PL191181B1 - Oral composition of yttraconasole preparation and method of obtaining same - Google Patents
Oral composition of yttraconasole preparation and method of obtaining sameInfo
- Publication number
- PL191181B1 PL191181B1 PL341566A PL34156698A PL191181B1 PL 191181 B1 PL191181 B1 PL 191181B1 PL 341566 A PL341566 A PL 341566A PL 34156698 A PL34156698 A PL 34156698A PL 191181 B1 PL191181 B1 PL 191181B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- itraconazole
- polymer
- drug
- preparation
- weight
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
Abstract
Description
Opis wynalazkuDescription of the invention
Wynalazek niniejszy dotyczy sposobu wytwarzania i preparatu doustnego preparatu itrakonazolu, doskonałego leku przeciwgrzybiczego. W szczególności dotyczy on sposobu wytwarzania i preparatu doustnego preparatu itrakonazolu, mającego ulepszoną biodostępność, który wytwarza się w następujących etapach: i) rozpuszczenia itrakonazolu i polimeru hydrofilowego w rozpuszczalniku, ii) suszenia rozpyłowego powyższej mieszaniny, oraz iii) przetworzenia stałej dyspersji na preparat doustny.The present invention relates to a method for the preparation and formulation of an oral formulation of itraconazole, an excellent antifungal drug. More particularly, it relates to a process for the preparation and formulation of an oral itraconazole formulation having improved bioavailability, which is prepared by the following steps: i) dissolving itraconazole and the hydrophilic polymer in a solvent, ii) spray-drying the above mixture, and iii) converting the solid dispersion into an oral formulation.
Innymi słowy, wynalazek niniejszy dotyczy doustnego preparatu itrakonazolu, który ma ulepszoną biodostępność dzięki zwiększeniu rozpuszczalności w wodzie i ulega natychmiastowemu rozpuszczeniu niezależnie od spożycia pokarmu. Preparat wytwarza się przy użyciu stałych dyspersji zawierających itrakonazol i zależny od pH, bezpieczny farmaceutycznie, szybko rozpuszczający się przy niskim pH i hydrofilowy polimer, na drodze etapów i) rozpuszczenia oraz ii) suszenia rozpyłowego do wytwarzania doustnego preparatu itrakonazolu charakteryzującego się nierozpuszczalnością w wodzie.In other words, the present invention relates to an oral itraconazole formulation that has improved bioavailability due to increased water solubility and dissolves instantaneously regardless of food consumption. The formulation is prepared using solid dispersions containing itraconazole and a pH-dependent, pharmaceutically safe, rapidly dissolving at low pH and hydrophilic polymer by the steps of i) dissolving and ii) spray-drying to produce an oral water-insoluble itraconazole formulation.
Itrakonazol czyli (±)-cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-dichlorofenylo)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-diokso-lan-4-ylo]-metoksy]fenylo]-1-piperazynylo]fenylo]-2,4-dihydro-2-(1-metylopropylo)-3H-1,2,4-triazol-3-on, jest efektywnym związkiem przeciwgrzybiczym o szerokim spektrum działania i jest uznawany za lek skuteczny i bezpieczny.Itraconazole or (±) -cis-4- [4- [4- [4 - [[2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl) -1 , 3-dioxo-lan-4-yl] -methoxy] phenyl] -1-piperazinyl] phenyl] -2,4-dihydro-2- (1-methylpropyl) -3H-1,2,4-triazol-3- he is an effective antifungal compound with a broad spectrum of activity and is considered an effective and safe drug.
Itrakonazol, ujawniony w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4267179, wprowadzono jako środek przeciwgrzybiczy o szerokim spektrum działania do stosowania doustnego, pozajelitowego i miejscowego, ale jest zwykle podawany drogą doustną. Ponadto, itrakonazol jest skuteczny przy podawaniu doustnym, ponieważ ma tendencję do rozległej dystrybucji w tkankach [Mycoses 32 (Suppl. 1), str. 67-87, 1989].Itraconazole, disclosed in U.S. Patent No. 4,267,179, has been introduced as a broad-spectrum antifungal agent for oral, parenteral and topical use, but is typically administered by the oral route. Moreover, itraconazole is effective when administered orally because it tends to be widely distributed in the tissues [Mycoses 32 (Suppl. 1), pp. 67-87, 1989].
Podano, że itrakonazol ma rozpuszczalność zależną od pH, charakteryzującą się jonizacją tylko przy niskim pH, takim jak na przykład w soku żołądkowym. Podejmowano wiele prób zwiększenia rozpuszczalności i biodostępności, ponieważ itrakonazol jest prawie nierozpuszczalny w wodzie (poniżej 1 μg/ml) i w rozcieńczonych roztworach kwasowych (poniżej 5 μg/ml).Itraconazole is reported to have a pH dependent solubility characterized by ionization only at low pH, such as, for example, in gastric juice. Many attempts have been made to increase the solubility and bioavailability because itraconazole is almost insoluble in water (less than 1 µg / ml) and in dilute acid solutions (less than 5 µg / ml).
Generalnie uznaje się, że lek nierozpuszczalny w wodzie ma niską rozpuszczalność z preparatu stałego. Rozległe badania wykazały, że w celu zwiększenia rozpuszczalności i szybkości rozpuszczania leków słabo rozpuszczalnych w wodzie wiele typów leków można skutecznie solubilizować za pomocą środków powierzchniowo czynnych, nośników hydrofilowych lub proleków, itp. Spośród nich, w celu zwiększenia rozpuszczalności nierozpuszczalnego leku sugerowano użycie stałej dyspersji leku i obojętnego polimeru hydrofilowego. Ponadto, opisano wiele badań nad zwiększeniem rozpuszczalności, szybkości rozpuszczania i biodostępności nierozpuszczalnego leku przez wytworzenie stałej dyspersji nierozpuszczalnego leku i obojętnego nośnika [(1) International Journal of Pharmaceutics, vol. 104, str. 169-174(1994), (2) International Journal of Pharmaceutics, vol . 143, str. 247-253 (1996)].It is generally recognized that a water-insoluble drug has low solubility from a solid preparation. Extensive research has shown that in order to increase the solubility and dissolution rate of poorly water-soluble drugs, many types of drugs can be effectively solubilized with surfactants, hydrophilic carriers or prodrugs, etc. Of these, the use of solid drug dispersion has been suggested to increase the solubility of the insoluble drug and an inert hydrophilic polymer. In addition, many studies have been described to increase the solubility, dissolution rate and bioavailability of an insoluble drug by preparing a solid dispersion of the insoluble drug and inert carrier [(1) International Journal of Pharmaceutics, vol. 104, pp. 169-174 (1994), (2) International Journal of Pharmaceutics, vol. 143, pp. 247-253 (1996)].
Termin „stała dyspersja” określa układ w stanie stałym, zawierający co najmniej dwa składniki, w którym jeden składnik jest zdyspergowany bardziej lub mniej równomiernie w innym składniku lub składnikach. Znanych jest wiele czynników mających wpływ na rozpuszczalność dyspersji stałej.The term "solid dispersion" denotes a solid state system comprising at least two components, wherein one component is dispersed more or less evenly throughout the other component or components. Many factors are known to affect the solubility of a solid dispersion.
Znane rozwiązania dotyczące doustnego preparatu o zwiększonej biodostępności itrakonazolu są następujące:The known solutions regarding the oral preparation with increased bioavailability of itraconazole are as follows:
1) w WO 85/02767 i opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Amerykinr4764604podano,że rozpuszczalność i biodostępność leku zwiększa sięprzezkompleksowanieza pomocącyklodekstryny lubjej pochodnej,1) WO 85/02767 and United States Patent No. 4764604 states that the solubility and bioavailability of a drug is increased by complexing with cyclodextrin or a derivative thereof,
2) w WO90/11754 opisano wytwarzanie preparatu aerozolowego przez zmniejszanie wielkości cząstek,2) WO90 / 11754 describes the preparation of an aerosol formulation by reducing the particle size,
3) wytwarzanie preparatu lipozomowego itrakonazolu do użytku zewnętrznego, zawierającego fosfolipid, w układzie rozpuszczalnikowym, opisano w WO93/15719,3) the production of an itraconazole liposome preparation for external use, containing a phospholipid, in a solvent system, described in WO93 / 15719,
4) wytwarzanie preparatu do użytku zewnętrznego, przywierającego do błon śluzowych nosa lub pochwy, poprzez emulsję lub roztwór wodny, z zastosowaniem cyklodekstryn lub ich pochodnych opisanowWO95/31178,4) producing a preparation for external use, adhering to the mucous membranes of the nose or vagina, by means of an emulsion or an aqueous solution, with the use of cyclodextrins or their derivatives described in WO95 / 31178,
5) w WO 94/05236 opisano preparat doustny o zwiększonej rozpuszczalności i biodostępności leku, w którym polimer hydrofilowy, taki jak hydroksypropylometyloceluloza jest powleczony na kulkach cukrowych o wielkości 25-30mesh, a taki preparat itrakonazolu jest dostępny w handlu pod nazwą handlową „SPORANOX”,5) WO 94/05236 describes an oral formulation with increased solubility and bioavailability of a drug in which a hydrophilic polymer such as hydroxypropylmethylcellulose is coated on 25-30 mesh sugar spheres, and such an itraconazole formulation is commercially available under the trade name "SPORANOX" ,
PL 191 181 B1PL 191 181 B1
6) w WO 97/44014 opisano stałe dyspersje zawierające lek i polimer hydrofilowy, wytwarzane metodą wytłaczania ze stopu, których biodostępność jest ulepszona przez zwiększenie szybkości rozpuszczania leku, a wpływ pożywienia jest zminimalizowany.6) WO 97/44014 describes solid dispersions containing a drug and a hydrophilic polymer produced by melt extrusion, the bioavailability of which is improved by increasing the dissolution rate of the drug and the effect of food is minimized.
