PL162410B1

PL162410B1 - Method of obtaining a percutaneous therapeutic system

Info

Publication number: PL162410B1
Application number: PL28752689A
Authority: PL
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1989-03-29
Filing date: 1989-10-26
Publication date: 1993-11-30
Also published as: CZ277870B6; PL287526A1; CZ608989A3; PL162400B1; DE3910578A1; SK608989A3; RU2044541C1; SK278438B6; PL282033A1

Abstract

A composition for transdermal administration is characterised in that it contains gestodene where appropriate in combination with one or two oestrogen(s).

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania poprzezskómego układu terapeutycznego, zawierającego gestoden i ewentualnie estrogen lub estrogeny.The subject of the invention is a method for the preparation of a transdermal therapeutic system containing gestodene and possibly estrogen or estrogens.

Gestoden, czyli 13-etylo-17 p-hydroksy-18.19-dwunor-17a-pregnadien-4,15-on-3, tzn. związek o wzorze przedstawionym na rysunku, jest znaną substancją farmakologicznie czynną o nadzwyczaj silnym działaniu gestagenowym, którą w połączeniu ze związkami estrogenowo czynnymi stosuje się do wytwarzania aplikowanych doustnie środków o działaniu antykoncepcyjnym (np. środek o nazwie handlowej Femovan).Gestodene, i.e. 13-ethyl-17 p-hydroxy-18.19-dinor-17a-pregnadien-4,15-one-3, i.e. the compound of the formula shown in the figure, is a known pharmacologically active substance with an extremely strong gestagenic effect, which in When combined with estrogen-active compounds, they are used to produce orally administered contraceptives (e.g. the agent under the trade name Femovan).

Stwierdzono obecnie, że gestoden ewentualnie w połączeniu z estrogenem lub estrogenami można bardzo łatwo stosować do wytwarzania środka dla poprzezskómego aplikowania substancji czynnej lub mieszaniny substancji czynnych.It has now been found that the gestodene, optionally in combination with estrogen or estrogens, can very easily be used for the preparation of an agent for the transdermal administration of an active ingredient or a mixture of active ingredients.

Poprzezskómie aplikowane leki mają, jak wiadomo, tę zaletę, że umożliwiają one w ciągu długotrwałego okresu równomierniejsze uwalnianie substancji czynnej, niż to z reguły jest możliwe w przypadku innych, np. doustnie, aplikowanych środków. Właściwości te można z pożytkiem wykorzystać w szeregu schorzeń wewnątrzwydzielniczych. Dla trudno rozpuszczalnych w wodzie hormonów steroidowych, takich jak np. gestageny, jest jednak z reguły bardzo problematyczne stworzenie układów poprzezskómych, które zapewniałyby wystarczającą dla terapii penetrację substancji czynnej przez skórę.As is known, administered drugs have the advantage that they allow the active ingredient to be released more evenly over a prolonged period than is usually possible with other, e.g. orally administered, agents. These properties can be usefully used in a wide variety of endocrine disorders. However, for steroid hormones which are sparingly soluble in water, such as, for example, gestagens, it is generally very problematic to create transdermal systems which would ensure sufficient penetration of the active substance through the skin for therapy.

Sposób wytwarzania układów terapeutycznych, polegający na nakładaniu warstw, w tym również warstw zawierających gestageny i estrogeny, jest znany np. z europejskich opisów patentowych nr nr 279 977 i 285 563.A method for the production of therapeutic systems, which consists in the application of layers, including layers containing gestagens and estrogens, is known e.g. from European Patent Nos. 279,977 and 285,563.

Stwierdzono obecnie, że za pomocą środka wytworzonego sposobem według wynalazku możliwe jest uzyskanie terapeutycznie wystarczającej, bardzo równomiernej szybkości penetracji hormonów steroidowych przez skórę, co natomiast w przypadku znanych poprzezskómie aplikowanych środków zawierających hormony steroidowe jest możliwe tylko warunkowo (europejskie opisy nr 137 278 i nr 275 716).It has now been found that it is possible to obtain a therapeutically sufficient, very uniform penetration rate of steroid hormones through the skin with the agent according to the invention, which, on the other hand, is possible only conditionally with the known percutaneous administration of steroid hormones (European Descriptions Nos. 137 278 and 275 716).

