JP4342426B2 - Itraconazole formulation for oral administration - Google Patents
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Description
本発明は、イトラコナゾール経口投与製剤に関する。更に詳細には、平均粒子径 10 μm 〜 ６0 μm の微粒子を核粒子とし、イトラコナゾールおよび腸溶性ポリマーの混合溶液を噴霧・コーティングし、得られるコーティング粉末の平均粒子径を 50 〜 120 μm にコントロールすることにより得られる、酸性溶液である胃部消化液での溶出性が改善されたイトラコナゾール経口投与用製剤に関する。 The present invention relates to a preparation for oral administration of itraconazole. More specifically, fine particles having an average particle size of 10 μm to 60 μm are used as core particles, and a mixed solution of itraconazole and enteric polymer is sprayed and coated, and the average particle size of the resulting coating powder is controlled to 50 to 120 μm. It is related with the formulation for oral administration of itraconazole with improved dissolution in gastric digestive juice, which is an acidic solution.
イトラコナゾール、即ち（±）−シス−４−[４−[４−[４−[[２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル]メトキシ]フェニル]−１−ピペラジニル]フェニル]−２，４−ジヒドロ−２−（１−メチルプロピル）−３Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−オンは、広域抗真菌性トリアゾール化合物であり、内臓真菌症、皮膚真菌症、白癬症などの治療薬として知られている。
しかしながら、イトラコナゾール原末は水に実質上不溶なため、経口投与によりほとんど消化管から吸収されない。そのため、イトラコナゾールの経口投与製剤の開発においては、イトラコナゾールの胃部消化液での溶出率を高めることが必要である。そこで、イトラコナゾールの溶出性あるいは生物学的利用率を高めるための工夫・改良が種々なされており、その成果として、下記のごとき各種経口投与製剤が提案されている。
Itraconazole, ie (±) -cis-4- [4- [4- [4-[[2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)- 1,3-dioxolan-4-yl] methoxy] phenyl] -1-piperazinyl] phenyl] -2,4-dihydro-2- (1-methylpropyl) -3H-1,2,4-triazol-3-one Is a broad-spectrum antifungal triazole compound, and is known as a therapeutic agent for visceral mycosis, dermatomycosis, ringworm, etc.
However, since itraconazole bulk powder is substantially insoluble in water, it is hardly absorbed from the digestive tract by oral administration. Therefore, in the development of an orally administered preparation of itraconazole, it is necessary to increase the dissolution rate of itraconazole in the gastric digestive juice. Thus, various devices and improvements have been made to increase the dissolution property or bioavailability of itraconazole, and as a result, various oral preparations as described below have been proposed.
特許文献１には、直径 600 〜 700 μm の球状の核粒子に、イトラコナゾールおよび親水性ポリマーの混合溶液を噴霧・コーティングし、さらにポリエチレングリコールのシーリング層をコーティングしてなるビーズが開示されている。特許文献２には、直径 250 〜 355 μm の球状の核粒子に、イトラコナゾールおよび親水性ポリマーの混合溶液を噴霧・コーティングし、さらにポリエチレングリコールのシーリング層をコーティングしてなるビーズが開示されている。これらの特許文献においてイトラコナゾールの溶出率が向上する原理は、イトラコナゾールが非晶質状態を保って水溶性ポリマー中に固溶体または固体分散体として存在し、これが球状の核粒子を覆う薬物層または粒子そのものを構成しているためであると説明されている。したがって、安定なイトラコナゾールの固溶体または固体分散体を製造するためには、その中のイトラコナゾール濃度はあまり高くてはならず、さらにシーリング層は薬物を含まないため製剤が大型化する。 Patent Document 1 discloses beads formed by spraying and coating a mixture solution of itraconazole and a hydrophilic polymer on spherical core particles having a diameter of 600 to 700 μm, and further coating a sealing layer of polyethylene glycol. Patent Document 2 discloses beads formed by spraying and coating a mixture solution of itraconazole and a hydrophilic polymer onto spherical core particles having a diameter of 250 to 355 μm, and further coating a sealing layer of polyethylene glycol. The principle of improving the dissolution rate of itraconazole in these patent documents is that itraconazole remains in an amorphous state and exists as a solid solution or solid dispersion in a water-soluble polymer, which is a drug layer or particle itself covering spherical core particles It is explained that it is because it comprises. Therefore, in order to produce a stable solid solution or dispersion of itraconazole, the concentration of itraconazole in the solution should not be so high, and the sealing layer does not contain a drug, and the preparation becomes large.