Generalnie, do wytwarzania stałych dyspersji przy użyciu polimeru hydrofilowego jako nośnika znane są metody rozpuszczalnikowa, metoda w stopie lub metoda rozpuszczalnikowo-stopowa, itp. Metoda rozpuszczalnikowa, metoda liofilizacyjna, metoda przez suszenie lub metoda suszenia gazowym azotem mają wady takie jak niska odtwarzalność preparatu, wyższy koszt wytwarzania i długi czas wytwarzania. W metodzie stopowej wymagane jest bardzo ostrożne prowadzenie procesu, ponieważ podniesienie temperatury powyżej temperatury topnienia wpływa na trwałość preparatu. Na właściwości preparatu wpływają także warunki chłodzenia stopionej mieszaniny. Ponadto, nawet jeśli stosuje się metodę rozpuszczalnikowo-stopową, kiedy metoda rozpuszczalnikowa lub metoda stopowa nie mogą być stosowane same, ma ona pewne wady, na przykład wiele etapów manipulacji i długi czas.Generally, the solvent methods, the melt method or the solvent-melt method, etc. are known for the preparation of solid dispersions using a hydrophilic polymer as a carrier. The solvent method, the lyophilization method, the drying method or the nitrogen gas drying method have disadvantages such as poor reproducibility of the formulation, higher manufacturing cost and long manufacturing time. In the alloy method, very careful conduct of the process is required, because raising the temperature above the melting point affects the durability of the preparation. The properties of the preparation are also influenced by the cooling conditions of the molten mixture. Moreover, even if the solvent-melt method is used, when the solvent-melt method or the alloy method cannot be used alone, it has some drawbacks, for example many handling steps and a long time.
Zaletami metody suszenia rozpyłowego zastosowanej w niniejszym wynalazku są na przykład krótki czas wytwarzania i utrzymywanie niskiej temperatury, ponieważ lek i nośnik rozpuszczone w rozpuszczalniku są po rozpyleniu natychmiast suszone. Zatem, ponieważ trwałość leku nie jest zaburzona przez podwyższenie temperatury, metoda suszenia rozpyłowego jest skuteczna w przemyśle.Advantages of the spray drying method used in the present invention are, for example, the short manufacturing time and the keeping temperature low, since the drug and carrier dissolved in the solvent are immediately dried after spraying. Thus, since the stability of the drug is not affected by the increase in temperature, the spray-drying method is commercially successful.
Preparat ujawniony w WO 94/05263 stanowią perełki zawierające rdzeń 25-30 mesh, film powlekający z polimeru hydrofilowego i środka przeciwgrzybiczego oraz powlekającą warstwę uszczelniającą, oraz substancje odpowiednie do stosowania w granulatorze ze złożem fluidalnym (Glatt™) z dolną wkładką rozpylającą Wurstera. Polimerową warstwę uszczelniającą nanosi się na rdzenie powlekane lekiem w celu zapobieżenia sklejaniu się perełek, które miałoby niepożądany wpływ na szybkość rozpuszczania i biodostępność.The formulation disclosed in WO 94/05263 are beads having a 25-30 mesh core, a hydrophilic polymer and antifungal coating film and seal coat coating, and materials suitable for use in a fluid bed granulator (Glatt ™) with a Wurster bottom spray insert. A polymeric sealant layer is applied to the drug coated cores to prevent bead sticking which would have an undesirable effect on dissolution rate and bioavailability.
Jednakże celem użycia kulek cukrowych mających odpowiednie wymiary (około 25-30 mesh) jest zminimalizowanie tendencji do aglomeracji kulek cukrowych w procesie powlekania lekiem. Ponadto, podczas przechowywania wytworzonych perełek w napełnionych nimi twardych kapsułkach żelatynowych, sklejanie się perełek skutkuje niepożądanym zmniejszeniem biodostępności leku. Zatem dla zapobieżenia sklejaniu się perełek na rdzenie powlekane lekiem musi być naniesiona polimerowa warstwa uszczelniająca. Jest to niepożądane, jako że wymaga dodatkowego, nadmiernego etapu w wytwarzaniu.However, the goal of using sugar spheres of appropriate size (about 25-30 mesh) is to minimize the tendency for sugar spheres to agglomerate during the drug coating process. Moreover, when the prepared beads are stored in the filled hard gelatin capsules, the sticking of the beads results in an undesirable reduction in the bioavailability of the drug. Thus, a seal polymeric layer must be applied to the drug coated cores to prevent sticking of the beads. This is undesirable as it requires an additional, excessive manufacturing step.
Z drugiej strony, szybkość rozpylania w preparacie wytwarzanym powyższą metodą jest starannie regulowana w celu zapobieżenia niepożądanemu przesuszeniu lub zawilgoceniu. Ponadto, kontroluje się ciśnienie powietrza rozpylającego w celu zapobieżenia tworzeniu się dużych perełek i zwiększaniu aglomeracji podczas procesu powlekania. Wadą jest także zużywanie długiego czasu na suszenie, ponieważ musi być monitorowana starannie objętość powietrza fluidyzującego i temperatura powietrza wlotowego.On the other hand, the spray rate in the formulation produced by the above method is carefully controlled to prevent undesirable overdrying or moisture. In addition, the atomization air pressure is controlled to prevent the formation of large beads and increase agglomeration during the coating process. Another disadvantage is that a long drying time is required, since the fluidizing air volume and the temperature of the inlet air must be carefully monitored.
Badany był wpływ pożywienia i dawki na biodostępność doustną itrakonazolu. Względna dostępność układowa itrakonazolu (kapsułki PEG) w porównaniu z roztworem wynosiła średnio 40% na czczo, zaś 102% (1,92 μg · h/ml) po posiłku. Pożywienie nie ma znaczącego wpływu na szybkość absorpcji z kapsułek. Pola pod krzywą dla pojedynczych dawek 50, 100 i 200 mg miały stosunek0,3:1:3, co sugeruje nieliniową farmakokinetykę itrakonazolu w zakresie dawek stosowanych terapeutycznie. Z badań wyciągnięto także wniosek, że dla zapewnienia optymalnej absorpcji doustnej itrakonazol można podawać albo w kapsułkach krótko po posiłku, albo w roztworze, na których absorpcję nie ma wpływu obecność pożywienia w żołądku [Mycoses 32 (Suppl. 1), str. 67-87, 1989].The effects of food and dose on the oral bioavailability of itraconazole were investigated. The relative systemic availability of itraconazole (PEG capsules) compared to the solution averaged 40% in the fasted state and 102% (1.92 µg h / ml) in the fed state. The food has no significant effect on the rate of absorption from the capsules. The areas under the curve for the single doses of 50, 100 and 200 mg had a ratio of 0.3: 1: 3, suggesting non-linear pharmacokinetics of itraconazole over the therapeutic dose range. The study also concluded that for optimal oral absorption, itraconazole can be administered either in capsules shortly after a meal or in a solution whose absorption is not affected by the presence of food in the stomach [Mycoses 32 (Suppl. 1), pp. 67-87 , 1989].
Stałe dyspersje przy użyciu metody wytłaczania ze stopu ujawnionej w WO 97/44014 wytwarza się na drodze następujących etapów: i) mieszania itrakonazolu i dopuszczalnego farmaceutycznie polimeru hydrofilowego, ii) ewentualnie mieszania dodatków z tak otrzymaną mieszaniną, iii) ogrzewania tak otrzymanej mieszanki aż do uzyskania jednorodnego stopu, iv) przetłoczenia tak otrzymanej mieszanki przez jedną lub więcej dysz, v) ochłodzenia aż do zestalenia. Otrzymane stałe dyspersje charakteryzują się zwiększoną szybkością rozpuszczania leku i zmniejszonym wpływem pożywienia, to jest zmniejszeniem zmiany biodostępności leku w zależności od spożycia pożywienia.Solid dispersions using the melt extrusion method disclosed in WO 97/44014 are prepared by the following steps: i) mixing itraconazole and a pharmaceutically acceptable hydrophilic polymer, ii) optionally mixing additives with the mixture thus obtained, iii) heating the mixture thus obtained until obtaining a homogeneous melt, iv) forcing the thus obtained mixture through one or more nozzles, v) cooling until it solidifies. The obtained solid dispersions are characterized by an increased rate of drug dissolution and a decreased food effect, i.e. a decrease in the change in the bioavailability of the drug in relation to food consumption.
