PL192003B1 - Sposób wytwarzania Nd-tert-butoksykarbonylo-L-ornityny - Google Patents

Abstract

1. Sposób wytwarzania Nd-tert-butoksykarbonylo-L-ornityny z kompleksu miedziowego(II) Nd-tert-butoksykarbonylo-L-ornityny za pomocą odczynnika kompleksującego miedź(II), znamienny tym, że do kompleksu miedziowego (II) Nd-tert-butoksykarbonylo-L-ornityny wprowadza się aceton w ilości 2 ml na 1 mM kompleksu miedziowego(II) Nd-tert-butoksykarbonylo-L-ornityny, po czym dodaje się wodę i wprowadza 8-hydroksychinolinę i miesza w temperaturze pokojowej, aż do wytrącenia osadu chinolinianu miedzi(II), który odsącza się, przemywa wodą i odparowuje aceton, a warstwę wodną ekstrahuje octanem etylu, po czym odparowuje wodę w temperaturze nie przekraczającej 40°C.

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania N^d-tert-butoksykarbonylo-L-ornityny przeznaczonej szczególnie do syntezy pochodnych ornityny stosowanych do otrzymywania peptydów, białek oraz leków.

Znany z publikacji Leo A. Paquette, Dwight Macdonald, Lawrence G. Andersen „Total Synthesis of (+)-Ikarugamycin. 2 . Elaboration of the Macrocyclic Lactam and Tetramic Acid Substructures and Complete Assembly of the Antibiotic”, Journal of the American Chemical Society 1990, 112, 9292-9299 jest sposób wytwarzania N^d-tert-butoksykarbonylo-L-ornityny, w którym kompleks miedziowy N^d-tert-butoksykarbonylo-L-ornityny zawiesza się w 2% wodnym roztworze kwasu octowego i metanolu w temperaturze 25°C, a następnie wprowadza się gazowy siarkowodór pod powierzchnię cieczy mieszanej przez 30 minut. Przez tak uzyskaną mieszaninę przepuszcza się azot przez 45 minut. Po przesączeniu roztworu filtrat odparowuje się w temperaturze 40°C i otrzymuje surowy, jasnoróżowy osad, który rekrystalizuje się z wody. Produkt otrzymuje się w trzech rzutach.

W znanym sposobie wytwarzania N ^d-tert-butoksykarbonylo-L-ornityny używa się toksycznego siarkowodoru do rozłożenia kompleksu miedziowego N^d-tert-butoksykarbonylo-L-ornityny. Reakcję wymiany prowadzi się w dużym rozcieńczeniu używając 2% roztworu wodnego kwasu octowego i toksycznego metanolu, jako rozpuszczalniki, które po zakończeniu reakcji należy odparować, co jest bardzo uciążliwe. Ponadto dla uniknięcia utlenienia N^d-tert-butoksykarbonylo-L-ornityny reakcję prowadzi się w atmosferze azotu, jako gazu obojętnego, co dodatkowo komplikuje proces. Produkt otrzymuje się w trzech rzutach z łączną wydajnością 69%, przy czym charakterystyka jednorodności nie jest jednakowa dla wszystkich rzutów.

Istota sposobu według wynalazku polega na tym, że do kompleksu miedziowego(II) N^d-tert-butoksykarbonylo-L-ornityny wprowadza się aceton w ilości 2 ml na 1 mM kompleksu miedziowego(II) N^d-tert-butoksykarbonylo-L-ornityny, po czym dodaje się wodę i wprowadza 8-hydroksychinolinę i miesza w temperaturze pokojowej, aż do wytrącenia osadu chinolinianu miedzi(II), który odsącza się, przemywa wodą i odparowuje aceton, a warstwę wodną ekstrahuje octanem etylu, po czym odparowuje wodę w temperaturze nie przekraczającej 40°C. Korzystnie jest, gdy reakcję wymiany miedzi(II)prowadzi się przez 4 godziny, a warstwę wodną ekstrahuje się trzema porcjami octanu etylu.

W sposobie według wynalazku używa się 8-hydroksychinolinę jako czynnik kompleksujący miedź(II), która daje w roztworze wodnym bardzo trwały, nierozpuszczalny kompleks z miedzią(II). Reakcję prowadzi się w roztworze wodnym w niewielkim rozcieńczeniu, gdyż N^d-tert-butoksykarbonylo-L-ornityna dobrze rozpuszcza się w wodzie. Użycie niewielkiej ilości acetonu do zwilżenia substratu na etapie przygotowania do reakcji zapewnia dobry kontakt kompleksu miedziowego(II) N^d-tert-butoksykarbonylo-L-ornityny z 8-hydroksychinoliną i szybką wymianę jonów miedzi(II). Sposób według wynalazku jest sposobem prostym, bezpiecznym i nieuciążliwym. N^d-tert-butoksykarbonylo-L-ornitynę otrzymuje się w jednym rzucie z 94% wydajnością o dużym stopniu jednorodności chemicznej.

P r z y k ł a d

Do 13,15 g kompleksu miedziowego(II) N^d-tert-butoksykarbonylo-L-ornityny dodaje się 50 ml acetonu i dokładnie miesza. Po 15 minutach dodaje się 300 ml wody, wsypuje 9,45 g 8-hydroksychinoliny i miesza w temperaturze pokojowej. Po 4 godzinach odsącza się osad chinolinianu miedzi(II) i przemywa dwoma porcjami wody po 25 ml każda. Z przesączu odparowuje się aceton, a warstwę wodną ekstrahuje trzema porcjami octanu etylu po 100 ml każda. Następnie wodę odparowuje się na wyparce w łaźni o temperaturze nie przekraczającej 40°C. Otrzymuje się 10,90 g N^d-tert-butoksykarbonylo-L-ornityny, co stanowi 94% wydajności. Produkt ma temperaturę topnienia 222-224°C i jest jednorodny chromatograficznie w układzie n-butanol : kwas octowy : woda : octan etylu = 1:1:1:1. Związek o wzorze elementarnym C10H20N2O4 zawiera z oznaczenia 51,64% węgla, 8,81% wodoru, 12,13% azotu, a z obliczeń: 51,71% węgla, 8,68% wodoru i 12,06% azotu.

PL 192 003B1

Claims (3)

1. Sposób wytwarzania N^d-tert-butoksykarbonylo-L-ornityny z kompleksu miedziowego(II) N^d-tert-butoksykarbonylo-L-ornityny za pomocą odczynnika kompleksującego miedź(II), znamienny tym, że do kompleksu miedziowego (II) N^d-tert-butoksykarbonylo-L-ornityny wprowadza się aceton w ilości 2 ml na 1 mM kompleksu miedziowego(II) N^d-tert-butoksykarbonylo-L-ornityny, po czym dodaje się wodę i wprowadza 8-hydroksychinolinę i miesza w temperaturze pokojowej, aż do wytrącenia osadu chinolinianu miedzi(II), który odsącza się, przemywa wodą i odparowuje aceton, a warstwę wodną ekstrahuje octanem etylu, po czym odparowuje wodę w temperaturze nie przekraczającej 40°C.

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję wymiany miedzi(II) prowadzi się przez 4 godziny.

3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że warstwę wodną ekstrahuje się trzema porcjami octanu etylu.