CS203094B2

CS203094B2 - Process for preparing substituted purines

Info

Publication number: CS203094B2
Application number: CS773124A
Authority: CS
Inventors: Howard J Schaeffer
Original assignee: Wellcome Found
Priority date: 1974-09-02
Filing date: 1977-05-12
Publication date: 1981-02-27
Also published as: CS203095B2

Description

Vynález se týká substituovaných purinů a jejich farmaceuticky vhodných solí a způsobu jejich přípravy. Přesněji se vynález týká 9-(2-hydroxyethoxymethyl) derivátů purinů, jako je adenin, guanin, thioguanin a 2,6-diaminopurin, a farmaceuticky vhodných solí těchto sloučenin. V roce 1971 Schaeffer aj. [J. Med. Chem. 14, 367 (1971)] uvedli syntézy několika purinových acyklických nukleosidů při studiu interakcí enzymu adenosindeaminasy se substrátem. 9-(2-Hydroxyethoxymethyl) adenin byl uveden a byla měřena jeho aktivita jako substrátu s adenosindeaminásou.The present invention relates to substituted purines and pharmaceutically acceptable salts thereof, and to processes for their preparation. More specifically, the invention relates to 9- (2-hydroxyethoxymethyl) purine derivatives such as adenine, guanine, thioguanine and 2,6-diaminopurine, and pharmaceutically acceptable salts thereof. In 1971 Schaeffer et al. [J. Copper. Chem. 14, 367 (1971)] reported the synthesis of several purine acyclic nucleosides in the study of adenosine deaminase enzyme-substrate interactions. 9- (2-Hydroxyethoxymethyl) adenine was introduced and its activity measured as an adenosine deaminase substrate.

Nyní bylo nalezeno, že substituované puriny vzorce I,It has now been found that the substituted purines of formula I,

kdewhere

X je atom kyslíku nebo síry aX is an oxygen or sulfur atom; and

R¹, R², R³, R⁴, R⁵ a R⁶ jsou různé stibstituenty, mají antivirový účinek proti různým třídám DNA a RNA virů, a to při pokusech jak in vitro tak in vivo. Zejména jsou tyto sloučeniny účinné proti cytomegalovirus, adenovirus, zejména adenovirus 5, rhino virus, Mengo virus a Sindbis vorus. Jsou zejména účinné proti vakcinia a herpes virům, včetně simplex noster a varicella u savců, které způsobují nemoci, jako jsou například herpetické keratitis u králíků a herpetická encephalitida u myší. Kromě toho jsou použitelné pro léčení infekční mononukleosy.R ^1, R ^2, R ^3, R ^4, R ⁵ and R ⁶ are different stibstituenty have antiviral activity against various classes of DNA and RNA viruses, and in experiments both in vitro and in vivo. In particular, the compounds are active against cytomegalovirus, adenovirus, in particular adenovirus 5, rhino virus, Mengo virus and Sindbis vorus. They are particularly effective against vaccinia and herpes viruses, including simplex noster and varicella in mammals that cause diseases, such as herpetic keratitis in rabbits and herpetic encephalitis in mice. In addition, they are useful for treating infectious mononucleosis.

Vynález se týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I,The invention relates to a process for the preparation of compounds of formula I

kdewhere

X je atom síry nebo kyslíku,X is a sulfur or oxygen atom,

R¹ je atom halogenu, hydroxyl, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, atom vodíku, merkaptoskupina, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupina, alkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů nebo azidoskupina,R ¹ is halogen, hydroxyl, C 1 -C 4 alkoxy, hydrogen, mercapto, C 1 -C 4 alkylthio, amino, C 1 -C 4 alkylamino, C 1 -C 4 dialkylamino in each alkyl or an azido group,

R² je atom vodíku, atom halogenu, aminoskupina nebo azidoskupina,R ² is hydrogen, halogen, amino or azido,

R³ je atom vodíku, alkyl s nerpzvňtveným nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 8 atomy uhlíku nebo cyklický až s 8 atomy uhlíku, hydroxyalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, benzyloxyalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenyl,R ³ is hydrogen, straight or branched chain alkyl of 1 to 8 carbon atoms or cyclic of up to 8 carbon atoms, hydroxyalkyl of 1 to 4 carbon atoms, benzyloxyalkyl of 1 to 4 carbon atoms or phenyl,

R⁴ je atom vodíku, hydroxyl nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku,R ⁴ is hydrogen, hydroxyl or alkyl having 1 to 4 carbon atoms,

R⁵ je atom vodíku, aminoskupina, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkyl, s 1 až 4 atomy uhlíku, benzoyloxyskupina, benzoyloxymethyl, benzyloxyskupina, sulfamoyloxyskupina, fosfátoskupina, karboxypropionyloxyskupina, acetoxyskupina nebo substituovaná karbamoyloxyskupina vzorce —NH—CO—Z, kdeR ⁵ is hydrogen, amino, C 1 -C 4 alkyl, hydroxy C 1 -C 4 alkyl, benzoyloxy, benzoyloxymethyl, benzyloxy, sulfamoyloxy, phosphate, carboxypropionyloxy, acetoxy, or substituted carbamoyloxy-H, wherein —N-

Z je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, aryl až s 8 atomy uhlíku nebo arylalkyl s až 8 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, popřípadě substituované jednou nebo více skupinami jako je sulfonylskupina, aminoskupina, karbamoylskupina nebo atom halogenu,Z is alkyl of 1 to 4 carbon atoms, aryl of up to 8 carbon atoms or arylalkyl of up to 8 carbon atoms in the aryl moiety and 1 to 4 carbon atoms in the alkyl, optionally substituted with one or more groups such as sulfonyl, amino, carbamoyl or halogen,

R⁶ je atom vodíku, alkyl s 1 až 12 atomy uhlíku, přičemž jestliže X je atom kyslíku, a R², R³, R⁴ a R® jsou atomy vodíku, R¹ není aminoskupina nebo methylaminoskupina, jestliže R⁵ je atom vodíku nebo benzyloxyskupina, přičemž jestliže R? je atom vodíku, R¹ není atom chloru, i nebo jejích solí, zejména farmaceuticky vhodných solí, který se vyznačuje tím, že se sloučenina obecného vzorce IVR ⁶ is hydrogen, alkyl of 1 to 12 carbon atoms, and when X is oxygen, and R ² , R ³ , R ⁴ and R ® are hydrogen, R ¹ is not amino or methylamino when R ⁵ is hydrogen or benzyloxy, wherein if R? is hydrogen, ^R1 is not a chlorine atom, or their salts, especially pharmaceutically acceptable salts, characterized in that a compound of formula IV

nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce V,react with a compound of formula V,

A—CH—X—CH—CH—R⁵ (V),A — CH — X — CH — CH — R ⁵ (V),

R® R³ R⁴ kdeR ³ R ⁴ where

A je odstupující skupina, jako je reaktivní zbytek organické nébo anorganické kyseliny aA is a leaving group such as a reactive radical of an organic or inorganic acid and a

Q je atom vodíku nebo odstupující skupina, a jestliže je produktem reakce báze, převede se popřípadě sloučenina vzorce I na sůl s kyselinou nebo je-li produktem sůl sloučeniny vzorce I, převede se tato sůl na bází nebo na jinou sůl.Q is hydrogen or a leaving group, and if the product of the reaction is a base, optionally converting a compound of formula I to an acid salt or, if the product is a salt of a compound of formula I, converts the salt to a base or other salt.

Výhodnými sloučeninami jsou sloučeniny vzorce I definované výše, kdePreferred compounds are those compounds of formula I as defined above, wherein

X je atom kyslíku,X is an oxygen atom,

R¹ je atom vodíku, atom halogenu, hydroxyl, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, merkaptoskupina, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupina, alkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů nebo azidoskupina,R ¹ is hydrogen, halogen, hydroxyl, C 1 -C 4 alkoxy, mercapto, C 1 -C 4 alkylthio, amino, C 1 -C 4 alkylamino, C 1 -C 4 dialkylamino in each alkyl or an azido group,

R³ je atom vodíku, nerozvětvený nebo rozvětvený alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku, nebo cyklický alkyl s až 8 atomy uhlíku, hydroxyalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenyl,R ³ is hydrogen, straight or branched (C 1 -C 8) alkyl, or cyclic (C 1 -C 8) alkyl, (C 1 -C 4) hydroxyalkyl or phenyl,

R⁴ je atom vodíku nebo hydroxyl,R ⁴ is hydrogen or hydroxyl,

R⁵ je atom vodíku, benzoyloxyskupina, hydroxyalkylskupina, s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupina, . karboxypropionyloxyskupina, acetoxyskupina, benzyloxyskupina, benzoyloxymethyl, fosfátoskupina, sulfamoyloxyskupina, substituovaná karbamoylskupina vzorceR ⁵ is hydrogen, benzoyloxy, hydroxyalkyl of 1 to 4 carbon atoms, amino,. carboxypropionyloxy, acetoxy, benzyloxy, benzoyloxymethyl, phosphate, sulfamoyloxy, substituted carbamoyl of formula