Temperatura topnienia i czas topnienia polimeru i leku są ważnymi czynnikami przy wytwarzaniu stałych dyspersji metodą wytłaczania ze stopu, znaną ze stanu techniki. W powyższym opisie podano, że szybkość rozpuszczania stałych dyspersji maleje przy zastosowaniu niskich temperatur, ponieważ lek i polimer nie są wystarczająco stopione, oraz że polimer nie może być stosowany w wyższych temperaturach ze względu na jego rozkład. Zatem bardzo ważne jest ustawienie temperatury topienia. Ponadto, dla przeprowadzenia omawianej metody wymagane jest dodatkowe wyposażenie do wytłaczania ze stopu oraz specjalna technika obsługi tych urządzeń.The melting point and melting time of the polymer and drug are important factors in the preparation of solid dispersions by the melt extrusion method of the prior art. In the above description, it is stated that the dissolution rate of solid dispersions decreases when using low temperatures because the drug and polymer are not sufficiently fused, and that the polymer cannot be used at higher temperatures due to its decomposition. So it is very important to set the melting point. In addition, additional equipment for melt extrusion and a special technique for handling these devices are required to carry out the method in question.
PL 191 181 B1PL 191 181 B1
W szczególności, polimery hydrofilowe takie jak pochodne celulozy takie jak hydroksypropylo-metyloceluloza; żywice naturalne takie jak guma tragakanta; dietyloaminooctan poliwinyloacetalu (nazwa handlowa „AEA”); oraz kwas polimetakrylowy i jego kopolimery zesmalają się z powodu rozkładu polimerów jeśli czas topienia jest zbyt długi przy relatywnie niskiej temperaturze. Zanieczyszczone fazą zwęgloną stałe dyspersje stwarzają poważny problem z szybkością rozpuszczania i trwałością preparatu ze względu na zmianę charakteru polimeru.In particular, hydrophilic polymers such as cellulose derivatives such as hydroxypropyl methyl cellulose; natural gums such as gum tragacanth; polyvinyl acetal diethylaminoacetate (tradename "AEA"); and polymethacrylic acid and its copolymers salt off due to the decomposition of the polymers if the melting time is too long at a relatively low temperature. Solid dispersions contaminated with the carbonized phase pose a serious problem with dissolution rate and formulation stability due to the change in the nature of the polymer.
Stałe dyspersje ujawnione w stanie techniki wytwarza się również przez wytłaczanie ze stopu i mielenie cząstek do wielkości poniżej 600 μm dwukrotnie w młynie Fitzmill. Wydajność wytwarzania wynosi tylko 78%. Ponadto, wadą jest długi czas wytwarzania ze względu na dodatkowy etap mielenia.The solid dispersions disclosed in the prior art are also prepared by melt extrusion and milling the particles to less than 600 µm in size twice in a Fitzmill. The production efficiency is only 78%. Moreover, the long production time is disadvantageous due to the additional grinding step.
Zgodnie z wynalazkiem opracowano doustny preparat itrakonazolu, mający ulepszoną biodostępność, wytwarzany przez sporządzenie stałych dyspersji. Wynalazek pozwala rozwiązać problemy znane ze stanu techniki przez zwiększenie stabilności farmaceutycznej w etapie ogrzewania, skrócenie czasu wytwarzania i zwiększenie wydajności preparatu dzięki zastosowaniu metody suszenia rozpyłowego w metodach rozpuszczalnikowych. Ponadto w metodzie tej nie ma pozostałości rozpuszczalnika.The present invention provides an oral formulation of itraconazole having improved bioavailability, obtained by making solid dispersions. The invention solves the problems of the prior art by increasing the pharmaceutical stability in the heating step, reducing the production time and increasing the yield of the formulation by using the spray drying method in solvent methods. Moreover, there is no solvent residue in this method.
Zgodnie z wynalazkiem opracowano także stałe dyspersje, zawierające itrakonazol oraz zależny od pH, bezpieczny farmaceutycznie, szybko rozpuszczający się przy niskim pH i hydrofilowy polimer, na drodze etapów i) rozpuszczenia, oraz ii) suszenia rozpyłowego do wytwarzania doustnego preparatu itrakonazolu, charakteryzującego się nierozpuszczalnością w wodzie. Ponadto ulepszona jest także biodostępność leku oraz zminimalizowany jest wpływ pożywienia, to jest zmiana biodostępności leku zależnie od spożycia pożywienia, dzięki znacznemu zwiększeniu szybkości rozpuszczania preparatu itrakonazolu.The invention also provides solid dispersions containing itraconazole and a pH-dependent, pharmaceutically safe, rapidly dissolving at low pH and hydrophilic polymer by the steps of i) dissolving and ii) spray-drying for the preparation of an oral itraconazole formulation characterized by its insolubility in water. In addition, the bioavailability of the drug is also improved and the food effect is minimized, that is, the change in the bioavailability of the drug depending on the food intake, by significantly increasing the dissolution rate of the itraconazole formulation.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób wytwarzania doustnego preparatu itrakonazolu, mającego ulepszoną biodostępność, na drodze następujących etapów: i) rozpuszczenia 1 części wagowej itrakonazolui 0,5-5,0 części wagowych zależnego od pH, obojętnego, hydrofilowego polimeru, wybranego z grupy składającej się z dietyloaminooctanu poliwinyloacetalu i kopolimeru metakrylanu aminoalkilu, w co najmniej jednym rozpuszczalniku wybranym z grupy składającej się z chlorku metylenu, chloroformu, etanolu i metanolu, ii) poddania tak wytworzonego roztworu dyspergowaniu i suszeniu rozpyłowemu, i iii) przetwarzanie stałej dyspersji na preparat doustny.The present invention relates to a process for the preparation of an oral preparation of itraconazole having improved bioavailability by the following steps: i) dissolving 1 part by weight of itraconazole and 0.5-5.0 parts by weight of a pH-dependent neutral hydrophilic polymer selected from the group consisting of polyvinyl acetal diethylaminoacetate and aminoalkyl methacrylate copolymer in at least one solvent selected from the group consisting of methylene chloride, chloroform, ethanol and methanol, ii) subjecting the solution thus obtained to dispersion and spray drying, and iii) processing the solid dispersion into an oral preparation.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest także doustny preparat itrakonazolu wytworzony powyższym sposobem.The present invention also relates to an oral itraconazole formulation prepared by the above method.
Wymieniony zależny od pH, obojętny polimer hydrofilowy stanowi co najmniej jeden polimer. Doustny preparat itrakonazolu wytwarza się z kompozycji zawierających 1,0-2,5 części wagowych polimeru na 1 część wagową itrakonazolu. Stężenie zależnego od pH obojętnego polimeru hydrofilowego w roztworze wynosi 3-10% wagowych, a temperatura wlotowa roztworu w procesie suszenia rozpyłowego 30-60°C.Said pH-dependent neutral hydrophilic polymer comprises at least one polymer. An oral formulation of itraconazole is prepared from compositions containing 1.0-2.5 parts by weight of polymer per 1 part by weight of itraconazole. The concentration of the pH-dependent neutral hydrophilic polymer in the solution is 3-10% by weight and the inlet temperature of the solution in the spray-drying process is 30-60 ° C.
Itrakonazol ma słabe właściwości zasadowe (pKa równe 3,7) i ulega jonizacji w otoczeniu kwaśnym, takim jak w żołądku. Ma on właściwości lipofilowe, przy współczynniku podziału olej/woda równym 5,6 w układzie bufor wodny o pH 8,1/n-oktanol.Itraconazole has weak alkaline properties (pKa 3.7) and is ionized in an acidic environment such as the stomach. It has lipophilic properties with an oil / water partition coefficient of 5.6 in the pH 8.1 aqueous buffer / n-octanol system.
AEA™ i Eudragit™ są polimerami hydrofilowymi posiadającymi charakterystyczną trzeciorzędową aminową grupę funkcyjną i są często stosowane w powłokach ochronnych lub rozpuszczalnych w soku żołądkowym. Inaczej niż inne polimery hydrofilowe, na przykład hydroksypropylometylo-celuloza 2910, metyloceluloza, hydroksyetyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, karboksymetyloceluloza sodowa, itp., które uwalniają lek po spęcznieniu, AEA™ i Eudragit™ są solubilizowane przy pH 5 w sposób zależny od pH, co poprawia profil rozpuszczania leków słabo rozpuszczalnych w wodzie. Absorpcja rozpuszczonego itrakonazolu z żołądka sama w sobie nie stanowi problemu.AEA ™ and Eudragit ™ are hydrophilic polymers having a characteristic tertiary amine functional group and are often used in protective or gastric-soluble coatings. Unlike other hydrophilic polymers such as hydroxypropylmethyl cellulose 2910, methyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, etc., which release drug upon swelling, AEA ™ and Eudragit ™ are solubilized at pH 5 in a pH dependent manner to improve pH 5 dissolving poorly water-soluble drugs. The absorption of dissolved itraconazole from the stomach is not a problem by itself.
