PL124279B1 - Process for preparing novel pyrimidones - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych pirymidonu.W niniejszym opisie przez receptory Hi histami¬ ny nalezy rozumiec receptory zdefiniowane przez Black'a i in. (Nature, 236, 385 (1972) jako te re¬ ceptory histaminy, które nie sa blokowane mepy- ramina, natomiast sa blokowane burimamidem.Zwiazki, które blokuja receptory Hi histaminy o- kreslone sa antagonistami H2 histaminy.Blokowanie receptorów H histaminy ma znacze¬ nie przy hamowaniu dzialan biologicznych hista¬ miny, które nie sa hamowane przez tzw. antyhista- miny (srodki antagonistyczne Ht histaminy). Srod¬ ki antagonistyczne Hj histaminy sa aktywne na przyklad jako inhibitory wydzielania kwasów zo¬ ladkowych, jako srodki przeciwzapalne i jako srod¬ ki dzialajace na uklad sercowonaczyniowy, naprzy- -klad -jako srodki wstrzymujace dzialanie histaminy na cisnienie krwi.W pewnych warunkach fizjologicznych dzialanie biologiczne histaminy wywierane jest za posred¬ nictwem zarówno receptorów Hj jak i H, hista¬ miny i przydatne jest blokowanie obu typów re¬ ceptorów.- Warunki te dotycza zapalenia z posredniczeniem histaminy, na przyklad zapalenie skóry oraz reak¬ cje uczuleniowe na skutek dzialania histaminy przy Hi i Hf receptorach, na przyklad alergie.-Pirymidynowe zwiazki wytwarzane sposobem we- 10 15 20 30 dlug wynalazku sa antagonistami Ha histaminy, jak równiez antagonistami Ht histaminy.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie pi- - rymidony o wzorze ogólnym 1, w którym R1 i R2 takie same lub rózne oznaczaja nizsza grupe alki¬ lowa lub R1 i R2 lacznie z atomem azotu, do któ¬ rego sa przylaczone, tworza grupe pirolidynowa lub piperydynowa, X oznacza atom tlenu lub siarki, Y oznacza atom siarki, tlenu lub grupe metyleno¬ wa, n oznacza liczbe 2 lub 3, Z oznacza atom wo¬ doru, nizsza grupe alkilowa, A oznacza grupe alki- lenowa o 1—5 atomach wegla lub grupe o wzorze —/CH*/p W /CHa/a—, w którym W oznacza atom tlenu lub siarki a p i q sa liczbami, których suma jest równa 1—4 zas B oznacza atom wodoru, gru¬ pe metylowa, grupe cykloalkilowa o 3—6 atomach wegla, grupe heteroarylowa inna niz furylowa lub tienylowa ewentualnie podstawiona jedna lub wiek¬ sza liczba (takich samych lub róznych) nizszych grup alkilowych, nizszych grup alkoksylówych, a- tomów chlorowca, grup hydroksylowych lub ami¬ nowych lub B oznacza grupe naftylowa, grupe 6- -/2,3-dwuwodoro-l,4-benzodioksynylo/- lub grupe 4- lub 5-/l,3-benzodioksolilo/-, lub grupe fenylowa ewentualnie podstawiona jedna lub wieksza liczba (takich samych lub róznych) nizszych grup alkilo¬ wych, nizszych grup alkoksylówych, atomów chlo¬ rowca, grup arylo(nizszoalkoksylowych) (korzystnie benzyloksy), grup hydroksylowych, nizszoalkbksy nizszoalkoksylowych, trójfluorometylowych, dwu 124 279s 124 279 4 (nizszoalkilo)aminowych, fenoksylowych, chlorow- cofenoksylowych, nizszoalkoksyfenoksylowych, fe- nylowych, chlorowcofenylowych lub nizszoalkoksy- fenylowych oraz ich farmakologicznie dopuszczal¬ nych soli addycyjnych.W niniejszym opisie przez okreslenie nizsza gru¬ pa alkilowa lub nizsza grupa alkoksylowa nalezy rozumiec grupe alkilowa lub grupe alkoksylowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym, która zawie¬ ra 1—4 atomów wegla.Przykladowymi grupami heteroarylowymi sa gru¬ py pirydylu N-tlenku pirydylu, tiazolilu, oksazoli- lu, izotiazolilu, imidazolilu, pirymidylu, pirazynylu, pirydazylu, tiadiazolilu, chinolilu, izochinolilu, 5,6,7,8-tetrahydrochinolilu, 1,3-dioksolopirydylu, benzimidazolilu i benzotiazolilu.Ri i r* oznaczaja korzystnie atomy wodoru, niz¬ sza grupe alkilowa, zwlaszcza metylowa lub 2-fe- nyloetylowa lub R1 i R* lacznie z atomem azotu do którego sa przylaczone tworza grupe