Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych 3-winylocefalosporyn o wzorze ogólnym 1 oraz soli tych zwiazków.Zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym n oznacza liczbe 0 lub 1, maja postac bicyklooktenu-2 lub 3 (wedlug nazewnictwa Chemical Abstracts), gdy n = 0, a postac bicyklooktanu-2, gdy n = 1. Pod¬ stawnik przy atomie wegla w polozeniu 3 bicyklok- tenu ma stereoizomerie cis lub trans, symbol Ri oznacza rodnik o wzorze 2, w którym R4 oznacza atom wodoru lub grupe ochronna, korzystnie tirity- lowa, R5 oznacza rodnik alkilowy, P2 oznacza atom wodoru lub rodnik ochronny, -korzystnie benzhydry- lowy, R3 oznacza'rodnik o wzorze R/SC^O-,, w któ¬ rym Rs' oznacza rodnik alkilofenylowy.Rodniki alkilowe lub acylowe lub fragmenty alki¬ lowe lub acylowe innych rodników wymienionych powyzej i ponizej sa, o ile nie zaznaczono inaczej, proste lub rozgalezione i maja 1—4 atomów wegla.W zakres wynalazku wchodza równiez mieszani¬ ny izomerów bicyklooktenu-2 i 3 i (lub cis i trans) wytwarzanych zwiazków.W dalszym ciagu opisu stereoizomerie trans ozna¬ cza sie symbolem E, a stereoizomerie cis symbo¬ lem Z.Grupa -OR5 rodnika o wzorze 2 moze znajdowac sie w polozeniu syn lub anti: w zakres wynalazku wchodzi sposób wytwarzania obu tych izomerów i ich mieszanin. Forme syn mozna przedstawic wzo¬ rem 3, a forme anti wzorem 4. 10 20 25 30 Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1 otrzymuje sie dzialajac tiomocznikiem o wzorze R4-NH-CS-NH2, w którym R4 ma wyzej podane znaczenie, na zwiazek lub mieszanine izo¬ merów zwiazku o wzorze 5, w którym R2, R*, R5 i n maja wyzej podane znaczenia, a Hal oznacza atom chloru lub bromu i nastepnie ewentualnie re¬ dukuje sie otrzymany sulfotlenek (gdy n = 1 lub utlenia otrzymany produkt (gdy n = 0) i ewentu¬ alnie odszczepia grupy ochronne.Reakcje przeprowadza sie zwykle w srodowisku wodnym, organicznym lub wodno-organicznym na przyklad w rozpuszczalnikach lub w mieszaninie rozpuszczalników, takich jak alkohole np. metanol, etanol, ketony np. aceton, rozpuszczalniki chloro¬ wane np. chloroform, chlorek etylenu, nitryle np. acetonitryl, amidy np. dwumetyloformamid, dwumetyloacetamid, etery np. tetrahydrofuran, dioksan, estry, np. octan etylu lub kwasy np. octo¬ wy, mrówkowy, ewentualnie w obecnosci zasady, takiej jak wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, weglany i wodoroweglany metali alkalicznych, sole kwasów karboksylowych i metali alkalicznych, na przyklad mrówaczan sodu lub octan sodu lub trze¬ ciorzedowe aminy, na przyklad trójetyloamina, trój- metyloamina lub pirydyna, w temperaturze w za¬ kresie od —30 do 60°C.W przypadku prQwadzenia reakcji w obecnosci za¬ sady, zaleznie od jej natury i wprowadzonej ilosci, wyodrebnia sie lub nie wyodrebnia produkt przeje 125 708125708 3 4 sciowy o wzorze 6, w którym R& Rs, R4, R5 i n maja wyzej podane znaczenia i który w srodowisku kwas¬ nym moze byc cyklizowany.Zwiazki o wzorze 5, w którym R5 oznacza rodnik alkilowy, mozna otrzymywac dzialajac halogenkiem kwasowym o wzorze 7, w którym Hal i Hal' ozna¬ czaja atomy chloru lub bromu, a R* oznacza rodnik alkilowy na 7-aiminocefalolosporyne o wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru, a R^, R8 i n maja wyzej podane znaczenie, a nastepnie ewentu¬ alnie redukujac otrzymany sulfotlenek (gdy n = 1), rA rls^^fl1^1^^^^82026^^^06 gruyy ochronne.A 1^JJ T ^ ^ 3 ^ * Reakcje przerjjrowadza sie zwykle w srodowisku I wodno-organicziiym, np. woda-eter (tetrahydirofu- | • JdMf*U$ksan.),u^oda-keton (aceton) lub woda- roz- L ftu^z^galfttk^cMgrowany (chloroform, chlorek mety¬ lenu) w obecnosci zasadowego czynnika kondensu- jacego, takiego jak wodoroweglan metalu alkalicz¬ nego, np. wodoroweglan sodu, w zakresie tempera¬ tury od -40 do +40°C.Moima równiez postepowac w sposób analogiczny do przedstawionego we francuskim opisie patento¬ wym nr 2 399 418.Zwiazki o wzorze 7 mozna otrzymywac przez chlorowcowanie zwiazków o wzorze 8, w którym R5 i Hal' maja wyzej podane znaczenia, wszelkimi zna¬ nymi sposobami wytwarzania pochodnych chlorow¬ cowanych, nie zmieniajacymi reszty czasteczki.W przypadku, gdy dazy sie do zwiazku o wzorze 7, w którym Hal oznacza atom bromu, dziala sie bromem w obecnosci katalizatora, jak katalizator kwasny, np. kwas bromowodorowy, kwas chlorowo¬ dorowy, kwasy sulfonowe, (np. kwas metanosulfo- nowy, ikwas-p-toluenosufonowy, bezwodny lub kwas benzosulfonowy) lub w obecnosci swiatla nadfiole¬ towego.W przypadku, gdy chce sie otrzymac zwiazek o wzorze 7, w którym Hal oznacza atom chloru, dzia¬ la sie chlorem w obecnosci katalizatora •jak wyzej podane lub w obecnosci chlorku sulfurylu.Chlorowcowanie przeprowadza sie w rozpuszczal¬ niku organicznym, jak rozpuszczalnik chlorowany np. chlorek metylenu, chloroform, czterochlorek we¬ gla, dwuchloroetan, lub trójchloroetan lub eter np. eter etylowy lub dioksan lub w mieszaninie tych rozpuszczalników, w temperaturze w zakresie od —40°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyj¬ nej pod chlodnice zwrotna.Zwiazki o wzorze 8 mozna otrzymywac z odpo¬ wiednich estrów, spsofoam wedlug francuskiego opi¬ su patentowego nr 2 414 508.Estry mozna równiez otrzymywac sposobem we¬ dlug R. Bucourt i inni, Tetrahedron, 34, 2233 (1979).Produkty o wzorze ogólnym 1, w którym Ri ozna¬ cza atom wodoru a H«, Rs i n maja wyzej podane znaczenie moga byc otrzymywane przez usuniecie grupy ochronnej Ri lub ewentualnie przez usunie¬ cie grup ochronnych Ri i R« z produktu o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza rodnik benzhydry- lowy, rodnik tritylowy, rodnik acylowy o wzorze ReCO-, w którym Re oznacza atom wodoru lub rod¬ nik alkilowy, ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma atomami chlorowca, rodnikami fenylowymi lub grupami fenoksylowymi lub rodnik fenylowy; lub rodnik fenylowy; rodnik o wzorze R7OCO-, w którym R7 oznacza rodnik alkilowy rozgaleziony niepodstawiony lub rodnik alkilowy prostolancucho- wy lub rozgaleziony z jednym lub kilkoma podsta- 5 wnikami, wybranymi sposród atomów chlorowca i grupy cyjanowej, trójalkilosililowej, fenylowej