PL163591B1 - Method of obtaining novel derivatives of 4-phenyl-4-piperidinecarboxyamide - Google Patents
Method of obtaining novel derivatives of 4-phenyl-4-piperidinecarboxyamideInfo
- Publication number
- PL163591B1 PL163591B1 PL90288409A PL28840990A PL163591B1 PL 163591 B1 PL163591 B1 PL 163591B1 PL 90288409 A PL90288409 A PL 90288409A PL 28840990 A PL28840990 A PL 28840990A PL 163591 B1 PL163591 B1 PL 163591B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- compounds
- amine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
- C07D211/64—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Abstract
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 4-fenylo-4-piperydynokarboksyamidu,wykazujących miejscowe działanie znieczulające oraz działanie przeciwbólowe. Mogą one znaleźć zastosowanie do wytwarzania preparatów farmaceutycznych.The subject of the invention is a process for the preparation of new 4-phenyl-4-piperidinecarboxamide derivatives showing local anesthetic and analgesic effects. They can find use in the production of pharmaceutical preparations.
Petydyna jest często stosowanym środkiem przeciwbólowym. Wykazuje ona także słabe miejscowe działanie znieczulające. Zarówno działanie znieczulające jak i działanie przeciwbólowe petydyny po podaniu dordzeniowym jest przeważnie niewystarczające. W zamian stosowane są kombinacje bupiwakainy z fentanylem lub morfiną. Zawierające opium środki przeciwbólowe mają kilka poważnych wad, takich jak na przykład powstawanie tolerancji i uzależnień oraz ryzyko zahamowania czynności układu oddechowego. Zatem istnieje zapotrzebowanie na środki, wywołujące znieczulenie miejscowe z pozostającym działaniem przeciwbólowym. Takie środki powinny być stosowane śródoperacyjnie jako miejscowe środki znieczulające po iniekcjach dordzeniowych lub nadtwardówkowych. Poniżej związki powodują dobre uśmierzenie bólu pooperacyjnego.Pethidine is a commonly used pain reliever. It also has a weak local anesthetic effect. Both the anesthetic and analgesic effects of pethidine after spinal administration are generally insufficient. Instead, combinations of bupivacaine with fentanyl or morphine are used. Opium-containing painkillers have several serious drawbacks, such as the development of tolerance and addiction, and the risk of respiratory depression. Thus, there is a need for agents that induce local anesthesia with the remaining analgesic effect. Such agents should be used intraoperatively as local anesthetics after spinal or epidural injections. The compounds below provide good post-operative pain relief.
D. J. Hardy i in. opisali w J. Med. Chem. 8, strony 847-851 (1965), zależność między strukturą a czynnością niektórych analogów petydyny, mających działanie przeciwbólowe. W patencie szwedzkim nr 96 980 opisano kwas 1-metylo-1-fenylopiperydyno-4-karboksylowy i jego dwa amidy. W dokumencie tym podano tylko, że związki mogą być zastosowane do wytwarzania nowych leków, nie wymieniając żadnego szczególnego działania farmakologicznego. Z patentu francuskiego nr 2 156 470 znane są pochodne 1-(3,3-difer<ylopropylo)piperydyny, które ze względu na swoją wysoką rozpuszczalność w lipidach mogą być czynne tylko jako środki przeciwbólowe, a niejako środki miejscowo znieczulające. Niektóre amidy kwasu 1-butylo-4-fenylo-4-piperydynokarboksylowego opisano w Acta Pol. Pharm. 1979,36(4), str. 439 - 4, (Chemical Abstracts 93/1980D. J. Hardy et al. described in J. Med. Chem. 8, pp. 847-851 (1965), the structure-activity relationship of certain pethidine analogues with analgesic effects. Swedish Patent No. 96,980 describes 1-methyl-1-phenylpiperidine-4-carboxylic acid and its two amides. This document only mentions that the compounds can be used in the manufacture of new drugs, without mentioning any particular pharmacological activity. French Patent No. 2,156,470 discloses 1- (3,3-difer-ylpropyl) piperidine derivatives which, due to their high lipid solubility, can only be active as analgesics, and as local anesthetics. Some 1-butyl-4-phenyl-4-piperidinecarboxylic acid amides are described in Acta Pol. Pharm. 1979.36 (4), pp. 439-4, (Chemical Abstracts 93/1980
163 591 3 (7970v). Amidy te wykazują działanie przeciwbólowe, lecz nie mają miejscowego działania znieczulającego.163 591 3 (7970v). These amides have an analgesic effect but have no local anesthetic effect.
