Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych a-azirydynopochodnych amidów kwasu j8-/p-chlorobenzoilo/-propionowego o wzorze ogólnym 1, — w którym R oznacza grupe aminowa izopropyloaminowa, cykloheksyloaminowa, dietyloaminowa lub pirolidynowa.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku wykazuja dzialanie immunosupresyjne.Wedlug wynalazku sposób wytwarzania nowych a-azirydynopochodnych amidów kwasu /3-/p-chlorobenzoilo/-propionowego o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupe aminowa, izopropyloaminowa, cykloheksyloaminowa, dietyloaminowa lub pirolidynowa polega na reakcji amidowania chlorku kwasu j3-/p-chlorobenzoilo/ -akrylowego, do którego dodaje sie amine o wzorze HR, w którym R oznacza wyzej podane grupy, w obecnosci bezwodnego benzenu w temperaturze 283-288 K, a nastepnie tak otrzymane amidy kwasu j3-/p-chlorobenzoilo/ - akrylowego o wzorze ogólnym 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie poddaje sie redukcji z etylenoimina w obecnosci bezwodnego metanolu, w temperaturze 283-288 K.Z badan formakologicznych wynika, ze a-azirydynopochodne amidów kwasu 0-/p- chlorobenzoilo/ -propionowego maja wlasciwosci immunosupresyjne. Aktywnosc te sprawdzono w nastepujacych testach: wplywu na ilosc komórek produkujacych przeciwciala hemolizujace (PFC), wplyw na zdolnosc tworzenia przez limfocyty formacji rozetowych (RFC) i wplywu na immunologiczna odpowiedz komórkowa na SRBC (erytrocyty barana).Wszystkie badane prepa¬ raty wykazuja dobra dostepnosc biologiczna. Toksycznosc tych zwiazków (LD50) po podaniu dootrzewnowym waha sie w granicach 83-615 mg/kg. Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku podane w dawkach 1/25 i 1/10 LD50 we wszystkich testach dzialaja jednoznacznie i silnie immunosupresyjnie.Przedmiot wynalazku jest przedstawiony w pieciu przykladach realizacji.Przyklad I. Do zawiesiny 2,36g (11,2mmola) kwasu /}-/p-chlorobenzoilo/-akrylowego w 30cm3 dwusiarczku wegla dodaje sie 2,47 g (11,8 mmola) sproszkowanego pieciochlorku fosforu i mieszanie reakcyjna ogrzewa sie do wrzenia w ciagu 20 minut. Po ochlodzeniu roztworu dodaje sie 30cm3 zimnej wody, oddziela sie warstwe organiczna i dwusiarczek wegla oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a krystaliczna pozostalosc rystalizuje sie z lekkiej benzyny. Uzyskuje sie2 140 752 2,3 g krystalicznego chlorku kwasu fi-/ p-chlorobenzoilo/ -akrylowego z wydajnoscia okolo 90% wydajnosci teoretycznej o temperaturze topnienia 368-370 K. Ochlodzony roztwór 2,3 g (lOmmoli) chlorku kwasu /J-/p-chlorobenzoilo/ -akrylowego w 25 cm3 bezwodnego benzenu wysyca sie gazowym amoniakiem w ciagu 10-12min, utrzymujac temperature w granicach 283-288 K. Po tym czasie rozpuszczalnik oddestylowuje sie pod zmiejszonym cisnieniem,a krysta¬ liczna pozostalosc rozciera sie z woda i saczy. Uzyskuje sie 2,0 g amidu kwasu fi-/ p- chlorobenzoilo/ -akrylowego z wydajnoscia 95% wydajnosci teoretycznej. Zwiazek ten po krystalizacji z metanolu topi sie w temperaturze 447 K z rozkladem. 2,0g (9,5 mmola) amidu kwasu /&¦/ p-chlorobenzoilo/ -akrylowego rozpuszcza sie na cieplo w 20 cm3 bezwodnego metanolu.Nastepnie chlodzi sie i dodaje powoli 0,66cm3 (12,7 mmola) etylenoiminy. Po uplywie 1 godziny odsacza sie krystaliczny produkt. Uzyskuje sie 1,95 g krystalicznego amidu kwasu a-azirydyno- fi-/p- chlorobenzoilo/- propionowego z wydajnoscia 80% wydajnosci teoretycznej. Zwiazek ten po krystalizacji z etanolu topi sie w temperaturze 435-436 K.Przyklad II. Do zawiesiny 2,36g (11,2 mmola) kwasu /3-/p-chlorobenzoilo/-akrylowego w 30 cm3 dwusiarczku wegla dodaje sie 2,47 g (11,8 mmola) sproszkowanego pieciochlorku fosforu i mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do wrzenia w ciagu 20 minut. Po ochlodzeniu roztworu