i fe- nylowej podstawionej jedna lub kilkoma grupami alkoksylowymi, nitrowymi lub fenylowymi, rodnik winylowy, allilowy lub chinolilowy, lub R7 ozna- 10 cza rodnik nitrofenylotio; rodnik 5-aminoadypoilo¬ wy, którego grupa aminowa jest ochroniona za po¬ moca rodnika aklanylowego o 1—3 atomach wegla ewentualnie podstawionego atomem chloru i któ¬ rego grupa kwasowa jest chroniona grupa benzhy- 15 drylowa, 2,2,2-trójehloroetylowa, t-alkilowa o 4—6 atomach wegla lub nitrobenzylowa, rodnik acylowy o wzorze ogólnym 9, w którym Q oznacza atom wo¬ doru lub grupe metylowa a Ar oznacza rodnik 2-tie- nylowy, 3-tienylowy, 2-cfurylowy, 3-furylowy, 2-pi- 20 rolilowy, 3-pirolilowy, lub fenylowy ewentualnie podstawiony atomami chlorowca lub grupami hy¬ droksylowymi, alkilowymi o 1—3 atoniach wegla, al- koksylwymi 1—3 atomach wegla, z których co naj¬ mniej jedna znajduje sie w pozycji meta lub para 25 pierscienia fenylowego, lub RiNH- jest zastapione rodnikiem metylonoaminowym, w którym rodnik metylenowy jest podstawiony grupa dwualkiloami- nowa lub arylowa, która z kolei moze byc podsta- . wiona jedna lub kilkoma grupami metoksylowymi 30 lub nitrowymi, rodnik acylowy o wzorze ogólnym Ar-X-CH2-CO-, w którym X oznacza atom siarki a Ar oznacza grupe 4^pirydylowa.Odszczepienia grupy ochronnej Rt dokonuje sie znanymi sposobami uwalniania grupy aminowej bez 35 naruszania reszty czasteczki.Przykladowo mozna wymienic nastepujace sposoby: — gdy Ri oznacza rodnik tritylowy, benzhydrylo- wy, trójchloroacetylowy, chloroacetylowy, t-butoksy- karbonylowy, trójchloroetoksykarbonylowy, benzo- 40 ksykarbonylowy, p-metoksybenzoksykarbonyIowy lub p^nitrobenzoksykarbonylowy: znanymi sposoba¬ mi uwalniania grupy aminowej zwiazku o wzorze 1.Reakcje przeprowadza sie korzystnie za pomoca kwasu p-toluenosulfonowego w acetonitrylu, w tem- 45 peraturze 0—50°C. — gdy Ri oznacza grupe formylowa, 2-chloro-l,l- dwumetyloetoksykarbonylowa, 2-cyjano-1,1-dwume- tyloetoksykarbonylowa, 3,5-dwumetoksybenzoksy- karbonylowa, dwufenylometoksykarbonylowa, 2-4- 50 bifenylilo/-izopropoksykarbonylowa, winyloksykar- bonylowa, alliloksykorbonylowa, (8-chinolilooksy- karbonylowa, o-nitrofenylolotio, p-nitrofenylotio lub gdy RiNH jest zastapione grupa dwumetyloami- nometylenoaminowa, 3,4-dwumetoksybenzylideno- 55 aminowa lub 4-nitrobenzylidenoaminowa: przez hy¬ drolize w srodowisku kwasnym. — gdy Ri oznacza grupe 2,2,2-trójchloroetoksykar- bonylo-2,2,2-trójchloro-l,l-dwumetyloetoksykarbo- nylowa; przez dzialanie cynkiem w kwasie octo- 60 wym- — gdy Ri oznacza rodnik acetylowy, benzoilowy, fenyloacetylowy, fenoksyacetylowy lub 5-aminoady- poilowy ochroniony: sposobem wedlug belgijskiego opisu patentowego nr 758 800 *5 — gdy R4 oznacza grupe trójmetylosililoetoksy-5 125 708 6 karbonylowa sposobem wedlug R. Gerlach, Helv.Chin. Acta 60(8), 3029 (1977) — gdy Ri oznacza grupe p-nitrobenzoksykarbony- lowa: przez wodorolize w obecnosci palladu.Produkty o wzorze ogólnym 1, w którym Ri ozna¬ cza grupe ochronna taka jak zdefiniowana powyzej mozna otrzymac dzialajac aktywowana postacia kwasu R*'SO*H typu (R^O^O, R^SOtHal, gdzie R3' ma wyzej podane znaczenie a Hal oznacza atom chlorowca, na zwiazek o wzorze 10, w którym n ma wyzej podane znaczenie i który ma postac 3-okso- etylofoicyklooktenu-3 lub 2 lub 3-oksoetylidenobi- cyklooktanu, gdy n = 0, a postac 3-oksoetylobi- cyklooktanu-2 lub 3-oksoetylidenobicyklooktanu gdy n — 1, Ri ma wyzej podane znaczenia, a R2 ma wy¬ zej podane znaczenia, z tym wyjatkiem, ze nie ozna¬ cza atomu wodoru; lub na mieszanine izomerów tego zwiazku; z nastepna redukcja ewentualnie otrzymanego sulfotlenku.Reakcje zwykle przeprowadza sie w obecnosci trzeciorzedowej zasady typu przedstawionego wzo¬ rem 11, w którym Xi, Yi i Zt oznaczaja rodnik al¬ kilowy lub fenyIowy lub ewentualnie dwa sposród nich tworza pierscien z atomem azotu, do którego sa przylaczone, np. w obecnosci trójetyloaminy lub dwuetyloaniliny, w chlorowanym rozpuszczalniku organicznym, np. w chlorku metylenu, estrze, np. octanie etylu, w sterze, np. dioksanie lub tetrahy- c|rofuranie, w amidzie, np. dwumetyloacetamidzie, dwumetyloformamidzie lub szesciometylofosforotrój- amidzie, w acetonitrylu lub w N^metylopirolidonie lub bezposrednio w rozpuszczalniku zasadowym, jak pirydyna lub srodowisku wodno-organicznym, w obecnosci zasadowego czynnika kondensujacego, jak weglan lub wodoroweglan metalu alkalicznego, wo¬ dorotlenek sodu lub potasu, w zakresie temperatury od — 78°C do temperatury wrzenia mieszaniny reak¬ cyjnej pod chlodnica zwrotna. Reakcje mozna ewen¬ tualnie przeprowadzac pod azotem.Redukcje S-tlenku mozna przeprowadzic w wa¬ runkach wedlug opisu patentowego RFN nr 2 637 176.Zwiazki o wzorze 10, w którym n = 0 mozna otrzymywac przez hydrolize enaminy lub jej izome¬ rów o wzorze 12, w którym Ri i R* maja takie zna¬ czenia jak we wzorze 10, a Rio i Rn maja znaczenia takie same lub rózne i oznaczaja rodnik alkilowy, ewentualnie podstawiony grupami hydroksylowa, alkoksylowa, aminowa, alkiloaminowa lub dwualki- loaminowa, rodnik fenylowy lub lacznie z atomem azotu, do którego sa przylaczone, tworza nasycony 5 lub 6 czlonowy rodnik heterocykliczny, który ewentualnie zawiera dalszy heteroatom, wybrany sposród atomów azotu, tlenu lub siarki i który ewen¬ tualnie jest podstawiony rodnikiem alkilowym. Ena- mina o wzorze 12 ma postac bicyklooktenu-2 lub 3, a podstawnik przy atomie wegla w polozeniu 3-bi- cyklooktenu ma stereoizomerie cis lub trans.Korzystnie, hydrolizie poddaje sie enamine o wzo¬ rze 12, w którym Ri0 i Ru oznaczaja rodnik mety¬ lowy.Reakcje przeprowadza sie zwykle w kwasie orga¬ nicznym, jak mrówkowy lub octowy lub nieorga¬ nicznym, jak solny lub siarkowy, ewentualnie w obecnosci rozpuszczalnika, w srodowisku wodnym lub organicznym, w zakresie temperatury od — 20°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chlodnica zwrotna, a nastepnie ewentualnie zadaje sie zasada nieorganiczna, jak wodoroweglan metalu alkalicznego lub zasada organiczna, jak trzeciorze- 5 dowa amina lub pirydyna.W przypadku prowadzenia