Stwierdzono, że związki o wzorze 4 i ich farmakologicznie dopuszczalne sole wykazują nie tylko niespodziewanie dobre działanie jako rdzeniowe i nadtwardówkowe środki znieczulające, lecz mają także dodatkowe działanie przeciwbólowe, trwające długi czas po zaniknięciu działania znieczulającego. Zatem nie ma potrzeby podawania kombinacji środków czynnych, dzięki czemu unika się zagrożeń, o których wspomniano powyżej. Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania związków o ogólnym wzorze 4, w którym R1 oznacza grupę alkilową o 2 - 6 atomach węgla lub grupę alkoksyalkilową o wzorze R4O-(CH2)™-, w którym R4 oznacza grupę alkilową o 1 - 4 atomach węgla, a m równa się 2, 3 lub 4, R 2 i R3 niezależnie od siebie oznaczają grupę alkilową zawierającą do 6 atomów węgla, lub R2 i R3 tworzą łańcuch o wzorze (CH^)n, w którym n równa się 4,5 lub 6, albo jeden z podstawników R 2 i R3 oznacza atom wodoru, a drugi prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową o 1 - 6 atomach węgla, jak również ich farmakologicznie dopuszczalne sole.It has been found that the compounds of the formula IV and their pharmacologically acceptable salts not only show surprisingly good activity as spinal and epidural anesthetics, but also have an additional analgesic effect that lasts a long time after the anesthetic effect has worn off. Thus, there is no need to administer a combination of active agents, thus avoiding the risks mentioned above. The present invention relates to a process for the preparation of compounds of general formula 4 in which R 1 is an alkyl group of 2 - 6 carbon atoms or an alkoxyalkyl group of the formula R4O- (CH2) ™ - in which R4 is an alkyl group of 1 to 4 carbon atoms, and equals 2, 3 or 4, R2 and R3 are independently of each other an alkyl group of up to 6 carbon atoms, or R2 and R3 form a chain of formula (CH2) n , where n is 4.5 or 6, or one of R2 and R3 is hydrogen and the other is a straight or branched alkyl group of 1-6 carbon atoms, as well as their pharmacologically acceptable salts.
Korzystnymi związkami wytworzonymi sposobem według wynalazkku są związki, w których Ri, R2 i R3 są grupami alkilowymi.Preferred compounds according to the invention are those in which R1, R2 and R3 are alkyl groups.
Zwłaszcza korzystne są związki, w których R1 oznacza grupę heksylową, R2 metylową lub etylową, a R3 grupę etylową.Especially preferred are compounds in which R1 is hexyl, R2 is methyl or ethyl and R3 is an ethyl group.
Korzystnymi solami według wynalazku są sole farmakologicznie dopuszczalne. Zwłaszcza korzystny jest chlorowodorek.Preferred salts according to the invention are pharmacologically acceptable salts. The hydrochloride is especially preferred.
Według wynalazku związki o wzorze 4 wytwarza się zgodnie ze schematem reakcji przedstawionym na rysunku, w którym A, Ri, R2 i R3 mają wyżej podane znaczenia.According to the invention, the compounds of formula IV are prepared according to the reaction scheme shown in the figure in which A, Ri, R2 and R3 are as defined above.
Związki o wzorze 1, w którym A oznacza CN lub -CO2C2H5, a Ri ma znaczenie określone powyżej, otrzymuje się z odpowiedniej aminy drugorzędowej (Ri = H), z wyjątkiem związku, w którym Ri oznacza CH3, zaś A oznacza CO2C2H5 i który jest dostępnym w handlu związkiem o nazwie petydyna. Związki o wzorze 2 otrzymuje się bezpośrednio ze związków o wzorze 1, w którym A oznacza -CO2C2H5 (patrz przykład I) przez reakcję z alkiloaminą, lub wytwarza się w ten sposób jak związki o wzorze 4. Sposób wytwarzania związków o wzorze 4 polega na tym, że związki o wzorze 1 poddaje się hydrolizie do kwasów karboksylowych o wzorze 3, a następnie kwasy karboksylowe o wzorze 3 poddaje się reakcji z chlorkiem oksalilu i odpowiednią aminą.Compounds of formula I, where A is CN or -CO2C2H5 and Ri is as defined above, are prepared from the corresponding secondary amine (Ri = H), except in which Ri is CH3 and A is CO2C2H5 and which is a commercially available compound called pethidine. Compounds of formula 2 are obtained directly from compounds of formula 1 wherein A is -CO2C2H5 (see example I) by reaction with an alkylamine, or are prepared as compounds of formula 4. Compounds of formula 4 are prepared by this method. that compounds of formula 1 are hydrolyzed to carboxylic acids of formula 3 and then the carboxylic acids of formula 3 are reacted with oxalyl chloride and the appropriate amine.