NH—CO—Z, kdeNH — CO — Z, where

Z je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, aryl s až 8 atomy uhlíku nebo arylalkyl až s 8 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, popřípadě substituované jednou nebo více skupinami, jako jo sulfonylskupina, aminoskupina, karbamoylskupina, atom halogenu, R^e je atorn vodíku, alkyl s 1 až 12 atomy uhlíku, přičemž R⁵ je alkylhydroxyl pouze, jestliže R.¹ je hydroxyl, R® je atom vodíku pouze, jestliže R¹. je hydroxyl nebo atom halogenu, jestliže R⁵ je benzoyloxyskupina, R² není atom halogenu, R® je acetoxyskupina pouze, jestliže Rí je hydroxyl nebo aminoskupina a R² je aminoskupina nebo R¹ a R² jsou oba atomy halogenu, R⁵ je substituovaný karbamoyl vzorceZ is alkyl of 1 to 4 carbon atoms, aryl of up to 8 carbon atoms, or arylalkyl of up to 8 carbon atoms in the aryl moiety and 1 to 4 carbon atoms in the alkyl optionally substituted by one or more groups such as sulfonyl, amino, carbamoyl, halogen, R ^e is hydrogen, C 1 -C 12 alkyl, wherein R ⁵ is alkylhydroxyl only when R ¹ is hydroxyl, R ® is hydrogen only when R ¹ . is hydroxyl or halogen when R ⁵ is benzoyloxy, R ² is not halogen, R ® is acetoxy only when R ¹ is hydroxyl or amino and R ² is amino or R ¹ and R ² are both halogen, R ⁵ is substituted carbamoyl formulas

NHCOZ, kdeNHCOZ, where

Z je skupina CH(NH2jCH2C6H5 pouze, jestliže R¹ je dialkylaminoskupina, s výjimkou, že jestliže R⁵ je hydroxyl a R¹ je alkylaminoskupina, pak R² není atom vodíku, přičemž také jestliže R² je atom vodíku, R¹ není atom chloru, nebo jejich soli, zejména farmaceuticky vhodné soli.Z is CH (NH 2) CH 2 C 6 H 5 only if R ¹ is a dialkylamino group, except that if R ⁵ is hydroxyl and R ¹ is an alkylamino group, R ² is not a hydrogen atom, and also when R ² is a hydrogen atom R ¹ is not a chlorine atom or a salt thereof, especially a pharmaceutically acceptable salt.

Sloučeniny vzorce I definované výše, kdeCompounds of formula I as defined above wherein

X je atom kyslíku,X is an oxygen atom,

0 3)0 O 40 3) 0 O 4

Rt je atom halogenu, aminoskupina, hydroxyskuplna, nebo alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku,R 1 is halogen, amino, hydroxy, or C 1 -C 4 alkylthio,

R² je aminoskupina,R ² is amino,

R⁵ je benzoyloxyskupina, karboxypropionylskupina, acetoxyskupina nebo hydroxyalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku aR ⁵ is benzoyloxy, carboxypropionyl, acetoxy or C 1 -C 4 hydroxyalkyl; and

R³, R⁴ a R⁶ jsou atomy vodíku, přičemž R⁵ je hydroxyalkyl pouze, jestliže R¹ je hydroxyl, a R⁵ je acetoxyskupina pouze, jestliže R¹ je aminoskupina, jsou nejvýhodnější a bylo nalezeno, že jsou vysoce aktivní. Sloučeniny, kde X je síra, R¹ je atom halogenu, aminoskupina nebo alkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku a R², R³, R⁴, R⁵ a R⁶ jsou atomy vodíku, jsou také vysoce aktivní.R ³ , R ⁴ and R ⁶ are hydrogen atoms, where R ⁵ is hydroxyalkyl only when R ¹ is hydroxyl, and R ⁵ is acetoxy only when R ¹ is amino, are most preferred and have been found to be highly active. Compounds wherein X is sulfur, R ¹ is halo, amino, or alkylamino of 1 to 4 carbon atoms and R ^2, R ^3, R ^4, R ⁵ and R ⁶ are hydrogen, they are also highly active.

Výhodným atomem je atom chloru.A preferred atom is chlorine.

Soli, které jsou zejména vhodné pro terapeutické použití, jsou soli s farmaceuticky vhodnými organickými kyselinami, jako je kyselina mléčná, octová, malonová nebo p-toluensulfonová, jako i soli s farmaceuticky vhodnými minerálními kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková nebo sírová.Salts which are particularly suitable for therapeutic use are salts with pharmaceutically acceptable organic acids, such as lactic, acetic, malonic or p-toluenesulfonic acid, as well as salts with pharmaceutically acceptable mineral acids, such as hydrochloric or sulfuric acid.

Při metodě podle vynálezu je odstupující skupina A reaktivní zbytek organické nebo anorganické kyseliny a může být tedy atom halogenu, sulfonát nebo karboxylát a Q je atom vodíku nebo acyl nebo atom kovu. Výhodná metoda zahrnuje kondensaci purinu, který je požadovaným způsobem substituován v polohách 2 a 6, s acylem nebo arylalkylem chráněným 2-halogenalkoxyethanolem, například 2-benzoyloxyethoxymethylchloridem v silně polárním rozpouštědle, jako je DMF, a v přítomnosti báze, jako je triethylamin nebo uhličitan draselný. Reakce se s výhodou provádí při teplotě místnosti a několik dní je zapotřebí pro dostatečný výtěžek.In the method of the invention, leaving group A is a reactive residue of an organic or inorganic acid and may thus be a halogen atom, a sulfonate or a carboxylate and Q is a hydrogen or acyl or a metal atom. A preferred method involves condensing a purine which is desirably substituted at positions 2 and 6 with an acyl or arylalkyl protected with 2-haloalkoxyethanol, for example 2-benzoyloxyethoxymethyl chloride in a strongly polar solvent such as DMF, and in the presence of a base such as triethylamine or potassium carbonate . The reaction is preferably carried out at room temperature and several days is needed for sufficient yield.

Alternativně se může provádět thermální kondenzace, například tavení, a získá se tak přímo produkt. Pro tuto reakci se vhodně substituovaný purin zahřívá spolu s acyloxyalkoxymethylkarboxylátem, například 2-oxa-1,4-butandioldiacetátem, v přítomnosti katalytického množství silné kyseliny, jako je kyselina sírová. Obecně se používají teploty nad 100 °C, s výhodou se však, aby nedocházelo k rozkladu, nepoužívají teploty nad 200 stupňů Celsia. Teploty se vybírají tak, aby nedošlo k tavení reakění směsi, například tání, před rozkladem.Alternatively, thermal condensation, such as melting, can be performed to directly obtain the product. For this reaction, the appropriately substituted purine is heated together with an acyloxyalkoxymethyl carboxylate, for example 2-oxa-1,4-butanediol diacetate, in the presence of a catalytic amount of a strong acid such as sulfuric acid. Generally, temperatures above 100 ° C are used, but temperatures above 200 degrees Celsius are preferred to avoid decomposition. The temperatures are selected so as not to melt the reaction of the mixture, e.g., melting, prior to decomposition.

Reakce tavením se také může provádět za stejných podmínek jako výše, s poněkud nižší teplotou, mezi 9-acylpurinem a alkoxymethylkarboxylátem nebo halogenidem. Alternativně se tavení provádí použitím diesteru, například 2-acetoxyethoxymethylacetátu.The melting reaction can also be carried out under the same conditions as above, with a somewhat lower temperature, between 9-acylpurine and an alkoxymethyl carboxylate or halide. Alternatively, the melting is carried out using a diester, for example 2-acetoxyethoxymethyl acetate.

Alternativně se sůl chloridu rtuťnatého s purinem může připravit v přítomnosti alkálií a pak se kondensuje s halogenetherem v rozpouštědle aromatického organického typu. Před přípravou soli však veškeré reaktivní substituenty purinu musí být chráněné a proto poslední stupeň při této metodě jé odstranění chránících substituentů.Alternatively, the mercuric chloride salt with the purine can be prepared in the presence of alkali and then condensed with a haloether in an aromatic organic type solvent. However, before reacting the salt, all reactive purine substituents must be protected and therefore the last step in this method is the removal of the protecting substituents.