pirolidy- no lub piperydyno.Szczególnie korzystnie R1 i R2 oznaczaja grupy metylowe.. Korzystnie m jest równe 1—3, zwlasz¬ cza 1. X korzystnie oznacza atom tlenu. Y korzy¬ stnie oznacza atom siarki lub grupe metylenowa, zwlaszcza siarki. Korzystnie n jest równe 2. Z ko¬ rzystnie oznacza grupj metylowa, a zwlaszcza atom wodoru. Innymi przykladowymi grupami Z sa gru¬ py etylowa i n-propylowa.Gdy B oznacza ewentualnie podstawiona grupe fenylowa, jest ona korzystnie podstawiona jedna lub wieksza liczba nizszych grup alkilowych a zwlaszcza 3-metoksyfenylowa, 4-metoksyfenylowa lub 3,4-dwumetoksyfenylowa. Szczególnie cenna grupa zwiazków sa te, w których B oznacza gru¬ pe 6-/2,3-dwuwodoro-l,4-benzodioksynylo/-, 5-/1,3- v -benzodioksolilo/- lub 1-naftylowa.Gdy B oznacza grupe heteroarylowa, jest nia korzystnie grupa 2-pirydylowa, 3-pirydylowa, 4-pi- rydylowa, 2-tiazolilowa, 2-imidazolilowa, 2-pirymi- dylowa, 2-pirazylowa, 3-pirydazylowa, 3-chinolilo- wa lub 1-izochinolilowa. Grupy te moga byc ewen¬ tualnie podstawione jednym lub wieksza liczba nizszych grup alkilowych lub alkoksylowych lub grupe pirydylowa lub pirymidylowa podstawiona grupa hydroksylowa, a zwlaszcza 3-pirydylowa, 6- -metylo-3-pirydylowa, 5,6-dwumetylo-3-pirydylowa, 6-metoksy-3-pirydylowa, 2-metoksy-4-pirydylowa, 6-hydroksy-3-pirydylowa i 2-hydroksy-4-pirydylo- wa.W zwiazkach o wzorze 1, A oznacza prosty lub rozgaleziony lancuch a, fi — alkilenowy, korzyst¬ nie prosty, a zwlaszcza grupe metylenowa /—CHa—/ badz A oznacza grupe o wzorze —/CHf/p W /CHt/q—, w której p jest równ$ % W ozna¬ cza atom tlenu a q jest równe 1 (np. A oznacza grupe —OCHj—, oksymetylowa). Innymi przykla¬ dami A sa metoksymetyl, metylotiometyl, meto- ksyetyl, lub metylotioetyl.Zwiazki o wzorze 1 sa przedstawione i opisane jako pochodne 4-pirymidonu. Zwiazki te istnieja w równowadze z odpowiadajacymi tutomerami, C- -onu. Zwiazki te istnieja równiez w niniejszym za¬ kresie w postaci tautomerów hydroksylowych a pierscien pirymidonowy moze równiez wystepo¬ wac w postaciach tautomerycznych przedstawio¬ nych schematem 1.Sposób wedlug wynalazku obejmuje reakcje pro¬ wadzace do oczywistych ekwiwalentów chemicz¬ nych zwiazków o wzorze 1, które zasadniczo nie wplywaja jakosciowo na istotna uzytkowosc po¬ siadana przez zwiazki o wzorze 1.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie przez poddanie reakcji zwiazku o wzorze 2, w którym B1 ma znaczenie podane dla B lub oznacza ochroniona pochodna B± z reagen¬ tem Mannicha i nastepnie usuwa grupy ochronne i ewentualnie przeprowadza wytworzony zwiazek w sól.Korzystna jednowartosciowa grupa ochronna ami¬ ny jest grupa t-butyloksykarbonylowa (usuwana kwasem trójfluorooctowym) lub benzyloksykarbo- nylowa (usuwana przez wodorolize lub bromowo- dorem) a dwuwartosciowa grupa ochronna aminy jest grupa ftaloilowa (usuwana hydrazyna).Okreslenie chroniona pochodna B obejmuje pre- kursory B, z których B moze byc utworzona bez¬ posrednio na przyklad pochodne nitroheteroarylo- we, które moga byc redukowane w celu otrzy¬ mania pochodnych amino-heteroarylowych. Zwiaz¬ ki o wzorze 1, w których B oznacza grupe hetero¬ arylowa, podstawiona grupe hydroksylowa, zwla¬ szcza 6-hydroksy-3-pirydylowa lub 2-hydroksy-4- ^pdrydylowa, wytwarza sie przez dealkilowanie od¬ powiadajacych zwiazków o wzorze 1, w których B oznacza grupe heteroarylowa, podstawiona nizsza grupa alkoksylowa lub benzyloksylowa, a grupy al¬ kilowa i benzylowa moga byc traktowane jako gru¬ py ochronne. Korzystnie dealkilowanie prowadzi sie stosujac etanolowy roztwór kwasu chlorowodo¬ rowego lub bromowodorowego w temperaturze pod¬ wyzszonej, na przyklad w temperaturze wrzenia mieszaniny. Sasiadujace grupy hydroksylowe moga byc wprowadzone w postaci pochodnych ketalo- wych.Jako