reakcji w srodowisku organicznym, hydrolize przeprowadza sie dodajac do mieszaniny reakcyjnej wody, w przypadku stosowa¬ nia rozpuszczalnika, nie jest konieczne, by mieszal 10 si,e on z kwasna faza wodna; kontakt uzyskuje sie przez energiczne mieszanie.Sposród odpowiednich rozpuszczalników mozna wymienic rozpuszczalniki chlorowane, octan etylu, tetrahydrofuran, acetnitryl, dwumetyloformamid, 15 alkohole. Oczyszczanie zwiazku o wzorze 10 przed wprowadzeniem do reakcji dajacej zwiazek o wzorze 1 nie jest konieczne.Zwiazki o wzorze 10, dla których n = 1 mozna otrzymywac przez utlenianie zwiazków o wzorze 10, 20 dla których n = 0, sposobem wedlug opisu paten¬ towego RFN nr 2 637 176.Zwiazki o wzorze 12, dla których Ri0 i Ru maja wyzej podane znaczenia, z tym, ze nie oznaczaja rodnika alkilowego podstawionego grupa hydroksy- 2g Iowa, aminowa lub alkiloaminowa, mozna wytwa¬ rzac dzialajac na ewentualnie sporzadzony w mie¬ szaninie reakcyjnej zwiazek o wzorze 13, w którym Rio i Rn maja wyzej podane znaczenia, a Ru i R13, takie same lub rózne, oznaczaja grupe o wzorze 30 -X2Ri4, w którym X2 oznacza atom tlenu, a Ri4 oznacza rodnik alkilowy lub fenylowy lub jeden sposród podstawników Ri2, R13 oznacza rodnik p wzo¬ rze -X2Ri4, w którym X8 oznacza atom tlenku lub siarki a drugi oznacza grupe aminowa o wzorze 35 -NR15R16, w którym Ri5 i Ri6 maja takie znaczenia, jak Rio i Rn we wzorze 13 lub Ri* i R13 oznaczaja grupe aminowa o wzorze -NRi5Ri«, na cefalosporyne o wzorze 14, w którym Ri i R2 maja znaczenia jak we wzorze 10, która to cefalosporyna o wzorze 14 ma 40 postac 3-metylobicylkocktenu-2 lub -3 lub 3-mety- lenobicyklooktanu.Reakcje przeprowadza sie zwykle w organicznym rozpuszczalniku takim jak dwumetyloformamid, szesciometylofosforotrójamid, dwumetyloacetamid 45 lub acetonitryl lub w mieszaninie rozpuszczalników, np. dwumetyloformamid-tetrahydrofuranu, dwume- tyloformamid-dwumetyloacetamid, dwumetylofor- mamid-eter lub dwumetyloformamid-dioksan, w za¬ kresie temperatury od 20°C do temperatury wrzenia 50 mieszaniny reakcyjnej pod chlodnica zwrotna.W przypadku uzycia zwiazku o wzorze 13, w któ¬ rym podstawnik o wzorze -NRi5Ri6 jest inny niz -NRioRu, korzystnie jest wybrac taki zwiazek, by amina HNRi6Ri6 byla lotniejsza od aminy HNRi0Rn. 55 Zwiazki o wzorze 12, w którym Rio i Ru oznaczaja takie same lub rózne rodniki alkilowe podstawione grupa hydroksylowa aminowa lub alkiloaminowa mozna otrzymywac przez transenaminacje, ze Zwiazku o wzorze 12, w którym Rio i Ru oznacza- 60 rodniki alkilowe, korzystnie metylowe.Reakcje przeprowadza sie dzialajac amina o wzo¬ rze HNR10R11, w którym Rio i Ru maja odpowiednie znaczenia na zwiazek o wzorze 14, w warunkach analogicznych jak wyzej opisano dla reakcji zwiazku «5 o wzorze 13 ze zwiazkiem o wzorze 14.7 125 708 8 Zwiazki o wzorze 13 mozna otrzymac sposobem wedlug H. Brederack i in. Cham. Ber. 101, 41 (1968), Chem. Ber. 101, 3058 (1968) i Chem. Ber. 106, 3725 (1973).Wprowadzenia grup ochronnych Rt i/lub R2 zwia- 5 zków o wzorze 14, dla których Ri i R* maja znacze¬ nia podane wyzej mozna dokonywac na cefalospory- nie o wzorze 15, jednym ze sposobów opisanych w ponizszych odnosnikach: — gdy Ri oznacza rodnik tritylowy: przez analo- io gie ze sposobem wedlug J. G. Sheehan i in. J. Amer, Chem. Soc, 84, 2983 (1962) — gdy R2 oznacza rodnik formylowy: wedlug J. C.Sheehan i in. Amer. Chem. Soc. 80, 1156 (1958) — gdy Ri oznacza rodnik acetylowy, chloroacety- 15 Iowy, trójchloroacetylowy, fenyloacetylowy, fenoksy- acetylowy lub benzoilowy: wedlug K. H. Flynn, Cephalosporin and Penicillins, Ac. Press (1972) — gdy Rt oznacza grupe t-butoksykarbonylowa: wedlug L. Móroder i in. Hoppe Seyler's Z. Pnysiol. 20 Chem. 357 (1976), — gdy RL oznacza grupe 2,2,2-trójchloro-l,l-dwu- metyloetofcsykarbonylowa: wedlug J. Ugi i in.Angev. Chem. inc. Ed. Engl. 17/5, 361 (1978) — gdy Ri oznacza grupe 2,2,2-trójchloroetoksykar- 25 bonylowa, 2-chloro-l,l-dwumetyloetoksykarbonylo- wa, 2-cyjano-l,l-dwumetyloetoksykarbonylowa, 2- trójmetylosililoetoksykarbonylowa, benzoksykarbo- nylowa, p-metoksybenzoksykarbonylowa, 3„5-dwu- metoksybenzoksykarbonylowa, p^nitrobenzoksykar- 30 noylowa, winyloksykarbonyIowa: przez dzialanie chloromrówczanem w srodowisku wodno-organicz¬ nym, w obecnosci wodoroweglanu metalu alkalicz¬ nego lub wedlug belgijskiego opisu patentowego nr 788885, 35 — gdy Ri oznacza grupe dwufenylometoksykarbo- nylowa: przez dzialanie odpowiednim azydomrów- czanem w srodowisku wodno-organicznym, w obec¬ nosci wodoroweglanu metalu alkalicznego, — gdy Ri oznacza grupe 2-(4^bifenylilo)izopro- 40 poksykarbonylowa: przez analogie ze sposobem opi¬ sanym w Helv. Chim. Acta 51, 924 (1968), — gdy Ri oznacza grupe (8-chinolil)oksykarbony- lowa lub alliloksyiiarbonylowa: przez dzialanie od¬ powiednim weglanem w zasadowym srodowisku 45 wodno-organicznym, — gdy Ri oznacza grupe o-nitrofenylotio lub p-ni- trofenylotio: przez analogie ze sposobem wedlug L. Zervas i in., J. Amer. Chem. Soc, 85, 3660 (1963), — gdy RiNH jest zastapione grupa dwumetylo- 50 aminometylenoaminowa: przez analogie ze sposo¬ bem wedlug J. F. Fitt, J. Org. Chem. 42(15), 2639 (1977), — gdy RiNH jest zastapione grupa 4-nitrobenzyli- denoaminowa lub 3,4-dwumetoksybenzylidenoimi- w nowa: sposobem wedlug R. A. Firestone, Tegrahe- dron Lett, 375 (1972), — gdy Ra oznacza rodnik benzyhydrylowy: wed¬ lug holenderskiego opisu patentowego nr 73 03263., — gdy Bt oznacza rodnik p-nitrobenzyIowy lub 6fr p^metoksybenzylowy wedlug R. R. Chauvette i in.J. Org. Chem. 38/17, 2994 (1979). ' Nowe zwiazki o wzorze 1 sa stosowane jako pro¬ dukty przejsciowe w syntezie 3-tiowinylocefalospo- ryn o wzorze 16, w tkórym R5 oznacza grupe alkilo- 85 wa a R oznacza grupe organiczna, na przyklad rod¬ nik 5,6-dwuketo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4- triazyn-3- ylowy podstawiony w polozeniu 4 rodnikiem for- mylometylowym. Zwiazki o wzorze 16, w którym R i R5 maja podane znaczenie, otrzymuje sie ze zwiazków o wzorze 1, w którym Ri, R*, R* i n maja podane znaczenie, dzialajac na nie tiolem o wzorze R-SH, w