特許文献３には、イトラコナゾールと水溶性ないし親水性ポリマーの重量比が１：１〜17 である固体分散体が開示されている。この特許文献においても、上記の特許文献と同様に、安定な固溶体または固体分散体をつくるためには多量の水溶性ポリマーが必要とされる。
特許文献４には、特許文献１と同様の製法であるが、コーティング液中に凝集防止剤を加えることにより、粒子径が 500μm 以下の微粒子を核粒子とする場合でも特段な工程管理を行うことなくコーティングする方法が開示されている。この特許文献において、微粒子を核粒子として使用する場合には、コーティング工程中に凝集する傾向が強く、均一なコーティングを行うためには凝集防止剤が必要であるとされている。
Patent Document 3 discloses a solid dispersion in which the weight ratio of itraconazole to a water-soluble or hydrophilic polymer is 1: 1 to 17. Also in this patent document, a large amount of water-soluble polymer is required to produce a stable solid solution or solid dispersion, as in the above-mentioned patent document.
Patent Document 4 is the same production method as Patent Document 1, but by adding an anti-agglomeration agent to the coating liquid, special process control is performed even when fine particles having a particle diameter of 500 μm or less are used as core particles. A method of coating without loss is disclosed. In this patent document, when fine particles are used as the core particles, the tendency to aggregate during the coating process is strong, and it is said that an anti-aggregation agent is necessary to perform uniform coating.
特許文献５には、水溶性ポリマーおよび腸溶性ポリマーを含むイトラコナゾール溶液を噴霧、造粒、乾燥して製造する固体分散体が開示されている。この特許文献においては、酸性および中性領域の両方において溶出率が高く、加圧成形時に再結晶化を防止するために、水溶性ポリマーおよび腸溶性ポリマーのいずれのポリマー基剤も含有させる必要がある。
特許文献６には、イトラコナゾールと酸性官能基を有するポリマー、即ち腸溶性ポリマーの固体分散体が開示されている。この固体分散体粒子は、粒子径が 1 nm 〜 10 μm の超微粒子であることから、0.45 μm のフィルターでろ過しても粒子の一部が通過し、そのろ液は懸濁液である特徴を有する。しかしながら、粒子径が 1 nm 〜 10 μm の超微粒子は一般的に付着凝集性が非常に強く、製造工程における回収率の低下や、その後の製造工程での飛散等の問題が発生するため、効率的な製造方法とは言い難い。
非特許文献１には、アゾール系の経口抗真菌薬を水溶性ポリマーまたは腸溶性ポリマーとともに溶解し、噴霧乾燥により固体分散体にする方法が開示されている。 しかしながら、この方法において、腸溶性ポリマーを使用した場合は酸性溶液中での溶出率は高くならず、水溶性ポリマーとの固体分散体でなければ、酸性溶液である胃部消化液での溶出性を改善することができない。
Patent Document 5 discloses a solid dispersion produced by spraying, granulating, and drying an itraconazole solution containing a water-soluble polymer and an enteric polymer. In this patent document, the dissolution rate is high in both acidic and neutral regions, and in order to prevent recrystallization during pressure molding, it is necessary to contain both a polymer base of a water-soluble polymer and an enteric polymer. is there.
Patent Document 6 discloses a solid dispersion of itraconazole and a polymer having an acidic functional group, that is, an enteric polymer. Since this solid dispersion particle is an ultrafine particle with a particle size of 1 nm to 10 μm, a part of the particle passes even if it is filtered with a 0.45 μm filter, and the filtrate is a suspension. Have However, ultrafine particles with a particle size of 1 nm to 10 μm generally have very strong adhesion and cohesiveness, which causes problems such as a decrease in recovery rate in the manufacturing process and scattering in subsequent manufacturing processes. It is hard to say that it is a typical manufacturing method.
Non-Patent Document 1 discloses a method in which an azole oral antifungal drug is dissolved together with a water-soluble polymer or an enteric polymer and is made into a solid dispersion by spray drying. However, in this method, when an enteric polymer is used, the dissolution rate in an acidic solution does not increase, and if it is not a solid dispersion with a water-soluble polymer, the dissolution property in the gastric digestive juice that is an acidic solution Can not improve.