Podle dalšího rysu se vynález týká farmaceutických směsí nebo preparátů Obsahujících sloučeninu vzorce I, kde X jě atom síry nebo kyslíku, R¹ je atom halogenu, hýdroxýskupina, thioskupina, alkoxyskupina, azidoskupina, alkylthioskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina, nebo dialkyraminoskupina,In yet another aspect, the invention relates to pharmaceutical compositions or formulations containing compounds of formula I wherein X is sulfur or oxygen, R ¹ is halogen, hydroxy, thio, alkoxy, azido, alkylthio, amino, alkylamino, or dialkyraminoskupina,

R² je atom vodíku, atom halogenu, aminoskupina něbo azidoskupina, R³ je atom vodíku, alkyl s nerozvětveným nebo rozvětveným řetězcem nebo cyklický alkyl, hydroxyalkyl, benzyloxyalkyl nebo fenyl, Ř⁴ je atom vodíku, hýdroxýskupina ucho alkyl, R⁵ je atom vodíku, bydroxyskupina, aminoskupina, alkyl, hydroxyalkyl, benzoyloxyskupina, benzoyloxymethyl, benzyloxyskupina, sulfamoyloxyskupina, fosfátoskupina, karboxypropionýloxýskupíha, acetoxyskupina nebo substituovaná karbaffiOylOxyškupiha vzorce NH—CO—Z, kdeR ² is hydrogen, halogen, amino or azido, R ³ is hydrogen, straight or branched chain alkyl or cyclic alkyl, hydroxyalkyl, benzyloxyalkyl or phenyl, R ⁴ is hydrogen, hydroxy, and alkyl, R ⁵ is hydrogen , hydroxy, amino, alkyl, hydroxyalkyl, benzoyloxy, benzoyloxymethyl, benzyloxy, sulfamoyloxy, phosphate, carboxypropionyloxy, acetoxy or substituted carbaffiylOxy, NH-CO-Z, wherein NH-CO-Z,

Z je alkyl, atyl nebo arylalkyl, popřípadě substituované jednou nebo více sulfonýlskupinou, aminoskupinou, karbamoylskupinóu nebo atomem halogenu, R⁶ je atom vodíku, alkyl, kde alkylskupina R⁶ má od 1 do 8 atómů uhlíku a ve všech ostatních případech alkylsubstituenty mají od l do 4 atomů uhlíku, nebo jejich farmaceuticky vhodné soli spolu s farmaceuticky vhodným nosičem. Podle určitého rysu obsahuje farmaceutická směs sloučeninu vzorce I v účinné jednotkové formě.Z is alkyl, aryl or arylalkyl, optionally substituted with one or more sulfonyl, amino, carbamoyl or halogen, R ⁶ is hydrogen, alkyl wherein R ⁶ has from 1 to 8 carbon atoms and in all other cases the alkyl substituents have from 1 to 4 carbon atoms, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, together with a pharmaceutically acceptable carrier. According to a feature, the pharmaceutical composition comprises a compound of formula I in an active unit form.

Výraz „jednotková dávková forma“ znamená předem stanovené protivirové množství, které je dostatečně účinné proti virovým organismům in vivo. Farmaceuticky vhodné nosiče jsou materiály použitelné pro účely aplikace léčiv, které mohou být pevné, kapalné nebo plynné a které jsou jinak inertní, farmaceuticky vhodné a snášenlivé s aktivními složkami.The term "unit dosage form" means a predetermined antiviral amount that is sufficiently effective against viral organisms in vivo. Pharmaceutically acceptable carriers are materials useful for drug delivery, which may be solid, liquid or gaseous and which are otherwise inert, pharmaceutically acceptable, and compatible with the active ingredients.

Tyto farmaceutické směsi se mohou aplikovat parcnťerálně, orálně, používat ve formě čípků nebo pesarů, aplikovat topikalně ve formě mastí, krémů nebo aerosolů, prášků nebo jako kapky do očí nebů nosu apod., a to v závislosti na tom, zda se má léčit vnitřní nebo vnější infekce.These pharmaceutical compositions can be applied parenterally, orally, used in the form of suppositories or pessaries, applied topically in the form of ointments, creams or aerosols, powders or as drops to the eyes or nose of the nose, etc., depending on whether the internal treatment is to be treated. or external infection.

Pro vnitřní infekce se směs aplikuje orálně nebo parenterálně v dávce vypočtené na formu volné báze, od 0,1 do 250 mg na kg tělesné hmotnosti, s výhodou od 1,0 do 50 mg na kg hmotnosti savce, a používá se u lidí v jednotkové dávkové formě, která se aplikuje několikrát za den v množství od 1 do 250 mg na jednotkovou dávku.For internal infections, the composition is administered orally or parenterally at a dosage calculated as the free base, from 0.1 to 250 mg per kg body weight, preferably from 1.0 to 50 mg per kg mammal weight, and is used in humans in a unit dose. a dosage form to be administered several times a day in an amount of from 1 to 250 mg per unit dose.

Pro orální aplikaci mohou jemné prášky nebo granule obsahovat ředidla, disperzní a/nebo povrchově aktivní činidla a mohou se aplikovat jako nálevy ve vodě nebo v sirupu, v kapslích nebo oplatkách v suchém stavu nebo jako nevodné roztoky nebo suspenze, které mohou obsahovat ještě suspendační činidla, jako tablety, které mohou obsahovat pojidla a mazadla nebo ve formě vhodné suspenze ve vodě nebo v sirupu. Tam, kde se to požaduje a je nutné, mohou preparáty obsahovat chuťová, konzervační nebo suspendační, zahusťovací nebo emulgační činidla. Výhodnou formou jsou tablety a granule, které mohou být potaženy.For oral administration, the fine powders or granules may contain diluents, dispersing and / or surfactants and may be applied as infusions in water or syrup, in capsules or cachets in the dry state or as non-aqueous solutions or suspensions which may also contain suspending agents. , such as tablets, which may contain binders and lubricants or in the form of a suitable suspension in water or syrup. Where desired and necessary, the preparations may contain flavoring, preservative or suspending, thickening or emulsifying agents. Tablets and granules which may be coated are preferred.

Pro parenterální aplikaci nebo pro aplikaci kapkami, například při očních infekcích, může být sloučenina aplikována ve formě vodného roztoku v množství asi od 0,1 do 10 θ/o, s výhodou od 0,1 do 1 %, s výhodou 0,2 % hmot. obj. Roztok, může ještě obsahovat antioxidační látky, pufry apod.For parenteral administration or for application by drops, for example in ocular infections, the compound may be administered in the form of an aqueous solution in an amount of about 0.1 to 10%, preferably 0.1 to 1%, preferably 0.2% wt. The solution may still contain antioxidants, buffers and the like.

Alternativně se pro infekci očí nebo jiných vnějších tkání, jako jsou ústa a kůže, aplikuje na infikovanou část těla pacienta topikálně ve formě masti nebo krému. Sloučeniny mohou být podávány ve formě mastí, například v základu pro mast, který je rozpustný ve vodě nebo v krému, například ve formě oleje, v základu pro krém rozpustném ve vodě, a to v koncentraci od 0,1 do 10 %, s výhodou od 0,3 do 3 %, s výhodou 1 °/o hmot. obj. ,Alternatively, for infection of the eyes or other external tissues such as the mouth and skin, it is applied topically in the form of an ointment or cream to the infected part of the patient. The compounds may be administered in the form of an ointment, for example, in an ointment which is soluble in water or in a cream, eg as an oil, in an ointment for a water-soluble cream, at a concentration of 0.1 to 10%, preferably from 0.3 to 3%, preferably 1% w / w; vol.,

Ze sloučenin vzorce I jsou nejvýhodnější 9-(2-hydroxyethoxymethyí) guanin (R^{1 =} OH, R2 = NH2) a 2-amino-9-[2-hydroxyethoxymethyljaáenin, zejména pro svou vysokou antivirovou aktivitu proti virům herpes. Dále sloučeninyOf the compounds of formula I, 9- (2-hydroxyethoxymethyl) guanine (R1 ⁼ OH, R2 = NH2) and 2-amino-9- [2-hydroxyethoxymethyl] aenine are particularly preferred, particularly because of their high antiviral activity against herpes viruses. Further compounds

2-amino-6-chlor-9-[ (2-benzoyloxyethoxy ] methyl ]-purin,2-amino-6-chloro-9 - [(2-benzoyloxyethoxy) methyl] -purine,

9- (2-benzoyloxyethoxymethy 1) guanin,9- (2-benzoyloxyethoxymethyl) guanine,

9-(3-hy droxypropoxymethyl) guanin,9- (3-hydroxypropoxymethyl) guanine,

2-amino-6-methy lthio-9- (2-hydroxyethoxymethyl) purin,2-amino-6-methylthio-9- (2-hydroxyethoxymethyl) purine,

9- [ 2 - (3-karboxypr opionyloxy) ethoxymethyl ] guanin,9- [2- (3-carboxypropionyloxy) ethoxymethyl] guanine,

9- (2-acetoxyethoxymethyl ] -2,6-diaminopurin,;9- (2-acetoxyethoxymethyl) -2,6-diaminopurine;

6-chlor-9-ethylthiomethylpurin,6-chloro-9-ethylthiomethylpurine,

9-ethylthiomethyladenin,9-ethylthiomethyladenine,

9-ethylthiomethyl-6-methylaminopurin vykazují vysoký účinek proti virům herpes a vaccinia.9-ethylthiomethyl-6-methylaminopurine show high activity against herpes and vaccinia viruses.

