Claims (2)
Zastrzeżenia patentowePatent claims
1. Sposób °rtwarzania ptchtdnych puryn t ogólnym ozorze 1, o którym R oznacza atom oo2 doru lub resztę acyloaminooą, R oznacza atom oodoru lub resztę acyloksymetylcoą albo aralmioksymetolioa, natomiast R^ oznacza resztę acylcoą tob araikiocoą, znamienny1. A method rtwarzania ° tchtdnych p p t Uryn general ozorze 1 for which R represents a hydrogen atom or a residue oo2 acyloaminooą, R is hydrogen or a residue oodoru acyloksymetylcoą or aralmioksymetolioa, and R represents the rest of your ac y Alcoa tob a r a iki of what, I know
12 3 tym, że zoiązek o ogólnym ozorze 2, o którym R , R oraz R mają o/żej podane znaczenie, ogrzeoa się o zakresie temperatur mieszczących się o granicach od 170 do 270°C, a z uzyskanej mieszaniny izomerio 7 i 9 wydziela się izomer 9 o ozorze ogólnym 1 o znany o zasadzie sposób, zołaszcza przez krystalizację lub chrom tografię.12 3 in that the compound with the general formula 2, where R, R and R are as defined above, is heated with a temperature range ranging from 170 to 270 ° C, and isomerio 7 and 9 is separated from the resulting mixture isomer 9 with the general ozone 1 in a manner known according to the principle, such as by crystallization or by chromium graphography.
2. Sposób oedług zastrz. 1, znamienny tym, że związek o ozorze 2 ogrzewa się do temperatury 220 - 230° o cićgu 5 do 10 mnut.2. A method according to claim The process of claim 1, wherein the compound of ozone 2 is heated to 220-230 ° for 5 to 10 minutes.
* * ** * *
Przedmiotem oynlazku jest sposób oytwarzania pochodnych puryn o ogólnym ozorze 1, o . 1 2 którym R oznacza atom oodoru lub resztę tcyloaminową, R oznacza atom oodoru lub resztę acyloksymetylcoą albo trtlkicoksymetylcwą, natomiast R^ oznacza resztę ac^^ą lub aralkilcoą.The subject of oynase is a method of producing purine derivatives with a general ozone of 1, o. 1 2 wherein R is hydrogen or a residue oodoru tcyloaminową, R is hydrogen or a residue oodoru acyloksymetylcoą or trtlki c oksymetylcw A, while R represents the residue of ac and L ^^ u ba ralkilcoą.
Pochodne puryn o ogólnym ozorze 1, które zawierają o pozycji 9 łańcuch alifatyczny oykazujący elementy strukturalne cukru, akt/onosi przeciw iruscoą o stosunku do różnych odman oirusio DNA i RNA /Ch.K.Chu, S.J.Cutler, J.Heterocyclic Chem. 23, 289 /1986/; E.D.A.De Clerą, ISI Atlas oi Science, Pharmcology, Vol, 1,20 /1987/. Pochodne guaniny zaoierające o pozycji 9 grupę 2-htdrtksyetoksymetylcaą lub 1,3 dihydroksy-2-rtotoktymetyl¢wą oykazują akt^/oność przecioko różnym oirusom herpes. Pinoszy z tych zoiązkóo znajdujący się na rynku pod nazoą fabryczną ''Acyclovir lub “ZoyiraK1' stostoant jest przecioko oirusom herpes simplex 1 i 2 oraz varicella zoster; drugi, o skróconej nazoie DHPG oykazuje szersze spektrum akt/oności, jest między innymi inhibitorem cytomegaa<owiΓusa. Doniesiono o zachęcających próbach zastosooania DHPG jako środka wspcmat^atącego o terapii choroby AIDS, której bardzo często tooarztszą infekcje cttoraegalooirusem /J.P. Sommadoosi, R.Caalisle, Antiraicrob. Agents Chemather. 31, 452 /1987/.Purine derivatives of general ozone 1 which contain at position 9 an aliphatic chain showing sugar structural elements, anti-iruscoa act / onos with relation to various DNA and RNA varieties /Ch.K.Chu, SJCutler, J.Heterocyclic Chem. 23,289 (1986); EDADe Clera, ISI Atlas oi Science, Pharmcology, Vol. 1.20 (1987). Guanine derivatives containing the 9-position 2-htdrtxyethoxymethylca or 1,3 dihydroxy-2-rtotocymethyl group, show activity against various herpes viruses. Pinos of these compounds on the market under the brand name "Acyclovir or" ZoyiraK 1 "stostoant is against herpes simplex 1 and 2 and varicella zoster; the second, with the abbreviated name DHPG, shows a broader spectrum of activity and is, inter alia, an inhibitor of cytomega <owiΓus. There have been reports of encouraging attempts to use DHPG as a support agent for the treatment of AIDS disease, which is very often more likely to be infected with cttoraegalooirus / JP Sommadoosi, R. Caalisle, Antiraicrob. Agents Chemather. 31, 452 (1987).