którym R oznacza rodnik taki jak zdefi¬ niowano powyzej, korzystnie zabezpieczony na przy¬ klad rodnik 4-(2,2-dwumetoksy)etylo-5,6-dwuketo- -l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazyn-3-ylowy i nastepne uwolnienie rodników ochronnych. ^ Reakcje korzystnie przeprowadza sie w organicz¬ nym rozpuszczalniku, jak dwumetyloformamid, w zakresie temperatury od — 20°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej.Pochodne cefalosporyny o wzorze 16, okreslone powyzej i ich dopuszczalne w farmacji sole wyka¬ zuja szczególnie interesujace wlasciwosci przeciw- bakteryjne. Przejawiaja czynnosc in vitro i in vivo wobec bakterii gram-dodatnich i Gram-ujemnych.Wynalazek jest ilustrowany ponizszymi przykla¬ dami, nie ograniczajacymi jego zakresu. W przykla¬ dach tych zwiazki sa nazywane wedlug nazewnictwa Chemical Abstracts. Wszystkie zwiazki maja ste- reoizomerie przedstawiona czesciowym wzorem 17.Przyklad I. 52,4 mg 2-benzhydryloksykarbo- nylo-7-t-butoksykarbonyloamino-3-keto-3-(2-okso- etylo)-5-tlenek-5-tia-l-azabicyklo-(4.2.0) oktanu-2 rozpaiszczono w 2 ml pirydyny. Roztwór oziebiono do temperatury -^15°i dodano 21 mg chlorku p-to- luenosulfonylu. Calosc mieszano w ciagu 5 minut w temperaturze —15°C i godzine w temperaturze — 15 do 0°C. Z kolei mieszanine reakcyjna wylano do 50 ml destylowanej wody i ekstrachowano 50 ml octanu etylu. Faze organiczna przemyto dwukrotnie 50 ml, 0,1 N kwasu solnego i dwukrotnie 50 ml de- stylownej wody, osuszono nad siarczanem sodu, przesaczono i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa), w temperaturze 30°C. Otrzymano 66 mg mieszaniny form Z i E 2- benzhydryloksykarbonylo-7jt-butoksykarbonyloami- no-8Hketo-5-tlenek-3-(2-tosyloksywinylo)-5-tial-aza- bicyiklo-[4.2.0]oktenu-2 w postaci piany pomaranczo¬ wej brwy. Preparatywna chromatografia cienkowar¬ stwowa na zelu krzemkonkowym (uklad: cyklohek- san-octan etylu 50—50, objetosciowo) rozdzielono obie formy. Forma Z, 10 mg: Widmo w podczerwieni (CHBrj), pasma charakte¬ rystyczne: 3420, 1800, 1720, 1505, 1380, 1370, 1195, 1180, 1050, 1010, 730 cm"1.Widmo NMR (350 MHz, CDCL«, 8 p (s,9H -C(CH3)s); 2,44 (s,3H, -CH,); 3,36 i 4,04 (2d, J = 19, 2H,— SCH2-) 4,44 (d, J = 4,5, 1H, E przy 6); 5,73 (d, J = 9, 1H, -CONH); 5,81 (dd, J = 4,5 i 9; 1H, H przy 7); (d, J = 7, 1H, -CH=CH-OSO*-); 6,46 (d, J = 7, 1H, - CH-OS02-); 6,89 (s, 1H,^ -COOCH=); 7,77 (d, J - 9, 2H, H orto tosylu).Forma E, 40 mg: Widmo w podczerwieni (CHBr3), pasma charakte¬ rystyczne 3420, 1800, 1720, 1505, 1380, 1195, 1180, 1075, 935, 745, cm-1.Widmo NMR (350 MHz, CDCL3, 8 ppm, J Hz): 1,48 (s,9H, (CH3/3C-); 2,46 (s, 3H, — CH*); 3,16 i 3,819 125 708 10 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 4,46 (d, J = 4,5, 1E, H przy 6); 5,73 (d, J = 9, 1H, -CONH-); 5,8 (dd, J = 9 i 4,5, 1H, H przy 7); 6,83 (J - 13, 1H, -CH= = CH-OS02-); 6,83 (s, 1H, -COOCH=); 7,08 (d, J = 13, 1H, =CH-OS02); 7,73 (d, J - 9, 2H, H orto tosylu). 2-benzhydryloksykarbonylo-7-t-butoksykarbonylo- amiino-8-keto-3-(2Hketoetylo)-5-tlenek-5-tia-l-aza- bicklo [4.2.0] okten-2 mozna otrzymac w nastepujacy sposób: 2,7 g 2-benzhydryloksykarbonylo-7-7-butoksykar- bonyloamino-3-(2-dwumetyloaminowinylo)-8-keto- -5-tia-l-azefoicyklo [4.2.0] oktenu-2 (forma E) roz¬ puszczono w 54 ml czterowodofuranu. Dodano 2,7 ml czystego kwasu mrówkowego i calosc mieszano w ciagu 40 minut w temperaturze 25°C. Po czescio¬ wym zatezeniu mieszaniny reakcyjnej pod zmniej¬ szonym cisnieniem (2,7 !d?a), w temperaturze 30°C i dodaniu 200 ml octanu etylu oddzielono faze orga¬ niczna i przemyto ja dwukrotnie 100 ml nasyconego roztworu wodnego chlorku sodu. Faze organiczna suszono pod siarczanem magnezu, w obecnosci we¬ gla odbarwiajacego, przesaczono i odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa), w temperaturze 30°C. Otrzymano 2,3 g piany poma¬ ranczowej barwy, która przerabia sie bez dodatko¬ wego oczyszczania.Roztwór 1,02 g otrzymanej piany w 100 ml chlorku metylenu oziebiono do temperatury —5 do — 10°C i w ciagu 20 minut wkroplono do niego roztwór 0,35 g kwasu m-chloronadbenzoesowego w. 40 ml chlorku metylenu. Po zakonczeniu wkraplania ca¬ losc mieszano w ciagu 10 minut w temperaturze — 5 do 0°C i przemyto 50 ml w polowie nasyconego roz¬ tworu wodoroweglanu sodu i trzykrotnie 50 ml de¬ stylowanej wody. Po wysuszeniu nad siarczanem sodu i przesaczeniu odparowano rozpuszczalnik, pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa), w temperaturze 30°C. Pozostalosc rozpuszczono w 25 ml chlorku me¬ tylenu. Dodano 5 g zelu krzemionkowego (0—56—0,2 mm) i odparowano mieszanine do sucha pod cisnie¬ niem 570 kPa, w temperaturze 30°C, a otrzymany proszek wprowadzono na kolumne z 25 g zelu krze¬ mionkowego (0,56—0,2 mm), nasyconego mieszanina cykloheksan-octan etylu 80—20 (objetosciowo) (wy¬ sokosc kolumny 21 cm, srednica 2 cm). Elucje pro¬ wadzono mieszaninami cykloheksan-octan etylu ko¬ lejno o stosunku (objetosiowo) 80—20 (100 ml), 70—30 (200 ml), 60—40 (400 ml), 50—50 (400 ml) i 40—60 (400 ml), zbierajac frakcje objetosci 60 ml.Frakcje 10 do 21 odparowano do sucha pod zmniej¬ szonym cisnieniem (2,7 kPa), w temperaturze 30°C.Otrzymano 0,2 g 2-benzhydryloksykarbonylo-7-t-bu- roksykarbonyloamino-8-keto-3-(2-oksoetylo)-5-tle- nek-5-tia-l-azabicylo [4.2.0] oktenu-2, w postaci pia¬ ny pomaranczowej barwy.Rf = 0,32; chromatografia cienkowarstwowa na zelu krzemionkowym, uklad: cykloheksan-octan ety¬ lu 20—80 (objetosciowo).Widmo w podczerwieni (CHBr3), pasma charak¬ terystyczne: 2720, 1800, 1720, 1050 cm"1.Widmo PMR (350 MHz, CDCL*, 8 ppm): 1,47 (s,9H, (CH^CO-); 3,37 i 3,57 (2d, AB, J = 19 Hz, 2H: -CH2CHO): 3,60 i 4,20 (2d, AB, J = 18 Hz, 2H: -SOCH*); 4.56 d, J - 4 Hz, 1H: H przy 6); 5,24 (d, J = 10 Hz, 1H: —CONH-); 5,82 (dd, J = 10 i 4 HZ, 1H: H przy 7); 6,87 (s,lH: -CH(C6H5)2; 7,2 do 7,5 (10H: aromatyczne); 9,99 (d, J = 1 Hz -CHO). 