Zależny od pH polimer hydrofilowy stosowany w tym wynalazku, dietyloaminooctan poliwinylo-acetalu (nazwa handlowa AEA™) lub kopolimer metakrylanu aminoalkilu (nazwa handlowa Eudragit™ E) rozpuszcza się w roztworze kwasu tylko przy pH w zakresie 1-5. Ponadto, preparat zawiera 0,5-5,0 części wagowych wymienionego pH-zależnego polimeru hydrofilowego, korzystnie 1,0-2,5 częściwagowych polimeru, na 1 część wagową nierozpuszczalnego leku. W przypadku gdy zawartość polimeru jest mniejsza niż 0,5 części wagowych, rozpuszczalność leku w nośniku zmniejsza się, ponieważ stałe dyspersje nie tworzą się całkowicie, i taki fakt jest potwierdzony przez obserwację endotermicznego piku przy topieniu leku metodą różnicowej kalorymetrii skaningowej. W przypadku gdy zawartość polimeru jest większa niż 5,0 części wagowych, początkowa szybkość rozpuszczania będzie zmniejszona przez polimer, a akceptowalność leku przez pacjenta może być zmniejszona z powodu dużej wielkości dawki preparatu.The pH-dependent hydrophilic polymer used in this invention, polyvinyl acetal diethylaminoacetate (trade name AEA ™) or aminoalkyl methacrylate copolymer (trade name Eudragit ™ E) is only dissolved in the acid solution at a pH in the range 1-5. In addition, the preparation contains 0.5-5.0 parts by weight of the said pH-dependent hydrophilic polymer, preferably 1.0-2.5 parts by weight of polymer, per 1 part by weight of the insoluble drug. In the case where the polymer content is less than 0.5 parts by weight, the solubility of the drug in the carrier decreases because solid dispersions are not completely formed, and this is confirmed by the observation of the endothermic peak on drug melting by differential scanning calorimetry. In the case where the polymer content is greater than 5.0 parts by weight, the initial dissolution rate will be reduced by the polymer and the patient acceptability of the drug may be reduced due to the high dose size of the formulation.
PL 191 181 B1PL 191 181 B1
Preparat doustny według wynalazku wytwarza się przez sporządzenie stałej dyspersji, która może być wytwarzana masowo w dużej ilości przy użyciu suszarki rozpyłowej. Do rozpuszczania nierozpuszczalnego leku i polimeru hydrofilowego przed suszeniem rozpyłowym stosuje się rozpuszczalnik organiczny, taki jak chlorek metylenu lub chloroform i roztwór ten można zmieszać z metanolem lub etanolem. Ilość rozpuszczalnika wymagana do suszenia rozpyłowego jest taka, aby stężenie polimeru hydrofilowego wynosiło 3-10% wagowych, korzystnie 5% wagowych. Temperatura wlotowa rozpuszczonej mieszaniny wynosi 30-60°C, korzystnie 35-45°C, a ilość wlotowa mieszaniny może być zmieniana zależnie od stężenia polimeru. Wydajność stałej dyspersji może być wyższa od 95%.The oral preparation according to the invention is prepared by preparing a solid dispersion which can be mass-produced in large quantity using a spray dryer. An organic solvent such as methylene chloride or chloroform is used to dissolve the insoluble drug and hydrophilic polymer prior to spray drying, and this solution may be mixed with methanol or ethanol. The amount of solvent required for spray-drying is such that the concentration of the hydrophilic polymer is 3-10% by weight, preferably 5% by weight. The inlet temperature of the dissolved mixture is 30-60 ° C, preferably 35-45 ° C, and the inlet amount of the mixture can be varied depending on the polymer concentration. The yield of solid dispersion may be greater than 95%.
Stałe dyspersje wytwarzane zgodnie z wynalazkiem mogą być przetwarzane nie tylko do postaci tabletek, ale także do postaci takich preparatów doustnych jak proszek, granulat, kapsułki, kapsułka napełniania peletkami, przy użyciu znanych metod. Zatem istnieje wiele wyborów rozwoju preparatu.The solid dispersions produced according to the invention can be processed not only into the form of tablets, but also into the form of oral preparations such as powder, granules, capsules, capsule filling with pellets, using known methods. Thus, there are many choices for developing a formulation.
W celu wytworzenia preparatu doustnego według wynalazku do dyspersji stałych można dodać rozcieńczalnik. Na przykład jako środek rozsadzający w preparacie można stosować laktozę, skrobię, sodowy glikolan skrobi (Explotab™), krospowidon (Kollidone CL™, Kollidone CL-M™), kroskarmelozę sodową (AC-Di-Sol™) lub maltodekstrynę (Maltrine™). Ponadto można stosować kwas stearynowy, stearynian magnezu lub talk jako środek smarujący.A diluent may be added to the solid dispersions to prepare the oral formulation of the invention. For example, lactose, starch, sodium starch glycolate (Explotab ™), crospovidone (Kollidone CL ™, Kollidone CL-M ™), croscarmellose sodium (AC-Di-Sol ™) or maltodextrin (Maltrine ™) may be used as a disintegrant in the formulation. . In addition, stearic acid, magnesium stearate or talc can be used as a lubricant.
Wynalazek niniejszy będzie bardziej szczegółowo objaśniony za pomocą poniższych przykładów. Jednakże przykładów tych nie należy w żadnym razie interpretować jako ograniczenia zakresu wynalazku.The present invention will be explained in more detail by means of the following examples. However, these examples should in no way be interpreted as limiting the scope of the invention.
P r zyk ł a dy 1-7Examples 1-7
Wytwarzanie stałych dyspersji metodą suszenia rozpyłowegoPreparation of solid dispersions by spray drying
Roztwór do suszenia rozpyłowego wytwarza się w następujących etapach:The spray-drying solution is prepared in the following steps:
i) rozpuszcza się polimer w chlorku metylenu, jak wskazano w tabeli 1, ii) dodaje się do rozpuszczonego polimeru 10 g leku, i iii) filtruje się mieszaninę przez filtr 10 μm.i) dissolve the polymer in methylene chloride as indicated in Table 1, ii) add 10 g of drug to the dissolved polymer, and iii) filter the mixture through a 10 µm filter.
Stężenie polimeru hydrofilowego w roztworze wynosi 5% wagowych. Do suszenia rozpyłowego stosuje się mini suszarkę rozpyłową Buchi, temperatura wlotu około 40°C, szybkość rozpylania 10ml/min.The concentration of the hydrophilic polymer in the solution is 5% by weight. Buchi mini spray dryer is used for spray drying, inlet temperature around 40 ° C, spray rate 10ml / min.
Wytwarzanie tabletki itrakonazolu przy użyciu stałej dyspersji metodą kompaktowania z granulacjąPreparation of itraconazole tablet using solid dispersion by compaction with granulation
Stałą dyspersję brykietuje się przez ściskanie, a następnie wytwarza granulat przez zmielenie brykietów. Otrzymany granulat przesiewa się przez sito 35 mesh, a przesiany granulat miesza się z celulozą mikrokrystaliczną i skleikowaną skrobią (0,75:0,25) w stosunku wagowym 1:1. Dodaje się Kollidon™ CL jako środek rozsadzający, stearynian magnezu jako środek smarujący oraz Cab-O-Sil i talk jako środek poślizgowy. Następnie wytwarza się tabletki przez prasowanie powyższej mieszaniny.The solid dispersion is briquetted by compression and then made into granules by grinding the briquettes. The obtained granulate is passed through a 35 mesh screen, and the screened granulate is mixed with microcrystalline cellulose and starch (0.75: 0.25) in a weight ratio of 1: 1. Kollidon ™ CL is added as a disintegrant, magnesium stearate as a lubricant, and Cab-O-Sil and talc as a glidant. Tablets are then prepared by compressing the above mixture.
Można także mieszaniną powyższego granulatu i odpowiedniego rozcieńczalnika napełnić kapsułki, oraz wytwarzać ze stałej dyspersji pastylki metodą powlekania proszku przy użyciu powlekarki rozpyłowej obrotowej stycznej.It is also possible to fill capsules with a mixture of the above granules and a suitable diluent, and to prepare pellets from the solid dispersion by coating the powder using a tangential rotary spray coater.
Tabel a 1Table a 1
Kompozycja preparatu doustnego itrakonazolu, wytworzonego w przykładach 1-7 (jednostka: gramy)The composition of the oral formulation of itraconazole, prepared in examples 1-7 (unit: grams)
PL 191 181 B1PL 191 181 B1
Pr z y k ł a d y p o r ó w n a w c z e 1-5C u p rin g e ts 1-5
Wytwarzanie stałych dyspersji metodą suszenia rozpyłowegoPreparation of solid dispersions by spray drying
Roztwór do suszenia rozpyłowego wytwarza się w następujących etapach:The spray-drying solution is prepared in the following steps:
i) rozpuszczasiępolimerwchlorkumetylenu,jakwskazanowtabeli 2, ii) dodajesiędorozpuszczonegopolimeru10gleku,i iii) filtruje się mieszaninę przez filtr 10 μm.i) dissolve the polymethylene chloride polymers as indicated in Table 2, ii) add the dissolved polymer 10glycol, and iii) filter the mixture through a 10 µm filter.
Stężenie polimeru hydrofilowego wroztworze wynosi 5% wagowych. Do suszenia rozpyłowego stosuje się mini suszarkę rozpyłową Buchi, temperatura wlotu około 40°C, szybkość rozpylania 10 ml/min.The concentration of the hydrophilic polymer in the solution is 5% by weight. Buchi mini spray dryer is used for spray drying, inlet temperature about 40 ° C, spray rate 10 ml / min.
