PL144567B1 - Method of obtaining novel 1,4-dihydropyridinolactanes - Google Patents

Method of obtaining novel 1,4-dihydropyridinolactanes Download PDF

Info

Publication number
PL144567B1
PL144567B1 PL25671785A PL25671785A PL144567B1 PL 144567 B1 PL144567 B1 PL 144567B1 PL 25671785 A PL25671785 A PL 25671785A PL 25671785 A PL25671785 A PL 25671785A PL 144567 B1 PL144567 B1 PL 144567B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
groups
group
alkyl
carbon atoms
atoms
Prior art date
Application number
PL25671785A
Other languages
Polish (pl)
Other versions
PL256717A1 (en
Original Assignee
Bayer Ag
Rhone Poulenc Agrochimie
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19843410645 external-priority patent/DE3410645A1/en
Application filed by Bayer Ag, Rhone Poulenc Agrochimie filed Critical Bayer Ag
Priority claimed from FR8607260A external-priority patent/FR2598708B1/en
Publication of PL256717A1 publication Critical patent/PL256717A1/en
Publication of PL144567B1 publication Critical patent/PL144567B1/en

Links

Landscapes

  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych 1,4-dwuwodoropirydynolaktonów podstawionych w polozeniu 1 grupe alkilowa. Zwiazki te mozna stosowac jako leki do leczenia cukrzycy.Nowe zwiazki przedstawione sa wzorem ogólnym 1, w którym R oznacza atom chlorowca, rodnik alkilowy (o 1-10 atomach wcgla)/grupe alkoksylowa (o 1-10 atomach wegla), grupe alkilotio (o 1-10 atomach wegla), grupe alkilosulfinylowa (o 1-10 atomach wegla), grupe alkilosul- fonylowa (o 1-10 atomach wegla), grupe cyjanowa, grupe mono- lub polifluoroalkilowa (o 1-6 atomach wegla), grupe mono- lub polifluoroalkoksylowa(o 1-6 atomach wegla) lub grupe nitrowa, R1 oznacza atom wodoru, chlorowca, rodnik alkilowy (o 1-10 atomach wegla) lub grupe alkoksy¬ lowa (o 1-10 atomach wegla), R2 oznacza prosty, rozgaleziony lub cykliczny nasycony lub nienasy¬ cony rodnik weglowodorowy (o 1-20 atomach wegla), który moze byc ewentualnie przerwany przez 1 lub 2 atomy tlenu lub grupy -SOn-(n = 0, 1, 2) i który moze byc ewentualnie podstawiony przezjeden lub kilka atomów fluoru, grup NO2, grup fenylowych, grup -ONO2, grup trójalkilosyli- lowych (o 3-12 atomach wegla), grup OH, CN, aminowych, monoalkiloaminowych (o 1-6 ato¬ mach wegla), dwualkiloaminowych (o 1-6 atomach wegla w kazdym rodniku alkilowym), benzy- loalkiloaminowych (o 1-6 atomach wegla), atomów chloru, bromu lub jodu, R3 oznacza atom wodoru, grupe NH2, CHO, CN albo prosty lub rozgaleziony , nasycony lub nienasycony rodnik weglowodorowy (o 1-6 atomach wegla), który moze byc w lancuchu przerwany przez atom tlenu, grupe -NH- lub -N-alkilowa (o 1-6 atomach wegla), R4 oznacza prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa (o 1-10 atomów wegla) lub alkenylowa (o 2-10 atomach wegla), która moze byc ewentual¬ nie przerwana w rodniku alkilowym przezjeden lub dwa atomy tlenu i która moze byc ewentualnie podstawiona przezjeden lub kilka atomów fluoru, chloru, bromu,jodu, grup CN, NH2, OH, grup arylowych, hydroksykarbonylowych, alkoksykarbonylowych (o 1-10 atomach wegla w grupie alkoksylowej), grup -CHO, grup morfolinowych lub dwualkiloaminowych (o 1-4atomach wegla w kazdym rodniku alkilowym), w postaci izomerów, mieszanin izomerów, racematów i antypodów optycznych, z tym ze R nie oznacza grupy CF3, gdy R2 oznacza rodnik etylowy.2 144 567 Szczególnie interesujace sa zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom chlorowca, rodnik alkilowy (o 1-8 atomach wegla), grupe alkoksylowa (o 1-8 atomach wegla), grupe alkilotio (o 1-8 atomach wegla), grupe alkilosulfinylowa (o 1-8 atomach wegla), grupe cyjanowa, grupe mono- lub polifluoroalkilowa (o 1-4 atomach wegla), grupe mono- lub polifluoroalkoksylowa (o 1-4 atomach wegla) lub grupe nitrowa, R1 oznacza atom wodoru, fluoru, chloru, bromu, grupe alkilowa (o 1-6 atomach wegla) lub grupe alkoksylowa (o 1-6 atomach wegla), R oznacza prosty, rozgaleziony lub cykliczny, nasycony lub nienasycony rodnik weglowodorowy (o 1-15 atomach wegla), który moze byc ewentualnie przerwany przez 1 lub 2 atomy tlenu lub siarki albo grupy -SOn- (n = 1 lub 2), i który moze byc ewentualnie podstawiony przez fluor, fenyl, grupe NO2, -O-NO2, grupe trójalkilosylilowa (o 3-6 atomach wegla), grupe -OH, -CN, grupe aminowa, monoalkiloaminowa (o 1-4 atomach wegla), dwualkiloaminowa (o 1-4 atomach wegla w kazdym rodniku alkilowym), grupe benzyloalkiloaminowa (o 1-4 atomach wegla), chlor lub brom, R3 oznacza^atom wodoru, grupe CHO, CN albo prosty lub rozgaleziony, nasycony lub nienasycony rodnik weglowodorowy (o 1-6 atomach wegla), który moze byc przerwany w lancuchu przez -O-, -NH- lub grupe -N-alkilowa (o 1-4 atomach wegla), R4 oznacza prosty lub rozgaleziony rodnik alkilowy lub alkenylowy (o 1-8 atomach wegla), który moze byc ewentualnie przerwany w lancuchu alkilowym przez jeden lub dwa atomy tlenu i który moze byc ewentualnie podstawiony przez 1-6 atomów fluoru, chloru, bromu, grupy CN, NH2, OH, grupy fenylowe, naftylowe, hydroksykarbonylowe, alkoksykarbonylowe (o 1-6 atomach wegla w grupie alkoksylowej), grupy -CHO, grupy morfolinowe lub dwualkiloaminowe (o 1-3 atomach wegla w kazdym rodniku alkilowym), w postaci izomerów, mieszanin izomerów, racematów i antypodów optycznych, z tym ze R nie oznacza grupy CF3, gdy R2 oznacza rodnik etylowy.Korzystne sa zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza chlor, fluor, brom, rodnik alkilowy (o 1-6 atomach wegla), grupe alkoksylowa (o 1-6 atomach wegla), grupe alkilotio (o 1-6 atomach wegla), grupe mono- do heksafluoroalkilowa (o 1-3 atomach wegla), grupe mono- do heksafluo- roalkoksylowa (o 1-3 atomach wegla) lub grupe cyjanowa, R1 oznacza atom wodoru, fluoru, chloru, grupe alkilowa (o 1-4 atomach wegla) lub grupe alkoksylowa (o 1-4 atomach wegla), R2 oznacza prosty, rozgaleziony lub cykliczny rodnik alkilowy lub alkenylowy (o 1-12 atomach wegla),"który moze byc ewentualnie przerwany przez 1 lub 2 atomy tlenu lub siarki albo grupy -SO-i który ewentualnie moze byc podstawiony przez fluor, fenyl, -NO2, -O-NO2, -OH, grupe aminowa, monoalkiloaminowa (o 1-3 atomach wegla), Cl lub Br, R3 oznacza atom wodoru, grupe CN, albo prosty lub rozgaleziony rodnik alkilowy lub alkenylowy (o 1-4 atomach wegla), który w lancuchu moze byc przerwany przez tlen lub grupe -N-(alkilowa) (o 1-3 atomach wegla), R4 oznacza prosty lub rozgaleziony rodnik alkilowy lub alkenylowy (o 1-6 atomach wegla), który ewentualnie moze byc przerwany w lancuchu alkilowym przez jeden lub dwa atomy tlenu i który ewentualnie moze byc podstawiony przez 1-3 atomy fluoru, chloru, grupy NH2, OH, grupy fenylowe, hydroksykar¬ bonylowe, alkoksykarbonylowe (o 1-3 atomach wegla w grupie alkoksylowej), grupy -CHO lub grupy morfolinowe, w postaci izomerów, mieszanin izomerów, racematów i antypodów opty¬ cznych, z tym, ze R nie oznacza grupy CF3, gdy R2 oznacza rodnik etylowy.Szczególnie korzystne sa zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza grupe trójfluorometylowa, cyjanowa, atom chloru, fluoru, bromu, grupe Ci-C3-alkilowa lub Ci -C3-alkilotio, R1 oznacza atom wodoru lub chloru, R2 oznacza rodnik Ci-C6-alkilowy ewentualnie przerwany przez tlen, siarke lub -SO-, albo oznacza rodnik fenylo-Ci-C2-alkilowy, R3 oznacza rodnik alkilowy (o 1-3 atomach wegla), który moze byc przerwany w lancuchu przez -O- lub -N/CH3/-, R4 oznacza rodnik Ci-C3-alkilowy, C2-C3- alkilenowy.grupe C1-C3- alkoksykarbonylowa lub hydroksykarbonylowa, z tym ze R nie oznacza grupy CF3, gdy R oznacza rodnik etylowy.Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie w ten sposób, ze dwuwodoropirydyny o wzorze 2, w którym R, R1, R2, R3 i R4 maja znaczenie wyzej podane, R5 ma znaczenie podane dla R2, R6 oznacza atom chlorowca, korzystnie chloru lub bromu, albo grupe -O-R7, w której R7 oznacza zwykle stosowana grupe ochronna alkoholu, cyklizuje sie ewentualnie w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika organicznego i odpowiedniego srodka pomocniczego.Przebieg reakcji przedstawia podany na rysunku schemat.Cyklizacje sposobem wedlug wynalazku mozna prowadzic z rozpuszczalnikiem lub bez rozpuszczalnika. Jako rozpuszczalniki stosuje sie ewentualnie wszystkie zwykle uzywane obojetne144 567 3 rozpuszczalniki organiczne, takiejak korzystnie weglowodory aromatyczne, np. benzen, toluen lub ksylen,, tetralina, frakcje ropy naftowej, etery, np. dioksan, czterowodorofuran, eter mono- lub dwu-etylowy glikolu, chlorowcoweglowodory, np. dwu-, trój- lub czterochlorometan, dwu- lub trójchloroetylen albo diglymy.Cyklizacje prowadzi sie w temperaturze 20-300°C, korzystnie 40-250°C. Reakcje cyklizacji mozna prowadzic pod cisnieniem normalnym, podwyzszonym lub obnizonym. Na ogól proces prowadzi sie pod cisnieniem normalnym.Jako srodki pomocnicze stosuje sie ewentualnie kwasy, zasady, fluorki lub wodór.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 2, w którym R6 oznacza grupe -O-R7, sa znane albo tez moznaje wytwarzac w znany sposób. Zwiazki wyjsciowe o wzorze 2, w którym R6 oznacza chlorowiec, korzystnie chlor i brom, sa nowe. Mozna je wytwarzac w ten sposób, ze 1,4-dwuwodoropirydyny o wzorze 3, w którym R i R1-R5 maja znaczenie wyzej podane, poddaje sie reakcji ze srodkami chlorowcujacymi w obecnosci obojetnych rozpuszczalników organicznych, ewentualnie w obec¬ nosci substancji rodnikotwórczych.Jako rozpuszczalniki stosuje sie wszelkie obojetne rozpuszczalniki organiczne, korzystnie chlorowcowane weglowowodory, takie jak dwu-, trój-, lub czterochlorometan.Jako srodki chlorowcujace mozna stosowac wszelkie zwykle uzywane srodki chlorowcujace, takie jak korzystnie chlor, brom, N-chlorosukcynimid lub N-bromosukcynimid, ewentualnie w obecnosci substancji rodnikotwórczych, takich jak nitryl kwasu azobisizomaslowego, nadtlenek dwubenzoilu lub swiatlo.Temperaturareakcji moze sie zmieniac w szerokim zakresie. Na ogól reakcje prowadzi sie w temperaturze 0-120°C, korzystnie w temperaturze wrzenia stosowanego rozpuszczalnika. Reakcje mozna prowadzic pod normalnym cisnieniem, albo takze pod cisnieniem podwyzszonym. Na ogól proces prowadzi sie pod cisnieniem normalnym. Stosunek ilosciowy skladników reakcji jest dowolny, korzystnie jednak stosuje sie ilosci równomolowe.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 wykazuja cenne dzialanie farmakologiczne. Przy tylko niezna¬ cznym wplywie na krazenie obnizaja poziom cukru we krwi i w zwiazku z tym moznaje stosowac do leczenia cukrzycy.Dzialanie nowych zwiazków obnizajace poziom glukozy we krwi bada sie na szczurach samcach rasy Wistar o ciezarze 140-190 g. W tym celu szczury wazy sie na 18 godzin przed podaniem substancji, dzieli na grupy po 6 zwierzat i pozostawia na czczo. Badane substancje bezposrednio przed podaniem zawiesza sie w 0,75% wodnej zawiesinie tragakantu za pomoca Ultra-Turrax. Zawiesine tragakantu ( u zwierzat kontrolnych) lub substancji zawieszonych w tragakancie podaje sie za pomoca sondy przelykowej. Po uplywie 30,60 i 120 minut po aplikowaniu od kazdego szczura pobiera sie krew z retroorbitalnego splotu zylnego. Kazdorazowo pobiera sie 30//1 krwi za pomoca automatycznego dilutora i odbialcza sie za pomoca 0,3 ml 0,16% octanu uranylu. Po odwirowaniu oznacza sie glukoze w cieczy znad osadu fotometrycznie metoda oksy¬ dazy glukozy z 4-aminofenazonem jako reagentem barwnym na analizerze Gemseec. Wyniki ocenia sie za pomoca t-testu Studenta, przy czym jako znaczaca granice wybrano p<0,05.Substancje, które w okreslonym czasie spowodowaly u szczurów znaczaca redukcje stezenia glukozy we krwi co najmniej o 10% w porównaniu z grupa kontrolna otrzymujaca tylko zawiesine tragakantu, uwaza sie za aktywne.W nastepujacej tabeli 1 podaje sie stwierdzone zmiany w stezeniu glukozy we krwi w procen¬ tach w stosunku do próby kontrolnej.Tabe1 a 1 Nr kodowy zwiazku 3 5 10 12 17 Obnizenie stezenia glukozy we krwi w % w stosunku do próby kontrolnej przy dawce 30 mg/kg per os 23 19 26 19 284 144 567 Nowe zwiazki o wzorze 1 mozna w znany sposób przeprowadzac w preparaty, takie jak tabletki, kapsulki, drazetki, pigulki, granulaty, aerozole, syropy, emulsje, zawiesiny i roztwory, z zastosowaniem obojetnych, nietoksycznych, farmaceutycznie dopuszczalnych nosników lub roz¬ puszczalników. Terapeutycznieczynna substancja powinna wystepowac w stezeniu okolo 0,5-90% wagowych calej mieszaniny.Preparaty wytwarza sie na przyklad przez zmieszanie substancji czynnych z rozpuszczalni¬ kami i/lub nosnikami, ewentualnie z dodatkiem emulgatorów i/lub dyspergatorów, przy czym np. w przypadku stosowania wodyjako rozcienczalnika mozna ewentualnie stosowac rozpuszczalniki organiczne jako rozpuszczalniki pomocnicze.Jako substancje pomocnicze wymienia sie na przyklad wode, nietoksyczne rozpuszczalniki organiczne, jak parafiny, np. frakcje ropy naftowej, oleje roslinne, np. olej arachidowy/sezamowy, alkohole, np. alkohol etylowy, gliceryne, glikole, jak glikol propylenowy, glikol polietylenowy, stale nosniki, jak naturalne maczki mineralne, np. kaoliny, glinki, talk, kreda, syntetyczne maczki skalne, np. kwas krzemowy o wysokim stopniu dyspersji, krzemiany, cukry, np. cukier trzcinowy, mlekowy i gronowy, emulgatory, jak estry polioksyetylenowe kwasów tluszczowych, etery polio- ksyetylenowe, alkoholi tluszczowych, alkilosulfoniany i arylosulfoniany, dyspergatory, jak lig¬ nina, lugi posulfitowe, metyloceluloza, skrobia i poliwinylopirolidon, oraz srodki zwiekszajace poslizg, jak stearynian magnezu, talk, kwas stearynowy, i laurylosiarczan sodu.Nowe zwiazki stosuje sie w znany