dodaje sie 30cm3 zimnej wody, oddziela sie warstwe organiczna i dwusiarczek wegla oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a krystaliczna pozostalosc krystalizuje sie z lekkiej benzyny. Uzyskuje sie 2,3 g krystalicznego chlorku kwasu fi- /p-chlorobenzoilo/ -akrylowego z wydajnoscia okolo 90% wydajnosci teoretycznej o temperaturze topnienia 368-370 K. Do ochlodzonego roztworu 2,3g (10 mmoli) chlorku kwasu /3-/p-chlorobenzoilo/-akrylowego w 25 cm3bezwodnego benzenu wkrapla sie powoli 1,7 cm3 (20 mmoli) izopropyloaminy. Po uplywie 1 godziny rozpuszczalnik oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a krystaliczna pozostalosc rozciera sie z woda i saczy. Otrzymuje sie 2,15 g izopropyloamidu kwasu j8-/p- chlorobenzoilo/ -akrylowego z wydaj¬ noscia okolo 85% wydajnosci teoretycznej. Produkt ten po krystalizacji z benzenu topi sie w temperaturze 436-437 K. 2,15g (8,5 mmola) izopropyloamidu kwasu fi- /p-chlorobenzoilo/ - akrylowego rozpuszcza sie na cieplo w 22 cm3 bezwodnego metanolu. Nastepnie chlodzi sie i dodaje powoli z mieszaniem 0,6cm3 (11,6 mmola) etylenoiminy. Po uplywie 1 godziny rozpuszczalnik oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a uzyskany osad krystalizuje sie z cykloheksanu.Otrzymuje sie 2,25 g krystalicznego izopropyloamidu kwasu a-azirydyno- /3-/p-chlorobenzoilo/- propionowego z wydajnoscia okolo 90% wydajnosci teoretycznej o temperaturze topnienia 384-385K.Przyklad III. Do zawiesiny 2,36g (11,2 mmola) kwasu 3-/p- chlorobenzoilo)-akrylowego w 30 cm3 dwusiarczku wegla dodaje sie 2,47 g (11,8 mmola) sproszkowanego pieciochlorku fosforu i mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do wrzenia w ciagu 20 minut. Po ochlodzeniu roztworu dodaje sie 30 cm3 zimnej wody, oddziela sie warstwe organiczna i dwusiarczek wegla oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a krystaliczna pozostalosc krystalizuje sie z lekkiej benzyny. Uzyskuje sie 2,3 g krystalicznego chlorku kwasu fi- /p-chlorobenzoilo/ -akrylowego z wydajnoscia okolo 90% wydajnosci teoretycznej o temperaturze topnienia 368-370 K. Do ochlodzonego roztworu 2,3 g (10 mmoli) chlorku kwasu fi- /p-chlorobenzoilo/-akrylowego w 25 cm3 bezwodnego benzenu wkrapla sie powoli 2,42 cm3 (20 mmoli) cykloheksyloaminy. Po uplywie 1 godziny rozpuszczalnik oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a krystaliczna pozostalosc rozciera sie z woda i saczy. Otrzymuje sie 2,6 g cykloheksyloamidu kwasu fi-/p- chlorobenzoilo/ -akrylowego z wydaj¬ noscia 90% wydajnosci teoretycznej. Zwiazek ten po krystalizacji z metanolu topi sie w temperatu¬ rze 483-484 K. 2,6 g (8,9 mmola) cykloheksyloamidu kwasu fi- /p-chlorobenzoilo/- akrylowego rozpuszcza sie na cieplo w 130 cm3 bezwodnego metanolu. Nastepnie chlodzi sie i dodaje powoli z mieszaniem 0,62cm3 (12 mmoli) etylenoiminy. Po uplywie 1-1,5 godziny rozpuszczalnik oddesty¬ lowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a zestalona po ochlodzeniu pozostalosc krystalizuje sie z izopropanolu. Uzyskuje sie 2,55 g krystalicznego cykloheksyloamidu kwasu a-azirydyno-/J -/p- chlorobenzoilo/ -propionowego z wydajnoscia 85% wydajnosci teoretycznej o temp. 413-414K.Przyklad IV. Do zawiesiny 2,36g (11,2 mmola) kwasu fi -/p-chlorobenzoilo/ -akrylowego w 30 cm3 dwusiarczku wegla dodaje sie 2,47 g (11,8 mmola) sproszkowanego pieciochlorku fosforu i mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do wrzenia w ciagu 20 minut. Po ochlodzeniu roztworu dodaje sie 30 cm zimnej wody, oddziela sie warstwa organiczna i dwusiarczek wegla oddestylowuje sie pod140752 3 zmniejszonym cisnieniem, a krystaliczna pozostalosc krystalizuje sie z lekkiej benzyny. Uzyskuje sie 2,3 g krystalicznego chlorku kwasu /3-/p-chlorobenzoilo/- akrylowego z wydajnoscia okolo 