本発明の目的は、イトラコナゾールの酸性溶液である胃部消化液での溶出性を改善することにより生物学的利用率の高いイトラコナゾール経口投与用製剤を開発することにある。 An object of the present invention is to develop a preparation for oral administration of itraconazole having a high bioavailability by improving the dissolution property in the gastric digestive juice which is an acidic solution of itraconazole.
本発明者らは、上記の課題を解決するため鋭意研究を進めた結果、平均粒子径 10 μm 〜 60 μm、好ましくは 20 μm 〜 40 μmの核粒子に、イトラコナゾールおよび腸溶性ポリマーを含む溶液を噴霧・コーティングし、得られるコーティング粉末の平均粒子径を 50 〜 120 μm にコントロールすることにより得られる製剤は、水溶性ポリマーを固体分散体の基剤として使用することなく、酸性溶液である胃部消化液中においても上記従来の各種イトラコナゾール製剤と同等もしくはそれ以上の溶出性を示すことを見出した。
即ち、本発明は、平均粒子径 10 μm 〜 60 μm の核粒子にイトラコナゾールおよび腸溶性ポリマーの混合溶液を噴霧・コーティングし、平均粒子径 50 〜 120 μm のコーティング粉末を形成してなるイトラコナゾール経口投与用製剤である。
As a result of diligent research to solve the above problems, the present inventors have found that a solution containing itraconazole and an enteric polymer is added to core particles having an average particle diameter of 10 μm to 60 μm, preferably 20 μm to 40 μm. The formulation obtained by spraying / coating and controlling the average particle size of the resulting coating powder to 50-120 μm is an acid solution without using a water-soluble polymer as the base of the solid dispersion. It was found that even in the digestive juice, the dissolution property was equal to or higher than the above-mentioned conventional various itraconazole preparations.
That is, the present invention relates to itraconazole orally administered by spraying and coating a mixture solution of itraconazole and enteric polymer on core particles having an average particle size of 10 μm to 60 μm to form a coating powder having an average particle size of 50 to 120 μm. Formulation.
本発明は、平均粒子径 10 μm 〜 ６0 μm の微粒子を核粒子とすることにより、コーティングに利用し得る総表面積が大きくなり、結果的にイトラコナゾールおよび腸溶性ポリマーのコーティング層の厚みが非常に薄くなって、腸溶性ポリマーが溶解しない胃部消化液中においても、イトラコナゾールの溶出性が改善された新規な経口投与用製剤、例えばイトラコナゾール錠剤を提供するものである。また、本発明は、イトラコナゾールと腸溶性ポリマーとの重量比は１：0.1 〜１、好ましくは１：0.2 〜 0.5 と腸溶性ポリマーは少量でよく、製剤の小型化も可能である。更には、コーティング溶液中に水溶性ポリマーを含まない本発明の場合には、平均粒子径 10 μm 〜 60 μm の微粒子を核粒子として使用しても、コーティング工程中に凝集する現象は発生しないことから、凝集防止剤を含有せずとも効率的なコーティングが可能である。 In the present invention, fine particles having an average particle diameter of 10 μm to 60 μm are used as core particles, so that the total surface area that can be used for coating is increased, and as a result, the coating layer of itraconazole and enteric polymer is very thin. Thus, the present invention provides a novel preparation for oral administration, for example, itraconazole tablet, in which the dissolution property of itraconazole is improved even in the gastric digestive juice in which the enteric polymer does not dissolve. In the present invention, the weight ratio of itraconazole and the enteric polymer is 1: 0.1 to 1, preferably 1: 0.2 to 0.5, and the enteric polymer may be a small amount, and the preparation can be miniaturized. Furthermore, in the case of the present invention in which the water-soluble polymer is not contained in the coating solution, even if fine particles having an average particle size of 10 μm to 60 μm are used as the core particles, the phenomenon of aggregation during the coating process does not occur. Therefore, efficient coating is possible without containing an aggregation inhibitor.
以下、本発明を詳細に説明する。
イトラコナゾールは、米国特許第４２６７１７９号等に開示された公知の方法により合成できる広域抗真菌性トリアゾール化合物であり、白色の粉末で、塩化メチレンには溶解するが、アルコール類、アセトン系溶媒、水等にはほとんど溶けない化合物である。
Hereinafter, the present invention will be described in detail.