sposób, korzystnie doustnie lub pozajelitowo, zwlaszcza^ podjczykowo lub dozylnie.W przypadku stosowania doustnego tabletki oprócz wymienionych nosników moga oczywis¬ cie zawierac tez dodatki, takie jak cytrynian sodu, weglan wapnia i fosforan dwuwapniowy wraz z róznymi substancjami pomocniczymi, takimi jak skrobia, korzystnie skrobia ziemniaczana, zela¬ tyna itp. Ponadto mozna stosowac substancje zwiekszajace poslizg, takie jak stearynian magnezu, laurylosiarczan sodu i talk. W przypadku wodnych zawiesin i/lub eliksirów do podawania doust¬ nego substancje czynne mozna mieszac poza wymienionymi substancjami pomocniczymi równiez z róznymi substancjami poprawiajacymi smak lub barwnikami.W przypadku aplikowania pozajelitowego mozna stosowac roztwory substancji czynnych z dodatkiem odpowiednich cieklych nosników.Przy stosowaniu doustnym korzystnie podaje sie okolo 0,01-200 mg/kg, zwlaszcza 0,1-50 mg/kg wagi ciala substancji czynnej w celu uzyskania pozadanego efektu. Czasem jednak moze sie okazac korzystne odstapienie od wyzej podanych ilosci, a mianowicie zaleznie od wagi ciala osobnika wzglednie od sposobu podawania, a takze od osobnika i jego indywidualnego zachowania w stosunku do leku lub rodzaju preparatu i w zaleznosci od czasu lub czestotliwosci podawania. Takwiec w niektórych przypadkach mozna stosowac mniej od wyzej podanej dolnej granicy, a w innych przypadkach mozna przekroczyc górna granice. W przypadku podawania wiekszych ilosci zaleca sie dzielic te ilosc na kilka dawek dziennie. Substancje te mozna podawac zarówno ludziom jak i zwierzetom.Nastepujace przyklady blizej wyjasniaja sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. Ester metylowy kwasu l-etylo-2-metylo-4-/2-trójfluorometylofenylo/-5-okso- l,4,5,7-czterowodorofuro-[3,4-b]pirydyno-3-karboksylowego (nr kodowy 1). 50 mmoli estru metylowego kwasu 2-metylo-4-/2-trójfluorometylofenylo/-5-okso-l,4,5,7- czterowodorofuro [3,4-b]pirydyno-3-karboksylowego rozpuszcza sie w 100 ml bezwodnego czte- rowodorofuranu i traktuje sie 50 mmolami wodorku sodu. Mieszanine utrzymuje sie w ciagu 10 minut w temperaturze pokojowej, po czym dodaje 55 mmoli jodku etylu i gotuje w ciagu 1 godziny pod chlodnica zwrotna. Po zatezeniu pozostalosc roztwarza sie w CH2CI2, przemywa woda, suszy, zateza i przekrystalizowuje. Otrzymuje sie produkt o temperaturze topnienia 150-152°C.Przyklad II. Ester metylowy kwasu l-allilo-2-metylo-4-/2-trójfluorometylofenylo/-5-okso- l,4,5,7-czterowodorofuro-[3,4-b]-pirydyno-3-karboksylowego (nr kodowy 2).Zwiazek ten wytwarza sie analogicznie do przykladu I, lecz stosuje sie dwumetyloformamid jako rozpuszczalnik i bromek allilujako srodek alkilujacy. Otrzymuje sie bezpostaciowa substancje o nastepujacym widmie magnetycznego rezonansu jadrowego: 1H-NMR (CDCI3): 6 = 2,4 (s, 3H), 3,5 (s, 3H), 4,1 (m, 2H), 4,7 (s, 2H), 5,4 (d, 2H), 5,8-6,0 (m, 1H), 7,3-7,7 (m, 4H) ppm.144567 5 Przykladni. Ester etylowy kwasu 4-/2-chlorofenylo/-l-etyio-2-metylo-5-okso-l,4,5,7- czterowodorofuro-[3,4-b] pirydyno-3-karboksylowego (nr kodowy 3). 50 mmoli estru etylowego kwasu 4-/2-chlorofenylo/-2-metylo-5-okso-l,4,5,7-czterowodoro- furo-[3,4-b]-pirydyno-3-karboksylowego rozpuszcza sie w czterowodorofuranie, po czym w tem¬ peraturze -78°C zadaje sie 50 mmolami dwuizopropyloamidu litu, a nastepnie 50 mmolami jodku etylu. Mieszanine ogrzewa sie do temperatury pokojowej i miesza w ciagu 1 godziny, po czym poddaje obróbce analogicznie do przykladu I. Otrzymuje sie produkt o temperaturze topnienia 140-141°C.Przyklad IV. Ester propylowy kwasu 4-/2-chlorofenylo/-l,2-dwumetylo-5-okso-l,4,5,7- czterowodorofuro-[3,4-b]-pirydyno-3-karboksylowego (nr kodowy 4). 50 mmoli estru propylowego kwasu 4-/2-chlorofenylo/-2-metylo-5-okso-l,4,5,7-czterowo- dorofuro-[3,4-b]-pirydyno-3-karboksylowego rozpuszcza sie w 150 ml sulfotlenku dwumetylo- wego, po czym zadaje 7 g sproszkowanego wodorotlenkupotasu i 50 mmolami jodku metylu. Po utrzymywaniu mieszaniny w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej, wylewa sie ja do wody z lodem, ekstrahuje CH2CI2, suszy, zateza i przekrystalizowuje, otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 173-177°C.Analogicznie otrzymuje sie zwiazki o wzorze 1 zebrane w tabeli 2.Tabela 2 Zwiazki o wzorze 1 Nr zwiazku 1 5 6 7 8 9 10 U 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 R 2 -Cl -Cl -Cl -Cl -Cl -Cl -Cl CH3 -Cl -Cl -Cl -Cl -Cl -Cl -Cl -F R1 3 H H H H H H H H H 3-C1 H 6-C1 4-C1 H H H -SCH3H -Br -Cl -Cl H H H R2 4 -C2H3 -CH3 -(CH2)3-CH3 -CH2-CH3 -CH(CH3)2 -(CH2)2-OCH3 -(CH2)2-S-CH3 -C2H5 -(CH2)2-CH3 -C2H5 wzór 4 -C2H5 -C2Hs -(CHz^SO-CHa -C2H5 -C2H5 -C2H8 -C2H5 -C2H5 R3 5 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 R4 6 -CHa-CH=CH2 -CH2-CH3 -CHrCHj -(CH2)2-CH3 -CH2-CH3 -CH2-CH3 -CH2-CH3 -CtH« -C2Hs -C2H5 -C2H5 -C2H5 -C2H5 -C2Hs -C2H5 -C2Hs -C2Hs -C2H5 -CHz-COOH -CH2-COOC2Hs Temperatura topnienia 7 132° 137-9° 169-74° 136-9° 110-12° 145° 131-35° 103-10° 146-50° 123-5° 87° 130° 121-4° bezposta¬ ciowy olej 183-6° 123-6° 141-3° 135-139° bezposta¬ ciowy Analogicznie do przykladu 8 I I I II III I I I I II II III III I I I I I I I 25 , -Cl H -C2H5 -CH2-OCH3 -CH3 134-7° I6 144 567 Nr kodowy R R1 R2 R3 R4 Temperatura Analogicznie zwiazku topnienia do przykladu 12 3 4 5 6 7 8 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 -Cl -Cl -Cl -CH3 -Cl -Cl -Cl -Cl -Cl -CH3 -CN H H H H H H H H H H H -C2H5 -(CH2)2-OC2H5 -(CH2)2-OC2H5 -(CH2)2-OCH3 -(CH2)2-OCH3 -(CH2)srOCH3 -(CH2)2-0-(CH2)2-OCH3 -C(CH3)3 -(CH2)2-CH3 -CH(CH3)2 -CH(CH3)2 -CH2-CH2-N(CH3)2 -C2H5 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -CH2-CH3 -CH2-CH3 -CH3 -CH2-CH =CH2 -CH3 -CH2-CH3 -CH2-CH3 -CH2-CH3 .-CH2-CH3 144-7° I 147-9° I 120-2° I 151-4° I 171-3° I 99-100° I 115-7° I 131-3° I 133-5° I 100-3° I 152-5° I ^MS: 423 (M+), 406 (90%), 378, 332, 316, 312,288,248,222,177, 75 Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych 1,4-dwuwodoropirydynolaktonów o wzorze 1, w którym R oznacza chlorowiec, rodnik Ci-Oo-alkilowy, grupe Ci-Cio-alkoksylowa, Ci-Cio-alkilotio, C1-C10- alkilosulfinylowa, Ct-do-alkilosulfonylowa, grupe cyjanowa, Ci-Ce-mono- albo polifluoroalki- lowa, Ci-Ce-mono- albo polifluoroalkoksylowa, lub grupe nitrowa, R1 oznacza atom wodoru, chlorowca albo grupe Ci-Cio-alkilowa lub Ci-Cio-alkoksylowa, R2 oznacza prosta, rozgaleziona lub cykliczna, nasycona lub nienasycona grupe weglowodorowa o 1-20 atomach wegla ewentualnie przerwana przez 1 lub 2 atomy tlenu lub grupy -SOn-, w których n oznacza 0,1 lub 2 i ewentualnie podstawiona przezjeden lub kilka atomów fluoru, chloru, bromu lub jodu, grupy -NO2, -ONO2, grupy C3-Ci2-trójalkilosylilowe, grupy -OH, -CN, aminowe, Ci-C6-monoalkiloaminowe, dwu-Ci- C6-alkiloaminowe lub benzylo-Ci-Ce-alkiloaminowe, R3 oznacza atom