PL182190B1

PL182190B1 - Sposób otrzymywania O-glikozydów

Info

Publication number: PL182190B1
Application number: PL31648496A
Authority: PL
Inventors: Wieslaw Szeja; Grzegorz Grynkiewicz; Wieslaw Szelejewski; Bogdan Przybysz; Waldemar Priebe
Original assignee: Wald Pharm Sp Z Oo
Priority date: 1996-10-11
Filing date: 1996-10-11
Publication date: 2001-11-30
Also published as: PL316484A1

Abstract

Sposób otrzymywania O-glikozydów, polegający na działaniu na akceptor gllko:zylowy tioglikozydemjako donorem glikozylowym w obecności promotora, znamienny tym, że jako donor glikozylowy stosuje się tioglikozyd o wzorze Q-S(O)n-R, wktórym Q oznacza pięcio- lub sześcioczłonowągrupę heteroaromatycznąmającąod 1 do 3 heteroatomów takich samych lub różnych wybranych z atomów tlenu, azotu i siarki, podstawioną podstawnikiem elektronoakceptorowym, R oznacza resztę cukru prostego lub złożonego, ewentualnie mającego zabezpieczone grupy wodorotlenowe, a n jest równe 0 lub 1.

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania O-glikozydów. W szczególności wynalazek dotyczy sposobu otrzymywania O-glikozydów z użyciem tioglikozydów jako donorów glikozylowych.

Z publikacji K. Tsuboyama i współpr. w Chem. Pharm. Buli., 38(3), 636 (1990) znany jest sposób O-glikozylowania związków wodorotlenowych przez działanie na związek wodorotlenowy (akceptor glikozylowy) tioglikozydem S-1-(V-fenylo-1H-tetrazolilo)-2,3,4,6-tetra-O-benzylo-p-D-glukopiranozą jako donorem glikozylowym w obecności trifluorometanosulfonianu srebra jako promotora. Z publikacji H. B. Mereyala i współpr. w Tetrahedron, 48(3), 545 (1992) oraz w Tetrahedron, 47(32), 6435 (1991) znany jest także sposób O-glikozylowania związków wodorotlenowych za pomocą per-O-benzylowanych 2-pirydylo-1-tio-glikozydów jako donorów glikozylowych w obecności jodku metylu jako promotora.

Problemami, jakie napotyka się przy otrzymywaniu O-glikozydów znanymi sposobami są trudność otrzymania tioglikozydów, uzyskanie tioglikozydów anomerycznie czystych, niewystarczająca diasteroselektywność reakcji O-glikozylowania, długie czasy reakcji niezbędne dla uzyskania zadowalających wydajności reakcji. Problemy te rozwiązano prowadząc otrzymywanie O-glikozydów sposobem według wynalazku.

Istota sposobu otrzymywania O-glikozydów według wynalazku polega na tym, że jako donor glikozylowy stosuje się tioglikozyd o wzorze Q-S(O)n-R, w którym Q oznacza pięcio- lub sześcioczłonowągrupę heteroaromatyczną mającą od 1 do 3 heteroatomów takich samych lub różnych wybranych z atomów tlenu, azotu i siarki, podstawionąpodstawnikiem elektronoakceptorowym, R oznacza resztę cukru prostego lub złożonego, ewentualnie mającego zabezpieczone grupy wodorotlenowe, zaś n jest równe 0 lub 1.

Przez pojęcie podstawnik elektronoakceptorowy rozumie się podstawnik, dla którego stała Hammeta opjest większa od 0, taki jak na przykład grupa nitrowa, grupa nitrozowa, grupa nitrylowa, grupa amidowa lub podstawiona amidowa, grupa estrowa, grupa karboksylowa, grupa sulfonowa, grupa azydkowa, atom chlorowca, grupa chlorowcoalkilowa, taka jak grupa trifluoro182 190 metylowa. Definicje stałej Hammeta σ_ρ oraz jej wartości dla szeregu typowych podstawników podane sąna przykład w podręczniku „Advanced Organie Chemistry”, 11, wyd. 3, Plenum Press New York 1990, strona 201.