reagent Mannicha stosuje sie na przyklad formaldehyd i amine R1 R*NH lub sól dwu/nizszo- alkilo//metylenowo/amoniowa (na przyklad jodek dwu-metylo/metyleno/amoniowym). Korzystnie oba R1 i R8 oznaczaja grupe metylowa. Gdy X ozna¬ cza atom siarki reakcje prowadzi sie korzystnie w temperaturze zblizonej do pokojowej stosujac chlo¬ rek lub jodek dwumetylo/metyleno/amoniowy. Gdy X oznacza atom tlenu reakcje prowadzi sie sto¬ sujac formaline (wodny roztwór formaldehydu) w kwasie octowym lub paraformaldehyd w etanolu, w temperaturze podwyzszonej np. w 100°C.Zwiazki o wzorze 2, w których X oznacza atom tlenu moga byc sporzadzone sposobami opisanymi w belgijskim opisie patentowym nr 857 388 a zwiaz¬ ki o wzorze 2, w którym X oznacza atom siarki moga byc sporzadzone metodami analogicznymi lub sposobem opisanym w belgijskim opisie patento¬ wym nr 867105 z ewentualnymi zmianami znany¬ mi fachowcom. Jedna szczególna metoda wytwa¬ rzania 5-/dwualkiloaminometylo/-2-/hydroksymety- lo/tiofenów jest poddanie reakcji 2-hydroksymety- lotiofenu z bis/dwualkiloamino/metanem i formal¬ dehydem w kwasie octowym. 10 15 so 28 10 35 40 50 55 00124 279 5 6 Zwiazki o wzorze 1 wykazuja dzialanie antago- nistyczne H2 i Hj wzgledem histaminy i maja szczególnie korzystny stosunek aktywnosci H2 do aktywnosci Hj. Na przyklad /2-[2-/5-dwumetyloami- nometylo-2-furylometylotio/etyloamino]-5-/3-pirydy- lometyloM-pirymidon/ ma wartosc pA* w tescie z wyizolowanym przedsionkiem serca swinki mors¬ kiej (aktywnosc Hf histaminy) co najmniej 2,0- -krotna (w skali logio) w stosunku do wartosci pAj w tescie z dolna czescia jelita cienkiego swin¬ ki morskiej.Zwiazki o wzorze 1 sa dobrze absorbowane po podaniu doustnym i wykazuja dobra aktywnosc ja¬ ko srodki antagonistyczne Hj histaminy w pomia¬ rze inhibitowania stymulowanego przez histamine wydzielania soków zoladkowych w worku Heiden- haina u psa po podaniu doustnym zwiazku. Na przyklad w tym ostatnim tescie /2-[2-/5-dwumety- loaminometylb-2-furylometylotio/eteloamino]-5-/3- -pirydylometyloM-pirymidon/ jest co najmniej dwukrotnie bardziej aktywny od odpowiadajacego mu zwiazku, w którym grupe 5-dwumetyloamino- metylo-2-furylowa zastapiono grupa 5-metylo-4- -imidazolilowa.Aktywnosc zwiazków o wzorze 1 jako antago¬ nistów Hi histaminy moze byc wykazana poprzez hamowanie stymulowanego przez histamine wydzie¬ lania soków zoladkowych z sondowanych zoladków szczurów usypianych uretanem w dawkach poni¬ zej 16 mikromoli podawanych dozylnie. Sposób ten omówiony jest przez Asch'a i Schild'a w Brit. J.Pharmac. Chemother. 27, 427 (1966). Ich aktywnosc jako antagonistów Hf histaminy moze byc rów¬ niez wykazana poprzez ich zdolnosc do hamowania innych czynnosci histaminy, które zgodnie z wy¬ zej wymieniona publikacja Asch'a i Schild'a nie dzialaja za posrednictwem receptorów Ht histami¬ ny.Hamuja one na przyklad dzialanie histaminy na wyizolowany przedsionek serca swinek morskich i wyizolowana macice szczurów. Hamuja one rów¬ niez podstawowe wydzielanie kwasów zoladko¬ wych, jak równiez wydzielanie stymulowane przez pentagastrin lub pozywienie. W tradycyjnym tescie, takim jak pomiar cisnienia krwi uspionego kota, w dawkach 0,5 — 256 mikromoli na kg podawa¬ nych dozylnie, wykazuja dzialanie histaminy roz¬ szerzajace naczynia. Moc tych zwiazków ilustro¬ wana jest dawka skuteczna tworzaca 50e/o zaha¬ mowania indukowanego histamina czestoskurczu wyizolowanego przedsionka serca swinki morskiej {ponizej 10-4 molarne).'fAktywnosc zwiazków a wzo¬ rze X jako antagonistów Ht histaminy moze byc wykazana przez hamowanie stymulowanego, hista¬ mina kurczenia sie dolnej czesci jelita cienkiego wyizolowanego ze swinki morskiej. Polaczone dzia¬ lanie antagonistyczne Ht i Ht wobec histaminy jest przydatne w leczeniu zapalenia w warunkach, gdzie histamina przyczynia sie do zapalenia na przyklad zapalenia, skóry oraz w tych warunkach gdzie wystepuja reakcje uczuleniowe, na przyklad aler¬ gie, ze wzgledu na dzialanie receptorów. Ht i H, histamina Bardziej korzystne jest podawanie jed¬ nego zwfazku majacego aktywnosc antagonlslycz- na H^ X «i wpkfcC M?