V szeregu znanych metod syntezy tych zoiązkco oprócz pożądanego, biologicznie czynnego izomeru 9, toorzt się często o znacznej ilości nieaktony izomer 7. obniża to oydojnie oydajność syntez. Na przykład K.K. Ogilvie U.O.Cheriyan, B.K.Radatus, K.O.Smith, K.S.Gallcoay, W . L.Kemiel, Can.J.Chem. 60, 3005 /1982/ przeprowadzając syntezę 9-/1,3-0ieydrokit-2-pΓopckstmetylo/gutniny /DHPG/ drogą kondensacji N-2- ^et/log^niny z chloromtoksy-l,3-dibenztloksy propanem oobec rozmitych czynni kto kondensujących uzyskioali izomery 7 i 9 maksymlnie o stosunku 1 : 1. J.C. Martin, Ch.A,Dvorak, D.P.Smee, T.R.Maathens, J.P.H ^erne/den,In a number of known methods of synthesizing these compounds, in addition to the desired, biologically active isomer 9, the isomer 7 often contains a significant amount of non-actones, which reduces the efficiency of the syntheses. For example, K.K. Ogilvie U.O.Cheriyan, B.K. Radatus, K.O. Smith, K.S. Gallcoay, W. L. Kemiel, Can. J. Chem. 60, 3005 (1982) by synthesizing 9- (1,3-0-eydrokit-2-pΓopckstmethyl) gutnin / DHPG / by condensation of N-2-β-eth (log-nine) with chloromethoxy-1,3-dibenzoxy-propane in the presence of various condensing, the isomers 7 and 9 were obtained with a maximum ratio of 1: 1. JC Martin, Ch.A, Dvorak, D.P.Smee, T.R.Maathens, J.P.H ^ erne / den,
J MedChi^m. 26, 759 /1983/ o celu uzyskania DHPG kondens^an N-2,9-diacety0o^.^ttinę z 2-ace toksymetokiy-1,3oiibenzy0oksyptopanet i otrzym/woli mieszaninę izomerio 9 i 7 o stosunku 3 : 2. 0 tooirzeniu się meszaniny izomerio 9 i 7 podczas kondensacji N-2,9-0tacetyloguatiny z 2-acetokitaeeoksytl,3-diacetoktypoopanem doniesiono rOnież o pracy, którą napisali A.K.Field, M.E.Dames, C.De Witt, H.C. Perry, R.Liou, J.Germrshausen, J.D.Karkas, W.T.Ashton, D.B.R.Johnston, R.L.Tolman, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 80, 4139 /1983/.J MedChi ^ m. 26, 759 (1983) for the purpose of obtaining DHPG condensation of N-2,9-diacetyl. meshes of isomerio 9 and 7 during the condensation of N-2,9-0-tacetylguatin with 2-acetokitaeeoxytl, 3-diacetoctypoopane, a paper by AKField, MEDames, C. De Witt, HC has also been reported Perry, R.Liou, J.Germrshausen, J.D.Karkas, W.T.Ashton, D.B.R. Johnston, R.L. Tolman, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 80,4139 (1983).
Obecnie okazało się tietczrktoanir, że można o prosty sposób przekształcić izomery 7 oyżej oymieniotyce pochodnych puryn o ich izomery 9, Jeże tli oedług oynalazku taki izomer 7,At present, it has turned out that the isomers 7 can be easily transformed into isomers of the purine derivatives into their 9 isomers, if according to the invention such isomer 7,
157 825 mający całkowicie zablokowane grupy wymienialne, a więc związek o Ogólnym wzorze 2, w kto12 i rym R ·, R i R mają w/^^J wymienione znaczenie, ogrzewa się w zakresie temperatur od 170 - do 270°C, najkorzystniej 220 do 23OoC, a z uzyskanej mieszaniny izomerów 9 i 7 wydzieła się izomer 9 na drodze chromaograf li lub krystalizacji. Nieprzereagowany izomer 7 korzystnie jest zawrócić do ponownego ogrzewania w wymienionym zakresie temperatur, Czas ogrzewania wynosi korzystnie 5 do 10 minut. Sposób według wjrnalazku ilustrują poniższe przykłady.157 825 having completely blocked exchangeable groups, i.e. the compound of the General Formula 2, in which R, R and R have the meaning indicated, is heated in the temperature range from 170 - to 270 ° C, most preferably 220 to 23O ° C, and from the resulting mixture of isomers 9 and 7, isomer 9 is released by chromaograph I or crystallization. The unreacted isomer 7 is preferably recycled to reheating in the temperature range mentioned. The heating time is preferably 5 to 10 minutes. The method according to the invention is illustrated by the following examples.