I tak wytworzony sposobem według wynalazku poprzezskómy układ terapeutyczny (skrót TTS = transdermales therapeutisches System), jest szczególnie odpowiedni do poprzezskómego aplikowania tej substancji czynnej, co potwierdzają badania własne, przeprowadzone przez V. Trauber’a i C. Giinther’a. Otrzymany rezultat dowodzi, że wytworzony sposobem według wynalazku układ TTS o powierzchni 10 cm² (mający średnicę około 3,5 cm) uwalnia około 25% niezbędnej dawki dziennej gestodenu.Thus, the transdermal therapeutic system produced by the method according to the invention (TTS = transdermales therapeutisches System) is particularly suitable for the transdermal administration of this active substance, which is confirmed by the own research carried out by V. Trauber and C. Giinther. The obtained result proves that the 10 cm ² TTS system prepared according to the invention (having a diameter of about 3.5 cm) releases about 25% of the required daily dose of Gestodene.

162 410162 410

W przeciwieństwie do tego jednakowy układ TTS, zawierający Levonogestrel, uwalnia tylko około 6% niezbędnej dawki dziennej; układy TTS zawierające Cyproteron, Dihydrospirovenon i Progesteron wykazały pomijalnie niskie przezskóme przepływy gestagenu.In contrast, the same TTS system containing Levonogestrel only releases about 6% of the required daily dose; TTS systems containing Cyproterone, Dihydrospirovenon and Progesterone showed negligibly low transcutaneous gestagen flows.

Te niezwykle korzystne właściwości penetracyjne gestodenu są dla fachowców zupełnie nieoczekiwane. Tak wysoki, w porównaniu z omówionymi substancjami, przepływ gestodenu przez skórę z jednostki powierzchni układu TTS świadczy dobitnie o tym, że zastosowanie gestodenu w układzie TTS nie mogło być oczywiste.These extremely advantageous penetration properties of Gestodene are completely unexpected to those skilled in the art. Such a high flow of gestodene through the skin from the surface unit of the TTS system, as compared to the discussed substances, clearly proves that the use of gestodene in the TTS system could not be obvious.

Estrogenami odpowiednimi dla środka wytwarzanego sposobem według wynalazku są np. estradiol, estriol, etynyloestradiol i ich estry (europejski opis nr 163 596), takie jak dwupropionian estradiolu, dwukapronian estradiolu i dwukaprynian estradiolu.Estrogens suitable for the preparation of the present invention are, for example, estradiol, estriol, ethinyl estradiol and their esters (European Description No. 163,596), such as estradiol dipropionate, estradiol dicaprate and estradiol dicaprate.

Złożone preparaty, wytworzone sposobem według wynalazku, zawierają obok gestodenu korzystnie 1-3, zwłaszcza 1 lub 2 estrogeny.The combined preparations according to the invention preferably contain 1 to 3, in particular 1 or 2, estrogens in addition to gestodene.

W celu wytwarzania preparatów farmaceutycznych można substancję czynną lub mieszaninę substancji czynnych rozpuszczać lub przeprowadzać w stan zawiesiny w odpowiednich lotnych rozpuszczalnikach i/lub środkach wzmagających penetrację. Otrzymane roztwory lub zawiesiny można zadawać znanymi substancjami pomocniczymi, takimi jak substancje tworzące matrycę i bakteriobójcze, a ewentualnie po wyjałowieniu pakować w znane zasobniki dozujące.For the preparation of pharmaceutical preparations, the active ingredient or mixture of active ingredients can be dissolved or suspended in suitable volatile solvents and / or penetration enhancers. The obtained solutions or suspensions can be added with known auxiliary substances, such as matrix-forming and bactericidal substances, and optionally, after sterilization, packaged in known dispensing containers.