^mlny ntó ,podawanie po¬ szczególnych zwiazków, które wykazuja dzialanie jako antagonista Hj histaminy i jako antagonista H* histaminy, poniewaz unika sie trudnosci zwia¬ zanych ze zróznicowanymi szybkosciami absorpcji i zróznicowanymi wlasnosciami farmakodynamicz- nymi.Ze zwiazków o wzorze 1 wytwarza sie prepara¬ ty farmaceutyczne zawierajace nosnik farmaceuty¬ czny i farmakologicznie aktywny zwiazek o wzo¬ rze 1, który moze byc w postaci zasady,lub w po¬ staci soli addycyjnej z kwasem farmaceutycznie dopuszczalnym. Sole, addycyjne z kwasem, takimi jak chlorowodór, bromowodór, jodowodór, kwas siarkowy i maleinowy moga byc dogodnie tworzo¬ ne z odpowiednich zwiazków o wzorze 1 znanym sposobem, na przyklad przez zadanie ich kwa¬ sem w nizszym alkanolu lub przez uzycie zywic jonowymiennych z utworzeniem pozadanej soli badz bezposrednio ze zwiazku w postaci zasadowej, badz z róznych soli addycyjnych.Mozna stosowac nosnik farmaceutyczny staly lub ciekly. Przykladowymi nosnikami stalymi sa lak¬ toza, skrobia kukurydziana, skrobia ziemniaczana, lub skrobie modyfikowane, fosforan dwuwapnio- wy, siarczan wapniowy, sacharoza, celulozy, talk, zelatyna,.agar, pektyna akacji, stearynian magnezu i kwas stearynowy. Przykladowymi nosnikami cie¬ klymi sa syrop, olej arachidowy, olej oliwkowy, al¬ kohol, glikol propylenowy, glikole polietylenowe i woda.W przypadku stosowania nosnika stalego, otrzy¬ muje sie preparaty w postaci tabletek, kapsulek za¬ wierajacych proszek lub granulki, pastylek lub granulek. Ilosc stalego nosnika na dawke jednost¬ kowa na ogól wynosi 25—300 mg. W przypadku stosowania nosnika cieklego otrzymuje sie prepa¬ rat w postaci syropu, emulsji wielokrotnej, ste¬ rylnej cieczy do injekcji albo wodnego lub niewod- nego roztworu badz tez zawiesiny w cieczy. Mozna równiez dodawac inne dodatki takie jak srodki konserwujace, na przyklad antyutleniacze lub srod¬ ki przeciwbakteryjne iAub aromatyczne lub barw¬ niki.Ciecze sterylne moga byc przygotowane w am¬ pulkach, w fiolkach z wieloma dawkami lub ukla¬ dach z dawkami jednostkowymi. Preparaty mozna sporzadzac równiez w postaci pólstalej, na przy¬ klad w postaci kremu, pasty, masci lub zelu lub w postaci cieczy lub aerozolu do stosowania zewne¬ trznego. Preparaty faririaceutyczne wytwarza sie technikami tradycyjnymi z zastosowaniem mielenia, mieszania, granulowania lub tabletkowania, susze¬ nia rozpylowego lub przez liofilizacje, rozpuszcza¬ nia lub dyspergowania skladników w zaleznosci od postaci preparatu. Skladnik aktywny obecny jest w preparatach w ilosca skutecznej do blokowania receptorów H* histaminy. Korzystnie kazda dawka jednostkowa zawiera skladnik aktywny w ilosci od okolo 50 do okolo 250 mg.Skladnik aktywny korzystnie podaje sie 1 do 6 razy dziennie. Calodzienne dawkowanie korzystnie wynosi .od okolo 150 do okolo 1500 mg. Preparat podaje sie doustnie lub pozajelitowo.Przyklad L 1, Dodano 151,35 g 2-nitroamino-5^/3-pir^dylome-, 10 15 * 25 90 35 40 45 60 55 607 124 279 8 tylo/-4-pirymidonu do mieszanej mieszaniny 10,65 g chlorowodorku 2-/5-furylometylotio/etyloaminy i etanolanu sodu (sporzadzonego z 1,26 g sodu) w 300 ml suchego etanolu i mieszanine utrzymywano we wrzeniu przez 44 godziny, po czym odparowano do sucha. Pozostalosc roztarto z woda (odrzucana) i rektystalizowano z wodnego roztworu 2-propano- lu otrzymujac 2-[2-/2-furylometylotio/etyloamino]- -5-/3-pirydylometylo/-4-pirymidon