Frzykład I. 9-/2-Acetoksyetoksymmeylo/-N-2-acetylogu^niia. Suchy preparat 7-/2-acetoksyeto/.symetylo/-N-2-acetyloguaniny /10 g/ ogrzewano na łaźni olejowej w temperaturze 25O°C przez 3 minuty. Po ochłodzeniu kolby kulistej, w której prowadzono stapianie otrzymany olej rozpuszczano w mieszaninie chloroformu z metanolem /95 : 5/ i chromtografowano na kolumnie z żelem krzemionkowym wymwając produkt powyższą mieszaniną chlorofomrnu i metanolu. Pierwsze frakcje absorbujące ultrafiolet zawierały niepΓzenąagowjiw maeriał wyjściowy, ich odparowanie pod zmnejszonym ciśnieneem pozwoliło odzyskać 4,03 g izomeru 7 /40%/ w postaci oleju, który może być ponownie wykorzystany w powyżej opisanej reakcji. Anilitwczią próbkę tego związku przekrystaliowano z etanolu, uzyskując proparat o temperaturze topnienia 187°C. Odparowanie następnych frakcji, zawierających chromaaogralicznie czysty produkt, dało w rezultacie biały, krystalizujący matriał. Frodukt ten rekrystalizowano z meea.nolu, uzyskując 5.10 g substancji zai^ói^r^s^.iącej powyżej 98% 9-/2-acntokszetoksymeylo/-N-2-3cetyloguaniiw. Temperatura topnienia 2o4°C. Wyyaaność 51%.Example 1. 9- (2-Acetoxyethoxymethyl) -N-2-acetylhaline. The dry 7- (2-acetoxyetho) -symethyl) -N-2-acetylguanine preparation (10 g) was heated in an oil bath at 25 ° C for 3 minutes. After cooling the melt ball, the oil obtained was dissolved in a chloroform-methanol mixture (95: 5) and chromatographed on a silica gel column, eluting the product with the above mixture of chlorofomrne and methanol. The first ultraviolet absorbing fractions contained non-reacting starting material, their evaporation under reduced pressure allowed to recover 4.03 g of the 7 (40%) isomer in the form of an oil, which can be reused in the above-described reaction. Anilite sample of this compound was recrystallized from ethanol to yield proparate, m.p. 187 ° C. Evaporation of the next fractions, containing chroma-large pure product, resulted in a white, crystallizing material. This product was recrystallized from meea.nol to give 5.10 g of a substance of greater than 98% 9- (2-acntoxetoxymethyl) -N-2-3-acetyl guanate. Melting point 2o4 ° C. Efficiency 51%.
Frzykład II. 9-/l,3-DibenzyOoksy-2-propokswmtylo/-N-2-jcetwloguaiiiιa.Example II. 9- / l, 3-DibenzyOoxy-2-propoxy-methyl / -N-2-jcetwloguaiiiιa.
Postępując pooiobnie jak w przykładzie I ogrzewano 7-/l,3-liniizy0oksy22eplQpO^<Symetylo/-Ν-2-jcntzlogujilnę /10 g/ w temperaturze 23O°C przez 5 minut. Mieszaninę izomerów rozdzielono podobnie jak w przysiadzie I, używając mieszaniny chloroform-metanol /93 : 2/, Frakcje zawierające iieerzenero¢wjny izomer 7 odparowano pod zwinejszonym ciśnieneera do oleju, który krwstalίlιwanl następnie z octanu etylu, uzyskując 4.12 g preparatu 7-/1,3dlbenizloksy-2-prlplksymieylo/-N-2-acetwlogujnliw /41%/, o temperaturze topnienia 133°C. Odparowanie następnych frakcji zwierających chromatz^o^ra^ficznie czysty izomer 9, a następnie krystalizacja otrzymanego oleju z toluenu, pozwOlła otrzymać 4,79 g preparatu 9-/l,3-dibiizylokzy2-erroloksymetzlo/-N-2-acetylogujiinz o temperaturze topnienia 147OC i zjwajtości czystej substancji powyżej 98%. WyZ^j.iOŚć 48%.Pooiobnie Proceeding as in Example I is heated 7- / l, 3-liniizy0oksy22eplQp O ^ <S ymetylo / -Ν-2-jcntzlogujilnę / 10 g / at 23 ° C for 5 minutes. The mixture of isomers was separated, similar to that in Pitch I, using a mixture of chloroform-methanol (93: 2). The fractions containing the non-energetic isomer 7 were evaporated under wind pressure into an oil which was then blood crystallized from ethyl acetate, yielding 4.12 g of the 7- / 1 preparation. <RTI ID = 0.0> 3-benizloxy-2-[beta]] -ximethyl) -N-2-acetase (41%), m.p. 133 ° C. Evaporation of the next fractions containing the chromatography of the cyclically pure isomer 9, followed by the crystallization of the obtained oil from toluene, made it possible to obtain 4.79 g of the preparation 9- (1,3-dibiizyloxy-2-erroloxymethyl) -N-2-acetylguji with a melting point of 147 o C and the quantity of pure substance above 98%. Determination of 48%.