Wynalazek zilustrowano poniżej przykładami I - XI, z których przykłady I - VI dotyczą sposobu wytwarzania półproduktów do wytwarzania związków o wzorze 4, przykłady VII - VIII dotyczą sposobu wytwarzania związków o wzorze 2, przykład IX odnosi się do ogólnego sposobu wytwarzania związków o wzorze 4, przykład X preparatów farmaceutycznych, zaś przykład XI badań biologicznych nowych związków. Używany w przykładach skrót t.t. oznacza temperaturę topnienia, natomiast t.w. temperaturę wrzenia.The invention is illustrated below by Examples 1-11, of which Examples 1-6 relate to the preparation of intermediates for the preparation of the compounds of formula 4, Examples VII-VIII relate to the preparation of compounds of formula 2, Example IX relates to the general process for the preparation of compounds of formula 4, Example X of pharmaceutical preparations, and Example XI of biological tests of new compounds. The abbreviation t.t. used in the examples. denotes the melting point, while t.c. boiling point.
Przykład I. Chlorowodorek 1-heksylo-4-fe;iylo-‘:4piperydynokarboksylanu etylu.EXAMPLE 1 Ethyl 1-hexyl-4-the; iyl- : 4-piperidine carboxylate hydrochloride.
Norpetydynę (23,5 g, 0,10 mola), jodek heksylu (23,5 g, 0,11 mola) bezwodny Na2CO 3 (11,7 g, 0,11 mola) i acetonitryl (250 ml) ogrzewano do wrzenia i mieszano przez 1,5 h. Mieszaninę przesączono i rozpuszczalnik usunięto. Pozostałość rozpuszczono w CH 2G2, roztwór przemyto 100 ml 1N NaOH a następnie wodą i na końcu osuszono (K 2CO 3). Następnie dodano roztwór gazowego HC1 w eterze dietylowym, po czym rozpuszczalniki usunięto a pozostałość rekrystalizowano z octanu etylu. Wydajność 22,5 g chlorowodorku o t.t. 156 - 158°C. T.t. zgodnie z J. Med. Chem. 8 str. 847- 851 (1965), 158°C.Norpethidine (23.5 g, 0.10 mol), hexyl iodide (23.5 g, 0.11 mol) anhydrous Na 2 CO 3 (11.7 g, 0.11 mol) and acetonitrile (250 ml) were heated to reflux and stirred for 1.5 h. The mixture was filtered and the solvent was removed. The residue was dissolved in CH 2 G 2, the solution was washed with 100 ml of 1N NaOH and then with water and finally dried (K 2 CO 3). A solution of HCl gas in diethyl ether was then added, the solvents were removed and the residue was recrystallized from ethyl acetate. Yield 22.5 g of the hydrochloride with m.p. 156-158 ° C. M.p. according to J. Med. Chem. 8 pp. 847-851 (1965), 158 ° C.
Przykład II. Chlorowodorek 1-[4-^^oksybutylo]-‘4^f^¢^I^2^l<^^-^^{^iJ^^I^r^<d^l^<^^^rbosylanu etylu (związek o wzorze 1).Example II. Hydrochloride 1- [4 - ^^ oxybutyl] - '4 ^ f ^ ¢ ^ I ^ 2 ^ l <^^ - ^^ {^ iJ ^^ I ^ r ^ < d ^ l ^ < ^^^ Ethyl rbosylate ( compound of formula 1).
Norpetydynę (15,63 g, 67 mmoli), chlorek 4-etoksybutylu (10,67 g, 70 mmoli), Na 2CO3 (7,77 g, 73 mmole), KI (0,6 g) i acetonitryl (150 ml) ogrzewano do wrzenia i mieszano przez 72 h. Mieszaninę odsączono i usunięto rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszczono w eterze dietylowym i roztwór przemyto wodą oraz wysuszono (MgSO4). W wyniku destylacji uzyskano 17,9 g zasady, wrzącej w 160 -163°C/0,05 mm Hg. T.w. zgodnie z J. Chem. Soc. 3062 (1958) 180°C/1 mm Hg. T.t. chlorowodorku 143 - 145°C.Norpethidine (15.63 g, 67 mmol), 4-ethoxybutyl chloride (10.67 g, 70 mmol), Na 2CO3 (7.77 g, 73 mmol), KI (0.6 g) and acetonitrile (150 ml) heated to reflux and stirred for 72 h. The mixture was filtered and the solvent was removed. The residue was dissolved in diethyl ether and the solution was washed with water and dried (MgSO4). Distillation gave 17.9 g of base, boiling at 160-163 ° C / 0.05 mm Hg. T.w. according to J. Chem. Soc. 3062 (1958) 180 ° C / 1 mm Hg. M.p. hydrochloride 143-145 ° C.