Itraconazole is a broad-spectrum antifungal triazole compound that can be synthesized by a known method disclosed in US Pat. No. 4,267,179 and the like, is a white powder and dissolves in methylene chloride, but alcohols, acetone-based solvents, water, etc. It is a compound that hardly dissolves.
本発明のイトラコナゾール経口投与用製剤は、平均粒子径 10 μm 〜 60 μm の核粒子にイトラコナゾールおよび腸溶性ポリマーの混合溶液を噴霧・コーティングし、平均粒子径 50 〜 120 μm のコーティング粉末を形成することにより得られる。
核粒子は、例えば、結晶セルロース、合成ケイ酸アルミニウム、炭酸カルシウム、デンプン、乳糖、マンニトール、白糖、エリスリトール、ソルビトール、トレハロース、キシリトール、マルチトール、カルメロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどの１種または２種以上を混合して、粉末を得て、その平均粒子径を 10 μm 〜 60 μm、好ましくは、 20 μm 〜 40 μm とすることにより調製される。
腸溶性ポリマーとしては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、メタクリル酸コポリマーなどが好ましく、これらの１種または２種以上を混合して用いる。
In the preparation for oral administration of itraconazole of the present invention, a mixed solution of itraconazole and an enteric polymer is sprayed and coated on core particles having an average particle size of 10 μm to 60 μm to form a coating powder having an average particle size of 50 to 120 μm. Is obtained.
Core particles are, for example, crystalline cellulose, synthetic aluminum silicate, calcium carbonate, starch, lactose, mannitol, sucrose, erythritol, sorbitol, trehalose, xylitol, maltitol, carmellose, carmellose sodium, carmellose calcium, low substituted hydroxy It is prepared by mixing one kind or two or more kinds such as propylcellulose to obtain a powder, and having an average particle size of 10 μm to 60 μm, preferably 20 μm to 40 μm.
As the enteric polymer, for example, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, cellulose acetate phthalate, carboxymethylethylcellulose, methacrylic acid copolymer, and the like are preferable, and one or more of these are used in combination.
核粒子にイトラコナゾールおよび腸溶性ポリマーの混合溶液を噴霧・コーティングし、コーティング粉末を得るには、固形製剤の周知の製造方法を採用することができる。例えば、イトラコナゾールおよび腸溶性ポリマーを予め溶媒に溶解してコーティング液を調製しておき、核粒子にこれをスプレーした後、乾燥する。イトラコナゾールおよび腸溶性ポリマーの溶媒としては、例えば、エタノール、アセトン、塩化メチレンまたはこれらの混合溶媒が望ましい。核粒子に、イトラコナゾールおよび腸溶性ポリマーの混合溶液をスプレーし、乾燥するには、例えば、転動流動層コーティング造粒装置などの流動層造粒機を用いて、これに核粒子を投入して流動化させ、イトラコナゾールおよび腸溶性ポリマーの混合溶液をノズルからスプレーして核粒子をコーティングし、乾燥することにより、コーティング粉末を得ることができる。 In order to obtain a coating powder by spraying and coating a mixed solution of itraconazole and an enteric polymer on the core particles, a well-known manufacturing method of a solid preparation can be employed. For example, itraconazole and enteric polymer are previously dissolved in a solvent to prepare a coating solution, sprayed onto the core particles, and then dried. As the solvent for itraconazole and enteric polymer, for example, ethanol, acetone, methylene chloride or a mixed solvent thereof is desirable. To spray and dry a mixed solution of itraconazole and enteric polymer onto the core particles, for example, using a fluidized bed granulator such as a tumbling fluidized bed coating granulator, the core particles are introduced into this. The coating powder can be obtained by fluidizing and spraying a mixed solution of itraconazole and enteric polymer from a nozzle to coat the core particles and drying.