Ještě podle dalšího rysu se vynález týká způsobu léčení virových infekcí u savců, který zahrnuje aplikaci účinného antivirového množství, definovaného výše, substituovaného purinu vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodné soli. Aplikace se s výhodou provádí topikálně, orálně nebo parenterálně.In yet another aspect, the invention relates to a method of treating viral infections in a mammal comprising administering to the mammal an effective antiviral amount as defined above, of a substituted purine of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Administration is preferably carried out topically, orally or parenterally.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech.The invention is illustrated by the following examples.

PřikladlHe did

6-Chlor-9- (2-benzoyloxyethoxymethylj purin6-Chloro-9- (2-benzoyloxyethoxymethyl) purine

Roztok benzonitrilu (103 g) v ethylenglykolu (310 g) se zahřívá k bodu varu tři dny za bezvodých podmínek. Reakčni směs se ochladí a přidá se ke směsi ledu a vody (asi 300 ml). Vzniklá směs se extrahuje etherem (3X300 ml) a spojený etherický extrakt se zpětně promyje vodou (2X300 ml) a pak nasyceným roztokem chloridu sodného (300 ml). Etherický roztok se vysuší bezvodým síranem sodným. Ether se odpaří a zbylý olej se destiluje a získá se 108 g (65 procent teorie) monobenzoátu ethylenglykolu t. v. 132 až 135 °C/1,5 Torr.A solution of benzonitrile (103 g) in ethylene glycol (310 g) was heated to boiling under anhydrous conditions for three days. The reaction mixture was cooled and added to a mixture of ice and water (about 300 mL). The resulting mixture was extracted with ether (3X300 mL) and the combined ethereal extract was backwashed with water (2X300 mL) and then brine (300 mL). The ethereal solution was dried over anhydrous sodium sulfate. The ether was evaporated and the residual oil was distilled to give 108 g (65 percent) of ethylene glycol monobenzoate, m.p. 132-135 ° C / 1.5 Torr.

Studená (0°C) směs monobenzoátu ethylenglykolu (166 g) a paraformaldehydu (30 gramů) v bezvodém dichlorethanu se sytí bezvodým HC1 za míchání po tři hodiny. Růžově červená kapalina se suší bezvodým chloridem vápenatým, těkavé komponenty se odstraní na rotačním odpařováku při 30 stupních Celsia a získá se l-benzoyloxy-2chlormethoxyethan (215 g). Infračervené spektrum ukazuje na nepřítomnost hydroxylové skupiny.A cold (0 ° C) mixture of ethylene glycol monobenzoate (166 g) and paraformaldehyde (30 grams) in anhydrous dichloroethane was saturated with anhydrous HCl with stirring for three hours. The pink-red liquid was dried with anhydrous calcium chloride, the volatile components were removed on a rotary evaporator at 30 degrees Celsius to give 1-benzoyloxy-2-chloromethoxyethane (215 g). The infrared spectrum indicates the absence of a hydroxyl group.

Postupem popsaným Schaefferem aj. výše, avšak s mírnými modifikacemi, se 1-benzoyloxy-2-chlormethoxyethan (4,4 g) přidá za míchání k bezvodému roztoku 6-chlorpurinu (3,1 g) a triethylaminu (6,5 ml) v dimethylformamidu. Reakce je exotermní a ihned se sráží triethylaminhydrochlorid. Reakční směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti, načež se filtruje. Filtrát se odpaří na rotačním odpařováku při 70 °C. Zbylý hustý jantarově zbarvený olej se rozpustí v minimálním množství benzenu a čistí se chromatografii na koloně silikagelu. Elucí benzenem se odstraní stopy neidentifikovaného materiálu. Elucí etherem se nejprve odstraní malé množství monobenzoátu ethylenglykolu a pak 6-chlor-9-(2-benzoyloxyethoxymethyl) purin. Krystalizací z etheru se získá bílý materiál teploty tání 108,5 až 111 °C.Following the procedure described by Schaeffer et al., But with slight modifications, 1-benzoyloxy-2-chloromethoxyethane (4.4 g) was added with stirring to an anhydrous solution of 6-chloropurine (3.1 g) and triethylamine (6.5 ml) in dimethylformamide. The reaction is exothermic and triethylamine hydrochloride precipitates immediately. The reaction mixture was stirred at room temperature for 24 hours and then filtered. The filtrate was evaporated on a rotary evaporator at 70 ° C. The remaining thick amber oil was dissolved in a minimum amount of benzene and purified by silica gel column chromatography. Elution with benzene removes traces of unidentified material. Elution with ether first removed a small amount of ethylene glycol monobenzoate and then 6-chloro-9- (2-benzoyloxyethoxymethyl) purine. Crystallization from ether gave a white material, mp 108.5-111 ° C.

P ř í k 1 a d 2Example 1 a d 2

2-Chlor-9- (2-hydroxyethoxymethyl) adenin2-Chloro-9- (2-hydroxyethoxymethyl) adenine

Postupem podle příkladu 1 se 2,6-dichlorpurin kondensuje s l-benzyloxy-2-chlormethoxyethanem a získá se 41% výtěžek 2,6-di chlor-9- (2-benzoyloxyethoxymethyl) purinu teploty tání 121 až 125 °C. Ten se zpracuje postupem podle příkladu 1 a současně amonolysou 6-chlorskupiny a benzoyloxyskupiny se získá 2-chlor-9-(hydroxyethoxymethyl)adenin v 94% výtěžku teploty tání 188 až 190 °C po krystalisací z isopropanolu.Following the procedure of Example 1, 2,6-dichloropurine was condensed with 1-benzyloxy-2-chloromethoxyethane to give a 41% yield of 2,6-dichloro-9- (2-benzoyloxyethoxymethyl) purine, m.p. 121-125 ° C. This was treated as in Example 1 and simultaneously ammonolized with 6-chloro and benzoyloxy to give 2-chloro-9- (hydroxyethoxymethyl) adenine in 94% yield, mp 188-190 ° C after crystallization from isopropanol.

Příklad 3Example 3

9- (2-Hy droxyethoxymethyl) guanin (I, Rl = OH, R² = NH2)9- (2-Hydroxy droxyethoxymethyl) guanine (I, R = OH, R ² = NH 2)

Směs guaninu (2,0 g), síranu amonného (1,5 g) a hexamethyldisilazanu (126 g) se zahřívá k bodu varu přes noc v atmosféře dusíku. Přebytek hexamethyldisilazanu se oddestiluje za sníženého tlaku. Suchý benzen (10 ml) se přidá k zbylému oleji a síran amonný se odfiltruje. K tomuto roztoku se přidá triethylamin (4 ml) a roztok 2-benzoyloxyethoxymethylchloridu (2,8 g) v bezvodém benzenu (15 ml) a směs se zahřívá k varu přes noc v atmosféře dusíku. Rozpouštědlo se odpaří na rotačním odpařováku za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v 95 % ethanolu. Roztok se zahřívá na parní lázni 30 minut a proběhne hydrolysa silylskupin. Ethanol se pak odpaří a zbylá pevná látka se promyje vodou, filtruje se a vysuší. Krystalisací z methanolu a pak z vody (zbylý guanin je nerozpustný v horkých rozpouštědlech a odstraní se filtrací) se získá 9-(2-benzoyloxyethoxymethyl) guanin (0,58 g, 14 % teorie) teploty tání 222—226 °C. Posledně uvedená kondensace tris-(trimethylsilyl) guaninu s 60% přebytkem 2-benzoy 1oxymethylchloridem poskytla 32% výtěžek 9- (2-benzoyloxyethoxymethyl) guaninu.A mixture of guanine (2.0 g), ammonium sulfate (1.5 g) and hexamethyldisilazane (126 g) was heated to boiling overnight under a nitrogen atmosphere. The excess hexamethyldisilazane was distilled off under reduced pressure. Dry benzene (10 mL) was added to the remaining oil and the ammonium sulfate was filtered off. To this solution was added triethylamine (4 mL) and a solution of 2-benzoyloxyethoxymethyl chloride (2.8 g) in anhydrous benzene (15 mL), and the mixture was heated to reflux overnight under nitrogen. The solvent was removed on a rotary evaporator under reduced pressure and the residue was dissolved in 95% ethanol. The solution was heated on a steam bath for 30 minutes and the silyl groups were hydrolyzed. The ethanol was then evaporated and the residual solid was washed with water, filtered and dried. Crystallization from methanol and then water (residual guanine is insoluble in hot solvents and removed by filtration) afforded 9- (2-benzoyloxyethoxymethyl) guanine (0.58 g, 14% of theory) m.p. 222-226 ° C. The latter condensation of tris- (trimethylsilyl) guanine with a 60% excess of 2-benzoyloxymethyl chloride gave a 32% yield of 9- (2-benzoyloxyethoxymethyl) guanine.