Przykład III. 1-(2-Etoksyetylo)-4-cyjano-4-fenylopiperydyna (związek o wzorze 1).Example III. 1- (2-Ethoxyethyl) -4-cyano-4-phenylpiperidine (compound of formula 1).
Tytułowy związek otrzymano w sposób opisany w przykładzie II z 4-cyjano-4-fenylopiperydyny i eteru 2-bromoetylowo etylowego bez KI. Czas reakcji we wrzeniu 6 godzin. Związek wrzał w 130 - 135°C/0,005 mm Hg.The title compound was prepared as described in Example 2 from 4-cyano-4-phenylpiperidine and 2-bromoethyl ethyl ether without KI. Reaction time at reflux 6 hours. The compound boiled at 130-135 ° C / 0.005 mm Hg.
163 591163 591
Przykład IV. Chlorowodorek kwasu l-heksylo-4-fenylo-4-piperydynokarboksylowego(związek o wzorze 3).Example IV. 1-Hexyl-4-phenyl-4-piperidinecarboxylic acid hydrochloride (compound of formula 3).
Mieszaninę estru etylowego (22,5 g 64 mmole), 20% kwas chlorowodorowy (225 ml) i kwas octowy (70 ml) ogrzewano do wrzenia przez 30 h. Po ochłodzeniu mieszaninę wylano do 200 ml wody z lodem, kwas odsączono i wysuszono na powietrzu. Wydajność 12,9g. Przesącz odparowano a pozostałość potraktowano acetonitrylem, uzyskując dalsze 4 g kwasu. Po rekrystalizacji z acetonitrylu otrzymano 16,9g o t.t. 193 - 195°C. Kwas zawiera rozpuszczalnik z krystalizacji.A mixture of the ethyl ester (22.5 g, 64 mmol), 20% hydrochloric acid (225 ml) and acetic acid (70 ml) was heated to reflux for 30 h. After cooling, the mixture was poured into 200 ml of ice-water, the acid was filtered and dried overnight. the air. Yield 12.9g. The filtrate was evaporated and the residue was treated with acetonitrile to give a further 4 g of acid. After recrystallization from acetonitrile, 16.9 g were obtained, m.p. 193-195 ° C. The acid contains the solvent from the crystallization.
PrzykładV. Chlorowodorek kwasu 1-[4-etoksybutylo]-4-fenylo-4-piperydynokarboksylowego (związek o wzorze 3).ExampleV. 1- [4-Ethoxybutyl] -4-phenyl-4-piperidinecarboxylic acid hydrochloride (compound of formula 3).
Mieszaninę estru etylowego (17,9 g, 53,7 mmola), 2N NaOH (55 ml) i etanolu (6 ml) ogrzewano do wrzenia mieszając przez 24 h. Roztwór ekstrahowano eterem dietylowym i następnie zakwaszono rozcieńczonym kwasem chlorowodorowym. Rozpuszczalnik odparowano a pozostałość ekstrahowano acetonem. Roztwór acetonowy przesączono a rozpuszczalnik odparowano. Krystaliczną pozostałość suszono ponad CaCL2 w eksykatorze próżniowym i rekrystalizowano z mieszaniny THF-octan etylu. Wydajność 11,7g, t.t. 131 - 133°C.A mixture of ethyl ester (17.9 g, 53.7 mmol), 2N NaOH (55 ml) and ethanol (6 ml) was heated to reflux with stirring for 24 h. The solution was extracted with diethyl ether and then acidified with dilute hydrochloric acid. The solvent was evaporated and the residue was extracted with acetone. The acetone solution was filtered and the solvent was evaporated. The crystalline residue was dried over CaCl2 in a vacuum desiccator and recrystallized from a THF-ethyl acetate mixture. Yield 11.7 g, mp. 131-133 ° C.
Przykład VI. Chlorowodorek kwasu l-(2-etoksyetylo)-4-fenylo-4-piperydynokarboksylowego (związek o wzorze 3).Example VI. 1- (2-ethoxyethyl) -4-phenyl-4-piperidinecarboxylic acid hydrochloride (compound of formula 3).
Mieszaninę cyjanku według przykładu III (5,5 g), KOH (5,5 g), etanolu (39 ml) i wody (17 ml) ogrzewano w autoklawie w 140°C przez 6 godzin. Mieszaninę reakcyjną zakwaszono stężonym kwasem chlorowodorowym, wytrąconą sól odsączono a przesącz odparowano. Pozostałość ługowano gorącym acetonem. Z ekstraktów acetonowych otrzymano 4,2 g tytułowego związku, t.t. 150 - 155°C.The cyanide mixture of Example 3 (5.5 g), KOH (5.5 g), ethanol (39 ml) and water (17 ml) was heated in an autoclave at 140 ° C for 6 hours. The reaction mixture was acidified with concentrated hydrochloric acid, the precipitated salt was filtered off, and the filtrate was evaporated. The residue was leached with hot acetone. 4.2 g of the title compound was obtained from the acetone extracts, mp. 150-155 ° C.