Odpowiednimi lotnymi rozpuszczalnikami są dla przykładu niższe alkohole, ketony lub niższe estry kwasu karboksylowego, takie jak etanol, izopropanol, aceton lub octan etylowy, polarne etery, takie jak tetrahydrofuran, niższe węglowodory, takie jak cykloheksan lub benzyna lub też chlorowcowęglowodory, takie jak dwuchlorometan, trójchlorometan, trójchlorotrójfluroetan i trójchlorofluorometan. Również mieszaniny tych rozpuszczalników mogą być stosowane.Suitable volatile solvents are, for example, lower alcohols, ketones or lower carboxylic acid esters such as ethanol, isopropanol, acetone or ethyl acetate, polar ethers such as tetrahydrofuran, lower hydrocarbons such as cyclohexane or gasoline or else halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, trichlorotrifluoromethane and trichlorofluoromethane. Also mixtures of these solvents can be used.

Odpowiednimi środkami wzmagającymi penetrację są np. alkohole, takie jak propanodiol-1,2 lub alkohol benzylowy, nasycone i nienasycone alkohole tłuszczowe o 8-18 atomach węgla, takie jak alkohol laurylowy lub cetylowy, węglowodory, takie jak kwas stearynowy lub kwas oleinowy, estry kwasu tłuszczowego o ogólnym wzorze CH3-(CH2)n-COOR, w którym n oznacza liczbę 8-18, a R oznacza rodnik alkilowy o co najwyżej 6 atomach węgla, albo dwuestry kwasu dwukohoksytowego o o^gólnym wzorze ^R’^OCO(CΉ²)_m ^COOR’^, w którym m oznacza liczbę 4-8, a każdy 'z-symboli R’ oznacza rodnik alkilowy o co najwyżej 6 atomach węgla.Suitable penetration enhancers are, for example, alcohols such as 1,2-propanediol or benzyl alcohol, saturated and unsaturated fatty alcohols with 8-18 carbon atoms such as lauryl or cetyl alcohol, hydrocarbons such as stearic acid or oleic acid, esters a fatty acid of the formula CH3- (CH2) n-COOR, where n is 8-18, and R is an alkyl radical having at most 6 carbon atoms, or diesters dwukohoksytowego oo ^shave NYM formula ^R ^'OC (CΉ ² ) _m ^COOR ' ^, wherein m is the number 4-8 and each' R 'is an alkyl radical of at most 6 carbon atoms.

Estrami kwasów tłuszczowych, nadającymi się do środków wytwarzanych sposobem według wynalazku, są np. estry kwasu laurynowego, mirystynowego, stearynowego i palmitynowego, takie jak estry metylowe, etylowe, propylowe, izopropylowe, butylowe, ΙΙ-rz. -butylowe i izobutylowe tych kwasów. Szczególnie korzystnymi estrami są estry kwasu mirystynowego, takie jak jego ester metylowy i zwłaszcza jego ester izopropylowy. Odpowiednimi dwuestrami kwasu dwukarboksylowego są dla przykładu adypinian dwuizopropylowy, adypinian dwuizobutylowy i sebacynian dwuizopropylowy. Również mieszaniny tych środków wzmagających penetrację nadają się do wytwarzania środków sposobem według wynalazku.Suitable fatty acid esters for the compositions according to the invention are, for example, esters of lauric, myristic, stearic and palmitic acid, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, esters. -butyl and isobutyl of these acids. Particularly preferred esters are esters of myristic acid, such as its methyl ester and especially its isopropyl ester. Suitable dicarboxylic acid dieesters are, for example, diisopropyl adipate, diisobutyl adipate and diisopropyl sebacate. Mixtures of these penetration enhancers are also suitable for the preparation of the compositions according to the invention.

Stężenie, w jakim substancję czynną lub mieszaninę substancji czynnej optymalnie rozpuszcza się lub przeprowadza się w stan zawiesiny w rozpuszczalniku, wynosi dla gestodenu zwykle 0,01 - 25% wagowych. W przypadku estrogenów stężenie to jest naturalnie zależne od rodzaju stosowanej substancji czynnej i od zamierzonej dawki pojedynczej. Dla wybranych środków wytwarzanych sposobem według wynalazku należy stężenie to w poszczególnych przypadkach określić za pomocą zrozumiałych dla fachowca prób wstępnych, takich jak np. oznaczanie osiągalnego stężenia substancji czynnej w osoczu krwi. Na ogół wystarczającymi będą tu także stężenia substancji czynnej równe 0,01-25% wagowych estrogenu. Stosunek wagowy gestodenu do estrogenu lub do estrogenów w preparatach złożonych jest równy od 5 : 1 do 1 : 10.The concentration at which the active ingredient or active ingredient mixture is optimally dissolved or suspended in the solvent is usually from 0.01 to 25% by weight for Gestodene. In the case of oestrogens, this concentration naturally depends on the type of active ingredient used and the single dose to be used. For the selected compositions according to the invention, this concentration must be determined in individual cases by means of preliminary tests which are understandable to the person skilled in the art, such as, for example, the determination of the achievable concentration of the active ingredient in the blood plasma. In general, active ingredient concentrations of 0.01 to 25% by weight of estrogen will also suffice. The weight ratio of Gestodene to estrogen or to estrogens in combination preparations is 5: 1 to 1: 10.