Korzystnie jako donor glikozylowy stosuje się tioglikozyd o wzorze Q-S(O)_n-R, w którym Q oznacza pięcio- lub sześcioczłonowągrupę heteroaromatycznąmającąod 1 do 3 heteroatomów takich samych lub różnych wybranych z atomów tlenu, azotu i siarki, podstawioną grupą nitrową.

Grupa Q może być pięcio- lub sześcioczłonowągrupą heteroaromatyczną, jak na przykład grupa pirolilowa, furylowa, tienylowa, imidazolilowa, oksazolilowa, tiazolilowa, pirazolilowa, pirydylowa, pirymidynylowa, triazolilowa, korzystnie pirydylowa i imidazolilowa.

Tioglikozyd o wzorze Q-S(O)_n-R może mieć ewentualnie grupy wodorotlenowe w reszcie cukrowej zabezpieczone grupami zabezpieczającymi zwykle stosowanymi w chemii cukrów, takimi jak na przykład grupy benzylowe lub acylowe, takie jak grupa acetylowa.

Szczególnie korzystnie jako donor glikozylowy stosuje się tioglikozyd o wzorze Q-S(O)n-R, w którym Q oznacza grupę 5-nitro-2-pirydylową.

Również szczególnie korzystnie jako donor glikozylowy stosuje się tioglikozyd o wzorze Q-S(O)n-R, w którym Q oznacza grupę 4-nitro-5-imidazolilową.

Reakcję otrzymywania O-glikozydów sposobem według wynalazku prowadzi się w zwykłych warunkach reakcji O-glikozylowania, w rozpuszczalniku organicznym, najczęściej takim jak dichlorometan lub chloroform, w niskiej temperaturze. Jako promotory stosuje się typowe promotory glikozylowania, takie jak na przykład trifluorometanosulfoniany alkilowe i trifluorometanosulfoniany metali oraz sole metali tiofilowych. Szczególnie korzystną cechą sposobu według wynalazku jest natomiast możliwość stosowania jako promotorów prostych, powszechnie dostępnych kwasów Lewisa, jak SnCl4 i BF₃.

Tioglikozydy o wzorze Q-S(O)n-R, w którym Q, R i n mają wyżej podane znaczenia, są związkami nowymi, dotychczas nieopisanymi w literaturze. Związki te otrzymuje się wychodząc z odpowiednich soli izotiouroniowych, stabilnych, łatwych do syntezy pochodnych cukrów. Sole izotiouroniowe odpowiedniego cukru poddaje się reakcji z pirosiarczynem potasu w układzie dwufazowym woda chloroform, otrzymując 1-tiocukier, który przeprowadza się w tioglikozyd-Q-S-R działając halogenkiem odpowiedniego związku heterocyklicznego podstawionego podstawnikiem elektroujemnym wobec zasady. Surowy tioglikozyd oczyszcza się przez krystalizację lub chromatografię preparatywną. Tiglikozyd o wzorze Q-S-R przeprowadza się w tioglikozyd o wzorze Q-SO-R działając nadkwaserm, na przykład kwasem nadchlorobenzoesowym. Reakcję z nadkwasem można z powodzeniem przeprowadzić w tej samej mieszaninie reakcyjnej co reakcję otrzymywania O-glikozydów sposobem według wynalazku, bez wyodrębniania tioglikozydu o wzorze Q-SO-R.

Korzystną cechą sposobu otrzymywania O-glikozydów według wynalazku jest bardzo duża łatwość uzyskania reagenta tioglikozydowego, którego synteza nie wymaga stosowania toksycznych związków tiolowych, obróbka produktujest prosta, a substraty do reakcji sąłatwo dostępne. Tioglikozydy otrzymuje się w postaci anomerycznie czystej, przy czym konfiguracja glikozydu zdeterminowana jest konfiguracją wyjściowego cukru. Ponadto korzystną cechą sposobu według wynalazku jest bardzo wysoka stereoselektywność reakcji otrzymywania glikozydu oraz bardzo krótkie czasy reakcji przy wysokich wydajnościach O-glikozydu.