本発明では、コーティング粉末の平均粒子径が 50 〜 120 μm となるように調整する。平均粒子径は、特に 70 〜 100 μm が好ましい。また、イトラコナゾールと核粒子との重量比は 1：1 〜 10 であるのが好ましく、特に 1 : 2 〜 5 が好ましい。イトラコナゾールと腸溶性ポリマーとの重量比は 1：0.1 〜１であるのが好ましく、特に１：0.2 〜 0.5 が好ましい。また、本発明では、得られるコーティング粉末における各成分の重量は、核粒子が 40 〜 80 %、イトラコナゾールが 20 〜 50 %、腸溶性ポリマーが 5 〜 20 % が一般的であり、好ましくは、核粒子が50 〜 70 %、イトラコナゾールが 25 〜 40 %、腸溶性ポリマーが 5 〜 15 % であり、最も好ましくは、核粒子が60 〜 70 %、イトラコナゾールが 20 〜 30 %、腸溶性ポリマーが 5 〜 10 % である。
In this invention, it adjusts so that the average particle diameter of coating powder may be set to 50-120 micrometers. The average particle size is particularly preferably 70 to 100 μm. The weight ratio between itraconazole and the core particles is preferably 1: 1 to 10, and more preferably 1: 2 to 5. The weight ratio of itraconazole and enteric polymer is preferably 1: 0.1 to 1, particularly preferably 1: 0.2 to 0.5. In the present invention, the weight of each component in the obtained coating powder is generally 40 to 80% for the core particles, 20 to 50% for itraconazole, and 5 to 20% for the enteric polymer. 50-70% particles, 25-40% itraconazole, 5-15% enteric polymer, most preferably 60-70% core particles, 20-30% itraconazole, 5-5
かくして得られるコーティング粉末を用いて、更に周知・慣用の製剤化法によりイトラコナゾール経口投与用製剤とすることができる。例えば、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ゼラチンなどの通常使用される結合剤を用いて、攪拌造粒、押出し造粒、転動造粒、流動層造粒、転動流動層造粒などの湿式造粒、あるいは乾式造粒などにより、コーティング粉末を造粒して顆粒剤とすることができる。また、コーティング粉末を造粒して得られる顆粒、あるいはコーティング粉末と通常用いられる医薬品添加剤とを混合してカプセルに充填してカプセル剤とすることもできる。また、コーティング粉末を造粒して顆粒にしてから打錠する顆粒圧縮法や、得られたコーティング粉末と通常使用される医薬品添加剤とを混合して、直接粉末圧縮法により打錠する方法などによって、錠剤とすることもできる。
また、上記の顆粒剤、カプセル剤、錠剤等の製剤の製造の際に、コーティング粉末を製造後に、あるいはコーティング粉末を更に造粒後に、例えば、軽質無水ケイ酸、重質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、酸化チタン、合成ケイ酸アルミニウム、タルク、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、水酸化アルミナマグネシウムなどから選ばれる１種または２種以上を添加し、高速攪拌型混合造粒機などにより混合して、流動性を改善し、結果的にコーティング粉末あるいは顆粒の安息角を 40°以下とすることもできる。安息角を 40°以下とすることにより、上記の周知・慣用の製剤化手法、例えば、打錠工程やカプセルへの充填工程において、安定した連続操作が可能となり（Chemical Engineering, January 18, p.163(1965)）、本発明のイトラコナゾール経口投与用製剤を更に効率的に製造可能となる。
Using the coating powder thus obtained, it can be made into a preparation for oral administration of itraconazole by a well-known and conventional formulation method. For example, using commonly used binders such as carmellose sodium, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol, gelatin, stirring granulation, extrusion granulation, rolling granulation, fluidized bed granulation The coating powder can be granulated into a granule by wet granulation such as rolling fluidized bed granulation or dry granulation. In addition, granules obtained by granulating the coating powder, or coating powder and commonly used pharmaceutical additives can be mixed and filled into capsules to form capsules. Also, granulation compression method in which the coating powder is granulated into granules and then tableted, and the obtained coating powder is mixed with commonly used pharmaceutical additives and directly compressed by the powder compression method, etc. Can also be made into tablets.
Further, in the preparation of the above-mentioned preparations such as granules, capsules, tablets, etc., after manufacturing the coating powder, or after further granulating the coating powder, for example, light anhydrous silicic acid, heavy anhydrous silicic acid, hydrous dioxide Add one or more selected from silicon, titanium oxide, synthetic aluminum silicate, talc, magnesium aluminate metasilicate, magnesium aluminate hydroxide, etc. As a result, the angle of repose of the coating powder or granule can be reduced to 40 ° or less. By setting the angle of repose to 40 ° or less, stable continuous operation is possible in the above-mentioned well-known and conventional formulation methods, for example, tableting process and capsule filling process (Chemical Engineering, January 18, p. 163 (1965)), the preparation for itraconazole oral administration of the present invention can be produced more efficiently.