o temperaturze topnienia 136—139°C. 2. Mieszanine 1,71 g powyzszego pirymidonu, 0,51 g chlorowodorku dwuetyloaminy, 0,5 ml roztworu wodnego 37% wag./obj. formaliny i 10 ml kwasu octowego ogrzewano w temperaturze 100°C przez 20 minut i odstawiono na noc w temperaturze pokojowej, po czym odparowano do sucha. Pozosta¬ losc rozpuszczono w wodzie i mieszanine zalkalizo- wano roztworem wodnym weglami sodu.Wytracone cialo stale odsaczono, polaczono z po¬ zostaloscia otrzymana przez odparowanie ekstrak¬ tu uzyskanego przez wyekstrakowanie octanem ety¬ lu fazy wodnej, zadano etanolowym roztworem HC1 i rekrystalizowano z metanolu uzyskujac trój- chlorowodorek 2- [2-/5-dwumetyloaminometylo-2- -furylometylotio/etyloamino]-5-/3-pirydylometylo/-4- -pirymidonu o temperaturze topnienia 218—220°C (z rozkladem).Przyklad II. 1. 3-/6-metylo-3-pirydylo/ propionian etylu for- mylowano za pomoca mrówczanu etylu i wodorku sodu w 1,2-dwumetoksyetanie, otrzymujac 2-formy- lo-3-/6-metylo-3-pirydylo/propionian etylu o tem¬ peraturze topnienia 142—il44°C. 2. Roztwór 1,55 g 2-formylo-3-/6-metylo-3-piry- dylo/propionianu etylu w 20 ml metanolu dodano do roztworu metanolanu sodu (z 0,161 g sodu) w 20 ml metanolu. Nactepnie dodawano wysuszona nitrogranidyne w ilosci 0,729 g przez 5 minut i mie¬ szanine mieszano, utrzymujac w stanie wrizenia pod chlodnica zwrotna w ciagu nocy, po czym odparo¬ wano do sucha. Pozostalosc rozpuszczono w 50 ml wody, roztwór wyekstrahowano chloroformem (2 X 25 ml, odrzucony) i zakwaszono kwasem octowym do wartosci pH 5. Wytracone cialo stale odsaczo¬ no i rekrystalizowano z mieszaniny metanolu z kwasem octowym otrzymujac 0,5 g 2-nitroamino- -5-/6-metylo-3-pirydylometylo/-4-pirymidonu o tem¬ peraturze topnienia 215—2il6°C (z rozkladem). 3. W reakcji 2-/2-furylometylotio/etyloaminy z 2-nitroamino-5-/6-metylo-3-pirydylometylo/-4-piry- midonem przez ogrzewanie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna wytwarza sie 2-[2-/2-furylome- tylotio/etyloamino]-5-/6-metylo-3-pirydylometylo/- 4-pirymidon, który w postaci wolnej zasady wy¬ kazuje temperature topnienia 116^168°C. . 4. Po roztworu 38,9 g 2-[2-/2-furylometylotio/ety- loamino]-5-/6-metylo-3-pirydylometylo/-4-pirymido- nu w 975 ml kwasu octowego wkrapla sie podczas mieszania w czasie ponad 20 minut 68,4 g bis/dwu- metyloamino/metanu i mieszanine pozostawia sie w temperaturze pokojowej na 7 godzin. Nastepnie mieszanine ogrzewa sie do temperatury 50°C i do¬ daje porcjami w czasie ponad 7 godzin 52,58 g bis /dwumetyloamino/metanu. Mieszanine odparowuje sie w temperaturze okolo 50°C. Do pozostalosci do¬ daje sie 194 ml wody.Mieszanine doprowadza sie do wartosci pH 9—10 za pomoca wodnego roztworu weglanu sodu i eks¬ trahuje octanem etylu. Ekstrakty octanu etylu od¬ parowuje sie do sucha. Do pozostalosci dodaje sie etanolowy roztwór HC1 i uzyskana substancje stala rekrystalizuje sie z etanolu i 2-propanolu. Otrzy¬ muje sie trójchlorowodorek 2-[-/5-dwumetyloamino- metylo-2-furylometylotio/etyloamino]-5-/6-metylo- -3-pirydylometylo/-4-pirymidonu. Po rekrystalizacji z metanolu i eteru otrzymuje sie 37 g (65%) pro¬ duktu o temperaturze topnienia 225—228°C.Przyklad III. Mieszanine 3,0 g 2-[2-/2-furylo- metylotio/etyloaminol-5-/6-metylo-3-pirydylomety- lo/-4-pirymidonu, 1,79 g pirolidyny, 0,75 g 37% wod¬ nego roztworu formaldehydu i 10 ml kwasu octo¬ wego ogrzewa sie na lazni parowej 2V2 godz. Na¬ stepnie rozciencza woda, doprowadza pH do war¬ tosci 8—9 za pomoca wodorosiarczanu sodu i eks¬ trahuje octanem etylu. Ekstrakty organiczne odpa¬ rowuje sie do sucha i krystalizuje z octanu etylu, otrzymujac 1,64 g 2-[2-/5-pirolidynometylo-2-furylo- metylotio/etyloaminol-5-/6-metylo-3-pirydylomety- lo-4-pirymidonu o temperaturze topnienia 