2-benzhydrvloksykarbonylo-7-t-butoksykarbonylo- 5 amino-3-(2-dwumetyloaminowinylo)-8-keto-5-tia-l- azabicyklo [4.2.0] okten-2 (forma E) otrzymano w na¬ stepujacy sposób: Do roztworu 2,4 g 2-benzhydryloiksykarbonylo-7- t-butoksykarbónyloamino-3-metylo-8-.keto-5-tia-l- 10 azabicyklo [4.2.0] oktenu-2 w 12 ml bezwodnego N,N-dwumetyloformamidu, w atmosferze suchego azotu dodano w temperaturze 25°C roztwór dwu- metoksydwumetyloaminometanu w 12 ml bezwod¬ nego N,N-dwumetyloformamidu. Mieszanine reak- 15 cyjna ogrzewano w ciagu 3 godzin 20 minut w tem¬ peraturze 80°C, a nastepnie wylano, do mieszaniny 150 ml octanu etylu i 150 ml destylowanejv wody.Faze wodna zdekantowano i ekstrahowano 100 ml octanu etylu. Polaczone roztwory organiczne dwu- 20 krotnie przemyto 100 ml destylowanej wody, osu¬ szono nad siarczanem magnezu i przesaczono. Po od¬ parowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cis¬ nieniem (2,7 Kpa), w temperaturze 30°C, otrzymano 2,7 g piany barwy brunatnej. Chromatografia cien- 25 kowarstwowa na zelu krzemionkowym w ukladzie cykloheksan-octan etylu 60—40 (objetosciowo) i wid¬ mo IR wykazalo ze glównym skladnikiem produktu byl 2-benzhydryloksykarbonylo-7-t-buroksykarbony- loa'mino-3-(2-dwumetyloaminowinylo)-8^keto-5-tial- 30 azabicyklo [4.2.0] okten-2 (forma E).Rf = 0,29; chromatografia cienkowarstwowa na zelu krzemionkowym, uklad cykloheksa-octan etylu 50—50 (objetosciowo). 2-benzhydryloksykarbonylo-7-t-buroksykarbony- 35 loamino-3metylo-8-keto-5-tia-l-azabicyklo [4.2.0] ok¬ ten-2 otrzymano w nastepujacy sposób: Do roztworu 188,6 g 7-t-butoksykarboinyloamino- 2-karboksy-3-metylo-8-keto-5-tia-l-azabicyklo [4.2.0] oktenu-2- w 2100 ml acetonitrylu wkroplono w cia- 40 gu 45 minut, w temperaturze 25—30°C, roztwór 116,5 g dwufenylodwuazametanu w 800 nil acetoni¬ trylu. Calosc mieszano w ciagu 16 godzin w tempe¬ raturze 22°C, po czym odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 KPa), w temperaturze 45 40°C. Pozostalosc rozpuszczono w 2 litrach octanu etylu, a roztwór przemyto 700 ml 2N kwasu solnego, 700 ml nasyconego roztworu wodnego wodorowegla¬ nu sodu i 700 ml nasyconego roztworu chlorku sodu.Roztwór osuszono nad siarczanem sodu, zadano we- bo glem odbarwiajacym i przesaczono, a nastepnie od¬ parowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa), w temperaturze 40°C. Pozostalosc rozpusz¬ czono w 600 ml octanu etylu, we wrzeniu. Dodano 1 litr cykloheksanu, ogrzano do wrzenia pod chlod- 55 nica zwrotna i oziebiono. Wytracone krysztaly od¬ saczono, przemyto trzykrotnie 250 ml eteru dwuety- lowego i osuszono. Otrzymano 191 g 2-benzhydry- cierzystych do 500 ml otrzymano druga frakcje pro¬ duktu (32,6 g, temperatura topnienia 178°C). 60 7-t-buroksykarbonyloamino-2-karboksy-3-metylo- -8-keto-5-tia-l-azabicyiklo [4.2.0] okten-2 otrzymano w nastepujacy sposób: 371 g 7-amino-2-karb*oksy-3-metylo-8-keto-5-tia-l- azabicyklo- [4.2.0] oktenu-2 rozpuszczono w roztwo- 65 rze 307 g wodoroweglanu sodu w 2 litrach destylo-11 125 708 12 wanej wody i 2 litrach dioksanu. W ciagu 10 minut dodano roztwór 431 g weglanu t-butylu w 2 litrach dioksanu. Calosc mieszano w ciagu 48 godzin w tem¬ peraturze 25°C. Otrzymana zawiesine odparowano pod zmniejsizonym cisnieniem (2,7 kPa), w tempera¬ turze 50°C, do objetosci okolo 2 litry, a nastepnie rozcienczono 1 litrem octanu etylu i 2 litrami desty¬ lowanej wody. Faze wodna zdekantowano, przemyto 500 ml octanu etylu i zakwaszono do pH 2, za po¬ moca 6N kwasu solnego, w obecnosci 1500 ml octanu etylu. Faze wodna ekstrahowano dwukrotnie 1 lit¬ rem octanu etylu. Polaczone fazy organiczne dwu¬ krotnie przemyto 250 ml nasyconego roztworu chlor¬ ku sodui osuszono nad siarczanem sodu. Po przesa¬ czeniu, pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kpa), w temperaturze 50°C odparowano rozpuszczalnik.Otrzymano 486 g 7-t-butoksakarbonyloamino-2^kar- boksy-3-metylo-8-keto-5-tia-l-azabicyklq [4.2.0] ok¬ tenu-2 w postaci krysztalów 'barwy zóltej (tempera¬ tura topnienia 190°C, z rozkladem).Mieszajac w temperaturze — 10°C przez 50 minut zredukowano 7,1 g 2-benzhydryloksykarfoonylo-7-t- butoksykarbonyloamino-8-keto-5-tlenek-3-(2-tosylo- ksy-winylo)-5-tia-l-azabicyklo-[4.2.0]-oktenu-2 for¬ my E w 75 ml chlorku metylenu i 4,62 ml dwume- tyloacetamidu za pomoca 2,03 ml trójchlorku fos¬ foru. Po oczyszczeniu, octan etylu w stosunku obje¬ tosciowym 50 do 50, Otrzymano 6,1 g 2-benzhydrylo- ksykarbonylo-7-t-butoksykarbonyloamino-8-keto-3- , (2-tasyloksy-winylo)-5-tia-l-azabicyklo-[4:2.0]-okte- nu-2, forma E.Widmo w podczerwieni (CHBr«) daje pasma cha¬ rakterystyczne jprzy 7425, 1780, 1720, 1505, 1370, 1190, 1180, 1075, 760 cm-*.Widmo NMR (350 MHz, COCL,, 5 w ppm, J w Hz) 1,50 (s, 9H, -C(CHs/s); 2,42 (s, 3H, -CH3); 3,35 i 3,42 (2d, J = 18, 2H, -SCH*-); 4,92 (d, J = 4, 1H, H przy 6); 5,59 (dd, J = 5, i 9, 1H, H przy 7); 6,84 (d, J = 12, 1H, -CH=CHS-); 6,88 (s. 1H, -COOCH-); 6,90 (D, J = 12, 1H, —CRS-).Do roztworu 6,1 g 2-benzhydrytoksykarbonylo-7- t-butoksykarbonyloamino-8-keto-3-(2-tosyloksy-2- inylo)-5-,tia-l-azafeicyklo-[4.2.0]-oktenu-2, (forma E) w 75 ml acetonitrylu, w temperaturze 35°C, wkro- plono w ciagu 25 minut roztwór 3,49 g wodzinu kwasu paratoluenosulfonowego w 25 ml acetoni¬ trylu. Mieszano w ciagu 45 minut w temperaturze 35°C i mieszanine wylano do 500 ml nasyconego roz¬ tworu kwasnego weglanu sodowego. Mieszano w cia¬ gu 15 minut) ekstrahowano 500 ml octanu etylu, war¬ stwe wodna przemyto 100 ml wody wysuszono nad siarczanem sodowym, przesaczono i zatezono do su¬ cha w temperatrze 20°C pod cisnieniem 2,7 kPa.Otrzymano 4,7 g 7-amino-2-benzhydryloksykarbony- lo-8^keto-3-(2-tosyloksywinyl)-5-tia-l^azabicyklo- [4.2.0]-okten-2 (forma E) w postaci brazowego osadu.Wartosc Rf = 0,18 (plytki z silikazelu, cyklohek- sanoctan etylu w stosunku objetosciowym 50 : 50)..Do roztworu 4,7 g 7-amino-2Hbenzhydryloksykar- bonylo-8-keto-3-(2-tosyloksy-winylo)-5-tia-l-aza bi- cyklo [4.2.0] w formie E w 50 ml acetonu, 5 ml wody i 2,8 g kwasnego weglanu sodowego, oziebionego do temperatury — 10°C dodano w ciagu 7 minut roz¬ tworu zawierajacego 2 g chlorku 4-bromo-2Hmeto- ksyimino-3-keto butyrylu (forma syn) w 10 ml ace¬ tonu. Mieszano w ciagu godziny w temperaturze — 10°C i zatezono do sucha w temperturze 20°C pod cisnienniem 2,7 kPa. Otrzymano 11 g surowego