Sposób według wynalazku znajduje zastosowanie do otrzymywania O-glikozydów alkoholi alifatycznych, cykloalifatycznych, aromatycznych związków wodorotlenowych, alkoholi sterydowych takich jak na przykład cholesterol, cukrów prostych i złożonych z wytworzeniem di- i triasacharydów'. Sposób według wynalazku znajduje szczególne zastosowanie do O-glikozylowania złożonych związków wodorotlenowych, z wytworzeniem antybiotyków naturalnych lub syntetycznych zawierających w cząsteczce ugrupowanie O-glikozylowe, takich na przykład jak antybiotyki antracyklinowe: adriamycyna, daunorubicyna, epirubicyna.

182 190

Przykład I. Otrzymywanie 5-nitro-2-pirydylo-2', 3', 4', 6' - tetra-O-acetylo-P-D-tioglukopiranozydu

Bromek izotiouroniowy 2, 3,4, 6 -tetra-O-acetylo-β -D-glukopiranozy · (1 mmol) rozpuszczono w 5 ml wody, dodano pirosiarczyn potasowy K₂S₂O₅ (1 mmol) i ogrzewano przez 10 minut z 5 ml chloroformu. Następnie oddzielono warstwę chloroformową, oddestylowano chloroform, a pozostałość rozpuszczono w acetonie (15 ml), dodano 2-chloro-5-nitropirydynę (1 mmol), węglan potasu (2 mmole) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut. Osad soli odsączono, osad przemyto na sączku acetonem, a połączone przesącze acetonowe zatężono pod próżnią. Pozostałość krystalizowano z alkoholu etylowego, otrzymując z wydajnością 66% 5-nitro-2pirydylo-2', 3', 4', 6' -tetra-O-acetylo-e-D-tioglukopiranozyd.

T. t. 181-183°C, [a]_D ²⁰ + 13° (c1, CHCl₃).

Przykład II. Otrzymywanie glukopiranozydu a-D-galaktopiranozy

Roztwór 5-nitro-2-pirydylo-2', 3', 4', 6' -tetra-O-acetylo-e-D-tioglukopiranozydu (1 mmol), otrzymanego w sposób otrzymany w przykładzie I, w toluenie (5 ml) ochłodzono do temperatury -10°C. Dodano roztwór 1,2:3,4-di-O-izo-propylideno-a-D-galaktopiranozy (1 mmol) w toluenie (5 ml) i siarczan wapnia Drierite (0,5 g) i mieszano utrzymując temperaturę -10°C przez 30 minut. Następnie dodano trifluorometanosulfonian trimetylosilowy (1 mmol). Po 2 h (zakończenie reakcji stwierdzono metodą chromatografii cienkowarstwowej, stosując układ rozwijający heksan-octan etylu 3:1) dodano trietyloaminę (0,2 ml), kontynuowano mieszanie przez 5 minut, odsączono osad, zatężono przesącz i poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluentheksan-octan etylu 3:1). Otrzymano 1,2:3,4-di-0-izopropylideno-6-0-(2,3,4,6 -tetra-0-acetylo-p-D-glukopiranozylo)-a-D-galaktopiranozę z wydajnością 95%.

T. t. 138-140°C, [a]D²⁰ -10° (cl, CHCl₃).

Przykład III. Otrzymywanie glukopiranozydu a-D-galaktopiranozy

Postępując jak w przykładzie II, ale stosując zamiast trifluorometanosulfonianu trimetylosilowego odpowiednią ilość eteratu trifluorku boru po 4 h reakcji otrzymano 1,2:3,4-di-O-izopropylldeno-6-O-(2,3,4,6-tretra-(0-acetylo-e-D-glukopiranozylo)-a-D-galaktopiranozę z wydajnością 82%.