さらに、本発明のイトラコナゾール経口投与用製剤は、通常使用されている薬学的に許容される賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤などの種々の医薬品添加剤を含んでいてもよい。具体的には、賦形剤としては、例えば、乳糖、エリスリトール、結晶セルロース、カルメロースナトリウム、デンプン、軽質無水ケイ酸、白糖、キシリトール、ソルビトールなどが挙げられる。結合剤としては、例えば、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ゼラチンなどが挙げられる。崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換ヒドロキシプロピルセルロースなどを含むことができる。滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、水素添加植物油、マクロゴール、シリコーン油などが挙げられる。甘味剤としては、例えば、白糖、エリスリトール、ソルビトール、トレハロース、キシリトール、粉末還元麦芽糖水アメ、アスパルテーム、サッカリンナトリウム、スクラロース、アセスルファムカリウムなどが挙げられる。その他、必要により、着色料、香料などを含有することも任意である。 Furthermore, the preparation for oral administration of itraconazole of the present invention contains various pharmaceutical additives such as commonly used pharmaceutically acceptable excipients, binders, disintegrants, lubricants, and sweeteners. Also good. Specifically, examples of the excipient include lactose, erythritol, crystalline cellulose, carmellose sodium, starch, light silicic anhydride, sucrose, xylitol, sorbitol and the like. Examples of the binder include carmellose sodium, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol, gelatin and the like. Examples of the disintegrant include starch, carmellose, carmellose calcium, croscarmellose sodium, crospovidone, and low-substituted hydroxypropylcellulose. Examples of the lubricant include magnesium stearate, talc, hydrogenated vegetable oil, macrogol, and silicone oil. Examples of the sweetening agent include sucrose, erythritol, sorbitol, trehalose, xylitol, powdered reduced maltose water candy, aspartame, saccharin sodium, sucralose, acesulfame potassium, and the like. In addition, it is optional to contain a coloring agent, a fragrance and the like as required.
以下に、実施例により本発明を更に詳細に説明するが、本発明は、これら実施例により何ら限定されるものではない。
実施例１
錠剤１の製造
イトラコナゾール 167 g、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（商品名：HP-55、信越化学）60 g、ポリソルベート80 1.2 g を塩化メチレン／エタノール（7：3）溶液 2 L に溶解し、転動流動層コーティング造粒装置（商品名：スパイラフロー、フロイント産業製）により、核粒子である平均粒子径 32 μm のエリスリトール／結晶セルロース・カルメロースナトリウム（商品名：アビセル RC 591 NF、旭化成）（重量比＝7：3）混合粉末 500 g にコーティングしてコーティング粉末１を得た。その後、同装置で、下記の結合液によりコーティング粉末 1 を造粒して得た顆粒に下記の賦形剤、崩壊剤および滑沢剤を加えて、ロータリー式全自動打錠機で圧縮してイトラコナゾールを 50mg 含有する錠剤１を得た。
結合液の組成
ラウリル硫酸ナトリウム 0.6 g
ポリエチレングリコール 6000 6 g
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（TC-5、信越化学） 12 g
塩化メチレン／エタノール（1：1）溶液 600 mL
錠剤１の組成
薬物 顆粒 223.6 mg
賦形剤 軽質無水ケイ酸 4.5 mg
崩壊剤 クロスカルメロースナトリウム 4.6 mg
滑沢剤 ステアリン酸マグネシウム 0.2 mg
232.9 mg
EXAMPLES The present invention will be described in more detail below with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples.