Oznaczanie wielkości szybkości resorpcji przezskómej środka wytworzonego sposobem według wynalazku może następować np. za pomocą radioaktywnie znaczonych hormonów steroidowych.The determination of the percutaneous absorption rate of the agent according to the invention can be carried out, for example, by means of radioactively labeled steroid hormones.

162 410162 410

Świeżo przygotowaną, od podskórnego tłuszczu uwolnioną skórę brzucha bezwłosej myszy rozpina się w komórce dyfuzyjnej Franz’a, która jako ciecz wychwytującą zawiera izotoniczny roztwór glikolu polietylenowego (o masie cząsteczkowej 400) lub roztwór buforu fosforanowego o pH = 7. Następnie wprowadza się 2 μ! roztworu testowego na tę skórę i po upływie 24,28 i 72 godzin za pomocą cieczowego licznika scyntylacyjnego określa się zawartość hormonów steroidowych, które przeszły do cieczy wychwytującej.Freshly prepared, freed from subcutaneous fat, abdominal skin of hairless mice is spread in a Franz diffusion cell, which contains as the trapping liquid an isotonic polyethylene glycol solution (molecular weight 400) or a phosphate buffer solution with pH = 7. Then 2 μ is introduced! test solution on the skin, and after 24, 28 and 72 hours, the content of steroid hormones which have passed into the capture liquid is determined by a liquid scintillation counter.

Zbadano 2% wagowo roztwór gestodenu w mirystynianie izopropylowym (próba A) i w parafinie (próba B). Wyniki tych prób zestawiono w niżej podanej tabeli 1.A 2% by weight solution of Gestodene in isopropyl myristate (test A) and paraffin (test B) was tested. The results of these tests are summarized in Table 1 below.

Tabela 1Table 1

Przczskómy przepływ w ng gestodenu na 1 cm powierzchni skóry na 1 godzinęLet us squirt the flow in ng of Gestodene per cm of the skin area for 1 hour

Przedział czasowy The time interval Próba A Przepływ przezskómy Attempt A Transcutaneous flow Próba B Przepływ przezskómy Attempt B Transcutaneous flow 00 - 24 godzin 00 - 24 hours 546 546 755 755 24 - 48 godzin 24 - 48 hours 379 379 245 245 48 - 72 godzin 48 - 72 hours 287 287 100 100

Można nadto dowieść, że gestoden w nieradioaktywnie znaczonej postaci, rozpuszczony w propanodiolu-1,2 (próba C) lub w mirystynianie izopropylowym (próba D), wykazuje w przypadku kobiet w okresie poklimakterycznym wystarczają resorpcję przezskómą.It can also be proved that in non-radioactively labeled Gestodene dissolved in 1,2-propanediol (test C) or in isopropyl myristate (test D), percutaneous resorption is sufficient for women in the post-climacteric period.

Przetestowano 0,4 mg gestodenu, rozpuszczonego każdorazowo w 200 μΐ odpowiedniego środka nadającego postać lekowi, który na okres 48 godzin aplikuje się na powierzchnię 10 cm²skóry. Wyniki tych prób zestawiono w niżej podanej tabeli 2.0.4 mg of Gestodene, each dissolved in 200 μΐ of an appropriate drug forming agent, was tested and applied to 10 cm ^{2 of} skin for 48 hours. The results of these tests are summarized in Table 2 below.