114— 116°C.Przyklad IV. Do mieszaniny 375 g,4 g (1 m) 2-T2-/2-/2-furylometylotio/etyloaminol -5-/6-metylo- -3-pirydylometylo/-4-pirymidonu, 410 ml (3 m) bis/ /dwumetyloamino/metanu oraz 1,8 1 dwuchlorome- tanu wprowadza sie gazowy, bezwodny chlorowo¬ dór podczas mieszania w temperaturze 8—13°C az pH mieszaniny reakcyjnej osiagnie wartosc okolo 3,0 (3,75 godz.). Mieszanine miesza sie w tempera¬ turze pokojowej w czasie okolo 4 godzin. Nastep¬ nie dodaje sie 5% wodny roztwór weglanu sodu (waga na objetosc) do osiagniecia wartosci pH 6,75. Mieszanine miesza sie kilka minut. Warstwe organiczna oddziela sie i wlewa do 1,5 i 0,7 M kwasu solnego. Kwasna warstwe oddziela sie. War¬ stwe organiczna ekstrahuje sie powtórnie 1,2 i 0,7 M kwasu solnego. Polaczone kwasne ekstrakty eks¬ trahuje sie 1,1 1 dwuchlorometanu o wartosci pH 6,75 z zastosowaniem 340 ml 5% wodnego roztwo¬ ru weglanu sodu. Warstwe organiczna oddziela sie i wprowadza do 0,7 1 0,7 M kwasu solnego. War¬ stwe wodna oddziela sie.Warstwe organiczna ekstrahuje sie 500 ml 0,7 M kwasu solnego. Ekstrakt wodny laczy sie z kwa¬ snymi przemywkami. Ekstrakcje te powtarza sie dwukrotnie. Kwasne ekstrakty wodne laczy sie i doprowadza ich pH do wartosci 9,0—9,5 za pomoca 920 ml 5 M roztworu wodorotlenku sodu i pro¬ dukt ekstrahuje sie goracym (50—60°C) octanem etylu 3 X 1 1 z doprowadzeniem pH do wartosci 9,0—9,5. Ekstrakty octanu etylu laczy sie i roz¬ dziela na dwie równe czesci.A. Jedna czesc ekstraktu octanu etylu zateza sie do otrzymania oleju i dodaje 2 1 octanu etylu. Mie¬ szanine octanu etylu w temperaturze wrzenia sa¬ czy sie i pozostawia do odstania w ciagu nocy.Podczas chlodzenia oddziela sie 125 g (60%) 2-T2- -/5-dwumetyloaminometylo-2-furylometylotjo/etylo- aminol-5-/6-metylo-3-pirydylometylo/-4-pirymidonu 10 15 20 25 30 35 *D 45 50 55 60124 2 9 w postaci wolnej zasady o temperaturze wrzenia J20—122°C.Analiza dla CfiH^NsOiS obliczono: ©1,01 C; 6,58 H; 16,94 N; 7,76 S znaleziono: 61,1 C; 6,59 H; 16,88 N; 7,46 S. 5 B. Pozostala czesc ekstraktu octanu etylu mie¬ sza sie z 2 1 n-propanolu, dodaje 150 ml stezone¬ go kwasu solnego i oddziela 2,5 1 rozpuszczalnika w postaci mieszaniny azcotropowej. Pozostala, go¬ raca mieszanine chlodzi sie i wydziela 190 g (72'/o) 10 zadanego trójchlorowodorku o temperaturze top¬ nienia 227—229°C.Przyklad V. 1. Roztwór 7,5 g 2-formylo-3- -/5-/l,3-benzodioksolilo/propionianu etylu w 20 ml metanolu dodaje sie do roztworu metanolu sodu u w metanolu (otrzymanym z 0,689 g sodu i 50 ml metanolu). Mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 18 godzin i odparowuje sie w 200 ml wody.Roztwór ekstrahuje sie chloroformem. Faze wod- * na doprowadza sie do wartosci pH 5 za pomoca kwasu octowego. Wytracona substancje stala bar¬ wy bialej odsacza sie otrzymujac 4,08 g 2-nitro- amino-5-/5-/l,3-benzodioksolilo/metylo/-4-pirymido- nu o temperaturze topnienia 200—202°C. Próbka » rekrystalizowana z wodnego roztworu kwasu oc¬ towego ma temperature topnienia 201,5—202,5°C. 2. Roztwór 14,75 g (0,094 mola) 2-/furanylo-2-me- tylotio/etyloaminy oraz 27,25 g (0,094 mola) 2-ni- troamino-5-/5-/l,3-benzodioksolilometylo/-4-pirymi- » donu w 60 ml pirydyny utrzymuje sie w stanie k wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin.Pirydyne wydziela sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem i rekrystalizuje uzyskana substancje stala barwy jasno-kremowej z mieszaniny propanol-2 » i wody. Otrzymuje sie 34,3 g (94#/t) 2-[2-/furanylo- -2-metylotio/etyloamino]-5-/5-/l,3-benzodioksolilo- metylo/-pirymidonu-4 w postaci stalej barwy bia¬ lej o temperaturze topnienia 108—110°C. Po dal¬ szej rekrystalizacji otrzymuje sie 30,8 g (85f/e) pro- *° duktu o temperaturze topnienia 109—110°C. 3. Roztwór 350 g (0,91 