Wytwarzanie preparatu metodą suszenia rozpyłowegoPreparation of the preparation by spray drying
Granulat odpowiedni do tabletkowania wytwarza się przez dodanie do stałej dyspersji 10% wodnego roztworu laktozy. Otrzymany granulat po wysuszeniu w 40°C przez 1 dzień przesiewa się przez sito 35 mesh. Tabletkę wytwarza się w następujący etapach:A granulate suitable for tabletting is prepared by adding 10% aqueous lactose solution to the solid dispersion. The obtained granulate, after drying at 40 ° C for 1 day, is sieved through a 35 mesh screen. The tablet is manufactured in the following steps:
i) wysuszony granulat miesza się z laktozą przesianą przez sito 35 mesh w stosunku wagowym 1:1, ii) dodaje się Explotabjako środek rozsadzający, iii) dodaje się stearynian magnezu jako środek smarujący, i iv) tabletkuje się mieszaninę.i) the dried granules are mixed with lactose screened through a 35 mesh sieve in a weight ratio of 1: 1, ii) Explotab is added as disintegrant, iii) magnesium stearate is added as a lubricant, and iv) the mixture is pelleted.
Tabel a 2Table a 2
Kompozycja preparatu doustnego itrakonazolu wytworzonego w przykładach porównawczych 1-5 (jednostka: gramy)The composition of the oral formulation of itraconazole prepared in Comparative Examples 1-5 (unit: grams)
Przykłady porównawcze 6-7Comparative Examples 6-7
Wytwarzanie stałych dyspersji metodą stopowąProduction of solid dispersions by the alloy method
Stałą dyspersję wytwarza się w następujących etapach:A solid dispersion is prepared in the following steps:
i) miesza się polimerw stosunku wagowym 1:1,5, stosując polimer wskazanywtabeli3, ii) miesza się mieszaninę w 170°C, tojest wtemperaturze topnienia leku, iii) ochładza się do temperatury pokojowej, iv) rozdrabnia się stosując młyn młotkowy, ii) mix the polymer in a weight ratio of 1: 1.5 using the polymer indicated in table 3, ii) stir the mixture at 170 ° C, i.e. the melting point of the drug, iii) cool to room temperature, iv) grind using a hammer mill, and
v) przesiewa się przez sito 35 mesh.v) sieved through a 35 mesh sieve.
Wytwarzanie preparatu metodą stopowąPreparation of the preparation by the alloy method
Wytwarzanie przeprowadza się w taki sam sposóbjakw powyższych przykładachThe production is carried out in the same manner as in the above examples
PL 191 181 B1PL 191 181 B1
T ab el a 3Table 3
Kompozycja preparatu doustnego itrakonazolu wytworzonego w przykładach porównawczych 6-7 (jednostka: gramy)The composition of the oral formulation of itraconazole prepared in comparative examples 6-7 (unit: grams)
P r zyk ł a d 9P ryk l a d 9
Porównawczy test rozpuszczalności stałej dyspersji w polimerzeComparative dissolution test of solid dispersion in polymer
Test ten przeprowadza się w następujących etapach:This test is performed in the following steps:
i) wprowadza się proszek itrakonazolu (równoważniki 25 mg itrakonazolu) i stałą dyspersję (itrakonazol:polimer hydrofilowy = 1:1,5 wagowo) do probówek testowych o pojemności 20 ml, ii) dodaje się do tej mieszaniny 10 ml sztucznego soku żołądkowego (pH 1,2) zgodnie z procedurą eksperymentalną testu rozpuszczania według Farmakopei USA XXIII, iii) poddaje się mieszaninę obróbce ultradźwiękami przez 30 minut w celu dostatecznego zwilżenia, iv) miesza się przez 24 h przy 100 obrotach na minutę w wytrząsanej łaźni wodnej (25°C),i) itraconazole powder (25 mg itraconazole equivalents) and the solid dispersion (itraconazole: hydrophilic polymer = 1: 1.5 by weight) are introduced into 20 ml test tubes, ii) 10 ml of artificial gastric juice (pH 1,2) according to the experimental procedure of the dissolution test according to US Pharmacopoeia XXIII, iii) subject the mixture to ultrasound treatment for 30 minutes in order to be sufficiently wetted, iv) stir for 24 h at 100 rpm in a shaking water bath (25 ° C ),
v) wiruje się 5 ml każdej próbki przy 4000 obrotów na minutę przez 20 minut, vi) filtruje się supernatant przy użyciu membrany 0,45 μm, vii) wirujesięsupernatant ponownieprzy14000obrotównaminutę przez10minut, i viii) zbiera się supernatant i analizuje na zawartość leku metodą HPLC oraz oznacza rozpuszczalność.v) centrifuge 5 ml of each sample at 4,000 rpm for 20 minutes, vi) filter the supernatant using a 0.45 μm membrane, vii) centrifuge the supernatant again at 14,000 rpm for 10 minutes, and viii) collect the supernatant and analyze for drug content by HPLC and means solubility.
Wyniki eksperymentów przedstawiono w tabeli 4.The results of the experiments are presented in Table 4.
T ab el a 4Table 4
Porównawczy test rozpuszczalności stałych dyspersji w polimerzeComparative dissolution test of solid dispersions in polymer
Stałe dyspersje itrakonazolu i zależnego od pH polimeru hydrofilowego, takiego jak AEA™ lub Eudragit™, majądoskonałą rozpuszczalność w porównaniu ze stałymi dyspersjami itrakonazolu i niezależnego od pH polimeru hydrofilowego, takiego jak glikol polietylenowy, poloksamer, powidon lub hydroksypropylometyloceluloza, a wyniki przedstawiono w tabeli 5. Rozpuszczalność tych stałych dyspersji w sztucznym soku żołądkowym (pH 1,2) jest około 170-200 razy większa w porównaniu z proszkiem leku.Solid dispersions of itraconazole and a pH-dependent hydrophilic polymer such as AEA ™ or Eudragit ™ have excellent solubility compared to solid dispersions of itraconazole and a pH-independent hydrophilic polymer such as polyethylene glycol, poloxamer, povidone or hydroxypropyl methylcellulose, and the results are shown in Table 5. The solubility of these solid dispersions in artificial gastric juice (pH 1.2) is about 170-200 times greater than that of the drug powder.
PL 191 181 B1PL 191 181 B1
P r zyk ł a d 10P ryk l a d 10
Porównawczy test rozpuszczalności stałej dyspersji w polimerzeComparative dissolution test of solid dispersion in polymer
Stałe dyspersje (itrakonazol:polimer hydrofilowy = 1:1,5 wagowo) wytworzone z różnych polimerów tabletkuje się. Następnie przeprowadza się test rozpuszczania zgodnie z ogólnym protokołem eksperymentalnym według Farmakopei USA XXIII, stosując jako roztwór testowy sztuczny sok żołądkowy (pH 1,2±0,1). Stosuje się jedną tabletkę (równoważnik 100 mg itrakonazolu) i mierzy się ilość rozpuszczonego leku (% uwolniony) w podanych odstępach czasowych. Wyniki eksperymentalne przedstawiono w tabeli 5.The solid dispersions (itraconazole: hydrophilic polymer = 1: 1.5 by weight) prepared from the various polymers are tabletted. A dissolution test is then carried out according to the general experimental protocol of US Pharmacopoeia XXIII, using artificial gastric juice (pH 1.2 ± 0.1) as test solution. One tablet (equivalent to 100 mg itraconazole) is used and the amount of dissolved drug (% released) is measured at the indicated time intervals. The experimental results are presented in Table 5.
T a b e l a 5T a b e l a 5
Test porównawczy stałych dyspersji w polimerzeComparative test of solid dispersions in a polymer
Jak wynika z tabeli 5, stałe dyspersje itrakonazolu i zależnego od pH polimeru hydrofilowego, takiego jak AEA™ czy Eudragit™ E, mają doskonałą szybkość rozpuszczania.As can be seen from Table 5, solid dispersions of itraconazole and a pH dependent hydrophilic polymer such as AEA ™ or Eudragit ™ E have an excellent dissolution rate.
P r zyk ł a d 11P ryk l a d 11
Różnicowa kalorymetria skaningowa itrakonazolu i stałych dyspersjiDifferential scanning calorimetry of itraconazole and solid dispersions
Różnicową kalorymetrię skaningową przeprowadza się na drodze następujących etapów:Differential scanning calorimetry is performed through the following steps:
i) wprowadzenia stałej dyspersji (w ilości równoważnej 5 mg itrakonazolu) z przykładu 9 i proszku itrakonazolu do aluminiowego tygla, ii) przepłukania gazowym azotem o strumieniu 20 ml/min, iii) podwyższania temperatury z szybkością 10°C/min.i) introducing the solid dispersion (equivalent to 5 mg itraconazole) from Example 9 and itraconazole powder into an aluminum crucible, ii) purging with 20 ml / min nitrogen gas, iii) increasing the temperature at a rate of 10 ° C / min.