Przykład VII. N-Butylo-1-metylo-4-fenylo-4-piperydynokarboksyamid (związek owzorze 2).Example VII. N-Butyl-1-methyl-4-phenyl-4-piperidinecarboxamide (compound of formula 2).
Chlorowodorek petydyny (2,56 g, 9 mmoli) i butyloaminę (5 ml) ogrzewano w autoklawie w 180°C przez 3 dni. Mieszaninę reakcyjną wytrząsano z 10 nl 1N NaOH i eterem dietylowym i ekstrakty eterowe wysuszono (MgSO4). Rozpuszczalnik odparowano a pozostałość chromatografowano na tlenku glinu, stosując jako eleunt octan etylu. Krystaliczny produkt (1,0 g) rekrystalizowano z n-heksanu, otrzymując 0,59 g t.t. 73 - 76,5°C.Pethidine hydrochloride (2.56 g, 9 mmol) and butylamine (5 ml) were heated in an autoclave at 180 ° C for 3 days. The reaction mixture was shaken with 10 ml of 1N NaOH and diethyl ether and the ether extracts were dried (MgSO 4 ). The solvent was evaporated and the residue was chromatographed on alumina using ethyl acetate as eluent. The crystalline product (1.0 g) was recrystallized from n-hexane to give 0.59 g, mp 73-76.5 ° C.
Przykład VIII. N-Etylo-1-heksylo-4-fenylo-4-piperydynokarboksyamid (związek owzorze 2).Example VIII. N-Ethyl-1-hexyl-4-phenyl-4-piperidinecarboxamide (compound of formula 2).
Związek ten otrzymano w opisany powyżej sposób z chlorowodorku 1-heksylo-4-fenylo-4piperydynokarboksylanu etylu (3,54 g, 10 mmoli) i etyloaminy 2,25 g, 50 mmoli). Czas reakcji 2 dni. Surowy produkt (1,0 g) rekrystalizowano z eteru diizopropylowego, otrzymując 0,81 g o t.t. 92 94°C. T.t. chlorowodorku 211 - 223°C (z 2% wodnego roztworu acetonu).This compound was prepared as described above from ethyl 1-hexyl-4-phenyl-4-piperidinecarboxylate hydrochloride (3.54 g, 10 mmol) and ethylamine 2.25 g, 50 mmol). Response time 2 days. The crude product (1.0 g) was recrystallized from diisopropyl ether to give 0.81 g, m.p. 92-94 ° C. M.p. hydrochloride 211 - 223 ° C (from 2% aqueous acetone).
Przykład IX. Ogólny sposób wytwarzania związków o wzorze 4.Example IX. General method for preparing compounds of formula 4.
Chlorek oksalilu (4 ml) wkroplono podczas mieszania do roztworu kwasu piperydynokarboksylowego (związki o wzorze 3) (5 - 6 mmoli) w CH 2 Cl2 (20 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 50°C przez 2 godziny. Rozpuszczalnik odparowano, dodano kilka ml toluenu i ponownie odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszczono w CH 2O2 (10 ml) i roztwór wkroplono podczas mieszania do roztworu odpowiedniej aminy (35 - 42 mmole) w CH 2O2 (20 ml), ochłodzono wodą z lodem. Następnie mieszaninę reakcyjną mieszano przez kilka godzin w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę wytrząsano z 1N NaOH (20 ml) oraz jeden raz z wodą, wysuszono (K 2CO 3) i odparowano rozpuszczalnik.Oxalyl chloride (4 ml) was added dropwise with stirring to a solution of piperidinecarboxylic acid (compounds of formula 3) (5-6 mmol) in CH 2 Cl 2 (20 ml). The reaction mixture was stirred at 50 ° C for 2 hours. The solvent was evaporated, a few ml of toluene was added and the solvent was evaporated again. The residue was dissolved in CH 2 O 2 (10 ml) and the stirred solution was added dropwise to a solution of the appropriate amine (35-42 mmol) in CH 2 O 2 (20 ml), cooled with ice water. The reaction mixture was then stirred for several hours at room temperature. The mixture was then shaken with 1N NaOH (20 ml) and once with water, dried (K 2 CO 3) and the solvent was evaporated.
W kilku przypadkach surową zasadę przed przekształceniem w chlorowodorek oczyszczano dodatkowo, na przykład przez chromatografię.In a few cases, the crude base was further purified, for example by chromatography, prior to conversion to the hydrochloride salt.
Niektóre nowe związki przedstawiono w tabeli 1.Some of the new compounds are shown in Table 1.