wodoru, grupe NH2, CHO, CN albo prosta lub rozgaleziona, nasycona lub nienasycona grupe weglowodorowa o 1-6 atomach wegla ewentualnie przerwana w lancuchu atomem tlenu, grupe -NH- lub grupa -N- alkilowa (o 1-6 atomach C), R4 oznacza prosty lub rozgaleziony rodnik Ci-Cio-alkilowy lub C2-C1 o-alkenylowy ewentualnie przerwany wlancuchu alkilowym przezjeden lub dwa atomy tlenu i ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma atomami fluoru, chloru, bromu, jodu, grupami CN, NH2, OH, grupami arylowymi, hydroksykarbonylowymi, alkoksykarbonylowymi (o 1-10 atomach C w grupie alkoksylowej), grupami -CHO, morfolinowymi lub Ci-C4-dwualkilo- aminowymi, w postaci izomerów, mieszanin izomerów, racematów i antypodów optycznych, z tym, ze R nie oznacza CF3, gdy R2 oznacza rodnik etylowy, znamienny tym, ze dwuwodoropirydyny o wzorze 2, w którym R, R1, R2, R3 i R4 maja znaczenie wyzej podane, R5 ma znaczenie podane dla R2, a R6 oznacza chlorowiec albo grupe O-R7, w której R oznacza zwykle stosowana grupe ochronna alkoholu, cyklizuje sie ewentualnie w obecnosci obojetnego organicznego rozpuszczal¬ nika oraz odpowiedniego srodka pomocniczego.R200C R3^ ^N RA WZ0R1 FTOOC -0-R! -(CH2L-<0 WZÓR 4 WZdR 3144^67 Cl' H3C02C H3C O C-O-R- •N^^CH2— R H3C02C CH, SCHEMAT Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 400 zl PLThe present invention relates to a process for the preparation of novel 1-alkyl substituted 1,4-dihydrogen pyridinolactones. These compounds can be used as medicaments for the treatment of diabetes. The new compounds are represented by the general formula 1, where R is halogen, alkyl (1-10 carbon atoms) / alkoxy (1-10 carbon atoms), alkylthio ( 1-10 carbon atoms), alkylsulfinyl (1-10 carbon atoms), alkylsulfonyl (1-10 carbon atoms), cyano, mono- or polyfluoroalkyl (1-6 carbon atoms), mono- or polyfluoroalkoxy (1-6 carbon atoms) or nitro group, R1 is hydrogen, halogen, alkyl (1-10 carbon atoms) or alkoxy (1-10 carbon atoms), R2 is simple , branched or cyclic saturated or unsaturated hydrocarbon (1-20 carbon atoms) which may optionally be interrupted by 1 or 2 oxygen atoms or by -SOn- groups (n = 0, 1, 2) and which may optionally be substituted with one or more fluorine atoms, NO2 groups, phenyl groups, -ONO2 groups, trialkylsilyl groups (3-12 atoms carbon), OH, CN, amine, monoalkylamino (1-6 carbon atoms), dialkylamino (1-6 carbon atoms in each alkyl radical), benzylalkylamino (1-6 carbon atoms), chlorine, bromine or iodine, R3 represents a hydrogen atom, an NH2, CHO, CN group or a straight or branched, saturated or unsaturated hydrocarbon radical (1-6 carbon atoms), which may be interrupted in the chain by an oxygen atom, the -NH- group or -N-alkyl (1-6 carbon atoms), R4 is a straight or branched alkyl (1-10 carbon atoms) or alkenyl (2-10 carbon atoms) which may optionally be interrupted by an alkyl radical with one or two oxygen atoms and which may be optionally substituted with one or more fluorine, chlorine, bromine, iodine, CN, NH2, OH groups, aryl, hydroxycarbonyl, alkoxycarbonyl groups (with 1-10 carbon atoms in the alkoxy group), groups - CHO, morpholino or dialkylamino groups (with 1-4 carbon atoms in each alkyl radical), forms of isomers, mixtures of isomers, racemates and optical antipodes, with the proviso that R is not a CF3 group when R2 is an ethyl radical.2 144 567 Compounds of general formula I are particularly interesting in which R is a halogen atom, an alkyl radical (by 1 -8 carbon atoms), alkoxy group (1-8 carbon atoms), alkylthio (1-8 carbon atoms), alkylsulfinyl (1-8 carbon atoms), cyano, mono- or polyfluoroalkyl (1 -4 carbon atoms), mono- or polyfluoroalkoxy (1-4 carbon atoms) or nitro, R1 is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, alkyl (1-6 carbon atoms) or alkoxy (by 1 -6 carbon atoms), R is a straight, branched or cyclic, saturated or unsaturated hydrocarbon radical (1-15 carbon atoms) which may optionally be interrupted by 1 or 2 oxygen or sulfur atoms or -SOn- groups (n = 1 or 2), and which may be optionally substituted with fluoro, phenyl, NO2, -O-NO2, a trial kilosilyl (3-6 carbon atoms), -OH, -CN, amino, monoalkylamino (1-4 carbon), dialkylamino (1-4 carbon atoms for each alkyl radical), benzylalkylamino (1-4) 4 carbon atoms), chlorine or bromine, R3 is hydrogen, CHO, CN or a straight or branched, saturated or unsaturated hydrocarbon radical (1-6 carbon atoms) which may be interrupted in the chain by -O-, - NH- or -N-alkyl (1-4 carbon atoms), R4 is a straight or branched alkyl or alkenyl (1-8 carbon atoms) radical which may optionally be interrupted in the alkyl chain by one or two oxygen atoms and which may be optionally substituted with 1-6 fluorine, chlorine, bromine, CN, NH2, OH groups, phenyl, naphthyl, hydroxycarbonyl, alkoxycarbonyl (with 1-6 carbon atoms in the alkoxy group), -CHO groups, morpholino groups or dialkylamino (1-3 carbon atoms in each alkyl radical), in the form of isomers, iso mixtures mers, racemates and optical antipodes, with the proviso that R is not the CF3 group when R2 is an ethyl radical. Compounds of formula I are preferred, in which R is chlorine, fluorine, bromine, an alkyl radical (with 1-6 carbon atoms), alkoxy (1-6 carbon atoms), alkylthio (1-6 carbon atoms), mono- to hexafluoroalkyl (1-3 carbon atoms), mono- to hexafluoroalkoxy (1-3 carbon atoms) ) or cyano, R1 is hydrogen, fluorine, chlorine, alkyl (1-4 carbon atoms) or alkoxy (1-4 carbon atoms), R2 is a straight, branched or cyclic alkyl or alkenyl radical (by 1 -12 carbon atoms) "which may be optionally interrupted by 1 or 2 oxygen or sulfur atoms or an -SO-group and which may optionally be substituted by fluorine, phenyl, -NO2, -O-NO2, -OH, amino, monoalkylamino (1-3 carbon atoms), Cl or Br, R3 represents a hydrogen atom, a CN group, or a straight or branched alkyl or alkenyl radical (1-4 atoms carbon), which may be interrupted in the chain by oxygen or an -N- (alkyl) group (with 1-3 carbon atoms), R4 is a straight or branched alkyl or alkenyl radical (with 1-6 carbon atoms), which may optionally be interrupted in the alkyl chain by one or two oxygen atoms and which may optionally be substituted by 1-3 fluorine atoms, chlorine, NH2, OH groups, phenyl groups, hydroxycarbonyl groups, alkoxycarbonyl groups (with 1-3 carbon atoms in the alkoxy group) , -CHO groups or morpholino groups, in the form of isomers, mixtures of isomers, racemates and optical antipodes, with the proviso that R is not a CF3 group when R2 is an ethyl radical. Compounds of formula I in which R is especially preferred are trifluoromethyl, cyano, chlorine, fluorine, bromine, C1-C3-alkyl or C1-C3-alkylthio, R1 is hydrogen or chlorine, R2 is C1-C6-alkyl, optionally interrupted by oxygen, sulfur or -SO- , or is a phenyl-C1-C2-alkyl