9- (2-Benzoyloxy ethoxymethyl) guanin (0,58 g) a methanol (80 ml) nasycený amoniakem se zahřívá v tlakové nádobě 16 hodin při 80 °C. Reakční směs se vyjme z tlakové nádoby a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se promyje etherem a pak krystaluje z methanolu. Získá se 9-(2-hydroxyethoxymethyl) guanin (0,31 g, 75 % teorie) teploty tání 256,5 až 257°C. Příklad 49- (2-Benzoyloxy ethoxymethyl) guanine (0.58 g) and methanol (80 mL) saturated with ammonia were heated in a pressure vessel at 80 ° C for 16 hours. The reaction mixture was removed from the pressure vessel and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was washed with ether and then crystallized from methanol. There was thus obtained 9- (2-hydroxyethoxymethyl) guanine (0.31 g, 75%), mp 256.5-257 ° C. Example 4

2-amino-6-chlor-9- (2-benzoyloxyethoxymethyl) purin2-Amino-6-chloro-9- (2-benzoyloxyethoxymethyl) purine

Suspenze uhličitanu draselného (4,1 g) a 2-amino-6-chlorpurinu (5,0 g) v bezvodém dimethylformamidu (120 ml se míchá 20 minut. Přidá se 2-benzoyloxyethoxymethylchlorid (6,3 g) a vzniklá narůžovělá suspenze se míchá 6 dní při teplotě místnosti. Reakční směs se pak nalejh za intensivního míchání do směsi ledu a vody (210 ml). Vodná směs se extrahuje chloroformem (3X200 ml) a získaný chloroformový roztok se promyje 5% roztokem kyseliny octové a dvakrát vodou. Chloroformový roztok se vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří ve vakuu. Odparek se znovu rozpustí v minimálním množství chloroformu a zbylý roztok se nanese na kolonu silikagelu (200 g) v chloroformu. Kolona se eluuje 2 % methanolu v 98 % chloroformu a eluát se jímá do 30 ml frakcí Frakce obsahující 2-amino-6-chlor-9-( 2-benzoyloxyethoxymethyl) purin (stanoveno chromatografií na tenké vrstvě) se spojí, odpaří a odparek se překrystaluje z benzenu. Získá se 2-amino-6-chlor-9-( 2-benzoyloxyethoxymethyl) purin (2,0 g t. t. 130 až 133,5 °C).A suspension of potassium carbonate (4.1 g) and 2-amino-6-chloropurine (5.0 g) in anhydrous dimethylformamide (120 ml was stirred for 20 minutes. 2-Benzoyloxyethoxymethyl chloride (6.3 g) was added and the pinkish suspension formed. The reaction mixture was then poured into ice / water (210 mL) with vigorous stirring, extracted with chloroform (3X200 mL), and the resulting chloroform solution was washed with 5% acetic acid solution and twice with water. The solution was dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated in vacuo, redissolved in a minimum amount of chloroform, and the remaining solution was applied to a silica gel column (200 g) in chloroform, eluting with 2% methanol in 98% chloroform and collecting the eluate until 30 min. ml fractions The fractions containing 2-amino-6-chloro-9- (2-benzoyloxyethoxymethyl) purine (determined by thin layer chromatography) were combined, evaporated and the residue was recrystallized from benzene to give 2-amino-6-chloro -9- (2-benzoyloxyethoxymethyl) purine (2.0 g, mp 130-133.5 ° C).

P ř í k 1 a d 5Example 1 a d 5

Příprava 2,6-dichlor-9- (2-acetoxyethoxymethyl) -purinuPreparation of 2,6-dichloro-9- (2-acetoxyethoxymethyl) -purine

2,6-Dichlorpurin (5,5 g) a diacetát 2-oxa-l,4-butandiolu (513 g) se umístí do baňky a částečně se evakuuje a potom zahřívá na 130 °C. Reakční směs je příliš hustá, ale postupně se roztavuje. Tavenina se míchá a po 20 minutách je úplně roztavená a reakční směs se ještě zahřívá 10 minut (celková doba zahřívání je 30 minut). Směs se potom ochladí na teplotu místnosti a přidá se 150 miligramů p-toluensulfonové kyseliny, znovu se evakuuje a za míchání zahřívá. Po 20 minutovém zahřívání dojde k intensivnímu bublání, reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, přidá se chloroform a roztok se extrahuje jednou nasyceným vodným roztokem kyselého uhličitanu sodného a jednou vodou. Vysuší se bezvodým síranem sodným a odpaří. Zbylý olej se rozpustí v benzenu a nanese se na kolonu s 200 g silikagelu. Elucí benzenem se odstraní acetátové spoluprodukty. Elucí etherem se získá 9-isomer ve výtěžku 64 %. Rekrystalisací z benzenu se získají lesklé bílé vločky teploty tání 96 až 99 °C.2,6-Dichlorpurine (5.5 g) and 2-oxa-1,4-butanediol diacetate (513 g) were placed in a flask and partially evacuated and then heated to 130 ° C. The reaction mixture is too thick, but gradually melts. The melt is stirred and after 20 minutes is completely molten and the reaction mixture is still heated for 10 minutes (total heating time is 30 minutes). The mixture was then cooled to room temperature and p-toluenesulfonic acid (150 mg) was added, evacuated again and heated with stirring. After heating for 20 minutes, vigorous bubbling occurred, the reaction mixture was cooled to room temperature, chloroform was added and the solution was extracted once with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and once with water. It is dried over anhydrous sodium sulphate and evaporated. The residual oil was dissolved in benzene and loaded onto a 200 g silica gel column. Elution with benzene removes acetate co-products. Elution with ether gave the 9-isomer in 64% yield. Recrystallization from benzene gave shiny white flakes, m.p. 96-99 ° C.

P ř í k 1 a d 6Example 1 a d 6

2,6-Diamino-9-( 2-benzoy loxyethoxymethyl) purin2,6-Diamino-9- (2-benzoyloxyethoxymethyl) purine

Směs monohydrátu 2,6-diaminopurinu (2,0 gramu), síranu amonného (1,32 g) a hexamethyldisilazanu (100 g) se zahřívá k varu pod dusíkem po dobu 18 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbylý olej se rozpustí v minimálním množství benzenu. K benzenovému roztoku se přidá 2-benzoyloxymethylchlorid (2,56 g), triethylamin (2 mililitry) a benzen (55 ml). Tato reakční směs se zahřívá k varu v atmosféře dusíku po dobu 18 hodin. Přidá se další 2-benzoyloxyethoxymethylchlorid (2,56 g) a trimethylí:min (2 ml) a zahřívá se dále 6 hodin k varu. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se digeruje 30 minut na parní l'zni v 95 % ethanolu (40 ml). Rozpouštědlo se odpaří a gumovitý zbytek se překrystaluje z ethanolu, dvakrát z methanolu a nakonec z vody, čímž se získá 2,6-diamino-9-(2-benzoyloxyethoxymethyl)purin jako žlutá pevná látka teploty tání 205 °C ve výtěžku 7,5 %.A mixture of 2,6-diaminopurine monohydrate (2.0 g), ammonium sulfate (1.32 g) and hexamethyldisilazane (100 g) was heated to reflux under nitrogen for 18 hours. The solvent was evaporated under reduced pressure and the residual oil was dissolved in a minimum amount of benzene. To the benzene solution was added 2-benzoyloxymethyl chloride (2.56 g), triethylamine (2 mL) and benzene (55 mL). The reaction mixture was heated to reflux under nitrogen for 18 hours. Additional 2-benzoyloxyethoxymethyl chloride (2.56 g) and trimethylmin (2 mL) were added and refluxed for 6 hours. The solvent was evaporated under reduced pressure and the residue was digested for 30 minutes in a steam bath in 95% ethanol (40 ml). The solvent was evaporated and the gummy residue was recrystallized from ethanol, twice from methanol and finally from water to give 2,6-diamino-9- (2-benzoyloxyethoxymethyl) purine as a yellow solid, mp 205 ° C, yield 7.5 %.