163 591163 591
Tabela 1 Związek o wzorze 4Table 1 Compound of formula 4
Przykład X. Preparaty farmaceutyczne.Example X. Pharmaceutical preparations.
W celu wytworzenia preparatu farmaceutycznego nowy związek rozpuszcza się w ciekłym rozcieńczalniku, nadającym się do iniekcji. Stosowane preparaty są roztworami wodnymi, zawierającymi od 2,5 do 40,0 mg/ml związku czynnego w przeliczeniu na chlorowodorek.To prepare a pharmaceutical formulation, the new compound is dissolved in an injectable liquid diluent. The preparations used are aqueous solutions containing 2.5 to 40.0 mg / ml of active compound, calculated as the hydrochloride.
Przykład XI. Badania biologiczne.Example XI. Biological research.
Znieczulenie rdzeniowe.Spinal anesthesia.
Zbadano .na myszach skuteczność związków wytworzonych sposobem według wynalazku w znieczuleniu rdzeniowym. W każdej grupie było sześć zwierząt. Jako związki odniesienia stosowano petydynę, związek wyjściowy dla związków nr 2(-8), mianowicie chlorowodorek 1-heksylo4-fenylo-Apiperydynokarboksylanu etylu (Przykład I) oraz 9 (i 10), mianowicie chlorowodorek 1 etylu (Przykład II), znany z cytowanego powyżej J. Med. Chem. Wyniki przedstawiono w poniższej 4-piperydynokarboksylanu tabeli 2.The efficacy of the compounds according to the invention in spinal anesthesia was tested in mice. There were six animals in each group. The reference compounds used were pethidine, the starting compound for Compounds No. 2 (-8), namely ethyl-1-hexyl-4-phenyl-apiperidinecarboxylate hydrochloride (Example 1) and 9 (and 10) namely ethyl hydrochloride 1 (Example 2), known from the cited above J. Med. Chem. The results are summarized in Table 2 4-piperidinecarboxylate below.
Tabela 2Table 2
Średni okres trwania (min) znieczulenia ruchowego i pełnej analgezji (pociąganie za ogon) u myszy po podpajęczynówkowej iniekcji 5 pl roztworu badanegoMean duration (min) of motor anesthesia and full analgesia (tail pulling) in mice after subarachnoid injection of 5 µl of test solution
Okresy liczono od momentu iniekcjiThe periods were counted from the moment of injection
163 591163 591
1) Zwierzęta były podrażnione, piszczące.1) The animals were irritated, squeaking.
Jak wynika z tabeli 2, nowe związki wywierają lepsze miejscowe działanie znieczulające niż znany lek przeciwbólowy petydyna. Ponieważ miejscowe działanie znieczulające jest połączone z dobrym działaniem przeciwbólowym, nowe związki są bardziej użyteczne niż petydyna. Mogą one także zastąpić z dobrym rezultatem kombinacje środka przeciwbólowego ze środkiem znieczulającym.As can be seen from Table 2, the new compounds have a better local anesthetic effect than the known analgesic drug pethidine. Since a local anesthetic effect is combined with a good analgesic effect, the new compounds are more useful than pethidine. They can also replace painkiller / anesthetic combinations with good results.
Najlepszym znanym obecnie sposobem wykorzystania wynalazku jest stosowanie związków 6 lub nr 7.The best way to use the invention currently known is the use of compounds 6 or 7.