radical, and R3 is radical k alkyl (1-3 carbon atoms) which may be interrupted in the chain by -O- or -N / CH3 / -, R4 is C1-C3-alkyl, C2-C3-alkylene. C1-C3-alkoxycarbonyl group or hydroxycarbonyl, with the proviso that R is not a CF3 group when R is an ethyl radical. According to the invention, the compounds of formula I are prepared from dihydrogen pyridines of formula II, in which R, R1, R2, R3 and R4 are as defined above given, R5 is as defined for R2, R6 is halogen, preferably chlorine or bromine, or the group -O-R7, in which R7 is the usual alcohol protecting group, is optionally cyclized in the presence of an inert organic solvent and a suitable auxiliary. The reaction scheme is shown in the diagram. The cyclization according to the invention can be carried out with or without a solvent. Suitable solvents are, if appropriate, all commonly used inert organic solvents, such as preferably aromatic hydrocarbons, e.g. benzene, toluene or xylene, tetralin, petroleum fractions, ethers, e.g. dioxane, tetrahydrofuran, glycol mono- or diethyl ether. , halogenated hydrocarbons, e.g. di-, tri- or tetrachloromethane, di- or trichlorethylene or diglimes. The cyclization is carried out at a temperature of 20-300 ° C, preferably 40-250 ° C. The cyclization reactions can be carried out under normal pressure, increased pressure or reduced pressure. In general, the process is carried out under normal pressure. Acids, bases, fluorides or hydrogen are optionally used as auxiliaries. The starting compounds of formula II, in which R6 is the group -O-R7, are known or can also be prepared in a known manner. The starting compounds of formula II, wherein R6 is halogen, preferably chlorine and bromine, are new. They can be prepared by reacting 1,4-dihydrogen pyridines of the formula III in which R and R1-R5 are as defined above are reacted with halogenating agents in the presence of inert organic solvents, possibly in the presence of radical-forming substances. solvents, any inert organic solvents are used, preferably halogenated hydrocarbons, such as di-, tri- or tetrachloromethane. As halogenating agents, any halogenating agents normally used can be used, such as preferably chlorine, bromine, N-chlorosuccinimide or N-bromosuccinimide, optionally in the presence of radicals such as azobisisobutyric acid nitrile, dibenzoyl peroxide or light. The reaction temperature can vary widely. In general, the reactions are carried out at 0-120 ° C, preferably at the reflux temperature of the solvent used. The reactions can be carried out under normal pressure or also under increased pressure. In general, the process is carried out under normal pressure. The ratio of the reaction components is arbitrary, but preferably equimolar amounts are used. The compounds of the general formula I have a valuable pharmacological action. While only slightly influencing the circulation, they lower blood sugar levels and can therefore be used to treat diabetes. The blood-glucose lowering effect of the new compounds is tested on male Wistar rats weighing 140-190 g. 18 hours before dosing, divide into groups of 6 animals and leave on an empty stomach. Immediately before dosing, the test substances are suspended in a 0.75% aqueous suspension of tragacanth with the Ultra-Turrax. Tragacanth suspension (in control animals) or tragacanth-suspended substances are administered using an esophagus probe. After 30, 60 and 120 minutes after application, blood is collected from each rat from the retroorbital venous plexus. 30 µl of blood is collected each time with an automatic dilutor and deprotected with 0.3 ml of 0.16% uranyl acetate. After centrifugation, the glucose in the supernatant was determined photometrically by the glucose oxidase method with 4-aminophenazone as the color reagent on the Gemseec analyzer. The results are assessed by Student's t-test, with p <0.05 selected as the significant limit Substances that, over time, caused a significant reduction in blood glucose in rats of at least 10% compared to the control group receiving only the suspension tragacanth is considered active. The following table 1 lists the changes found in blood glucose as a percentage with respect to the control. Table 1 a 1 Compound code number 3 5 10 12 17 Reduction in blood glucose in% relative to for control at a dose of 30 mg / kg per os 23 19 26 19 284 144 567 The new compounds of formula 1 can be formulated in a known manner, such as tablets, capsules, dragees, pills, granules, aerosols, syrups, emulsions, suspensions and solutions using inert, non-toxic, pharmaceutically acceptable carriers or solvents. The therapeutically active substance should be present in a concentration of about 0.5-90% by weight of the total mixture. The preparations are prepared, for example, by mixing the active substances with solvents and / or carriers, possibly with the addition of emulsifiers and / or dispersants, for example in the case of If water is used as an extender, organic solvents can optionally be used as auxiliary solvents. As auxiliary substances, for example, water, non-toxic organic solvents, such as paraffins, e.g. petroleum fractions, vegetable oils, e.g. peanut / sesame oil, alcohols, e.g. ethyl alcohol , glycerin, glycols, such as propylene glycol, polyethylene glycol, solid carriers, such as natural mineral powders, e.g. kaolins, clays, talc, chalk, synthetic rock powders, e.g. highly dispersed silicic acid, silicates, sugars, e.g. sugar cane, lactic and grape, emulsifiers, such as polyoxyethylene fatty acid esters, polyoxyethylene ethers e, fatty alcohols, alkylsulphonates and arylsulphonates, dispersants such as liginin, sulphite melts, methylcellulose, starch and polyvinylpyrrolidone, and lubricants such as magnesium stearate, talc, stearic acid, and sodium lauryl sulfides. preferably orally or parenterally, especially sublingually or intravenously. When used orally, tablets may of course also contain additives such as sodium citrate, calcium carbonate and dicalcium phosphate along with various excipients such as starch, preferably starch, in addition to the carriers mentioned. potato, gelatin and the like. In addition, lubricants such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate and talc can be used. In the case of aqueous suspensions and / or elixirs for oral administration, in addition to the excipients mentioned, the active substances can also be mixed with various taste-improving substances or dyes. In the case of parenteral administration, solutions of the active substances with the addition of suitable liquid carriers can be used. about 0.01-200 mg / kg, in particular 0.1-50 mg / kg body weight, of the active ingredient to obtain the desired effect. Occasionally, however, it may be advantageous to deviate from the above-mentioned amounts, namely depending on the body weight of the subject or the mode of administration, as well as on the subject and his individual behavior with respect to the drug or type of preparation and depending on the time or frequency of administration. So in some cases, it is possible to use less than the lower limit given above, and in other cases the upper limit may be exceeded. When administering larger amounts, it is recommended to divide this amount into several doses per day. These substances can be administered to both humans and animals. The following examples explain the method according to the invention. Example I. 1-Ethyl-2-methyl-4- (2-trifluoromethylphenyl) -5-oxo-1,4,5, methyl ester. 