Příklad 7Example 7

9-Ethylthiomethyladenin9-Ethylthiomethyladenine

Reakční směs obsahující chlormethyl ethylsulfid (5,53 g), 6-chlorpurin (7,73 g) a triethylamin (5,57 g) v dimethylformamidu (50 ml se nechá stát tři dny při teplotě místnosti. Potom se přefiltruje a filtrát se odpaří. Polopevný zbytek se rozpustí v chloroformu (asi 70 ml), umístí do kolony florisilu (aktivovaný křemičltan hořečnatý) (360 gramů) v chloroformu a eluuje se chloroformem. Počáteční eluát (asi 500 ml) se vyhodí; dalších 2,8 litru se odebere a odpaří. Ke zbylému oleji se přidá ligroin (asi 50 ml), směs se ochladí a vzniklé bílé krystaly 6chlor-9-ethylthiomethylpurinu se odfiltrují a promyjí ligroinem. Výtěžek 3,3 g (t. t. 78 až 81 °C). Rekrystalisací ze směsi etheru a ligroinu se získají bílé jehličky, teplota tání 81 až 82,5 °C.The reaction mixture containing chloromethyl ethylsulfide (5.53 g), 6-chloropurine (7.73 g) and triethylamine (5.57 g) in dimethylformamide (50 ml was allowed to stand at room temperature for three days), then filtered and the filtrate was evaporated Dissolve the semisolid residue in chloroform (about 70 mL), place on a column of florisil (activated magnesium silicate) (360 grams) in chloroform and elute with chloroform, discarding the initial eluate (about 500 mL), collecting an additional 2.8 liters. Ligroin (about 50 mL) was added to the residual oil, the mixture was cooled and the resulting white 6-chloro-9-ethylthiomethylpurine crystals were collected by filtration and washed with ligroin to yield 3.3 g (mp 78-81 ° C). ether and ligroin gave white needles, mp 81-82.5 ° C.

6-Chlor-9-ethylthiomethylpurin (1,5 g) a kapalný amoniak (20 ml) se umístí do tlakové nádoby a přes noc se zahřívá na 60 °C. Amoniak se odpaří a zbytek se rozmělní se studenou vodou, přefiltruje a promyje studenou vodou. Vzniklý 9-ethylthiomethyladenih (1,17 g) je bílá pevná látka, teplota tání 140 až 142 °C. Rekrystalisací z ethanolu se získají bílé destičky teploty tání 142 až 143 stupňů Celsia.6-Chloro-9-ethylthiomethylpurine (1.5 g) and liquid ammonia (20 mL) were placed in a pressure vessel and heated to 60 ° C overnight. The ammonia was evaporated and the residue was triturated with cold water, filtered and washed with cold water. The resulting 9-ethylthiomethyladenih (1.17 g) is a white solid, mp 140-142 ° C. Recrystallization from ethanol gave white plates, m.p. 142-143 ° C.

PříkladeExample

9-(2-Hydroxyethylthiomethyl) adenin9- (2-Hydroxyethylthiomethyl) adenine

Podle metody Milese a Owena, ). Chem. Soc., 817 (1952), se připraví 2-acetoxyethenthiol. Během jedné a čtvrt hodiny se ke směsi 3-merkaptoethanolu (78,1 g) a 10% roztoku kyseliny sírové v kyselině octové (3 ml) přidá acetanhydrid (102,1 g). Během přidávání se vnějším chlazením udržuje reakční teplota pod 40 °C. Po skončení přidávání acetanhydridu se reakční směs zahřívá jednu hodinu na 65 °C a nechá se stát přes noc při teplotě místnosti. K reakční směsi se přidá ether (500 ml) a vzniklý roztok se promyje vodou (3X100 ml) a roztokem chloridu sodného (1X100 ml). Etherický roztok se vysuší b?zvodým síranem sodným a kyselým uhličitanem sodným. Destilací se získá 212 acetoxyethanthiol (77,5 g), teplota varu 57 až 67 ^DC při 10 Torr.According to the method of Miles and Owen,). Chem. Soc., 817 (1952), prepare 2-acetoxyethenethiol. Acetic anhydride (102.1 g) was added to a mixture of 3-mercaptoethanol (78.1 g) and a 10% solution of sulfuric acid in acetic acid (3 mL) over one and a quarter hours. During the addition, the reaction temperature is kept below 40 ° C by external cooling. After addition of the acetic anhydride, the reaction mixture was heated at 65 ° C for one hour and allowed to stand overnight at room temperature. Ether (500 mL) was added to the reaction mixture and the resulting solution was washed with water (3X100 mL) and brine (1X100 mL). The ethereal solution was dried with anhydrous sodium sulfate and sodium bicarbonate. Distillation gave 212 acetoxyethanthiol (77.5 g), b.p. 57-67 ^D C at 10 Torr.

Do směsi 2-acetoxyethanthiolu (24,0 g) a paraformaldehydu (6,0 g) se pomalu ža vnějšího chlazení zavádí po dobu tří hodin plym ný chlorovodík. Přidá se chlorid vápenatý (25 g) a reakční směs se nechá stát 4 hodiny v lázni se solí a ledem. Přidá se methylenchlorid (200 ml), reakční směs se přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří za vyloučení vlhkosti. Zbylý olej se předestiluje a získá se 2-acetoxyethylchlormethylsulfid (18,5 g), teplota varu 82 až 87 °C při 3 Torr.Hydrogen chloride gas was slowly introduced into the mixture of 2-acetoxyethanethiol (24.0 g) and paraformaldehyde (6.0 g) under external cooling over three hours. Calcium chloride (25 g) was added and the reaction mixture was allowed to stand in a salt-ice bath for 4 hours. Methylene chloride (200 mL) was added, the reaction mixture was filtered, and the solvent was evaporated to remove moisture. The residual oil was distilled to give 2-acetoxyethylchloromethylsulfide (18.5 g), bp 82-87 ° C at 3 Torr.

Podle postupu (Schaeffer aj., ). Med. Chem. 14, 367 (1971) ) se přidá 2-acetoxyethylchlormethylsulfid (3,37 g) ke směsi 6-chlorpurinu (3,09 g), triethylaminu (2,23 g) a dimethylformamidu (20 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 90 hodin a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbylý olej se rozpustí v chloroformu (30 ml) á umístí se na kolonu florisilu (200 gramů) v chloroformu. Elucí chloroformem se získá požadovaný produkt ve 2,1 litru eluátu (po vylití počátečních 300 ml). Rozpouštědlo se odpaří a vznikne olej, přidá se ether a petrolether a směs se ochladí. Získá se 9- (2-acetoxyethylthiomethyl) -6-chlorpuřln (1,4 g), teplota tání 82 až 87 °C. Rekrystalisací z etheru se získají bílé krystaly teploty tání 89 až 91 °C.According to the procedure (Schaeffer et al.). Copper. Chem. 14, 367 (1971)) was added 2-acetoxyethylchloromethylsulfide (3.37 g) to a mixture of 6-chloropurine (3.09 g), triethylamine (2.23 g) and dimethylformamide (20 mL). The reaction mixture was stirred at room temperature for 90 hours and the solvent was removed under reduced pressure. The residual oil was dissolved in chloroform (30 mL) and loaded onto a florisil column (200 grams) in chloroform. Elution with chloroform gave the desired product in 2.1 L of eluate (after initial 300 mL). The solvent was evaporated to give an oil, ether and petroleum ether were added and the mixture was cooled. There was thus obtained 9- (2-acetoxyethylthiomethyl) -6-chloropurine (1.4 g), m.p. 82-87 ° C. Recrystallization from ether gave white crystals, mp 89-91 ° C.

9- (2-Acetoxyethylthiomethyl) -6-chlorpurin -(1,1 g) a amoniak (20 ml) se umístí do tlakové nádoby a 24 hodin se zahřívá na 60 stupňů Celsia. Reakční směs se odstraní z tlakové nádoby a amoniak se nechá odpařit. Zbytek se rozmělní se studenou vodou, přefiltruje a promyje dostatečným množstvím studené vody. Vzniklý surový 9-(2-hydroxyethylthiomethyl)-adenin (0,73 g) má teplotu tání 166 až 169,5 °C. Rekrystalisací z ethanolu se získají bílé destičky teploty tání 170 až 172 °C.9- (2-Acetoxyethylthiomethyl) -6-chloropurine - (1.1 g) and ammonia (20 ml) were placed in a pressure vessel and heated at 60 degrees Celsius for 24 hours. The reaction mixture was removed from the pressure vessel and the ammonia was allowed to evaporate. The residue is triturated with cold water, filtered and washed with plenty of cold water. The resulting crude 9- (2-hydroxyethylthiomethyl) -adenine (0.73 g) has a melting point of 166-169.5 ° C. Recrystallization from ethanol gave white plates, m.p. 170-172 ° C.