Stosowano różnicowy kalorymetr skaningowy NETZSCH DSC-200 (Niemcy). Stałe dyspersje itrakonazolu i polimeru, takiego jak glikol polietylenowy (PEG) 20000 lub poloksamer 188, wykazują endotermiczny pik w pobliżu 166°C związany z topnieniem itrakonazolu, którego nie wykazują stałe dyspersje itrakonazolu z polimerem takim jak powidon (Kollidone™ 25), hydroksypropylometyloceluloza (HPMC), Eudragit™ E czy AEA™.A NETZSCH DSC-200 differential scanning calorimeter (Germany) was used. Solid dispersions of itraconazole and a polymer such as polyethylene glycol (PEG) 20,000 or poloxamer 188 show an endothermic peak around 166 ° C due to the melting of itraconazole, which solid dispersions of itraconazole with a polymer such as povidone (Kollidone ™ 25), hydroxypropyl methylcellulose ( HPMC), Eudragit ™ E or AEA ™.
Różnicową kalorymetrię skaningową (DSC) prowadzi się po wytworzeniu stałych dyspersji, w których stosunek wagowy leku do zależnego od pH polimeru hydrofilowego, takiego jak AEA™ czy Eudragit™ E wynosi od 1:0,5 do 1:2.Differential Scanning Calorimetry (DSC) is performed after preparation of solid dispersions in which the weight ratio of drug to pH dependent hydrophilic polymer such as AEA ™ or Eudragit ™ E is from 1: 0.5 to 1: 2.
Endotermiczny pik właściwy dla leku ma tendencję do spadku w miarę wzrostu zawartości zależnego od pH polimeru hydrofilowego (AEA™, Eudragit™ E) , zaś stałe dyspersje mające stosunek wagowy leku (itrakonazolu) do polimeru hydrofilowego (AEA™, Eudragit™ E) powyżej 1:1 nie wykazują piku endotermicznego związanego z topnieniem leku. Zatem można wyciągnąć wniosek, że stałe dyspersje tworzą się przy stosunku wagowym leku (itrakonazolu) do polimeru hydrofilowego (AEA™, Eudragit™ E) powyżej 1:1.The drug-specific endothermic peak tends to decrease as the pH-dependent hydrophilic polymer (AEA ™, Eudragit ™ E) increases, and solid dispersions having a weight ratio of drug (itraconazole) to hydrophilic polymer (AEA ™, Eudragit ™ E) above 1 : 1 show no endothermic peak associated with drug melting. Thus, it can be concluded that solid dispersions are formed with a weight ratio of drug (itraconazole) to hydrophilic polymer (AEA ™, Eudragit ™ E) greater than 1: 1.
Różnicową kalorymetrię skaningową (DSC) przeprowadzano stosując stałe dyspersje itrakonazolu i piroksykamu lub chlorowodorku benedypiny. Pojedyncze leki wykazują wyraźnie obecność piku endotermicznego związanego z topnieniem leku, nie wykazują go natomiast stałe dyspersje. Wyniki te ujawniono w publikacjach [(1) International Journal of Pharmaceutics, vol. 143, str. 59-66 (1996), (2) Chemical Pharmaceutical Bulletin, vol. 44, nr2, str. 364-371 (1996)].Differential Scanning Calorimetry (DSC) was performed using solid dispersions of itraconazole and piroxicam or benedipine hydrochloride. Individual drugs clearly show a melting endothermic peak, while solid dispersions do not. These results are disclosed in [(1) International Journal of Pharmaceutics, vol. 143, pp. 59-66 (1996), (2) Chemical Pharmaceutical Bulletin, vol. 44, No. 2, pp. 364-371 (1996)].
Przeprowadzono także różnicową kalorymetrię skaningową (DSC) w celu porównania mieszaniny fizycznej itrakonazolu i zależnego od pH polimeru hydrofilowego (AEA™, Eudragit™ E) ze stałymiDifferential scanning calorimetry (DSC) was also performed to compare the physical mixture of itraconazole and the pH-dependent hydrophilic polymer (AEA ™, Eudragit ™ E) with the constants
PL 191 181 B1 dyspersjami według wynalazku. Mieszaniny fizyczne mające stosunek wagowy leku(itrakonazol)do zależnego od pH polimeru hydrofilowego (AEA™, Eudragit™ E) 1:1 i 1:2 wykazują wyraźny pik endotermicznytopnienialeku.The dispersions according to the invention. Physical mixtures having a weight ratio of drug (itraconazole) to pH-dependent hydrophilic polymer (AEA ™, Eudragit ™ E) of 1: 1 and 1: 2 show a distinct endothermic peak of drug melting.
Przykład 12Example 12
Test proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej stałych dyspersji proszku itrakonazolu i polimeru (AEA™, Eudragit™E)X-ray powder diffraction test of solid dispersions of itraconazole powder and polymer (AEA ™, Eudragit ™ E)
Przeprowadzono test proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej stałych dyspersji proszku itrakonazolu i polimeru (AEA™, Eudragit™ E). W proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej krystaliczna frakcja próbki emituje promieniowanie X o przy kącie dyfrakcji mającym charakterystyczny pik. Itrakonazol wykazuje obecność piku charakterystycznegodla formy krystalicznej, zaś stała dyspersja nie.Krystaliczna forma itrakonazolu w stałej dyspersji ulega przekształceniu w postać amorficzną. Zatem wyciągnięto wniosek, że przekształcenie formy krystalicznej w formę bezpostaciową powoduje ulepszenie rozpuszczalności i początkowej szybkości rozpuszczania. Rezultat ten jest ujawniony w publikacji International Journal of Pharmaceutics, vol. 123, str. 25-31 (1995).An X-ray powder diffraction test of solid dispersions of itraconazole powder and a polymer (AEA ™, Eudragit ™ E) was performed. In powder X-ray diffraction, the crystalline fraction of the sample emits X-rays with a diffraction angle having a characteristic peak. Itraconazole shows a peak characteristic of the crystalline form, while the solid dispersion does not. The crystalline form of itraconazole is converted into the amorphous form in the solid dispersion. Thus, it was concluded that converting the crystalline form to the amorphous form resulted in improved solubility and initial dissolution rate. This result is disclosed in International Journal of Pharmaceutics, vol. 123, pp. 25-31 (1995).
Dla porównania przeprowadzono także badanie rentgenograficzne proszkowe fizycznej mieszaniny itrakonazolu i zależnego od pH polimeru hydrofilowego (AEA™, Eudragit™ E). Mieszanina fizyczna mająca stosunek wagowy leku (itrakonazol) do zależnego od pH polimeru hydrofilowego (AEA™, Eudragit™ E) równy 1:1,5 wykazuje obecność piku charakterystycznego dla formy krystalicznej.For comparison, a powder X-ray examination of a physical mixture of itraconazole and a pH-dependent hydrophilic polymer (AEA ™, Eudragit ™ E) was also performed. A physical mixture having a weight ratio of drug (itraconazole) to pH-dependent hydrophilic polymer (AEA ™, Eudragit ™ E) of 1: 1.5 shows a peak characteristic of the crystalline form.
Przykład 13Example 13
Test skaningowej mikroskopii elektronowej stałej dyspersji proszku itrakonazolu i polimeru (AEA™, Eudragit™ E)Scanning electron microscopy of solid dispersion of itraconazole powder and polymer (AEA ™, Eudragit ™ E)
Test skaningowej mikroskopii elektronowej stałej dyspersji proszku itrakonazolu i polimeru (AEA™, Eudragit™ E) przeprowadzono stosując aparat JEOL, JSM-35CF. Powierzchnię i wielkość cząstek próbki potwierdzono przy wysokim powiększeniu mikroskopu elektronowego. Proszek itrakonazolu wykazuje w formie krystalicznej dystrybucję cząstek rzędu kilku dziesiątek μm, zaś dyspersje stałe wykazują dystrybucję cząstek w globularnej formie amorficznej 1-5 μm. Zatem wyciągnięto wniosek, że bliskie kontaktowanie z nośnikiem hydrofilowym dzięki małej dystrybucji cząstek polepsza rozpuszczalność i początkową szybkość rozpuszczania, a rezultat ten jest ujawniony w publikacji International Journal of Pharmaceutics, vol. 123, str. 25-31 (1995).Scanning electron microscopy of itraconazole powder polymer solid dispersion (AEA ™, Eudragit ™ E) was performed using a JEOL, JSM-35CF apparatus. The surface area and particle size of the sample were confirmed under high magnification electron microscopy. The itraconazole powder shows a particle distribution of several tens of µm in the crystalline form, while the solid dispersions show a distribution of particles in the globular amorphous form 1-5 µm. Thus, it was concluded that intimate contact with the hydrophilic carrier due to the low particle distribution improves the solubility and initial dissolution rate, and this result is disclosed in International Journal of Pharmaceutics, vol. 123, pp. 25-31 (1995).