7-tetrahydrofuro [3,4-b] pyridine-3-carboxylic acid (code No. 1). 50 mmol of 2-methyl-4- (2-trifluoromethyl-phenyl) -5-oxo-1,4,5,7-tetrahydrofuro [3,4-b] pyridine-3-carboxylic acid methyl ester are dissolved in 100 ml of anhydrous hydrofuran and treated with 50 mmol of sodium hydride. The mixture is kept for 10 minutes at room temperature, then 55 mmol of ethyl iodide are added and boiled for 1 hour under reflux. After concentration, the residue is taken up in CH2Cl2, washed with water, dried, concentrated and recrystallized. A product is obtained with a melting point of 150-152 ° C. Example II. 1-Allyl-2-methyl-4- (2-trifluoromethylphenyl) -5-oxo-1,4,5,7-tetrahydrofuro [3,4-b] -pyridine-3-carboxylic acid, methyl ester (code no. 2 This compound is prepared analogously to Example I, but using dimethylformamide as solvent and allyl bromide as alkylating agent. The amorphous substances are obtained with the following nuclear magnetic resonance spectrum: 1H-NMR (CDCl3): 6 = 2.4 (s, 3H), 3.5 (s, 3H), 4.1 (m, 2H), 4.7 (s, 2H), 5.4 (d, 2H), 5.8-6.0 (m, 1H), 7.3-7.7 (m, 4H) ppm. 144567 Ex. 4- (2-Chlorophenyl) -1-ethyl-2-methyl-5-oxo-1,4,5,7-tetrahydrofuro- [3,4-b] pyridine-3-carboxylic acid ethyl ester (code no.3) . 50 mmoles of 4- (2-chlorophenyl) -2-methyl-5-oxo-1,4,5,7-tetrahydrofuro- [3,4-b] -pyridine-3-carboxylic acid ethyl ester are dissolved in tetrahydrofuran and then at -78 ° C. it is mixed with 50 mmol of lithium diisopropylamide and then with 50 mmol of ethyl iodide. The mixture is warmed to room temperature and stirred for 1 hour, then worked up analogously to Example I. The product is obtained with a melting point of 140-141 ° C. Example IV. 4- (2-Chlorophenyl) -1,2-dimethyl-5-oxo-1,4,5,7-tetrahydrofuro- [3,4-b] -pyridine-3-carboxylic acid propyl ester (Code No. 4). 50 mmoles of 4- (2-chlorophenyl) -2-methyl-5-oxo-1,4,5,7-tetrahydrofuro- [3,4-b] -pyridine-3-carboxylic acid propyl ester are dissolved in 150 ml of dimethyl sulfoxide, then add 7 g of powdered potassium hydroxide and 50 mmol of methyl iodide. After keeping the mixture for 2 hours at room temperature, it is poured into ice water, extracted with CH2Cl2, dried, concentrated and recrystallized to give the product, mp 173-177 ° C. The compounds of Formula 1 shown in Table 2 are analogously obtained. Table 2 Compounds of formula 1 Compound No. 1 5 6 7 8 9 10 U 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 R 2 -Cl -Cl -Cl -Cl -Cl -Cl -Cl CH3 -Cl - Cl -Cl -Cl -Cl -Cl -Cl -F R1 3 HHHHHHHHH 3-C1 H 6-C1 4-C1 HHH -SCH3H -Br -Cl -Cl HHH R2 4 -C2H3 -CH3 - (CH2) 3-CH3 - CH2-CH3 -CH (CH3) 2 - (CH2) 2-OCH3 - (CH2) 2-S-CH3 -C2H5 - (CH2) 2-CH3 -C2H5 formula 4 -C2H5 -C2Hs - (CHz ^ SO-CHa - C2H5 -C2H5 -C2H8 -C2H5 -C2H5 R3 5 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 R4 6 -CHa-CH = CH2 -CH2-CH3 -CHrCHj - (CH2) 2-CH3 -CH2-CH3 -CH2-CH3 -CH2-CH3 -CtH -C2Hs -C2H5 -C2H5 -C2H5 -C2H5 -C2Hs -C2H5 -C2Hs -C2Hs -C2H5 -CHz-COOH -CH2-COOC2Hs Melting point 7 132 ° 137-9 ° 169-74 ° 136-9 ° 110-12 ° 145 ° 13 1-35 ° 103-10 ° 146-50 ° 123-5 ° 87 ° 130 ° 121-4 ° amorphous oil 183-6 ° 123-6 ° 141-3 ° 135-139 ° amorphous Analog to the example 8 III II III IIII II II III III IIIIIII 25, -Cl H -C2H5 -CH2-OCH3 -CH3 134-7 ° I6 144 567 Code no. R R1 R2 R3 R4 Temperature Analogous to the melting compound for example 12 3 4 5 6 7 8 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 -Cl -Cl -Cl -CH3 -Cl -Cl -Cl -Cl -Cl -CH3 -CN HHHHHHHHHHH -C2H5 - (CH2) 2-OC2H5 - (CH2) 2-OC2H5 - (CH2) 2-OCH3 - (CH2) 2-OCH3 - (CH2) srOCH3 - (CH2) 2-0- (CH2) 2-OCH3 -C (CH3) 3 - (CH2) 2-CH3 -CH (CH3 ) 2 -CH (CH3) 2 -CH2-CH2-N (CH3) 2 -C2H5 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -CH2-CH3 -CH2-CH3 -CH3 -CH2-CH = CH2 -CH3 -CH2-CH3 -CH2-CH3 -CH2-CH3.-CH2-CH3 144-7 ° I 147-9 ° I 120-2 ° I 151-4 ° I 171-3 ° I 99-100 ° I 115-7 ° I 131-3 ° I 133-5 ° I 100-3 ° I 152-5 ° I ^ MS: 423 (M +), 406 (90%), 378, 332, 316, 312,288,248,222,177, 75. Claim A method for the preparation of new 1,4-dihydrogen pyridinolactones of formula 1, wherein R is a halogen, C1-10 alkyl radical, C1-C10 alkoxy, C1-C10-alkylthio, C1-C10-alkylsulfinyl, C1-C10-alkylsulfonyl, cyano, C1-C6-mono- or polyfluoroalkyl, C1-C10-alkylthio, -Ce-mono- or polyfluoroalkoxy or nitro group, R1 is hydrogen, halogen or C1-C10-alkyl or C1-C10-alkoxy, R2 is straight, branched or cyclic, saturated or unsaturated hydrocarbon group of 1-20 atoms carbon optionally interrupted by 1 or 2 oxygen atoms or -SOn- groups where n is 0.1 or 2 and optionally substituted with one or more fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms, -NO2, -ONO2, C3-C12 groups -triphylsilyl, -OH, -CN, amino, C1-C6-monoalkylamino, di-Ci-C6-alkylamino or benzyl-C1-C6-alkylamino, R3 is hydrogen, NH2, CHO, CN or straight or branched, saturated or unsaturated hydrocarbon group with 1-6 carbon atoms optionally interrupted in the chain by an oxygen atom, an -NH- group or an -N- alkyl group Low (1-6 C atoms), R4 is a straight or branched C1-C10-alkyl or C2-C1o-alkenyl radical optionally interrupted in an alkyl chain by one or two oxygen atoms and optionally substituted with one or more fluorine, chlorine, bromine, iodine, CN, NH2, OH groups, aryl, hydroxycarbonyl, alkoxycarbonyl groups (with 1-10 C atoms in the alkoxy group), -CHO, morpholino or C1-C4-dialkylamino groups, in the form of isomers, mixtures of isomers, racemates and optical antipodes, with the proviso that R is not CF3 when R2 is an ethyl radical, characterized in that the dihydrogen pyridines of formula 2, in which R, R1, R2, R3 and R4 are as defined above, R5 is as defined for R2, and R6 is halogen or the group O-R7, in which R is the alcohol protecting group normally used, optionally cyclized in the presence of an inert organic solvent and a suitable auxiliary. R200C R3 ^ N RA WZ0R1 FTOOC -O-R! - (CH2L- <0 MODEL 4 WZdR 3144 ^ 67 Cl 'H3C02C H3C O C-O-R- • N ^^ CH2— R H3C02C CH, SCHEME Printing workshop of the PRL PRL. Circulation 100 copies Price 400 PLN PL