mola) 2-[2-/furanylo-2-me- tylotioetyloamino]-5-/5-/il,3-benzodioksolilometylo/- -4-pirymidonu w 4,5 1 lodowatego kwasu octowego miesza sie podczas chlodzenia w atmosferze azo- ** tu na lazni lodowej, przy czym dodaje sie stop¬ niowo 290 g (2,73 moli) bis-/dwumetyloamino/-me- tanu tak, ze temperatura roztworu nie przekracza 20°C. Roztwór reakcyjny pozostawia sie w tempe¬ raturze pokojowej na 3—4 godziny. Ropuszczalnik *° oddziela sie przez odparowanie i dodaje wodoro¬ tlenek potasu w takiej ilosci by mieszanina miala wartosc pH 10.Produkt ekstrahuje sie octanem etylu i polaczo¬ ne ekstrakty odparowuje sie z otrzymaniem gumo- M podobnej substancji barwy czerwono-brazowej.Produkt rozpuszcza sie w 1,5 1 goracego etanolu i zadaje w celu odbarwienia 4 g wegla drzewne¬ go w czasie 10 min. Roztwór saczy sie i dodaje powoli do goracego roztworu etanolowy roztwór w HC1 az do silnego zakwaszenia uzyskanego czer¬ wonego roztworu. Roztwór pozostawia sie na noc dla powolnego ochlodzenia. Krystaliczny produkt barwy bialej odsacza sie. Otrzymuje sie 422,6 g (90*/f) dwuchlorowodorku 2-[2-/5-dwumetyloamino- * 16 metylo-2-furanylometylotio/etyloamino]-5-[5-/1^3- -beznodioksolilo/metylo]-4-pirymidonu o tempera¬ turze topnienia 153—156°C. Mala próbka produk¬ tu po rekrystalizacji z metanolu-etanolu daje zwia¬ zek o temperaturze topnienia 195°C, który stanowi postac polimorficzna tego samego produktu.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pirymidonów o wzorze ogólnym 1, w którym R1 i R* oznaczaja nizsza grupe alkilowa lub R1 i R* razem z ato¬ mem azotu, do którego sa przylaczone, tworza grupe pirolidynowa lub piperydynowa, X oznacza atom tlenu lub siarki, Y oznacza atom siarki, atom tlenu lub grupe metylenowa, n oznacza liczbe 2 lub 3, Z oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, A oznacza grupe alkilenowa o 1—5 ato¬ mach wegla lub grupe o wzorze —/CHi/pW/CHt/a—, w której w oznacza atom tlenu lub siarki, a p i q oznaczaja liczby, których suma wynosi 1—4, zas B oznacza atom wodoru, grupe metylowa, grupe cy- kloalkilowa o 3—6 atomach wegla, grupe hetero- arylowa inna niz furylowa lub tienylowa ewen¬ tualnie podstawiona jedna lub wieksza liczba ato¬ mów chlorowca, nizszych grup alkilowych, nizszych grup alkoksylowych, grup hydroksylowych lub ami¬ nowych badz B oznacza grupe naftylowa, 6-/2,3- ^dwuwodoro-l,4-benzodioksynylo/-, 4 kib 5-/l,3-ben- zodioksolilo/- lub grupe fenylowa ewentualnie pod¬ stawiona jedna lub wieksza liczbe atomów chlo¬ rowca, nizszych grup alkilowych, nizszych grup alkoksylowych, grup arylo/nizszoalkoksylowych', hy¬ droksylowych, nizszoalkoksynizszoalkoksylowych, trójfluorometylowych, dwu/nizszoalkilo/aminowych, fenoksylowych, chlorowcofenoksylowych, nizszoal- koksyfenoksylowych, fenylowych, chlorowcofenylo- wych lub nizszoakloksyfenylowych lub ich farma¬ kologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych, zna¬ mienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym B1 ma to samo znaczenie co B lub ozna¬ cza ochroniona grupe B, poddaje sie reakcji z rea¬ gentem Mannicha, usuwa grupy ochronne i ewen¬ tualnie przeprowadza otrzymany zwiazek w sól. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako reagent Mannicha stosuje sie formaldehyd i amine o wzorze R^^NH, w którym R1 i R* maja znaczenie podane w zastrz. 1 albo sól dwu/nizszo- alkilo/ metyleno/-amoniowa. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2-{2-/5-dwumetyloami- nometylo-2-furylometylotio/etylaoamino]-5-/3-piry- dylometylo/-4-pirymidonu, 2-[2-/2-furylometylotio/ /etyloamino]-5-/3-pirydylometylo/-4-pirymidon pod¬ daje sie reakcji z dwumetyloamina i formaldehy¬ dem. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2-{2-/5-dwumetyloami- nometylo-2-furylometylotio/etyloamino]-5-/6-metylo- -3-pirydylometylo/-4-pirymidonu, 2-[2-furylometylo- tio/etyloamino]-5-/6-metylo-3-pirydylometylo/-4-pi- rymidonu poddaje sie reakcji z bis/dwumetyloami- no/metanem. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze124 279 11 w przypadku wytwarzania 2-[2-/5-pirolidynomety- lo-2-furylometylotio/etyloamino]-5-/6-metylo-3-piry- dylometylo/-4-pirymidonu 2-i[2-/2-furylometylotio/ 12 /etyloamino]-5-/6-metylo-3-pirydylometylo/-4-piry- midonu poddaje sie reakcji z formaldehydem i pi- rolidyna.HN VA_B R1R2NCH2 X CH2-Y-(CH2)nNH N 0 WZÓR 1 VA"B' HN (V)-CI-kY-(CI-U NH N ° X 2 2n WZÓR 2 HN"^ HN -N^N'"OH Ti H SCHEMAT Drukarnia Narodowa, Zaklad Nr 6. 308/84 Cena 100 zl PL PL PL

Claims (6)

1.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pirymidonów o wzorze ogólnym 1, w którym R1 i R* oznaczaja nizsza grupe alkilowa lub R1 i R* razem z ato¬ mem azotu, do którego sa przylaczone, tworza grupe pirolidynowa lub piperydynowa, X oznacza atom tlenu lub siarki, Y oznacza atom siarki, atom tlenu lub grupe metylenowa, n oznacza liczbe 2 lub 3, Z oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, A oznacza grupe alkilenowa o 1—5 ato¬ mach wegla lub grupe o wzorze —/CHi/pW/CHt/a—, w której w oznacza atom tlenu lub siarki, a p i q oznaczaja liczby, których suma wynosi 1—4, zas B oznacza atom wodoru, grupe metylowa, grupe cy- kloalkilowa o 3—6 atomach wegla, grupe hetero- arylowa inna niz furylowa lub tienylowa ewen¬ tualnie podstawiona jedna lub wieksza liczba ato¬ mów chlorowca, nizszych grup alkilowych, nizszych grup alkoksylowych, grup hydroksylowych lub ami¬ nowych badz B oznacza grupe naftylowa, 6-/2,3- ^dwuwodoro-l,4-benzodioksynylo/-, 4 kib 5-/l,3-ben- zodioksolilo/- lub grupe fenylowa ewentualnie pod¬ stawiona jedna lub wieksza liczbe atomów chlo¬ rowca, nizszych grup alkilowych, nizszych grup alkoksylowych, grup arylo/nizszoalkoksylowych', hy¬ droksylowych, nizszoalkoksynizszoalkoksylowych, trójfluorometylowych, dwu/nizszoalkilo/aminowych, fenoksylowych, chlorowcofenoksylowych, nizszoal- koksyfenoksylowych, fenylowych, chlorowcofenylo- wych lub nizszoakloksyfenylowych lub ich farma¬ kologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych, zna¬ mienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym B1 ma to samo znaczenie co B lub ozna¬ cza ochroniona grupe B, poddaje sie reakcji z rea¬ gentem Mannicha, usuwa grupy ochronne i ewen¬ tualnie przeprowadza otrzymany zwiazek w sól.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako reagent Mannicha stosuje sie formaldehyd i amine o wzorze R^^NH, w którym R1 i R* maja znaczenie podane w zastrz. 1 albo sól dwu/nizszo- alkilo/ metyleno/-amoniowa.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2-{2-/5-dwumetyloami- nometylo-2-furylometylotio/etylaoamino]-5-/3-piry- dylometylo/-4-pirymidonu, 2-[2-/2-furylometylotio/ /etyloamino]-5-/3-pirydylometylo/-4-pirymidon pod¬ daje sie reakcji z dwumetyloamina i formaldehy¬ dem.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2-{2-/5-dwumetyloami- nometylo-2-furylometylotio/etyloamino]-5-/6-metylo- -3-pirydylometylo/-4-pirymidonu, 2-[2-furylometylo- tio/etyloamino]-5-/6-metylo-3-pirydylometylo/-4-pi- rymidonu poddaje sie reakcji z bis/dwumetyloami- no/metanem.

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze124 279 11 w przypadku wytwarzania 2-[2-/5-pirolidynomety- lo-2-furylometylotio/etyloamino]-5-/6-metylo-3-piry- dylometylo/-4-pirymidonu 2-i[2-/2-furylometylotio/ 12 /etyloamino]-5-/6-metylo-3-pirydylometylo/-4-piry- midonu poddaje sie reakcji z formaldehydem i pi- rolidyna. HN VA_B R1R2NCH2 X CH2-Y-(CH2)nNH N 0 WZÓR 1 VA"B' HN (V)-CI-kY-(CI-U NH N ° X 2 2n WZÓR 2 HN"^ HN -N^N'"OH Ti H SCHEMAT Drukarnia Narodowa, Zaklad Nr

6. 308/84 Cena 100 zl PL PL PL