Przykład 14Example 14
Test rozpuszczaniaDissolution test
Zmierzonozachowaniesięleku in vitro, stosując test rozpuszczania według ogólnego protokołu eksperymentalnegozgodniez Farmakopeą USA XXIII. Test przeprowadzono na jednej tabletce (odpowiadającej100mgitrakonazolu),stosującmetodęłopatkowąi sztuczny sok żołądkowy (pH 1 ,2±0,1) jako roztwór testowy, przy szybkości obrotu łopatek 100 obr/min i temperaturze roztworu rozpuszczającego 37±0,5°C. Zbierano po 2 ml rozpuszczonego roztworu po 5, 10, 30 i 60 minutach, za każdym razem dodając do roztworu 2 ml sztucznego soku żołądkowego. Ilość rozpuszczonego leku (% uwolniony) mierzono odwirowując próbkę badaną, filtrując supernatant przez membranę 0,45 m, i analizując zawartość leku metodąHPLC. Wyniki eksperymentalne przedstawiono w tabeli 6.The in vitro behavior of the drug was measured using the dissolution test according to the US General Experimental Protocol XXIII. The test was carried out on one tablet (corresponding to 100 mg of itraconazole) using the paddle method and artificial gastric juice (pH 1.2 ± 0.1) as the test solution, with a blade rotation speed of 100 rpm and a dissolution solution temperature of 37 ± 0.5 ° C. 2 ml of the dissolved solution were collected after 5, 10, 30 and 60 minutes, each time adding 2 ml of artificial gastric juice to the solution. The amount of dissolved drug (% released) was measured by centrifuging the test sample, filtering the supernatant through a 0.45 m membrane, and analyzing the drug content by HPLC method. The experimental results are presented in Table 6.
Tabela 6Table 6
PL 191 181 B1 ciąg dalszy tabeli 6Table 6 continues
Zgodnie z wynikami przedstawionymi w tabeli 6, preparat doustny wytworzony przy użyciu stałych dyspersji (przykład 1-7) według wynalazku rozpuszcza się w sztucznym soku żołądkowym (pH 1,2) bardzo szybko i całkowicie w porównaniu ze stałymi dyspersjami z przykładów porównawczych.According to the results shown in Table 6, the oral formulation prepared with the solid dispersions (Examples 1-7) of the invention dissolves in artificial gastric juice (pH 1.2) very quickly and completely compared to the solid dispersions of the comparative examples.
Przykład 15Example 15
Test trwałościDurability test
Trwałość preparatu potwierdzono, obserwując zmiany szybkości rozpuszczania preparatu po przechowywaniu próbek przez 2 miesiące w temperaturze 40°C i wilgotności względnej 75%. Wyniki eksperymentalne przedstawiono w tabeli 7.The stability of the formulation was confirmed by observing changes in the dissolution rate of the formulation after storing the samples for 2 months at 40 ° C and 75% relative humidity. The experimental results are presented in Table 7.
Tabel a 7Table a 7
Przykład odni esi eni a 1Reference example 1
Test trwałości fizycznej polimeru hydrofilowego podczas topieniaPhysical stability test of a hydrophilic polymer during melting
W celu zbadania stabilności termicznej polimeru obserwowano zmiany fazowe po wstawieniu polimeru umieszczonego w szklanym moździerzu na 5 minut do suszarki o temperaturze 200°C. Stabilność fizyczną polimeru podczas ogrzewania oznaczono mierząc ΔΕ za pomocą urządzenia Chroma Meter (CR-200, Minolta, Japonia).In order to test the thermal stability of the polymer, phase changes were observed after the polymer was placed in a glass mortar for 5 minutes in an oven at 200 ° C. The physical stability of the polymer during heating was determined by measuring ∆Ε with a Chroma Meter (CR-200, Minolta, Japan).
Po wstawieniu polimerów hydrofilowych na 5 minut do suszarki o temperaturze 200°C kolor polimerów zmienia się w sposób widoczny, a część polimeru ulega zwęgleniu na skutek rozkładu. Wyniki przedstawiono w tabeli 8. Wartość ΔE zmierzona za pomocą urządzenia Chroma Meter wynosi 30-70. Sugeruje to, że polimer ulega rozkładowilub jego właściwości ulegają zmianie na skutek ogrzewania.After placing the hydrophilic polymers for 5 minutes in an oven at 200 ° C, the color of the polymers changes visibly, and part of the polymer is carbonized as a result of decomposition. The results are shown in Table 8. The ΔE measured with the Chroma Meter is 30-70. This suggests that the polymer decomposes or its properties are changed due to heating.
PL 191 181 B1PL 191 181 B1
Tabel a 8Table a 8
Daneeksperymentalnestabilnościtermicznej polimeruExperimental data on thermal stability of the polymer
Zastrzeżenia patentowePatent claims
Claims (6)
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR19970081947 | 1997-12-31 | ||
| KR1019980027730A KR100288890B1 (en) | 1997-12-31 | 1998-07-10 | Itraconazole oral formulation and production thereof |
| PCT/KR1998/000436 WO1999033467A1 (en) | 1997-12-31 | 1998-12-17 | Method and composition of an oral preparation of itraconazole |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL341566A1 PL341566A1 (en) | 2001-04-23 |
| PL191181B1 true PL191181B1 (en) | 2006-03-31 |
Family
ID=26633347
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL341566A PL191181B1 (en) | 1997-12-31 | 1998-12-17 | Oral composition of yttraconasole preparation and method of obtaining same |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6485743B1 (en) |
| EP (1) | EP1039909B1 (en) |
| JP (1) | JP3696087B2 (en) |
| CN (1) | CN1153570C (en) |
| AU (1) | AU1511399A (en) |
| BR (1) | BR9814729A (en) |
| CA (1) | CA2317106C (en) |
| DE (1) | DE69808670T2 (en) |
| ES (1) | ES2185238T3 (en) |
| HK (1) | HK1034906A1 (en) |
| PL (1) | PL191181B1 (en) |
| PT (1) | PT1039909E (en) |
| TR (1) | TR200001880T2 (en) |
| WO (1) | WO1999033467A1 (en) |
Families Citing this family (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100694667B1 (en) * | 1999-12-08 | 2007-03-14 | 동아제약주식회사 | Antifungal compositions containing itraconazole with both improved bioavailability and narrow intra- and inter-individual variation of its absorption |
| AU782469B2 (en) * | 1999-12-23 | 2005-08-04 | Mayne Pharma International Pty Ltd | Improved pharmaceutical compositions for poorly soluble drugs |
| FR2803748A1 (en) * | 2000-01-14 | 2001-07-20 | Ethypharm Lab Prod Ethiques | ITRACONAZOLE COMPOSITION AND PROCESS FOR PREPARATION |
| KR20010097244A (en) * | 2000-04-21 | 2001-11-08 | 유충식 | Pharmaceutical composition containing itraconazole with gastric ph-independently improved solubility and preparation method thereof |
| ES2260337T3 (en) * | 2000-12-22 | 2006-11-01 | Baxter International Inc. | PROCEDURE TO PREPARE SUSPENSIONS OF SUBMICRONIC PARTICLES OF PHARMACEUTICAL AGENTS. |
| US9700866B2 (en) | 2000-12-22 | 2017-07-11 | Baxter International Inc. | Surfactant systems for delivery of organic compounds |
| US8067032B2 (en) | 2000-12-22 | 2011-11-29 | Baxter International Inc. | Method for preparing submicron particles of antineoplastic agents |
| WO2002100407A1 (en) * | 2001-06-12 | 2002-12-19 | Smartrix Technologies Inc. | Itraconazole granulations: pharmaceutical formulations for oral administration and method of preparing same |
| KR100425755B1 (en) * | 2001-08-27 | 2004-04-03 | 주식회사 원진신약 | Compositions containing itraconazole and their preparation methods |
| IL160570A0 (en) | 2001-09-26 | 2004-07-25 | Baxter Int | Preparation of submicron sized nanoparticles via dispersion and solvent or liquid phase removal |
| US20060003012A9 (en) | 2001-09-26 | 2006-01-05 | Sean Brynjelsen | Preparation of submicron solid particle suspensions by sonication of multiphase systems |
| FR2841138B1 (en) * | 2002-06-25 | 2005-02-25 | Cll Pharma | SOLID PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING A LIPOPHILIC ACTIVE INGREDIENT, ITS PREPARATION PROCESS |
| AU2003246351B2 (en) * | 2002-07-04 | 2009-02-19 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Solid dispersions comprising two different polymer matrixes |
| US20040086567A1 (en) * | 2002-10-30 | 2004-05-06 | Pawan Seth | Bioequivalent composition of itraconazole and a hydrophilic polymer |
| SI1438961T2 (en) * | 2003-01-14 | 2014-12-31 | Cimex Pharma Ag | Bioequivalent composition of itraconazole dispersed in a hydrophilic polymer |
| JP4342426B2 (en) * | 2004-11-24 | 2009-10-14 | 科研製薬株式会社 | Itraconazole formulation for oral administration |
| WO2007024971A2 (en) | 2005-08-22 | 2007-03-01 | The Johns Hopkins University | Hedgehog pathway antagonists to treat disease |
| GB0607105D0 (en) * | 2006-04-10 | 2006-05-17 | Leuven K U Res & Dev | Enhancing solubility and dissolution rate of poorly soluble drugs |
| US8309129B2 (en) | 2007-05-03 | 2012-11-13 | Bend Research, Inc. | Nanoparticles comprising a drug, ethylcellulose, and a bile salt |
| WO2008135855A2 (en) | 2007-05-03 | 2008-11-13 | Pfizer Products Inc. | Nanoparticles comprising a cholesteryl ester transfer protein inhibitor and a nonionizable polymer |