Claims (2)

Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych 1,4-dwuwodoropirydynolaktonów o wzorze 1, w którym R oznacza chlorowiec, rodnik Ci-Oo-alkilowy, grupe Ci-Cio-alkoksylowa, Ci-Cio-alkilotio, C1-C10- alkilosulfinylowa, Ct-do-alkilosulfonylowa, grupe cyjanowa, Ci-Ce-mono- albo polifluoroalki- lowa, Ci-Ce-mono- albo polifluoroalkoksylowa, lub grupe nitrowa, R1 oznacza atom wodoru, chlorowca albo grupe Ci-Cio-alkilowa lub Ci-Cio-alkoksylowa, R2 oznacza prosta, rozgaleziona lub cykliczna, nasycona lub nienasycona grupe weglowodorowa o 1-20 atomach wegla ewentualnie przerwana przez 1 lub 2 atomy tlenu lub grupy -SOn-, w których n oznacza 0,1 lub 2 i ewentualnie podstawiona przezjeden lub kilka atomów fluoru, chloru, bromu lub jodu, grupy -NO2, -ONO2, grupy C3-Ci2-trójalkilosylilowe, grupy -OH, -CN, aminowe, Ci-C6-monoalkiloaminowe, dwu-Ci- C6-alkiloaminowe lub benzylo-Ci-Ce-alkiloaminowe, R3 oznacza atom wodoru, grupe NH2, CHO, CN albo prosta lub rozgaleziona, nasycona lub nienasycona grupe weglowodorowa o 1-6 atomach wegla ewentualnie przerwana w lancuchu atomem tlenu, grupe -NH- lub grupa -N- alkilowa (oClaim A process for the preparation of new 1,4-dihydrogen pyridinylactones of formula I, wherein R is halogen, C1-10-alkyl, C1-C10-alkoxy, C1-C10-alkylthio, C1-C10-alkylsulfinyl, C1-C10-alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, cyano, C1-C6-mono- or polyfluoroalkyl, C1-C6-mono- or polyfluoroalkoxy, or nitro group, R1 is hydrogen, halogen or C1-C10-alkyl or C1-C10-alkoxy, R2 is a straight, branched or cyclic, saturated or unsaturated hydrocarbon group of 1-20 carbon atoms optionally interrupted by 1 or 2 oxygen atoms or -SOn- groups in which n is 0.1 or 2 and optionally substituted with one or more fluorine atoms, chlorine, bromine or iodine, -NO2, -ONO2 groups, C3-Ci2-trialkylsilyl groups, -OH, -CN, amino, Ci-C6-monoalkylamino, di-Ci-C6-alkylamino or benzyl-Ci-C6-alkylamino groups , R3 is hydrogen, NH2, CHO, CN or straight or branched, saturated or unsaturated groups hydrocarbon group with 1-6 carbon atoms, optionally interrupted in the chain by an oxygen atom, an -NH- group or an -N-alkyl group ( 1-6 atomach C), R4 oznacza prosty lub rozgaleziony rodnik Ci-Cio-alkilowy lub C1-6 atoms C), R4 represents a straight or branched C1-C10-alkyl or C-radical 2-C1 o-alkenylowy ewentualnie przerwany wlancuchu alkilowym przezjeden lub dwa atomy tlenu i ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma atomami fluoru, chloru, bromu, jodu, grupami CN, NH2, OH, grupami arylowymi, hydroksykarbonylowymi, alkoksykarbonylowymi (o 1. -10 atomach C w grupie alkoksylowej), grupami -CHO, morfolinowymi lub Ci-C4-dwualkilo- aminowymi, w postaci izomerów, mieszanin izomerów, racematów i antypodów optycznych, z tym, ze R nie oznacza CF3, gdy R2 oznacza rodnik etylowy, znamienny tym, ze dwuwodoropirydyny o wzorze 2, w którym R, R1, R2, R3 i R4 maja znaczenie wyzej podane, R5 ma znaczenie podane dla R2, a R6 oznacza chlorowiec albo grupe O-R7, w której R oznacza zwykle stosowana grupe ochronna alkoholu, cyklizuje sie ewentualnie w obecnosci obojetnego organicznego rozpuszczal¬ nika oraz odpowiedniego srodka pomocniczego.R200C R3^ ^N RA WZ0R1 FTOOC -0-R! -(CH2L-<0 WZÓR 4 WZdR 3144^67 Cl' H3C02C H3C O C-O-R- •N^^CH2— R H3C02C CH, SCHEMAT Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz. Cena 400 zl PL2-C1 o-alkenyl optionally interrupted in the alkyl chain by one or two oxygen atoms and optionally substituted with one or more fluorine, chlorine, bromine, iodine, CN, NH2, OH groups, aryl, hydroxycarbonyl, alkoxycarbonyl groups (1-10 atoms) C in the alkoxy group), -CHO, morpholino or C1-C4-dialkylamino groups, in the form of isomers, mixtures of isomers, racemates and optical antipodes, with the proviso that R is not CF3 when R2 is an ethyl radical, characterized by from dihydrogen pyridine of formula 2, in which R, R1, R2, R3 and R4 are as defined above, R5 is as defined for R2, and R6 is halogen or the group O-R7, in which R is the usual alcohol protecting group, cyclizes possibly in the presence of an inert organic solvent and a suitable auxiliary agent. R200C R3 ^ N RA WZOR1 FTOOC -O-R! - (CH2L- <0 MODEL 4 WZdR 3144 ^ 67 Cl 'H3C02C H3C O C-O-R- • N ^^ CH2— R H3C02C CH, SCHEME Pracownia Poligraficzna UP PRL. Circulation 100 copies Price PLN 400 PL
PL25671785A 1984-03-23 1985-03-22 Method of obtaining novel 1,4-dihydropyridinolactanes PL144567B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19843410645 DE3410645A1 (en) 1984-03-23 1984-03-23 L-ALKYL-SUBSTITUTED 1,4-DIHYDROPYRIDINE LACTONE, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THEIR USE IN MEDICINAL PRODUCTS
FR8607260A FR2598708B1 (en) 1986-05-16 1986-05-16 FUNGICIDAL COMPOSITIONS BASED ON NICOTINIC DERIVATIVES, NOVEL NICOTINIC DERIVATIVES AND THEIR PREPARATION