Tabela 2Table 2

Przezskómy przepływ w ng gestodenu na 1 cm2 powierzchni skóry i na 1 godzinęTranscutaneous flow in ng of gestodene per 1 cm2 of the skin area and for 1 hour

Stan ustalony poziom osocza pg/ml Steady state plasma level pg / ml Przepływ przezskómy 2 ng/cm /godzinę przy 24 - 48 godzinach Transcutaneous flow 2 ng / cm / hour at 24 - 48 hours Próba C Attempt C. 250 250 43 43 PróbaD Attempt by D. 337 337 57 57

Jeszcze równomiemiejsze aplikowanie z nastawionym dozowaniem substancji czynnej lub mieszaniny substancji czynnych można osiągnąć wtedy, gdy tę substancję czynną lub tę mieszaninę umieści się w zasobniku poprzezskómego układu terapeutycznego (TTS). Odpowiednimi przeskómymi układami terapeutycznymi są takie układy, które zwykle stosuje się do przezskómej aplikacji substancji czynnych (Yie W. Chien: Transdermal Controlled Systemie Medications, Marcel Dekker, Inc., Nowy Jork i Bazylea, 1987, Dr. Richard Baker: Analysis of Transdermal Drug Delivery Patents 1934 to 1984 i Analysis of RecentTransdermal Delivery Patents, 1984-1986 and Enhancers Membranę Technology and Research 1030 Hamilton Court Menlo Park CA 94025 (415) 328-2228).An even smoother dosing of the active ingredient or a mixture of active ingredients can be achieved if the active ingredient or mixture is placed in a transdermal therapeutic system (TTS) reservoir. Suitable transdermal therapeutic systems are those that are conventionally used for the transdermal application of active ingredients (Yie W. Chien: Transdermal Controlled System Medications, Marcel Dekker, Inc., New York and Basel, 1987, Dr. Richard Baker: Analysis of Transdermal Drug. Delivery Patents 1934 to 1984 and Analysis of Recent Transdermal Delivery Patents, 1984-1986 and Enhancers Membrane Technology and Research 1030 Hamilton Court Menlo Park CA 94025 (415) 328-2228).

Sposób wytwarzania poprzezskómego układu terapeutycznego, stanowiącego prosty układ zasobnikowy, polega na pokrywaniu nieprzepuszczalnej warstwy grzbietowej zasobnikami substancji leczniczej, zawierającymi gestageny, ewentualnie estrogen lub estrogeny i ewentualnie środek wzmagający penetrację, a następnie okryciu warstwą polimerową oraz nałożeniu przepuszczalnej warstwy klejowej i zdzieralnej warstwy ochronnej.The method of producing a transdermal therapeutic system, constituting a simple reservoir system, consists in coating the impermeable dorsal layer with reservoirs of a drug substance containing gestagens, optionally estrogen or estrogens and optionally a penetration enhancer, and then covering with a polymer layer and applying a permeable adhesive layer and a peelable protective layer.

Sposób ten polega według wynalazku na tym, że w nieprzepuszczalnej fobi przez działanie ciepła i rozciąganie kształtuje się wgłębienie o pojemności 0,1-3 ml, które napełnia się roztworemThis method according to the invention consists in forming a cavity of 0.1-3 ml in the impermeable phobi by the action of heat and stretching, which

162 410 lub zawiesiną, zawierającymi 1-50% wagowych gestodenu i ewentualnie estrogenów w środku wzmagającym penetrację i ewentualnie zagęszczonymi za pomocą co najwyżej 10% wagowych substancji tworzących matrycę, a jako okrycie tego zasobnika zgrzewa lub nakleja się przepuszczalną warstwę polimerową.162 410 or a suspension containing 1-50% by weight of Gestodene and optionally estrogens in the penetration enhancer and optionally thickened with at most 10% by weight of matrix-forming substances, and a permeable polymer layer is sealed or glued as a cover for this cartridge.