Przykład IV. Otrzymywanie glukopiranozydu a-D-galaktopiranozy

Do roztworu N-metylo-4-nitro-5-imidazolilo-2', 3', 4', 6' -tetra-O-acetylo-e-D-tioglukopiranozydu (1 mmol) (otrzymanego w sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie I) i 1,2:3,4-di-0-izopropylideno-a-D-galaktopiranozy (1 mmol) w toluenie (5 ml) ochłodzonego do -10°C dodano trifluorometanosulfonian trimetylosilowy (1,5 mmola) i mieszano przez 10 minut. Następnie dodano trietyloaminę i dalej postępowano jak w przykładzie II. Otrzymano 1,2:3,4-di-0-izopropylideno-6-0-(2', 3', 4', 6' -tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozylo)-a-D-galaktopiranozę z wydajnością 96%.

Przykład V. Otrzymywanie glukopiranozydu a-D-galaktopiranozy

Roztwór 5-nitro-2-pirydylo-2', 3', 4', 6' -tetra-O-acetylo-e-D-tioglukopiranozydu (1 mmol) i 1,2:3,4-di-0-izopropylideno-a.-D-galaktopiranozy (1 mmol) w toluenie (10 ml) ochłodzono do temperatury -50°C. Dodano tetrametylomocznik (0,2 ml) oraz sita molekularne 4A (1 g) i mieszano przez 30 minut. Dodano bezwodnik kwasu trifluorometanosulfonowego (1 mmol) i kontynuowano mieszanie przez 2 godziny. Następnie dodano 0,5 ml trietyloaminy i dalej postępowano jak w przykładzie II. Otrzymano z wydajnością 86% mieszaninę 1,2:3,4-di-O-izopropylideno-6-0)-(2', 3', 4', 6' -tetra-0-acetylo-a-D-glukopiranozylo)-a-D-galaktopiranozy i 1,2:3,4-di-O-izopropylideno-6-0-(2', 3', 4', 6' -tetra-0-acetylo-e-D-glukopiranozylo)-a-D-galaktopiranozy w stosunku 8:1.

Izomer a: [a^⁰ +11° (cl, CHCl₃)

Izomer: β [a^ -32° (c1, CHO3).

Przykład VI. Otrzymywanie cykloheksylo-a-D-glukopiranozydu

Roztwór 5-nitro-2-pirydylo-2', 3', 4', 6' -tetra-O-benzylo-e-D-tioglukopiranozydu (1 mmol) w chlorku metylenu (5 ml) ochłodzono do -50°C, dodano cykloheksanol (1 mmol) oraz trifluorometanosulfonian trimetylosilowy (1 mmol). Mieszano przez 3 h, po czym dodano trietyloami182 190 nę (0,5 ml) i dalej postępowano jak w przykładzie II. Otrzymano z wydajnością 86% mieszaninę cykloheksylo-2,3,4,6-tctra-0-benzylo-tt-D-glukopiranozydu i cykloheksylo-2,3,4,6-tetra-Obenzylo-P-D-glukopiranozydu w stosunku 9:1.

Przykład VII. Otrzymywanie cholesterylo-a-D-glukopiranozydu

Roztwór 5-nitro-2-pirydylo-2', 3', 4', 6' -tetra-O-benzylo-P-D-tioglukopiranozydu (1 mmol) w chlorku metylenu (5 ml) ochłodzono do 0°C. Dodano kwas m-nadchlorobenzoesowy (1 mmol), mieszano przez 10 minut, następnie dodano cholesterol (1 mmol) oraz trifluorometanosulfonian metylu (1 mmol). Mieszano przez 1 godzinę, po czym dodano 5% wodny roztwór kwaśnego węglanu sodu (1 ml). Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą, zatężono i analizowano metodą 'H-NMR. Otrzymano z wydajnością 80% mieszaninę cholesterylo-2,3,4,6 -tetra-O-benzylo-a-D-glukopiranozydu i cholesterylo^^^ó-tetra-O-benzylo-p-D-glukopiranozydu w stosunku 10:1. Mieszaninę glikozydów oczyszczono przez krystalizację z mieszaniny alkohol etylowy-octan etylu. Otrzymano izomer a, 1.1. 137-138°C; [a]_D ²⁰ +46° (c1, CHCl₃)