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL256717A1 PL256717A1 (en) 1987-01-12
PL144567B1 true PL144567B1 (en) 1988-06-30

Family

ID=25819635

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL25671785A PL144567B1 (en) 1984-03-23 1985-03-22 Method of obtaining novel 1,4-dihydropyridinolactanes

Country Status (1)

Country Link
PL (1) PL144567B1 (en)

Also Published As

Publication number Publication date
PL256717A1 (en) 1987-01-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2059363C (en) Benzo¬5,6|cyclohepta¬1,2-b|pyridine derivatives and antiallergic agents comprising same
DE3689924T2 (en) Phenoxyalkylisoxazoles substituted by a heterocyclic group and their use as antiviral agents.
DE69612835T2 (en) TRICYCLIC CONNECTIONS
NO178067B (en) Analogous process for the preparation of therapeutically active heterocyclic compounds
WO2007039740A2 (en) Preparation and use of tetrahydropyrrolo [3, 2-c] pyridin-4-one derivatives for treatment of obesity, psychiatric and neurological disorders
BRPI0212775B1 (en) 1,2,4-triazole compound and drug
EP0165904A2 (en) Substituted bicycle compounds
CN101591344A (en) Antithrombotic compound, preparation method and application thereof
CZ224897A3 (en) Tricyclic diazepine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof
PL192783B1 (en) Novel derivatives of chromene, method of obtaining them and pharmaceutic composition containing such compounds
Clark et al. Synthesis and analgesic activity of 1, 3-dihydro-3-(substituted phenyl) imidazo [4, 5-b] pyridin-2-ones and 3-(substituted phenyl)-1, 2, 3-triazolo [4, 5-b] pyridines
EP0318682A2 (en) Tricyclic thiazole derivatives
US5026714A (en) Novel 1-alkyl-substituted 1,4-dihydropyridinelactone anti-diabetics
SK46793A3 (en) Regenarative melting tank and method of working
CA2946523C (en) Cyclohexyl pyridine derivative
DK157857B (en) METHOD OF ANALOGUE FOR PREPARING PYRIDINCARBOXYLIC ACID ESTERS OR PHARMACEUTICAL ACCEPTABLE SALTS THEREOF
PL144567B1 (en) Method of obtaining novel 1,4-dihydropyridinolactanes
US4082757A (en) Amides of 4-hydroxy-6H-thieno[2,3-b]thiopyran-5-carboxylic acid-7,7-dioxide
US3598814A (en) 3,3a-dihydro-2h,9h-isoxazolo(3,2-b)(1,3) benzoxazin-9-ones
AU2006327927A1 (en) New compounds
US4588723A (en) Aminoalkyl-imidazothiadiazole-alkenecarboxylic acid amides, intermediates for their preparation and their use in medicaments
US3912737A (en) Isoxazolopyridine carboxylic acids and esters
SK151395A3 (en) Heterocyclic amide compounds, preparation method thereof, pharmaceutical compositions and their use
EP0205872B1 (en) Furobenzisoxazole derivatives
US4356302A (en) 4H-1,4-Benzothiazine derivatives