izo¬ meru syn (forma E) 2-benzhydryloksykarbonylo-7- 5 j (4-bromo-2-metoksyimino-3-ketobutyryloamino)-8- keto-3-(2-tosyloksy-winylo)-5-tia-l-aza bicyklo- [4.2.0] oktenu-2.Roztwór 5 g tego surowego produktu w 25 ml te- trahydrofuranu wlano w ciagu 5 minut do roztworu io 0,5 g tiomocznika 50 ml wody i 25 ml etanolu o tem- peratruze 20°C. Mieszano w ciagu 30 minut w tem¬ peraturze 20°C i zatezono do sucha w temperaturze 20°C pod cisnieniem 2,7 kPa. Pozostalosc rozpusz¬ czono 159 ml octan etylu i 50 ml nasyconego roztwo- 15 ru chlorku sodowego. Mieszanine zdekantowano, warstwe organiczna przemyto 2-krotnie: 100 ml wody i 100 ml nasyconego roztworu chlorku sodo¬ wego, wysuszono nadsiarczanem sodowym, przesa¬ czono i zatezono do sucha w temperaturze 20°C pod 20 cisnieniem 2,7 kPa. Otrzymany produkt oczyszczo¬ no chromatograficznie w kolumnie wypelnionej 120 g silikazelu MERCK (0,04—0,06 km o srednicy 4 cm i wysokosci 20 cm. Eluowano 2 1 mieszaniny cykloheksanu i octanu etylu w stosunku objetoscio- 25 wym 30 do 20 pod cisnieniem 40 kPa zbierajac frak- o objetosci 50 ml. Frakcje 16 do 38 zatezono do sucha w temperaturze 20°C, pod cisnieniem 27 kPa i otrzymano 0,75 g izomeru syn w formie E 7-(2- amino-4-triazolylo)-2-metoksyimmoacetoamido)-2- 30 benzhydryloksykarbonylo-8-keto-3-(2-tosyloksy-wi- nylo)-5-tia-l-azabicyklo [4.2.0] oktenu-2 w postaci osadu o zabarwieniu smietany.Widmo w podczerwieni (CHBr«), pasma charakte¬ rystyczne (cm"1) 3480, 3390, 3340, 3210, 1780, 1725, 35 1680, 1620, 1600, 1530, 1495, 1455, 1445, 1360, 1190, 1180, 1075, 1050, 925 810, 760.Widma NMR protonu (350 MHz, DMSO d6, 5 w ppm, J w Hz) 2,43 (s„ 3H, -CH*); 3,61 i 3,8? (2d, J ¦=* 18, 2H, -SCH2-); 3,86 (s, 3H, -OCH»); 5,22 40 (d, J = 4, 1H, H w 6); 5,85 (dd, J = 4 i 9, 1H, H w 7); 6,88 (s,lH, -GOOCH=); 7,20 (s, 2H, -NH2); 7,50 i 7,84 (2d, J = 8, 4H, grupa tosylowa); 9,62 (d, J = = 9, 1H, -CONH-).Chlorek 4-brdmo-2-metoksyimino-3-keto-butyry- 45 rylu, (izomer syn) otrzymano nastepujacym sposo¬ bem: Do roztworu 4,8 g kwasu 2-metoksyimino-3-keto- maslowego, (izomer syn) w 50 ml eteru w tempera¬ turze 20°C dodano 2 krople dwumetyloforma-midu, 50 a nastepnie w ciagu 15 minut skroplnoo 20 mi chlor¬ ku oksalilu w roztworze 50 ml eteru. Mieszano w ciagu godziny w temperaturze 20°C, po czym doda¬ no jeszcze jedna krople dwumetylóformamidu i reakcje prowadzono jeszcze przez 15 minut. Roz- 55 twór zatezono do sucha w temperaturze 20°C i pod cisnieniem 2,7 kPa, rozpuszczono 2Hkrotnie w 30 ml eteru naftowego odparowujac kazdorazowo roz¬ puszczalnik w temperaturze 20°C pod cisnieniem 3,7 kPa. Izomer syn chlorku 2-metoksyimino-3-ketabu- M tanolilu otrzymanego tym sposobem rozpuszczono w 50 ml chlorku metylenu, do tego roztworu w tem¬ peraturze 20°C dodano 4),2 ml 5,4 n chlorku etylu i 1,14 ml bromu. Mieszano w ciagu 15 godzin w tem¬ peraturze 20°C, zatezono do sucha w temperaturze 65 20°C pod cisnieniem 2,7 kPa i otrzymano 5,42 g tera-13 125 708 14 zowego oleju, który glównie stanowil izomer syn chlorku 4-bromo-2-metoksyimino-3-keto butyrylu.Widmo NMR (60 MHz, CDCL8, w ppm, J w Hz) 4,25 (s,3H, -OCH3); 4,34 (s,2H, CH2-) Izomer syn kwasu 2-metoksyimino-2-keto maslo¬ wego mozna otrzymac nastepujacym sposobem: Mieszanine 52 g izomeru syn 2-metoksyimino-3- ketomaslanu etylu, 30 ml etanolu i 330 ml 1 n wodo¬ rotlenku sodowego mieszano w ciagu 15 godzin w temperaturze wrzenia. Etanol odpedzono w tempe¬ raturze 20°C pod cisnieniem 2,7 kPa i mieszanine ekstrahowano 150 ml chlorku metylu. Warstwe wodna poddano dzialaniu 1 g wegla kostnego, prze¬ saczono, nasycono chlorkiem sodowym, oziebiono do temperatury 4°Cj zakwaszono 2 n kwasem solnym w obecnosci 200 ml chlorku metylenu do pH=2.Warstwe wodna ponownie ekstrahowano dwoma porcjami po 100 ml tego samego rozpuszczalnika, a nastepnie 6-krotnie 200 ml octanu etylu. Warstwe organiczna osuszono nad siarczanem sodowym i na¬ tezono oddzielnie do sucha w temperaturze 20°C pod cisnieniem 2,7 kPa. Pozostalosc polaczono i ener¬ gicznie mieszano w ciagu 4-godzin z 80 ml tlenku dwuizopropylu. Uzyskane krysztaly odsaczono i wy¬ suszono i otrzymano 8,9 g izomeru syn kwasu 2-me- toksyimino-3-keto maslowego.Widmo w podczerwieni (CHC13) daje pasma cha¬ rakterystyczne 3400, 2830, 2300, 1730, 1695, 1370, 1035 cm-1.Widmo w NMR (60 MHz, CDCI3, 8 w ppm, J w Hz) Postepujac w sposób analogiczny mozna sporzadzic nastepujace produkty: Izomer syn, E, 2-benzhydry- loksykarbonylo-7-(2-imetoksyimino)-2-(2-trityloami- notiazol-4-ilo) acetamido(-8-keto-3-(2-tosyloksywiny- lo)-5-tia-l-azabickyle [4.2.0] oktenu-2; Widmo NMR (350 MHz, CDCL3, 6 ppm)„ pasma charakterystyczne: 3,37 i 3,49 (AB, J = 19 Hz, 2H,^8-CH/srceiem); 5,07 (d, J = 4 Hz, H przy 6); 5,92 (dd, J = 4 i 9 Hz, H przy 7, Izomer syn, E, 2-;benzhydryloksykarbonylo-7-(2- metoksyimino-2-(2-trityloaminotiazol-4-ilo-(acetami- do)78-(keto-3-(2-tosyloksywinylo)-5-tia-l^azabicyklo- [4.2.0]-oktenu-3; widmo NMR (350 MHz, CDCL3, 5 ppm), pasma charakterystyczne: 5,07 (s, 1H, H przy 2); 5,32 (d, J = 4Hz, H przy 6); 5,68 (dd, J = i 9 Hz, H przy 7); 6,19 (s, 1H, H przy 4): Izomer syn 2^benz- hydryloksykarbonylo-7-(2-metoksyimino-2-)-2-trity- lamino-4-tiazolyl(acetamido)8-keto-5-tlenek-3-)2-to- syloksy-wkiylo)-5-tia-l-aza bicyklo [4.2.0] oktenu-2.Izomer Z: Widmo w podczerwieni (CHBr3) daje pasma cha¬ rakterystyczne przy 3380, 1800, 1720, 1680, 1510| 1375, 1190, 1175, 1045, 1000, 735 cm"V Widmo NMR (350 MHz, CDCI3, 6 w ppm, J w Hz): 2,03 (s, 3H, -C6H4-CH/,); 3,36 i 4,07 (2d, J = 19, 2H, -SCH2-); 4,09 (s, 3H, -OCH,); 4,52 (d, J = 4, 1H, H przy 6); 6,16 (dd, J = 4 i 9, 1H, H przy 7); 6,43 CHOCO~); 6,71 (s,lH, H przy 5 tiazolu); 7,75 (d, J = 9 2H, H w pozycji orto tosylu). orto tosylu).Izomer E Widmo podczerwieni (CHBr») daje pasma cha¬ rakterystyczne 3380, 1800, 1725, 1685, 1515, 1380, 1190, 1180, 107 1050, 755, 735 cm"1.Widmo NMR (350 MHz, CDC1*, 8 w ppm, J w Hz); 2,45 (s, 3H, -C6H4CH»); 3,19 i 3,77 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 4,08 (s, 1H, H przy 5 tiazolu); 6,93 (d, J = 12, 1H, -CH=CH- OSO2-); 7,11 (d, J = 12, 1H, -CH=CH- OS02-); 7,11 (d, J = 12, 1H, -CH=CHOSOz-); 6,90 (s, 1H, -COQCH); 7,73 (d, 5 J = 9, 2H, H w pozycji ortótosylu.Przyklad II. 3 g izomeru syn w formie E 2-benzhydryloiksykarbonylo-7-(2-metoksyimino-2-)2- tritylammo-4-tiazoluo(acetamido)-8-keto-5-tlenek-3- (2-tosyloksy winylo)-5-tia-l-aza bicyklo [4.2.0] okte- 10 nu-2 rozpuszczono w 30 ml chlorku metylu, po czym dodano 1,2 ml N,N-dwumetyloacetamidu. Roztwór umieszczono w atmosferze suchego azotu, oziebiono do temperatury — 10°C i poddano dzialaniu 0,9 g trójchlorofosforu. Mieszanine reakcyjna mieszanp w 15 ciagu 90 minut w temperaturze — 10°C do —5 a na¬ stepnie rozcienczono 250 ml octanu etylu i przemyto 150 ml nasyconym roztworem kwasnego weglanu so¬ dowego i 2nkrotnie 100 ml nacyonego chlorku sodo¬ wego. Po wysuszeniu nad siarczanem magnezu 20 i przesaczeniu roztwór organicznym zatezono do su¬ cha pod cisnieniem 2,7 kPa, w temperaturze 30°C.Pozostalosc rozpuszczono w 20 ml chlorku metylenu i roztwór oczyszczono chromatograficznie w kolum¬ nie (o srednicy 5 cm i wysokosci 25 cm) wypelnionej 25 240 g silikazelu 10—03—0,063 mm). Eluowano 2 1 mie¬ szaniny cykloheksanu i octanu etylu w stosunku objetosciowym 60—40 odbierajac frakcje o objetosci 100 ml. Frakcje 8 ido 13 zatezono do sucha pod zmiej- szonym cisnieniem (2^7 kPa) w temperaturze 30°C. 30 Otrzymano 1,7 g 2-benzhydryloksykarbonylo-7-(2- metoksyimino-2-)2-tritylamino-4-tiazolilo (acetami- do)-3-(2-tosyloksy-winylo)-8-keto-5-tia-l-aza bicyklo [4.2.0] oktanu-2 izomer syn, forma E).Wartosc Rf = 0,52, plytki silikazelu, element cyk¬ loheksan i octan etylu w stosunku objetosciowym 50:50.Widmo w podczerwieni (CHBr«) claje pasma cha¬ rakterystyczne 3400, 1790, 1725, 1620, 1375, 1190, 1180, 4Q 1075, 1050, 755, 740 cm"1.Widmo NMR (350 MHz, CDCI3, o w ppm, J w Hz) 2,42 (s„ 3H, -CH3 tosyl); 3,33 i 3,42 (AB, J = 19, 2H, -SCH2); 4,07 (s, 3H, -OCH3); 5,03 (d, J = 4, 1H, H przy 6); 5,87 (dd, J = 4 i 9, 1H, H przy 7); 6,71 45 (s, 1H, H przy 5 tiazolu); 6,87 (s, 1H., -C02-CH); 6,87 (d„ J = 10, 1H, -CH=CH-OS02~); 7,0 duzys 1H, -NH-tiazole); 7,78 (d, J =), -CONH-).Przyklad III. 1,5 izomeru syn w formie E (2-benzhydryloksykarbonylo-7-(2-metylotoksyimino-) 50 2-trityloamino-4-tiazolito(acetamido)-8-keto-3-(2-to- syloksywinyló)-5-tia-l-aza-bicyklo [4.2.0] oktenu-2 rozpojszczono w mieszaninie 30 ml kwasu mrówko¬ wego, i 10 ml wody destylowanej. Roztwór ogrzano w temperaturze 50°C w ciagu 30 minut. Po oziebie- x 55 niu osad odsaczono i przesacz zatezono do sucha pod cisnieniem 1,3 kPa w temperaturze 30°C. Pozosta¬ losc roztarto z 50 ml eteru. Produkt odsaczono, przemyto dwukrotnie 25 ml eteru, po czym wysu¬ szono pod cisnieniem 6,6 kPa w temperaturze 25°C. 60 Otrzymano, 075 g izomeru syn w formie E 7-(2-)- amino-4-tiazolilo(-2-metoksyiminoacetamido)-2^kar- boksy-8^keto-3-<2-tosyloksywinylo)-5-tia-l-aza^bi- cyklo [4.2.0] oktenu-2 solwatowanego kwasem mrów¬ kowym. 65 Wartosc Rf = 0,57, plytki z silikazelu, element:15 125 708 16 mieszanina octanu etylu, acetonu, wody i kwasu oc¬ towego w stosunku objetosciowym 50 : 20 : 10 : 10.Widmo IR (kBr) daje pasma charakterystyczne przy 3400, 3340, 3000, 2820, 2200, 1775, 1720, 1670, 1630, 1370, 1190, 1165, 1070 cm"1.Widmo NMR (350 MHz, DMSO d6, 8 w ppm, J w Hz) 2,42 (s, 3h, -CH* tosylu); 3,55 i 3,78 (AB, J = 19, 2H, -SCH*-); 3,83 (s, 3E, -OCH3); 5,14 (d, J = 4, 1H, H przy 6); 5,75 (dd, J = 4 i 9, 1H, H przy 7); 6,65 (d, J = 12, 1H, -CH=CH-OS02-); 6,73 (s, 1H, H przy 5 tiazolu); 7,18 (duzy s, -NH3+); 9,58 (d, J = 3, 1H, -CONH-).Przyklad IV. Mieszanine 0,35 g izomeru syn w formie E 7-(2-)2-amino-4-tiazolilo(2-metoksyimi- noacetamido)-2-benzhydrylok;syikarbonylo-8Hketo-3- (2-tosyloksywinylo)-5^tia-l-aza-bicyklo [4.2.0] okte¬ nu-2, 10 ml kwasu mrówkowego i 3 ml wody mie¬ szano w ciagu 30 minut w temperaturze 50°C. Na¬ stepnie dodano 8 ml wody, przesaczono i zatezono do sucha w temperaturze 30°Cpod cisnieniem 6,6 Pa.Pozostalosc rozpuszczono dwukrotnoie w 20 ml eta¬ nolu zatezajac z kazdym razem do sucha w tempe¬ raturze 20°C (pod cisnieniem. Osad roztarto w 20 ml eteru. Po odsaczeniu i wysuszeniu otrzymano 0,12 g izomeru sy w formie E 7-(2-)2-amino-4-tiazolilo)-2- metoksyimino acetamido)-2-karboksy-8-keto-3-(2-to- syloksywinylo)-5-tia-l-aza-bicyklo [4.2.0] oktenu-2 w postaci zóltego proszku.Widmo w podczerwieni (kBr) daje pasma charak¬ terystyczne przy 3360, 3200, 3100, 2000, 1770, 1670, 1630, 1530, 1370, 1190, 1175, 1070, 1045, 929 i 810 cm-1.Widmo NMR (350 Hz, DMSO d*, 8 w ppm; J w Hz) 2,45 (s, 3H, -CHa), 3,58 i 3,80 (2d, J = 18, 2H, -SCH*-); 3,88 Gs, 3h, -OCH3); 5,18 (d, J = 4, 1H, H przy 6); 5,78 (dd, J = 4 i 9, 1H, H przy 7); 6,68 i 7,20 (2d, J = 12, 2H, -CH=CH-); 6,74 (s, 1H, H tiazolu 7,20 (s, 2H, -NH2); 7,51 i 7,88 (2d, J = 8, 4H, grupy tosylowej 9,58 (d, J = 9, 1H, —CONH-).Przyklap V. Mieszanine 0,494 g izomeru syn w formie E 2-ibenzhydryloksykarbonylo-7-(2-meto- ksyimino-2-)2-trityloamino-4-tiazolilo(acetamido)- 8^eto-3-(2-tosyloksywinylo)-5-tia-l-azabicyklo [4.2.0]-oktenu-2, 20 ml acetonu i 10 mg wodzianu kwa¬ su p-toluenosuflonowego. Zatezono do sucha pod cis¬ nieniem 2,7 kPa w temperaturze 20°C, rozpuszczono w 30 ml octanu etylu i 20 ml 5tyo-owego roztworu kwasnego weglanu sodowego, zdeakantowano, war¬ stwa organiczna wysuszono nad siarczanem sodo¬ wym, przesaczono i zatezono do sucha pod cisnieniem 2,7 kPa w temperaturze 20°C. Pozostalosc oczyszczo¬ no chromatograficznie w kolumnie o srednicy 3 cm i wysokosci 27 cm, wypelnionej 50 g silikazelu tle¬ nek (0,06—0,2) Eluowano 0,4 litrami octanu etylu zbierajac frakcje o objetosci 20 ml. Frakcje 8 do 10 stanowily mieszanine produktu wyjsciowego i ocze¬ kiwanego. Frakcje 11 do 17 zatezone do sucha pod cisnieniem 2,7 kPa w temperaturze 20°C. Otrzyma¬ no 0,15 g 7-(2-)2-amino-4-tiazolilo<2-metoksyimino- acetamido)-2-benzhydryloksykarbonylo-8^keto-3- (2-tosyloksywinylo)-5-tia-l-aza4)icyklo [4.2.0] okte¬ nu-2 w postaci kremowego osadu.Widmo w podczerwieni (CHBr3) daje pasmo cha¬ rakterystyczne przy 3480, 3390, 3340, 3210, 1780, 1725, 1680, 1620, 1600, 1530, 1495, 1455, 1445, 1360, 1190, 11«0, 1075, 1050, 