| US9545384B2 (en) | 2007-06-04 | 2017-01-17 | Bend Research, Inc. | Nanoparticles comprising drug, a non-ionizable cellulosic polymer and tocopheryl polyethylene glocol succinate |
| EP2162120B1 (en) | 2007-06-04 | 2016-05-04 | Bend Research, Inc | Nanoparticles comprising a non-ionizable cellulosic polymer and an amphiphilic non-ionizable block copolymer |
| WO2009073215A1 (en) | 2007-12-06 | 2009-06-11 | Bend Research, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising nanoparticles and a resuspending material |
| WO2009073216A1 (en) | 2007-12-06 | 2009-06-11 | Bend Research, Inc. | Nanoparticles comprising a non-ionizable polymer and an amine-functionalized methacrylate copolymer |
| CN104105472A (en) | 2011-12-20 | 2014-10-15 | 维奥姆生物科学有限公司 | Topical oil composition for the treatment of fungal infections |
| MY187999A (en) | 2012-06-04 | 2021-11-08 | Pharmacyclics Llc | Crystalline forms of a bruton's tyrosine kinase inhibitor |
| BR112014031706A8 (en) | 2012-06-21 | 2021-10-19 | Mayne Pharma Int Pty Ltd | Oral pharmaceutical compositions, and oral pharmaceutical composition comprising itraconazole |
| JP6589086B2 (en) * | 2013-04-12 | 2019-10-16 | ビョーメ セラピューティクス リミテッド | Composition and formulation of antibacterial agent, method for producing the same and method for treating microbial infection |
| US9849115B2 (en) * | 2013-08-27 | 2017-12-26 | Vasilios Voudouris | Bendamustine pharmaceutical compositions |
| WO2015134822A1 (en) * | 2014-03-05 | 2015-09-11 | Professional Compounding Centers Of America | Poloxamer-based pharmaceutical compositions for treating wounds |
| US9545407B2 (en) * | 2014-08-07 | 2017-01-17 | Pharmacyclics Llc | Formulations of a bruton's tyrosine kinase inhibitor |
| CN104688536B (en) * | 2015-02-03 | 2016-06-08 | 常州制药厂有限公司 | A kind of preparation method of itraconazole preparation |
| TW202315634A (en) | 2015-03-03 | 2023-04-16 | 美商製藥公司 | Pharmaceutical formulations of a bruton’s tyrosine kinase inhibitor |
| CN106511265A (en) * | 2016-11-16 | 2017-03-22 | 北京万全德众医药生物技术有限公司 | Oral solution containing itraconazole and preparation process of oral solution |
| WO2019043427A1 (en) | 2017-09-01 | 2019-03-07 | Jordan Sweden Medical And Sterilization Company | Fast self dispersible dosage forms of deferasirox |
| CN109172532A (en) * | 2018-10-24 | 2019-01-11 | 北京哈三联科技有限责任公司 | A kind of itraconazole dispersible tablets and its preparation method and application |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4267179A (en) | 1978-06-23 | 1981-05-12 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Heterocyclic derivatives of (4-phenylpiperazin-1-yl-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles |
| JPS57171428A (en) | 1981-04-13 | 1982-10-22 | Sankyo Co Ltd | Preparation of coated solid preparation |
| DE3346123A1 (en) | 1983-12-21 | 1985-06-27 | Janssen Pharmaceutica, N.V., Beerse | PHARMACEUTICAL PREPARATIONS OF SUBSTANCES MEDICAL OR UNSTABLE IN WATER AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF |
| GB8506792D0 (en) | 1985-03-15 | 1985-04-17 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivatives of y-cyclodextrin |
| JPS63188621A (en) | 1987-01-30 | 1988-08-04 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | Flavor oral preparation |
| JPH0774151B2 (en) | 1987-10-12 | 1995-08-09 | 三井東圧化学株式会社 | Process for producing powder which masks unpleasant organoleptic properties of drug |
| GB8908250D0 (en) | 1989-04-12 | 1989-05-24 | Fisons Plc | Formulations |
| JP3034592B2 (en) | 1990-11-20 | 2000-04-17 | わかもと製薬株式会社 | Oral solid preparation and production method thereof |
| JPH07503953A (en) | 1992-02-12 | 1995-04-27 | ジヤンセン・シラグ・ソチエタ・ペル・アチオニ | Liposomal itraconazole composition |
| PH30929A (en) * | 1992-09-03 | 1997-12-23 | Janssen Pharmaceutica Nv | Beads having a core coated with an antifungal and a polymer. |
| TW438601B (en) | 1994-05-18 | 2001-06-07 | Janssen Pharmaceutica Nv | New mucoadhesive emulsion compositions and a process for the preparation thereof |
| FR2722984B1 (en) | 1994-07-26 | 1996-10-18 | Effik Lab | PROCESS FOR THE PREPARATION OF DRY PHARMACEUTICAL FORMS AND THE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THUS PRODUCED |
| US5750147A (en) | 1995-06-07 | 1998-05-12 | Emisphere Technologies, Inc. | Method of solubilizing and encapsulating itraconazole |
| CZ293841B6 (en) | 1996-05-20 | 2004-08-18 | Janssenápharmaceuticaán@Áv | Particles containing itraconazole A |
-
1998
- 1998-12-17 PL PL341566A patent/PL191181B1/en not_active IP Right Cessation
- 1998-12-17 CN CNB988128144A patent/CN1153570C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-17 EP EP98959284A patent/EP1039909B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-17 AU AU15113/99A patent/AU1511399A/en not_active Abandoned
- 1998-12-17 ES ES98959284T patent/ES2185238T3/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-17 BR BR9814729-3A patent/BR9814729A/en not_active Application Discontinuation
- 1998-12-17 CA CA002317106A patent/CA2317106C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-17 WO PCT/KR1998/000436 patent/WO1999033467A1/en active IP Right Grant
- 1998-12-17 DE DE69808670T patent/DE69808670T2/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-17 US US09/582,536 patent/US6485743B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-17 JP JP2000526224A patent/JP3696087B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-17 PT PT98959284T patent/PT1039909E/en unknown
- 1998-12-17 TR TR2000/01880T patent/TR200001880T2/en unknown
-
2001
- 2001-08-13 HK HK01105615A patent/HK1034906A1/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT1039909E (en) | 2003-02-28 |
| WO1999033467A1 (en) | 1999-07-08 |
| HK1034906A1 (en) | 2001-11-09 |
| DE69808670D1 (en) | 2002-11-14 |
| DE69808670T2 (en) | 2003-07-03 |
| BR9814729A (en) | 2002-01-08 |
| AU1511399A (en) | 1999-07-19 |
| JP3696087B2 (en) | 2005-09-14 |
| EP1039909B1 (en) | 2002-10-09 |
| CN1285746A (en) | 2001-02-28 |
| ES2185238T3 (en) | 2003-04-16 |
| CA2317106C (en) | 2004-11-23 |
| TR200001880T2 (en) | 2000-11-21 |
| CA2317106A1 (en) | 1999-07-08 |
| JP2001527044A (en) | 2001-12-25 |
| US6485743B1 (en) | 2002-11-26 |
| CN1153570C (en) | 2004-06-16 |
| PL341566A1 (en) | 2001-04-23 |
| EP1039909A1 (en) | 2000-10-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL191181B1 (en) | Oral composition of yttraconasole preparation and method of obtaining same | |
| JP6934932B2 (en) | Solid pharmaceutical composition of androgen receptor antagonist | |
| EP1562573B1 (en) | Pharmaceutical pellets comprising tamsulosin and a process for making the same | |
| US6515010B1 (en) | Carvedilol methanesulfonate | |
| JP3198337B2 (en) | Novel composition containing acid-labile benzimidazole and method for producing the same | |
| EP1443917B1 (en) | Tamsulosin tablets | |
| KR101141508B1 (en) | Pantoprazole multiparticulate formulations | |
| JP2002523443A (en) | Omeprazole preparation | |
| CZ297251B6 (en) | Fenofibrate pharmaceutical composition with instant release, process for preparing such pharmaceutical composition and fenofibrate suspension in micronized form | |
| JP2005526738A (en) | Dosage form for oral administration of drugs with low solubility | |
| CZ73298A3 (en) | Pharmaceutical dosage form intended for administering into gastrointestinal tract of patient and containing darifenacin and process for preparing thereof | |
| EP1781275B2 (en) | Sustained release pharmaceutical composition of tolterodine | |
| JP2014528431A (en) | Pharmaceutical composition comprising 40-O- (2-hydroxy) ethyl-rapamycin | |
| WO2008064202A2 (en) | Modified-release formulations of calcium receptor-active compounds | |
| WO2018167589A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising dapagliflozin | |
| EP2886109B1 (en) | Medicament-containing hollow particle | |
| KR20010031952A (en) | Novel Oral Dosage Form for Carvedilol | |
| CA2253769C (en) | Pharmaceutical compositions comprising fenofibrate | |
| KR100288890B1 (en) | Itraconazole oral formulation and production thereof | |
| EP3628311B1 (en) | A process for the preparation of a modified release multiple unit oral dosage form of doxylamine succinate and pyridoxine hydrochloride | |
| KR20030076634A (en) | Medicinal composition | |
| KR100514330B1 (en) | Coated tablets containing poorly soluble drugs | |
| MXPA00006574A (en) | Method and composition of an oral preparation of itraconazole | |
| WO2005080383A1 (en) | Itraconazole hydrochloride, the preparation and the oral solid composition thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20101217 |