Odpowiednimi rozpuszczalnikami i środkami wzmagającymi penetrację są dla przykładu już wyżej wspomniane ciecze. Jako kleje dopuszczalne medycznie nadają się np. poliakrylany, silikony, poliuretany oraz naturalne lub syntetyczne kauczuki. Jako dalsze substancje tworzące matrycę wchodzą w rachubę etery celulozy, związki poliwinylowe lub krzemiany.Suitable solvents and penetration enhancers are, for example, the liquids already mentioned above. Suitable medically acceptable adhesives are, for example, polyacrylates, silicones, polyurethanes and natural or synthetic rubbers. Suitable further matrix-forming substances are cellulose ethers, polyvinyl compounds or silicates.

Jako zdzieralne warstwy ochronne nadają się wszelkie folie, które zwykle stosuje się w przypadku poprzeskómych układów terapeutycznych. Takie folie są np. silikonowane lub powlekane polimerami fluorowymi.Suitable peelable protective layers are all films that are conventionally used for transverse therapeutic systems. Such films are e.g. siliconized or coated with fluoropolymers.

Jako warstwę grzbietową można stosować polietylenowe lub poliestrowe folie o grubości 10-100 pm, pigmentowane lub metalizowane.Polyethylene or polyester films 10-100 µm thick, pigmented or metallized, can be used as the back layer.

Jako przepuszczalną warstwę polimerową stosuje się np. folie o grubości 20-200 pm z estrów celulozy, eterów celulozy, silikonów lub związków poliolefinowych. Drogą zmian tej warstwy polimerowej można w szerokim zakresie zmieniać szybkość dyfuzji substancji czynnej lub mieszaniny substancji czynnych.The permeable polymer layer is, for example, films with a thickness of 20-200 µm made of cellulose esters, cellulose ethers, silicones or polyolefin compounds. By altering this polymer layer, the diffusion rate of the active ingredient or the active ingredient mixture can be varied within a wide range.

I tak drogą łatwych zmian różnych parametrów można wytwarzać poprzezskóme układy terapeutyczne o różnej szybkości uwalniania substancji czynnej lub mieszniny substancji czynnych, które to układy dla celów przechowywania można opakować w folię aluminiową.Thus, by easily changing various parameters, it is possible to prepare transdermal therapeutic systems with different rates of release of the active ingredient or active ingredient mixture, which systems can be wrapped in aluminum foil for storage purposes.

Środki do poprzezskórnego aplikowania, wytworzone sposobem według wynalazku, można stosować do leczenia takich samych schorzeń, jak stosowano poprzednio znane, np. doustnie aplikowane środki, zawierające silnie czynne gestageny. Nadto wytworzone sposobem według wynalazku, ewentualnie estrogen zawierające środki mogą znaleźć zastosowanie również do zapobiegania ciąży. Specjalne zalety wykazują środki, wytworzone sposobem według wynalazku, w przypadku leczenia schorzeń, wymagających długotrwałego traktowania dość wysokimi dawkami substancji czynnych. Można tu częstotliwość aplikowania znacznie zmniejszyć i osiągnąć znacznie równomierniejszy poziom w osoczu krwi. Nadto korzystnym jest to, że nie należy oczekiwać ubocznych działań żołądkowo-jelitowych i w przypadku zawierających estrogen preparatów złożonych omija się przejście do wątroby. Istnieje również możliwość zmniejszenia dawki estrogenu.The transdermal delivery agents according to the invention can be used for the treatment of the same diseases as previously known, e.g. orally administered agents containing highly active gestagens. Moreover, the agents according to the invention, or estrogen containing agents, can also be used for the prevention of pregnancy. The agents according to the invention exhibit special advantages in the treatment of diseases which require long-term treatment with rather high doses of active ingredients. The frequency of application can be significantly reduced here and a much more uniform blood plasma level can be achieved. It is furthermore advantageous that gastrointestinal side effects are not to be expected and the passage to the liver is avoided in the case of estrogen-containing combined preparations. It is also possible to reduce the dose of estrogen.

Zalety te pozwalają na uznanie bezestrogenowych monoterapeutyków, wytworzonych sposobem według wynalazku, za szczególnie odpowiednie dla leczenia np. gruczolistości zależnych od gestagenu guzów łagodnych schorzeń piersi lub syndromu przedmiesiączkowego.These advantages make it possible to consider the non-estrogen-free monotherapeutic agents according to the invention as particularly suitable for the treatment of, for example, gestagen-dependent tumors in benign breast diseases or premenstrual syndrome.