925, 810 i 760 cm-*.Widmo NMR (350 MHz, DMSO d6, 8 w ppm, J w HZ) 2,43 (s, 3H, -CH3), 3,61 i 3,85 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-), 3,86 (s, 3H, -OCH,), 5,22 (d, J = 4, 1H, H przy 6), 5,85 (dd, J = 4 i 9, 1H, H przy 7), 6,54 i 7,38 5 (2d, J = 12, 2H, -CH=CHS), 6,75 (s, 1H, H tiazolu), 688 (Si 1H, -COOCH-), 7,20 (is, 2H, -NH2), 7,50 i 7,84 (2d, J = 8, 4H, grupy Osylowej), 9,62 (d, J *= 9, 1H, -CONH).Ponizsze przyklady zastosowania wskazuja, w jaki 10 sposób mozna produkty wedlug wynalazku wykorzy¬ stywac do otrzymywania cefalosporyn o wzorze ogól¬ nym 16.Przyklad zastosowania I. Mieszanine 10 g izomeru syn w formie E 2-benzhydryloksykarbonylo-7-(2-me- 15 toksyimino~2-)2-tri)tyloamino-4-tiazolilo(acetoami- no)-8-keto-5-tlenek-3-(2-tosyloksywinylo)-5-tia-l- aza-biocyklo [4.2.0] oktenu-2, 50 ml dwumetylofor- mamidu, 2,56 g 4-(2,2-dwumetoksyetylo)-5,6 dwu- keto-3-tioketohydrotriazyny-l,2,4- i 1,9 ml N,N-dwu- 20 izopropyloatyloamkiy mieszano w ciagu 2,5 godziny w temperaturze 60°C w atmosferze azotu. Miesza¬ nine rocienczona 600 ml octanu etylu, przemyto dwu¬ krotnie 125 ml wody, 150 ml In kwasu solnego, dwukrotnie 150 ml pólnasyconego roztworu kwasne- 25 go weglanu sodowego i dwukrotnie 150 ml pólna¬ syconego roztworu chlorku sodowego, wysuszono nad siarczanem sodowym, przesaczono i zatezono do su¬ cha pod cisnieniem 2,7 kPa w temperaturze 20°C.Pozostalosc rozpuszczono w 30 ml chlorku metylenu^ 30 i oczyszczano chromatograficznie w kolumnie wy¬ pelnionej silikazelem Merek (0,02—0,06) o srednicy 7 cm i wysokosci 35 cm. Eluowano 7 litrami miesza¬ niny cykloheksenu i octanu etylu w stosunku obje¬ tosciowym 40 : 60, pod cisnieniem 40 kPa zbierajac 35 frakcje o objetosci 100 ml. Frakcje 27 do 46 zatezo¬ no do sucha w temperaturze 20JoC pod cisnieniem 2,7 kPa. Otrzymano 8,5 g izomeru syn w formie E 2-benzhydryloksykarbonylo-3-{(4-)2,2-dwumetoksy- etylo(-5,6-dwuketo-l,4,5,6-tetrehydrotriazyn-l,2,4- 40 ylo-3)-2-tiowinylo}-7-(2-metoksyimino-2-)2-tritylo- amino-4-tiazolilo(acetamido)-8-keto-5-tlenek-5-tia-l- aza-bicyklo [4.2.0]-oktenu-2 w postaci bezowego osadu.Widmo w podczerwieni (KBr) daje pasma cha- 45 rakterystyczne przy 3380, 3260, 1720, 1685, 1520, 1490, 1445, 1040, 940, 760, i 700 cm-*. Widmo NMR (350 MHz, CDOla, 8 w ppm, J w Hz) 3,34 i 4,12 (2d, J = = 18, 2H, -SCH2-), 3,40 (s, 6H, -CH(OCH»)2), 3,94 do 4,06 (m, 5H, -OCH3 i NOH2-)„ 4,60 do 4,60 (m, 50 2H, H przy 6 i -CHfOCHsfe), 6,07 (dd, J = 4 i 9, 1H, H przy 7), 6,70 (s, 1H, H tiazolu), 6,82 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-), 6,96 (s, 1H, -COOCH-).Na roztwór 8,5 g izomeru syn w formie E 2-benz- hydroloksykarbonylo-3-(4-)2,2-dwumetoksyetylo(- 55 5,6-dwuketo-l,4,5,6-tetrahydro-triazyn-l,2,4-ylo-3)-2- tiowinylo-7-(2-metoksyimino-2-)2-tritlyoaniino-4- tiazolilo(-acetamido)-8-keto-5-tlenek-5-tia-l-aza- bicyklo [4.2.0]-oktenu-2 i 3 ml dwumetyloacetamidu w 100 ml chlorku metylenu w temperaturze — 10°C 60 dzialano, mieszajac, 1,40 ml trójchlorku fosforu. Po uplywie 1,5 godziny, a potem 2 godzin dodano (kaz¬ dorazowo) 0,7 ml trójchlorku fosforu. Mieszanine rozcienczono 600 ml octanu etylu, przemyto dwu¬ krotnie 150 ml 2% roztworu kwasnego weglanu so- •5 dowego i dwukrotnie 150 ml pólnasyconego roztwo-125 708 19 20 terystyczne przy 3280, 3250, 1695, 1380, 1130 i 1050 cm-1. Widmo NMR (80 MHz, DMSO d6l 8 w ppm, J w Hz) 3,30 (s, 6H, -OH(OCHa)2), 4,38 (d, J = 5,5, 2H, NOH2-), 4,94 (t, J = 5,5, 1H, -OH(SOH3)2). 4-(2,2-dwumetoksyetylo)tiosemiikarbazyd mozna bylo otrzymac nastepujacym sposobem: Do roztworu 14,35 g wodzianu hydrazyny w 40 ml etanolu w temperaturze 9°C dodano w ciagu, 1 go¬ dziny, mieszajac, 37,7 g izotiocyjanianu 2,2-dwume- toksyetylu. Mieszanine utrzymywano w ciagu 12 go¬ dzin w temperaturze 4°C i zatezono ja do sucha w tempearturze 20°C pod cisnieniem 2,7 kPa. Zóty syrop krystalizuje po zainicjowaniu. Osad rozpusz¬ czono na goraco w 50 ml metanolu, przesaczono i rozcienczono na goraco w 50 ml metanolu, przesa- czon i rozcienczono 200 ml eteru. Po uplywie 12 go¬ dzin w temperaturze 4°C mieszanine odsaczono i otrzymano 32,3 g 4-(2,2-dwumetoksyetylo)-tiosemi- kerbazydu w postaci bialego osadu. Temperatura topnienia (Kofler) — 69°C.Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych cefalosporyn o wzo¬ rze 1, w którym n oznacza liczbe 0 lub 1, symbol 10 20 Ri oznacza rodnik o wzorze ogólnym 2, w formie syn lub anti, w którym R4 oznacza atom wodoru lub grupe ochronna, korzystnie tritylowa, R5 ozna¬ cza rodnik alkilowy,, R2 oznacza atom wodoru, rod¬ nik ochronny korzystnie benzhydrylowy, R3 oznacza rodnik o wzorze ogólnym R3'S020—, w któryim R3' oznacza rodnik alkilofenylowy, przy czym czesci i rodniki alkilowe wymienione powyzej, o ile nie zaznaczono inaczej, sa o lancuchach prostych lub rozgalezionych o 1—4 atomach wegla, produkt ma postac bicyklooktenu-2 lub -3 gdy n = 0 i (postac bicylkooktenu-2 gdy n = 1, podstawnik w pozycji 3 ma forme E lub Z, jak równiez mieszanin ich izo¬ merów i ich soli, znamienny tym, ze poddaje sie re¬ akcji tiomocznik o wzorze ogólnym R4NH^CS-NH2, w którym R4 ma znaczenie podane powyzej z po¬ chodna cefalosporyny o wzorze ogólnym 5, w którym n,, R2, R3 i R5 maja znaczenie podane powyzej a Hal oznacza atom chloru lub bromu lub ewentualnie mieszanine izomerów tego produktu, po czym ewen¬ tualnie redukuje sie otrzymany tlenek lub utlenia otrzymany produkt do S-tlenku, ewentualnie usuwa sie grupy ochronne, ewentualnie rozdziela sie izo¬ mery produktu i ewentualnie przeksztalca w sól.R,NH (0)n „ -Ny^ChhCH-Ra C0ÓR2 Wzór 1 R4NH YHl N^-C-CO- Wzór 2 N 0R5 RrNHYSV RrNH-ffS^l N-OR, Wzór 3 Hal-CH2C0C-C0NH C-CO- R50-Nl Wzór U C-CONHn—r^ ^ ^UNy^CH=CHtR: V ° C00R* Wzór 5125 708 NH R4-NH-C-S-CH2CO-C-CONH- Wzór 6 n0R5 Hd-CH2C0-C-C0Hal' CH3CO-C-COHal' k k Wzor 7 OR5 RrNH 0 (t)n N COOR2 Wzor 10 Wzor 8 OR5 (?)n -NyLCH=CH-R3 COOR2 Q Ar-C-CO i Q Wzór 9 R,NH- _^ n10 CH-CHO XrN v J^Nv/cH=CH-N. ^ 0 X™ R„ Z! Wzor 11 C00R2 Wzor 12 ^ /R10 /CH-N( Rl3 Rn Wzór 13 R,NH- -Ny=CH2 C00R2 Wzor \U COOH Wzór 15 H2Nrs^ N-J-C-CONH- N ^NyJ-CH=CH-SR ^ COOH Wzor 16 H H O Wzór 17 PL