Frzykład III. 9-/l,--DjaneOokzy-2epoepoksz'metylo/-N-2-acntyloguailnj.Example III. 9- / l, - DjaneOokzy-2epoepoxsh'methyl / -N-2-acntylguailnj.
W kolbie kulistej umieszczono przez odparowanie z chloΓoOoiπlcwannro roztworu 7- /1,3-diacetoksz-2-propokszminylo/-N-2-acntylogujninę /3g/ i otrzymany olej ogrzewano na łaźni olejowej w tnmpe.natίr'in 220OC pod próżnię 15 mm Hg przez 10 Uzyskany olej rozpuszczono w chloroformie i chromatografowa no na kolumnie z żelem krzemionkowym mieszaniną chloroformu i meeanolu o wzrastającej polarności /od 98 : 2 do 9 : 1/. Pierwsze frakcje absorbujące ultrafiolet zawierały wyjścOowy izomer 7. Ich odparowanie pod ilm·liejszonym ciśnieniem po^wOiło uzyskać 1,29 g /43%/ mmaeriału wjści<wnrl w postaci oleju, który może zostać ponownie wykorzystany w procesie trans^i^zy^^i. Dalsze frakcje zawierały chromatograficznie czysty produkt. Ich odparowanie poz^oH-ło uzyskać pożądany izomer 9 w ilości l,47g /49%/ w postaci oleju. Frodukt ten kΓystalilWłjno następnie z etanolu, otrzymując 1,20 g preparatu 9-/1,3-dljcntoksy-2-propokszmetylo/-^,-2-acntyloguahinz o czystości powyżej 98%. Tempenaturj topnienia 175°C. WyWajność 40%.In a round bottom flask provided chloΓoOoiπlcwannro by evaporation from a solution of 7- / 1,3-diacetoksz - 2-propokszminylo / N-2-acntylogujninę / 3g / and the resulting oil was heated in an oil bath tnmpe.natίr'in 220 ° C under a vacuum of 15 mm Hg for 10 The resulting oil is dissolved in chloroform and chromatographed on a silica gel column with a mixture of chloroform and meeanol of increasing polarity (from 98: 2 to 9: 1). The first ultraviolet-absorbing fractions contained the starting isomer 7. Their evaporation under 10% lower pressure resulted in 1.29 g / 43% / mm of the material in the form of an oil that could be reused in the process of trans ^ and ^ zy ^^ and. Further fractions contained chromatographically pure product. Their evaporation gave the desired isomer 9 in the amount of 1.47 g (49%) as an oil. This product was then derived from ethanol to give 1.20 g of the preparation 9- (1,3-dl'thoxy-2-propoxymethyl) - N , -2-acnthylguahinz with purity greater than 98%. Melting point 175 ° C. Efficiency 40%.
Przykład IV. 9-/2-Acntokszntoksymenylo/ hlpoksaitzlia. Postępując podobnie jak w przykładzie I ogrzewano 7-/2-aceOoksyeOoksymetylo/hipoksantynę /5g/ w temperaturze 200°C, Otrzymaną mieszaninę izomer^ 7 i 9 rozdzielono na drodze krystalizacji z wrzącego metanolu, uzyskując 2,78 g preparatu 9-/2-aceOoksyetoksymetwlo/hipoksjitynz o czystości około 90%. W celu dalszego oczyszczenia otΓzymjiego produktu prowadzono rekrystalizację z etanolu, co po^wOiło otrzymać 2,24 g krystalicznej 9-/2-acetoksyetoksymetwlo/h)ipoksantynw o tempera turoe topnie^a 173°C i zawajtości czystej substancji eoayżej 98%. Wyd^rość 45%.Example IV. 9- (2-Acntoxymenyl) hlpoksaitzlia. Proceeding similarly to Example 1, the 7- (2-aceOoxyeOoxymethyl) hypoxanthine (5 g) was heated at 200 ° C. The resulting mixture of isomer 7 and 9 was separated by crystallization from boiling methanol, yielding 2.78 g of the preparation 9- / 2- aceOoxyethoxymethyl / hypoxytite with a purity of about 90%. In order to further purify the product otΓzymjiego recrystallization was performed from ethanol, after which doubled its brand name ^ obtain 2.24 g of crystalline 9- / 2-acetoksyetoksymetwlo / h) ipoksantynw of tempera Turoe mp ^ 1 and 73 ° C, and zawajtośc pure substance that of a yżej 98%. 45% yield.