Example 1
Manufacture of tablet 1 167 g of itraconazole, 60 g of hydroxypropylmethylcellulose phthalate (trade name: HP-55, Shin-Etsu Chemical), and 1.2 g of
Composition of binding solution
Sodium lauryl sulfate 0.6 g
Polyethylene glycol 6000 6 g
Hydroxypropyl methylcellulose (TC-5, Shin-Etsu Chemical) 12 g
600 mL of methylene chloride / ethanol (1: 1) solution
Composition of tablet 1
Drug granule 223.6 mg
Excipient Light anhydrous silicic acid 4.5 mg
Disintegrant croscarmellose sodium 4.6 mg
Lubricant Magnesium stearate 0.2 mg
232.9 mg
実施例２
錠剤２の製造
イトラコナゾール 167 g、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（商品名：HP-55、信越化学）60 g、ポリソルベート80 1.2 g を塩化メチレン／エタノール（7：3）溶液 2 L に溶解し、転動流動層コーティング造粒装置（商品名：スパイラフロー、フロイント産業製）により、核粒子である平均粒子径 29 μm のエリスリトール／結晶セルロース・カルメロースナトリウム（商品名：アビセル RC 591 NF、旭化成）（重量比＝1：1）混合粉末 500 g にコーティングしてコーティング粉末２を得た。その後、実施例１と同様にしてイトラコナゾールを 50mg 含有する錠剤２を得た。
Example 2
Manufacture of tablet 2 167 g of itraconazole, 60 g of hydroxypropylmethylcellulose phthalate (trade name: HP-55, Shin-Etsu Chemical), and 1.2 g of
実施例３
錠剤３の製造
イトラコナゾール 167 g、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（商品名：HP-55、信越化学）60 g、ポリソルベート80 1.2 g を塩化メチレン／エタノール（7：3）溶液 2 L に溶解し、転動流動層コーティング造粒装置（商品名：スパイラフロー、フロイント産業製）により、核粒子である平均粒子径 25 μm のエリスリトール／結晶セルロース・カルメロースナトリウム（商品名：アビセル RC 591 NF、旭化成）（重量比＝3：7）混合粉末 500 g にコーティングしてコーティング粉末３を得た。その後、実施例１と同様にしてイトラコナゾールを 50mg 含有する錠剤３を得た。
Example 3
Manufacture of tablet 3 167 g of itraconazole, 60 g of hydroxypropylmethylcellulose phthalate (trade name: HP-55, Shin-Etsu Chemical), and 1.2 g of
比較例１
錠剤４の製造
イトラコナゾール 200 g、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（商品名：HP-55、信越化学）100 g、ポリソルベート80 20 gを塩化メチレン／エタノール（7：3）溶液 2 L に溶解し、転動流動層コーティング造粒装置（商品名：スパイラフロー、フロイント産業製）により、核粒子である平均粒子径 167 μm の白糖 400 g にコーティングしてコーティング粉末４を得た。その後、コーティング粉末４に下記の賦形剤および滑沢剤を加えて、ロータリー式全自動打錠機で圧縮してイトラコナゾールを 50mg 含有する錠剤４を得た。
錠剤４の組成
薬物 コーティング粉末４ 180.0 mg
賦形剤 乳糖（商品名：乳糖G、フロイント産業） 49.0 mg
賦形剤 結晶セルロース
（商品名：アビセルPH 301、旭化成） 21.0 mg
滑沢剤 ステアリン酸マグネシウム 0.2 mg
250.2 mg
Comparative Example 1
Manufacture of tablets 4 Itraconazole 200 g, hydroxypropylmethylcellulose phthalate (trade name: HP-55, Shin-Etsu Chemical) 100 g,
Composition of tablet 4
Drug coating powder 4 180.0 mg
Excipients Lactose (trade name: Lactose G, Freund Industries) 49.0 mg
Excipient Crystalline cellulose
(Product name: Avicel PH 301, Asahi Kasei) 21.0 mg
Lubricant Magnesium stearate 0.2 mg
250.2 mg
比較例２
錠剤５の製造
イトラコナゾール 167 g、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（商品名：HP-55、信越化学）60 g、ポリソルベート80 1.2 g を塩化メチレン／エタノール（7：3）溶液 2 L に溶解し、転動流動層コーティング造粒装置（商品名：スパイラフロー、フロイント産業製）により、核粒子である平均粒子径 35 μm の結晶セルロース・カルメロースナトリウム（商品名：アビセル RC 591 NF、旭化成） 500 g にコーティングしてコーティング粉末５を得た。その後、実施例１と同様にしてイトラコナゾールを 50mg 含有する錠剤５を得た。
Comparative Example 2
Manufacture of tablet 5 Itraconazole 167 g, hydroxypropyl methylcellulose phthalate (trade name: HP-55, Shin-Etsu Chemical) 60 g,
試験例１
錠剤の溶出性評価
（１）コーティング粉末の平均粒子径
実施例１、２および３に記載したコーティング粉末１、２および３、比較例１に記載したコーティング粉末４および比較例２に記載したコーティング粉末５の平均粒子径を表１に示す。平均粒子径の測定は、レーザー回折式粒度分布測定装置（LDSA-1400A、東日コンピューター製）により測定した。
Test example 1
Evaluation of tablet dissolution (1) Average particle diameter of coating powder Coating powders 1, 2 and 3 described in Examples 1, 2 and 3, Coating powder 4 described in Comparative Example 1 and coating powder described in Comparative Example 2 The average particle size of 5 is shown in Table 1. The average particle size was measured with a laser diffraction particle size distribution analyzer (LDSA-1400A, manufactured by Tohnichi Computer).