90% wydajnosci teoretycznej o temperaturze topnienia 368-370 K. Do ochlodzonego roztworu 2,3g (10 mmoli) chlorku kwasu /J-/p-chlorobenzoilo/-akrylowego w 25 cm3bezwodnego benzenu wkrapla sie powoli 2,07cm3 (20 mmoli) dietyloaminy. Po uplywie 1 godziny rozpuszczalnik oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a krystaliczna pozostalosc rozciera sie z woda i saczy. Otrzymuje sie 2,13g dietyloamidu kwasu fi- /p-chlorobenzoilo/-akrylowego z wydajnoscia 80% wydajnosci teoretycznej. Produkt ten po krystalizacji z lekkiej benzyny topi sie w temperaurze 363-365. 2,18g (8 mmoli) dietyloamidu kwasu fi -/p-chlorobenzoilo/-akrylowego rozpuszcza sie na cieplo w 20 cm3 bezwodnego metanolu. Nastepnie chlodzi sie i dodaje powoli z mieszaniem 0,56cm3 (10,8 mmola) etylenoiminy. Po uplywie 1 godziny oddestylowuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, a zestalona po ochlodzeniu pozostalosc krystalizuje sie z lekkiej ben¬ zyny. Uzyskuje sie 2,Ig krystalicznego dietyloamidu kwasu a-azirydyno -/J-/p-chlorobenzoilo/- propionowego z wydajnoscia 85% wydajnosci teoretycznej o temperaturze topnienia 351-352K.PrzykladV. Do zawiesiny 2,36 g (11,2 mmola) kwasu fi -/p-chlorobenzoilo/ -akrylowego w 30cm3 dwusiarczku wegla dodaje sie 2,47g (11,8 mmola) sproszkowanego pieciochlorku fosforu i mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do wrzenia w ciagu 20 minut. Po ochlodzeniu roztworu dodaje sie 30cm3 zimnej wody, oddziela sie warstwe organiczna i dwusiarczek wegla oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a krystaliczna pozostalosc krystalizuje sie z lekkiej benzyny. Uzyskuje sie 2,3 g krystalicznego chlorku kwasu fi-/p- chlorobenzoilo/- akrylowego z wydajnoscia okolo 90% wydajnosci teoretycznej o temperaturze topnienia 368-370 K. Do ochlodzonego roztworu 2,3 g (10 mmoli) chlorku kwasu fi- /p-chlorobenzoilo/ -akrylowego w 25 cm3 bezwodnego benzenu wkrapla sie powoli 1,67 cm3 (20 mmoli) pirolidyny. Po uplywie 1 godziny rozpuszczalnik oddesty¬ lowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a krystaliczna pozostalosc rozciera sie z woda i saczy.Otrzymuje sie 2,4 g pirolidynoamidu kwasu fi- /p-chlorobenzoilo/ -akrylowego z wydajnoscia okolo 90% wydajnosci teoretycznej. Zwiazek ten po krystalizacji z mieszaniny benzen — lekka benzyna topi sie w temperaturze 394-396 K. 2,4 g (9,1 mmola) pirolidynoamidu kwasu ^-/p-chloro¬ benzoilo/ -akrylowego rozpuszcza sie na cieplo w 25 cm3 bezwodnego metanolu. Nastepnie chlodzi sie i dodaje powoli z mieszaniem 0,64cm3 (12,3 mmol) etylenoiminy. Po uplywie 1 godziny rozpuszczalnik oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a uzyskany osad krystalizuje sie z lekkiej benzyny. Uzyskuje sie 2,15 g krystalicznego hydratu pirolidynoamidu kwasu a-azirydyno -fi- /p-chlorobenzoilo/- propionowego z wydajnoscia okolo 75% wydajnosci teoretycznej o tempe¬ raturze topnienia 333-335 K.Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych a-azirydyno pochodnych amidów kwasu /3-/p-chlorobenzoilo/- -propionowego o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupe aminowa, izopropyloaminowa, cykloheksyloaminowa, dietyloaminowa lub pirolidynowa, znamienny tym, ze chlorek kwasu /3-/p- chlorobenzoilo/ -akrylowego poddaje sie reakcji amidowania dodajac amine o wzorze HR, w której R oznacza wyzej podane grupy, w obecnosci rozpuszczalnikóworganicznych, najkorzystniej w bezwodnym benzenie w temperaturze 283-288 K, a tak otrzymane amidy kwasu fi- /p- chlorobenzoilo/ -akrylowego o wzorze ogólnym 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z etylenoimina w obecnosci bezwodnego metanolu, w temperaturze 283-288 K.140 752 Cl %^ Y -C-CH2-CH-C0R u o WZDR 1 Cl -r^N -C-CH=CH-C0R 0 WZÓR Z Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 130 zl PL