Př í k 1 a d 9Example 1 a d 9

9-(2-Aminoethoxymethyl) adenin9- (2-Aminoethoxymethyl) adenine

K míchané, ledem chlazené disperzi hydridu sodného (4,0 g, 60% disperse v minerálním oleji) v dimethylformamidu (500 ml) se přidá adenin (13,5 g). Po jedné hodině se ledová lázeň odstraní a směs se míchá při teplotě místnosti další tři hodiny. Během půl hodiny se přikape roztok N-(2-chlor-methoxyethyljftallmidu (23,9 g) v dimethylformamidu (100 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 18 hodin a potom se za míchání naleje do ledové vody (2 litry). Vzniklá pevná látka se překrystaluje z 2-methoxyethanolu a potom z dimethylformamidu. Získá se 9-(2-f talimidoethoxymethyl)adenin (15,0 g), teploty tání 256 až 258 °C.To the stirred, ice-cooled dispersion of sodium hydride (4.0 g, 60% dispersion in mineral oil) in dimethylformamide (500 mL) was added adenine (13.5 g). After one hour, the ice bath was removed and the mixture was stirred at room temperature for another three hours. A solution of N- (2-chloromethoxyethyl) phthalmide (23.9 g) in dimethylformamide (100 mL) was added dropwise over half an hour, and the reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hours and then poured into ice water (2 L) with stirring. The resulting solid was recrystallized from 2-methoxyethanol and then dimethylformamide to give 9- (2-phthalimidoethoxymethyl) adenine (15.0 g), mp 256-258 ° C.

Směs 9- (2-ftalimidoethoxymethyl) adeninu (3,38 g), hydrozinhydrátu (1,0 ml, 85 % vodného roztoku) a ethanolu (150 mí) se zahřívá dvě hodiny k varu. Přidá se 2-me203094 thoxyethanol (50 ml) a ve varu se pokračuje další dvě hodiny. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a přidá se IN kyselina chlorovodíková (50 ml). Směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti a nechá se stáť při 0 ^?C přes noc. Roztok se přefiltruje a filtrát se zředí vodou (100 ml) a míchá s nadbytkem basického iontoměniče (Rexyn 201 /OH/), až již nelze testem dokázat dusičnan stříbrný. Potom se roztok přefiltruje a většina vody se odstraní za sníženého tlaku. Vodný roztok se ochladí a vzniklá pevná látka se odfiltruje. Rekrystalisací z isopropanolu se získá 9-(2-aminoethoxymethyl)adenin (1,0 g) teploty tání 170 až 171 °C.A mixture of 9- (2-phthalimidoethoxymethyl) adenine (3.38 g), hydrozine hydrate (1.0 mL, 85% aqueous solution) and ethanol (150 mL) was heated at reflux for two hours. 2-Me203094 thoxyethanol (50 mL) was added and boiling was continued for another two hours. The solvent was removed under reduced pressure and 1N hydrochloric acid (50 ml) was added. The mixture was stirred for 30 minutes at room temperature and allowed to stand at ^0? C overnight. The solution was filtered and the filtrate was diluted with water (100 mL) and stirred with an excess of basic ion exchanger (Rexyn 201 (OH)) until silver nitrate was no longer detectable. Then the solution was filtered and most of the water was removed under reduced pressure. The aqueous solution was cooled and the resulting solid was filtered off. Recrystallization from isopropanol gave 9- (2-aminoethoxymethyl) adenine (1.0 g), m.p. 170-171 ° C.

Příklad 10Example 10

9- (3-Hydroxypropoxymethyl Jguanin9- (3-Hydroxypropoxymethyl) guanine

Benzoát sodný (96,32 g) v dimethylformamidu (690 ml) se zahřívá na 80°C, přidá se l-chlor-3-hydroxypropan (63,06 g) během 15 minut. Teplota vystoupí na 135 °C a reakční směs se zahřívá tři hodiny na 135 až 175 °C. Filtrací se odstraní 38 g chloridu sodného (97% teorie). Filtrát se částečně odpaří za sníženého tlaku při teplotě pod 40 °C, Zahuštěný filtrát se naleje do ledové vody a důkladně se extrahuje etherem. Spojené etherické extrakty se promyjí vodou, vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří. Zbylý olej se předestiluje na Vigreuxově koloně a získá se 3-benzoyl-l-propanol (85,2 gj, teploty varu 124 až 132 °C při 0,055 Torr.Sodium benzoate (96.32 g) in dimethylformamide (690 mL) was heated to 80 ° C, and 1-chloro-3-hydroxypropane (63.06 g) was added over 15 minutes. The temperature rose to 135 ° C and the reaction mixture was heated to 135-175 ° C for three hours. 38 g of sodium chloride (97% of theory) were removed by filtration. The filtrate was partially evaporated under reduced pressure at a temperature below 40 ° C. The concentrated filtrate was poured into ice water and extracted thoroughly with ether. The combined ether extracts were washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated. The residual oil was distilled on a Vigreux column to give 3-benzoyl-1-propanol (85.2 g, bp 124-132 ° C at 0.055 Torr).

Roztokem 3-benzoyloxypropanolu (15,02 gramu) a paraformaldehydu (2,49 g) v dichlormethanu (35 ml) se při 0°C probublává po dobu jedné hodiny bezvodý chlorovodík. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku při teplotě pod 40 °C a ve výtěžku 92 % se získá surový benzoyloxypropoxymethylchlorid, který se použije dále bez čištění.Anhydrous hydrogen chloride was bubbled through a solution of 3-benzoyloxypropanol (15.02 g) and paraformaldehyde (2.49 g) in dichloromethane (35 mL) at 0 ° C for 1 hour. The solvent was evaporated under reduced pressure at a temperature below 40 ° C to give crude benzoyloxypropoxymethyl chloride in 92% yield, which was used without further purification.

Roztok trimethylsilylovaného guaninu v benzenu (25 ml), připravený jako v příkladu 6 (z 2,0 g guaninu), obsahující triethylamin, se zahřívá k varu a přidá se 3-benzoyloxypropoxymethylchlorid (2,96 g) rozpuštěný v benzenu (15 ml) během tří hodin. Reakční směs se zahřívá k varu v atmosféře dusíku přes noc. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a ke zbylému oleji se přidá 95% ethanol a methanol. Směs se zahřívá několik minut na parní lázni a rozpouštědlo se potom odpaří za sníženého tlaku. Přidá se chloroform (200 ml) a vzniklá pevná látka se odfiltruje. Pevná látka se rozpustí v minimálním množství dimethylformamidu, přefiltruje se (čímž se odstraní veškerý guanin) a přidáním vody se znovu vysráží. Rekrys14 talisací z methanolu (s aktivním uhlím) še získá 9- (3-benzoyloxypropoxymethyl) -guanin (0,94 g) jako světle žlutá pevná látka, teploty tání 198 až 201 °C.A solution of trimethylsilylated guanine in benzene (25 mL), prepared as in Example 6 (from 2.0 g guanine) containing triethylamine, was heated to boiling and 3-benzoyloxypropoxymethyl chloride (2.96 g) dissolved in benzene (15 mL) was added. within three hours. The reaction mixture was heated to reflux under nitrogen overnight. The solvent was removed under reduced pressure and 95% ethanol and methanol were added to the remaining oil. The mixture was heated on a steam bath for several minutes and the solvent was then evaporated under reduced pressure. Chloroform (200 mL) was added and the resulting solid was filtered off. The solid was dissolved in a minimum amount of dimethylformamide, filtered (to remove all guanine) and re-precipitated by the addition of water. Recrystallization by 14 from methanol (activated carbon) gave 9- (3-benzoyloxypropoxymethyl) guanine (0.94 g) as a pale yellow solid, m.p. 198 DEG-201 DEG.

Směs 9- (3-benzoyloxypropoxymethyl) -guaninu (0,5 g) a vodného 45% methylaminu (10 ml) se míchá pres noc při teplotě místnosti. Nadbytek methylaminu a voda se odpaří při teplotě pod 30 °C za sníženého tlaku a zbytek se překrystaluje z ethanolu. Získá se 9-(3-hydroxypropoxymethyl jguanin (0,24 gramu), teploty tání 223 °C (za opětného tuhnutí), jako polohydrát.A mixture of 9- (3-benzoyloxypropoxymethyl) guanine (0.5 g) and aqueous 45% methylamine (10 mL) was stirred at room temperature overnight. Excess methylamine and water are evaporated at a temperature below 30 ° C under reduced pressure and the residue is recrystallized from ethanol. There was thus obtained 9- (3-hydroxypropoxymethyl) guanine (0.24 g), m.p. 223 DEG C. (solidified) as a semihydrate.

PřikladliThey did

9- (3-Benzoýlpropoxymethyl jguanin (Ri=OH, R2 = NH2)9- (3-Benzoylpropoxymethyl) guanine (R1 = OH, R2 = NH2)

9-(3-Benzoylpropoxymethyljguanin se připraví postupem podle příkladu 4 (t. t. 198 až 201 °C).9- (3-Benzoylpropoxymethyl) guanine was prepared according to the procedure of Example 4 (m.p. 198-201 ° C).

Příklad 12Example 12

9-Ethoxymethylguanin9-Ethoxymethylguanine

9-Eethoxymethylguanin se připraví postupem podle příkladu 4 (t. t. 275 až 280 °C, rozklad).9-Eethoxymethylguanine was prepared according to the procedure of Example 4 (m.p. 275-280 ° C, dec.).