（２）溶出試験
実施例１、２および３に記載の錠剤１、２および３、比較例４および５に記載の錠剤４および５の溶出試験結果を表２および図１に示す。溶出試験は、日本薬局方 一般試験法 溶出試験法（第２法：パドル法、パドル回転数：100回転）に従い、試験液には崩壊試験法 第１液（pH 1.2）を用いて実施した。
比較例１の錠剤４では、用いたコーティング粉末３は、核粒子の粒子径が大きいために、イトラコナゾールおよび腸溶性ポリマーのコーティング層が薄くはならず、したがって、腸溶性ポリマーが溶解しない崩壊試験法 第１液（pH 1.2）中では錠剤４の溶出性は改善されなかった。また、比較例２の錠剤５では、用いたコーティング粉末５は、核粒子の粒子径は小さいが、得られたコーティング粉末の粒子径が大きく、したがって、錠剤４と同様に、錠剤５の溶出性は顕著には改善されなかった。
これに対して、実施例１、２および３に記載したコーティング粉末１、２および３はその粒子径を 50 〜 120μm にコントロールしたことから、結果的にイトラコナゾールおよび腸溶性ポリマーのコーティング層の厚みが非常に薄くなったため、錠剤１、２および３は、溶出試験において 80 % 以上の良好な溶出率を示した。
(2) Dissolution test Table 2 and Fig. 1 show the dissolution test results of tablets 1, 2 and 3 described in Examples 1, 2 and 3, and tablets 4 and 5 described in Comparative Examples 4 and 5. The dissolution test was performed according to the Japanese Pharmacopoeia General Test Method Dissolution Test Method (2nd Method: Paddle Method, Paddle Rotation Speed: 100 Rotation), and the disintegration test method 1st solution (pH 1.2) was used as the test solution.
In the tablet 4 of Comparative Example 1, since the coating powder 3 used has a large particle size of the core particles, the coating layer of itraconazole and the enteric polymer is not thinned, and thus the enteric polymer does not dissolve. In the first liquid (pH 1.2), the dissolution property of tablet 4 was not improved. Moreover, in the tablet 5 of Comparative Example 2, the coating powder 5 used has a small particle diameter of the core particle, but the particle diameter of the obtained coating powder is large. Therefore, like the tablet 4, the dissolution property of the tablet 5 is large. Was not significantly improved.
In contrast, the coating powders 1, 2 and 3 described in Examples 1, 2 and 3 were controlled to have a particle size of 50 to 120 μm, resulting in a decrease in the thickness of the coating layer of itraconazole and enteric polymer. Since it became very thin, tablets 1, 2 and 3 showed good dissolution rates of over 80% in the dissolution test.
以上のように、平均粒子径 10 μm 〜 ６0 μm の微粒子を核粒子とし、イトラコナゾールおよび腸溶性ポリマーの混合溶液を噴霧・コーティングし、得られるコーティング粉末の平均粒子径を 50 〜 120 μm にコントロールして得られる本発明のイトラコナゾール経口投与用製剤は 80 % 以上の良好な溶出率を示す。したがって、本発明のイトラコナゾール経口投与用製剤は、酸性溶液である胃部消化液中での溶出性が改善されたものであり生物学的利用率の高いイトラコナゾール製剤であって、内臓真菌症、皮膚真菌症、白癬症などの治療薬として知られたイトラコナゾールの優れた製剤である。 As described above, fine particles with an average particle size of 10 μm to 60 μm are used as core particles, and a mixed solution of itraconazole and enteric polymer is sprayed and coated, and the average particle size of the resulting coating powder is controlled to 50 to 120 μm. The preparation for oral administration of itraconazole according to the present invention exhibits a good dissolution rate of 80% or more. Therefore, the preparation for oral administration of itraconazole of the present invention is an itraconazole preparation with improved bioavailability and improved dissolution property in the gastric digestive juice which is an acidic solution, It is an excellent preparation of itraconazole known as a therapeutic agent for mycosis and ringworm.
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