Poprzeskóme stosowanie estrogenów z gestodenem posiada specjalne zalety, np. w leczeniu dolegliwości klimakterycznych, w zapobieganiu osteoporozie, w regulowaniu cyklu i w stabilizacji cyklu.Post-operative use of estrogens with Gestodene has special advantages, e.g. in the treatment of climacteric ailments, in the prevention of osteoporosis, in regulating the cycle and in stabilizing the cycle.

Podany niżej przykład objaśnia bliżej sposób według wynalazku. Stosuje się np. następujące produkty handlowe: folię poliestrową o grubości 0,074 mm (o nazwie SkotchPak 1009) producenta 3M; folię polipropylenową (o nazwie Celgard 2500) producenta Celanese; folię przekładkową o nazwie SkotchPak 1022 i 1360 producenta 3M; klej o nazwie Transferkleber 9871 producenta 3M; klej poliakrylanowy typu Sichello J 6610-21 producenta Henkel KG; klej silikonowy typu Χ-7-2960 producenta Dow Corning i hydroksypropylocelulozę typu Klucel HXF producenta Hercules.The following example illustrates the process according to the invention in more detail. For example, the following commercial products are used: 0.074 mm thick polyester film (called SkotchPak 1009) by the 3M manufacturer; a polypropylene film (named Celgard 2500) by the manufacturer Celanese; interleaving foil called SkotchPak 1022 and 1360 by 3M; glue named Transferkleber 9871 by 3M; Sichello J 6610-21 polyacrylate adhesive from Henkel KG; silicone adhesive type Χ-7-2960 from Dow Corning and hydroxypropyl cellulose type Klucel HXF from Hercules.

Przykład. Folię poliestrową o średnicy 7,4 cm kształtuje się drogą rozciągania i ogrzewania tak, żeby powstało okrągłe wgłębienie o powierzchni 10 cm². Napełnia się je za pomocą 1 ml zawiesiny 2,5 mg estradiolu i 2,5 mg gestodenu w propanodiolu-1,2, zawierającym 10% kwasu laurynowego. Folię polipropylenową lub folię z octanomaślanu celulozy zgrzewa się przy brzegu. W zależności od ciśnienia w jednostce czasu temperatura zgrzewania odpowiada 70-100°C. Na tę przepuszczalną warstwę polimeryczną nanosi się folię kleju przylepcowego. Plaster ten zaopatruje się w przekładkową folię ochronną i opakowuje folią aluminiową.Example. The 7.4 cm diameter polyester film is shaped by stretching and heating to form a 10 cm ² circular recess. They are filled with 1 ml of a suspension of 2.5 mg estradiol and 2.5 mg gestodene in 1,2-propanediol containing 10% lauric acid. The polypropylene film or cellulose acetate butyrate film is sealed at the edge. Depending on the pressure per unit time, the welding temperature corresponds to 70-100 ° C. A pressure sensitive adhesive film is applied to this permeable polymer layer. The plaster is provided with a release liner and wrapped with aluminum foil.

162 410162 410

Z plastra tego dla obu substancji czynnych osiąga się podobnie szybkości uwalniania in-vitro w wodzie w temperaturze 32°C równe od 0,02 do 0,08 μg/cm²/h.From this patch, similar in-vitro release rates in water at 32 ° C of 0.02 to 0.08 µg / cm ² / h are achieved for both active ingredients.

Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.Department of Publishing of the UP RP. Circulation of 90 copies

Cena 10 000 złPrice: PLN 10,000

Claims

Patent claim

A method of producing a transdermal therapeutic system, consisting in covering the impermeable dorsal layer with reservoirs of a drug substance containing gestagens, possibly estrogen or estrogens and possibly a penetration enhancer, and then covering with a polymer layer and applying a permeable adhesive layer and a peelable protective layer, characterized in that it is in an impermeable of the film, by the action of heat and stretching, a cavity with a capacity of 0.1-3 ml is formed, which is filled with a solution or suspension containing 1-50% by weight of Gestodene and possibly estrogens in the penetration enhancer and possibly thickened with 10% by weight of substances forming the matrix, and a permeable polymer layer is welded or glued as a cover for this reservoir.