Przykład VIII. Otrzymywanie (1S, 3S)-3-ac^ityli^-1,2,3,4,6,1 1-heksahydro-3,5,12-trihydroksy-10-metoksy-6,11-diokso-1-naft-cenylo-3-aminot2,3,6-trideoksy-α,-L-likso-heksopiranozydu (daunomycyna)

Roztwór 1-(2-pirydylotio)-4tO-acetylo-3-N-trifluoroacetylo-α-L-liksoheksopπ·anozy (2,0 mmola) w chlorku metylenu (5 ml) ochłodzono do -10°C, dodano roztwór kwasu m-chloronadbenzoesowego (2,0 mmola) w chlorku metylenu (10 ml) ochłodzony do -10°C. Mieszaninę pozostawiono na 1 godzinę, po czym przemyto wodnym nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego (5 ml), wodą(3x5 ml) i osuszono (^SO^. Po odsączeniu środka suszącego dodano (1S, 3S)-3-acetylo-1,:2,3,4,6,11 -heksahydro-1,3,5,12-tetrahydroksy-10-metoksy-6,11 -dioksonaftacen (1 mmol), sita molekularne 4A i chlorek metylenu (5 ml). Mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej w 'atmosferze suchego azotu, dodano trifluorometanosulfonian trimetylosililowy (50 pl) i mieszano utrzymując temperaturę 0°C. Przebieg reakcji kontrolowano metodą chromatografii cienkowarstwowej (folia aluminiowa pokryta żelem Silica-gel G-Merck, układ benzen-octan etylu 4:1). Po 2 godzinach mieszania odsączono osad, przemyto warstwę organiczną 5% wodnym roztworem kwaśnego węglanu sodu (1 ml) i wodą (3x5 ml). Produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, układ rozwijający eter naftowy-octan etylu). Otrzymano z wydajnością 70% produkt tytułowy.

182 190

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz.

Cena 2,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób otrzymywania O-glikozydów, polegający na działaniu na akceptor glikozylowy tioglikozydem jako donorem glikozylowym w obecności promotora, znamienny tym, że jako donor glikozylowy stosuje się tioglikozyd o wzorze Q-S(O)_n-R, w którym Q oznacza pięcio- lub sześcioczłonowągrupę heteroaromatyczną mającą od 1 do 3 heteroatomów takich samych lub różnych wybranych z atomów tlenu, azotu i siarki, podstawioną podstawnikiem elektronoakceptorowym, R oznacza resztę cukru prostego lub złożonego, ewentualnie mającego zabezpieczone grupy wodorotlenowe, a n jest równe 0 lub 1.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako donor glikozylowy stosuje się tioglikozyd o wzorze Q-S(OĄR, w którym Q oznacza pięcio- lub sześcioczłonowągrupę heteroaromatycznąmającą od 1do 3 heteroatomów takich samych lub różnych wybranych z atomów tlenu, azotu i siarki, podstawioną grupą nitrową.
3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że jako donor glikozylowy stosuje się tioglikozyd o wzorze Q-S(O)n-R, w którym Q oznacza grupę pirydylową lub imidazolilową.
4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że jako donor glikozylowy stosuje się tioglikozyd o wzorze Q-S(O)n-R, w którym Q oznacza grupę 5-nitro-2-pirydylową.
5. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że jako donor glikozylowy stosuje się tioglikozyd o wzorze Q-S(O)n-R, w którym Q oznacza grupę 4-nitro-5-imidazolilową.