P ř í k 1 a d 1 3Example 1 d

6-Diethylamino-9- [ 1- {2-benzoyloxyethoxy j ethyl Jpurin6-Diethylamino-9- [1- (2-benzoyloxyethoxy) ethyl] purine

6-Diethylamino-9- [ 1- (2-benzoyloxyethoxy) ethyl jpurin se připraví postupem podle příkladu 1 (t. t. 83 až 86 °C).6-Diethylamino-9- [1- (2-benzoyloxyethoxy) ethyl ]purine was prepared as in Example 1 (m.p. 83-86 ° C).

Příklad 14Example 14

2-Amino-6-chlor-9- [ 1- (2-benzoyloxyethoxy j ethyl ] purin2-Amino-6-chloro-9- [1- (2-benzoyloxyethoxyethyl) purine

2-Amino-6-chlor-9- [ 1- (2-benzoyloxyethoxy ) ethyl jpurin se připraví postupem podle příkladu 4 (t. t. 125 až 130°C). Příklad 152-Amino-6-chloro-9- [1- (2-benzoyloxyethoxy) ethyl ]purine was prepared as in Example 4 (mp 125-130 ° C). Example 15

2-Amino-6-chlor-9- (4-benzoyloxybutoxymethy 1) purin2-Amino-6-chloro-9- (4-benzoyloxybutoxymethyl) purine

2-Amino-6-chlor-9- (4-benzoyloxybutoxymethyljpurin se připraví postupem podle příkladu 4 (t. t. 119 až 121 °C).2-Amino-6-chloro-9- (4-benzoyloxybutoxymethyl) -purine was prepared as in Example 4 (m.p. 119-121 ° C).

PřikladloHe did

Příprava 9- (2-benzoyloxyethoxymethyl)-2,6-diaminopurinuPreparation of 9- (2-benzoyloxyethoxymethyl) -2,6-diaminopurine

Bezvodý roztok 2,6-diaminopurinu v dimethylformamidu se připraví zahříváním 3,45 g monohydrátu v 250 ml rozpouštědla na parní lázni až do rozpuštění, ochladí se a. nechá stát 18 hodin nad molekulárními síty.An anhydrous solution of 2,6-diaminopurine in dimethylformamide is prepared by heating 3.45 g of the monohydrate in a 250 ml steam bath until dissolved, cooled and allowed to stand for 18 hours over molecular sieves.

K této směsi se přidá 57% disperse hydridu sodného (0,95 g) v. minerálním oleji. Po míchání suspenze přes noc se přikape 2-benzoyloxyethoxymethylchlorid (4,66 g) a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Supernatant má zelenožluté zabarvení.To this mixture was added 57% sodium hydride dispersion (0.95 g) in mineral oil. After stirring the suspension overnight, 2-benzoyloxyethoxymethyl chloride (4.66 g) was added dropwise and the reaction mixture was stirred overnight at room temperature. The supernatant has a greenish-yellow color.

Po odfiltrování sít a bílé gumovité pevné látky se matečné louhy spojí s chloroformovými promývacími roztoky a odpaří při 1 Torr (teplota lázně 60 °C).After filtering off the sieves and a white gummy solid, the mother liquors were combined with chloroform washes and evaporated at 1 Torr (bath temperature 60 ° C).

Vzniklý zelenožlutý olej se extrahuje vroucím benzenem a získá se nerozpustný surový produkt. Krystalizaci z ethanolu a vody se získá 9-(2-benzoyloxyethoxymethyl)-2,6-diaminopurin (0,9 g) t. t. 184 až 186 °C. Výtěžek 15 % NMR a UV spektra jsou v souhlase s požadovanými hodnotami.The resulting greenish-yellow oil was extracted with boiling benzene to give an insoluble crude product. Crystallization from ethanol and water gave 9- (2-benzoyloxyethoxymethyl) -2,6-diaminopurine (0.9 g) mp 184-186 ° C. The yield of 15% NMR and UV spectra are in accordance with the desired values.

P ř í k 1 a d 1 7Example 1 7

Olej ve vodném krémovém základuOil in an aqueous cream base

9- (2rhydroxyethoxymethyl) -9- (2-Hydroxyethoxymethyl) -

guanin guanine 5,0 g 5.0 g lanolin, bezvodý lanolin, anhydrous 20,0 g 20,0 g polysorbát 60 polysorbate 60 4,0 g 4.0 g sorbitan monopalmitát sorbitan monopalmitate 2,0 g 2,0 g světlý kapalný parafin light liquid paraffin 4,0 g 4.0 g propylenglykol propylene glycol 5,0 g 5.0 g methylhydroxybenzoát methylhydroxybenzoate 0,1 g 0.1 g čištěná voda cleaned water do 100,0 g to 100.0 g P ř í k 1 a d 1 8 Example 1 8

Základ masti rozpustný ve voděWater-soluble ointment base

2-amino-9- (2-hydroxyethoxy-2-Amino-9- (2-hydroxyethoxy-

methyl jadenin methyl jadenin 0,5 g 0.5 g glycerin glycerine 15,0 g 15,0 g makrogol 300 macrogol 300 20,0 g 20,0 g polyethylenglykol 1500 polyethylene glycol 1500 64,5 g 64,5 g Příklad 19 Example 19 Tableta — (celková váha Tablet - (total weight 359 mg) 359 mg) 9- (2-hydroxyethoxymethyl ) - 9- (2-hydroxyethoxymethyl) - guanin guanine 100 mg 100 mg laktosa lactose 200 mg 200 mg škrob starch 50 mg 50 mg polyvinylpyrrolidon polyvinylpyrrolidone 5 mg 5 mg stearát hořečnatý magnesium stearate 4 mg 4 mg

PŘEDMĚTSUBJECT

Claims

A process for the preparation of substituted purines of general formula I, wherein. X.is sulfur or oxygen,

R ¹ is halogen, hydroxyl, C 1 -C 4 alkoxy, hydrogen, mercapto, C 1 -C 4 alkylthio, amino, C 1 -C 4 alkylamino, C 1 -C 4 dialkylamino in each alkyl or an azido group,

R ² is hydrogen, halogen, amino or azido,

R ³ is hydrogen, alkyl of straight or branched chain having 1-8 carbon atoms the invention, or cyclic alkyl having up to 8 carbon atoms, hydroxyalkyl having 1 to 4 carbon atoms, benzyloxyalkyl with 1 to 4 carbon atoms or phenyl,

R ⁴ is hydrogen, hydroxyl or alkyl having 1 to 4 carbon atoms,

R ⁵ is hydrogen, amino, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 hydroxyalkyl, benzoyloxy, benzoyloxymethyl, benzyloxy, sulfamoyloxy, phosphate, carboxypropionyloxy, acetoxy or substituted carbamoyl of the formula —NH- is alkyl of 1 to 4 carbon atoms, aryl of up to 8 carbon atoms or arylalkyl of up to 8 carbon atoms in the aryl portion of 1 to 4 carbon atoms in the alkyl optionally substituted by one or more of sulfonyl, amino, carbamoyl or a halogen atom.

R ⁶ is hydrogen, alkyl of 1 to 12 carbon atoms, and when X is oxygen and R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁶ are hydrogen, R ¹ is not amino or methylamino, when R ⁵ is hydrogen or benzyloxy, wherein when R ² is a hydrogen atom, R ¹ is not a chlorine atom, or a salt thereof, especially a pharmaceutically acceptable salt thereof, characterized in that the compound of formula (IV):

Q is a hydrogen atom or a leaving group and

R ¹ and R ² are as defined above, is reacted at a temperature of 20 ° C to 200 ° C with a compound of formula V

A — CH — X — CH — CH — R ⁵

R ³ R ⁴ (V) where

A is a leaving group such as a reactive radical of an organic or inorganic acid and

R ³ , R ⁴ , R ⁵ and R ⁶ are as defined above, and if the product of the reaction is a base, optionally converting a compound of formula I to an acid salt, or if the product is a salt of a compound of formula I or another salt.

2. The process of item 1 for preparing substituted purines of general formula I as defined in item 1, wherein

X is an oxygen atom,

R ¹ is chlorine, hydroxyl, mercapto or amino,

R ² is hydrogen, chloro, amino or azido,

R ³ is a hydrogen atom,

R ⁴ is a hydrogen atom,

R ⁵ is hydroxyl or benzyloxy; and

R ⁶ is hydrogen, characterized in that the compound of formula IV, as defined in point 1, wherein Q is hydrogen or silyl, is reacted with a compound of formula V, as defined in point 1, wherein A is chlorine.

3. A process according to claim 1, wherein the starting compound of formula (V) is a compound wherein A is silyl or acyl.

4. A process as claimed in claim 1, wherein the starting compound of formula (V) is a compound wherein A is a halogen atom or a carboxylate.

5. A process according to claim 4 wherein the starting compounds of formulas IV and V are those wherein A is carboxylate and Q is hydrogen or A is carboxylate or halogen and Q is acyl.