SchematScheme
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 10 000 złPublishing Department of the UP RP. Circulation of 90 copies. Price: PLN 10,000
Claims (4)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE8904298A SE8904298D0 (en) | 1989-12-21 | 1989-12-21 | NEW COMPOUNDS |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL288409A1 PL288409A1 (en) | 1991-12-02 |
PL163591B1 true PL163591B1 (en) | 1994-04-29 |
Family
ID=20377821
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL90288409A PL163591B1 (en) | 1989-12-21 | 1990-12-21 | Method of obtaining novel derivatives of 4-phenyl-4-piperidinecarboxyamide |
Country Status (40)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5227389A (en) |
EP (1) | EP0506778B1 (en) |
JP (1) | JP2656152B2 (en) |
KR (1) | KR0179382B1 (en) |
CN (1) | CN1037841C (en) |
AT (1) | ATE138650T1 (en) |
AU (1) | AU647068B2 (en) |
BG (1) | BG60912B1 (en) |
BR (1) | BR1100379A (en) |
CA (1) | CA2069608C (en) |
CZ (1) | CZ278035B6 (en) |
DE (1) | DE69027221T2 (en) |
DK (1) | DK0506778T3 (en) |
DZ (1) | DZ1468A1 (en) |
EG (1) | EG19361A (en) |
ES (1) | ES2087280T3 (en) |
FI (1) | FI100881B (en) |
HK (1) | HK22997A (en) |
HR (1) | HRP920591B1 (en) |
HU (1) | HU213110B (en) |
IE (1) | IE74855B1 (en) |
IL (1) | IL96636A (en) |
IS (1) | IS1664B (en) |
LT (1) | LT4005B (en) |
LV (2) | LV10949B (en) |
NO (1) | NO178858C (en) |
NZ (1) | NZ236293A (en) |
PL (1) | PL163591B1 (en) |
PT (1) | PT96303B (en) |
RO (1) | RO112864B1 (en) |
RU (1) | RU2039043C1 (en) |
SA (1) | SA91110209B1 (en) |
SE (1) | SE8904298D0 (en) |
SG (1) | SG46413A1 (en) |
SI (1) | SI9012346B (en) |
SK (1) | SK658190A3 (en) |
UA (1) | UA26403A (en) |
WO (1) | WO1991009845A1 (en) |
YU (1) | YU48086B (en) |
ZA (1) | ZA909903B (en) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP3916092B2 (en) * | 1993-09-17 | 2007-05-16 | 杏林製薬株式会社 | Imidazolidinone derivatives and their acid addition salts and therapeutic agents for senile dementia |
SE9400447D0 (en) * | 1994-02-11 | 1994-02-11 | Astra Ab | New compounds |
SE9404438D0 (en) * | 1994-12-21 | 1994-12-21 | Astra Ab | New process |
US5931809A (en) | 1995-07-14 | 1999-08-03 | Depotech Corporation | Epidural administration of therapeutic compounds with sustained rate of release |
US7799337B2 (en) | 1997-07-21 | 2010-09-21 | Levin Bruce H | Method for directed intranasal administration of a composition |
US20020102291A1 (en) * | 1997-12-15 | 2002-08-01 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and method for treatment of attention deficit disorder and attention deficit/hyperactivity disorder with methylphenidate |
JP4280073B2 (en) * | 2001-04-12 | 2009-06-17 | ファーマコペイア ドラッグ ディスカバリー, インコーポレイテッド | Arylpiperidines and biarylpiperidines used as MCH antagonists |
CA2509711A1 (en) * | 2002-12-13 | 2004-07-01 | Smithkline Beecham Corporation | Piperidine derivatives as ccr5 antagonists |
US20100210633A1 (en) * | 2006-10-12 | 2010-08-19 | Epix Delaware, Inc. | Carboxamide compounds and their use |
US8569282B2 (en) | 2007-12-11 | 2013-10-29 | Cytopathfinder, Inc. | Carboxamide compounds and their use |
US8473062B2 (en) | 2008-05-01 | 2013-06-25 | Autonomic Technologies, Inc. | Method and device for the treatment of headache |
US8412336B2 (en) | 2008-12-29 | 2013-04-02 | Autonomic Technologies, Inc. | Integrated delivery and visualization tool for a neuromodulation system |
US8494641B2 (en) | 2009-04-22 | 2013-07-23 | Autonomic Technologies, Inc. | Implantable neurostimulator with integral hermetic electronic enclosure, circuit substrate, monolithic feed-through, lead assembly and anchoring mechanism |
US9320908B2 (en) | 2009-01-15 | 2016-04-26 | Autonomic Technologies, Inc. | Approval per use implanted neurostimulator |
US20220096452A1 (en) | 2019-01-22 | 2022-03-31 | Icm (Institut Du Cerveau Et De La Moelle Épinière) | Local anesthetic for the treatment of neurological symptoms resulting from brain dysfunctions |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE96980C1 (en) | ||||
US2486796A (en) * | 1943-06-25 | 1949-11-01 | Ciba Pharm Prod Inc | Esters of 1-alkyl-4-hydroxyphenylpiperidyl-4-ketones |
US3334106A (en) * | 1964-10-20 | 1967-08-01 | Aldrich Chem Co Inc | N(aryl)n(hydrocarbyl)-omega-(4-phenyl-4-piperidinocarbonylheteroamine) alkanoamide |
US3539580A (en) * | 1967-06-26 | 1970-11-10 | Janssen Pharm | 4-aryl-4-aminoalkoxy-piperidines |
CH498836A (en) * | 1968-12-20 | 1970-11-15 | Geigy Ag J R | Pharmaceutical piperidine derivs prodn |
US3737538A (en) * | 1968-12-30 | 1973-06-05 | Ciba Geigy Corp | Antitussive compositions and method with isonipecotic acid derivatives |
FR2156470A2 (en) * | 1971-10-21 | 1973-06-01 | Synthelabo | 1-(3,3-diphenyl-1-propyl)-4-aryl-piperidines - as analgesics spasmolytic and anti-tussive agents |
ZA899436B (en) * | 1988-12-12 | 1990-08-29 | Ciba Geigy | Piperidine derivatives |
US5100903A (en) * | 1989-05-12 | 1992-03-31 | Anaquest, Inc. | N-aryl-n-(1-substituted-3-alkoxy-4-piperidinyl)amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds |
-
1989
- 1989-12-21 SE SE8904298A patent/SE8904298D0/en unknown
-
1990
- 1990-11-30 NZ NZ236293A patent/NZ236293A/en unknown
- 1990-12-10 ZA ZA909903A patent/ZA909903B/en unknown
- 1990-12-11 IL IL9663690A patent/IL96636A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-12-12 YU YU234690A patent/YU48086B/en unknown
- 1990-12-12 DZ DZ900223A patent/DZ1468A1/en active
- 1990-12-12 SI SI9012346A patent/SI9012346B/en not_active IP Right Cessation
- 1990-12-17 SG SG1996004491A patent/SG46413A1/en unknown
- 1990-12-17 IS IS3659A patent/IS1664B/en unknown
- 1990-12-17 RO RO92-0832A patent/RO112864B1/en unknown
- 1990-12-17 CA CA002069608A patent/CA2069608C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-17 ES ES91901571T patent/ES2087280T3/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-17 KR KR1019920701484A patent/KR0179382B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-12-17 IE IE453490A patent/IE74855B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-12-17 DK DK91901571.9T patent/DK0506778T3/en active
- 1990-12-17 HU HU9202044A patent/HU213110B/en unknown
- 1990-12-17 UA UA5052485A patent/UA26403A/en unknown
- 1990-12-17 AT AT91901571T patent/ATE138650T1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-12-17 EP EP91901571A patent/EP0506778B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-17 DE DE69027221T patent/DE69027221T2/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-17 AU AU69783/91A patent/AU647068B2/en not_active Ceased
- 1990-12-17 WO PCT/SE1990/000818 patent/WO1991009845A1/en active IP Right Grant
- 1990-12-17 JP JP3501896A patent/JP2656152B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-20 EG EG74690A patent/EG19361A/en active
- 1990-12-20 PT PT96303A patent/PT96303B/en active IP Right Grant
- 1990-12-21 US US07/633,246 patent/US5227389A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-21 PL PL90288409A patent/PL163591B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-12-21 CZ CS906581A patent/CZ278035B6/en not_active IP Right Cessation
- 1990-12-21 CN CN90106009A patent/CN1037841C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-21 SK SK6581-90A patent/SK658190A3/en unknown
-
1991
- 1991-01-09 SA SA91110209A patent/SA91110209B1/en unknown
-
1992
- 1992-06-17 FI FI922806A patent/FI100881B/en not_active IP Right Cessation
- 1992-06-17 NO NO922380A patent/NO178858C/en unknown
- 1992-06-19 RU SU925052485A patent/RU2039043C1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-06-19 BG BG96513A patent/BG60912B1/en unknown
- 1992-09-29 HR HRP-2346/90A patent/HRP920591B1/en not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-07-12 US US08/090,416 patent/US5360805A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-27 LV LVP-93-1042A patent/LV10949B/en unknown
- 1993-12-30 LT LTIP1731A patent/LT4005B/en not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-07-17 LV LV960262A patent/LV5766B4/en unknown
-
1997
- 1997-02-27 HK HK22997A patent/HK22997A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-04-30 BR BR1100379-0A patent/BR1100379A/en active IP Right Grant
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL163591B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of 4-phenyl-4-piperidinecarboxyamide | |
RU2167866C2 (en) | Derivatives of arylglycineamides and pharmaceutical composition containing these compounds | |
US6455700B1 (en) | Process for preparing guanidine and amidine derivatives | |
PL180212B1 (en) | Novel analgesic and locally anaesthetising agents | |
ES2858404T3 (en) | New intermediates for the preparation of remifentanil hydrochloride | |
EP0663395B1 (en) | 3-(phenylalkylaminoalkyloxy)-5-phenylpyrazole derivatives, process and intermediates for their preparation and their use as cardiac rhythm reduction agent | |
JP2720167B2 (en) | Alkylenediamine derivative | |
US6413959B1 (en) | Method of treating depression with arylglycinamide derivatives | |
EP0079740B1 (en) | Anthraniloyloxyalkanoates | |
AT332864B (en) | PROCESS FOR THE PRODUCTION OF NEW DIPHENYLMETHOXYATHYLAMINES AND THEIR ADDITIONAL SALTS | |
EP0385044A1 (en) | New piperidine derivatives as antihistaminics | |
CS247575B1 (en) | Derivatives of 1-phenoxy-3-phenoxyethylamino-2-propanol and method of their preparation |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20051221 |