Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych dwufosfonianowych, zwlaszcza liydroksydwiifosfonianów i fosfonofosforanów, które moz¬ na stosowac w srodkach przeciwmiazdzycowych do leczenia chorób wiencowo-naczyniowych u ludzi.W okresie ostatnich lat prowadzone byly badania nad zapobieganiem chorobom naczyn wiencowych przy zastosowaniu zwyklych srodków obnizajacych poziom tluszczów we krwi, takich jak klofibrat. Jed¬ nak najnowsze wyniki tych badan doprowadzily do zakwestionowania terapeutycznej skutecznosci tych zwiazków co podaje na przyklad (New Engl.J.Med. 296, 1185—1190, 1970; Atherosclerosic Rev. 2, 113— 153, 1977; The Lancet, 8100, 1131—1132, 1978; oraz Brit.Med.J. 6152, 1585, 1978).Obecnie stalo sie pozadane zastosowanie zwiazków, które wywieraja szybkie i skuteczne dzialanie obni¬ zenia zawartosci cholesterolu bezposrednio w tkan¬ kach, a nie tylko we krwi, jak to ma miejsce w przy¬ padku wiekszosci zwyklych srodków hipolipidemicz- nych.W tej sytuacji podjeto badania nad zwiazkami dwu- fosfonowymi i stwierdzono, ze dwufosfoniany o ogol¬ onym wzorze 1, w którym X oznacza atom wodoru lub grupe hydroksylowa R i R' jednakowe lub rózne ozna¬ czaja atom wodoru, rodnik metylowy lub etylowy, m oznacza liczbe 0 lub 1; zas A oznacza grupe t-bu- tylowa lub rodniki o wzorach 2, 3, 4, 5, 6 i 7, w któ¬ rych n oznacza liczbe calkowita o wartosci 1—6 a Y ^oznacza atom wodom, rodnik metylowy, metoksylo- 10 20 25 30 wy lub atom chlorowca, zwlaszcza atom chloru lub fluoru. Zwiazki te wykazuja znaczne dzialanie jako srodki przeciwmiazdzycowe, a takze posiadaja zdol¬ nosc zmieniania profilów lipoprotein na korzysc li- poprotein o wysokiej gestosci i bezposredniego usu¬ wania cholesterolu z róznych tkanek.Zdolnosc usuwania cholesterolu z tkanek przez zwiazki o wzorze 1 wytwarzane sposobem wedlug wynalazku umozliwia zastosowanie ich przeciw cho¬ robom wywolywanym przez, albo wynikajacych z nie¬ normalnej syntezy, metabolizmu i depozycji choles¬ terolu. Sa to na przyklad choroby naczyn wiencowych, które na ogól towarzysza odkladaniu sie cholesterolu w sciankach naczyn tzn. miazdzyca, dziedziczna sklon¬ nosc do wystepowania nadmiaru cholesterolu we krwi, a takze depozycja cholesterolu w tkankach podskór¬ nych (kepki zólte rozsiane), kamienie zólciowe (wy¬ tracony cholesterol), tkanki rakowate, w których za¬ klócony jest metabolizm cholesterolu oraz zakrzepy wywolywane przez superczule plytki o wysokiej za¬ wartosci cholesterolu (S.J.Shattil i wspo., The Jour¬ nal od Clinical Investigation 55, 636—643, 1975), itd.Ze wzgledu na to, ze cholesterol jest prekursorem hormonów sterydowych, to znaczy meskich i zenskich hormonów plciowych, oraz kortykosterydów, mozna nieprawidlowa synteze tych hormonów regulowac przez zastosowanie takich zwiazków. Mozliwosci sto¬ sowania fosfonianów w opisanych wyzej dziedzinach sa przedmiotem badan.Niektóre sposród zwiazków o wzorze 1, wytwarza- 123 831123 831 3 nych sposobem wedlug wynalazku, wykazuja ponadto dzialanie jako srodki powodujace obnizenie poziomu cukru we krwi.Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku pochod¬ ne dwufosfonianowe o wzorze 1 moga byc podzielone na hydroksydwufosfcniany o wzorze la i fosfonofos- forany o wzorze Ib, przy czym w powyzszych wzo¬ rach A, R i R' maja podane znaczenie.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1, odpowiadajace zwiazkom o wzorze la i Ib w których X, A, R, R' i m maja wyzej podane znaczenie, wytwarz? sie z tego samego zwiazku wyjscio¬ wego tj. przez reakcje dwualkiloacylofosfonianu o wzorze 8, wJrtórym A i R maja podane znaczenie z dwuafeflofoafgrynem q wzorze 9, w którym R' ma po¬ dane znaczenie, w obecnosci zasady, korzystnie aminy.Przebieg tej reakcji ^noze byc kontrolowany przez zn|iane ilosci 'uzytej zajady, oznacza to, ze katalitycz- na^llo^sc,—okolo* 5%-molowych, zasady, na przyklad dwu-n-butyloaminy, prowadzi do otrzymania zwiaz¬ ków hydroksydwufosfonianowych (la), natomiast przy zastosowaniu okolo 80—100% molowych tej samej zasady otrzymuje sie fosfonofosforany (Ib), zgodnie ze schematem 1 reakcji.Material wyjsciowy, to znaczy dwualkiloacylofosfo- niany o wzorze 8 sa znanymi zwiazkami i moga byc syntetyzowane znanym sposobem, to znaczy przez reakcje halogenku kwasowego z trójalkilofosforynem wedlug schematu 2.Glówna zaleta tego sposobu jest to, ze materialy wyjsciowe, to znaczy acylofosfoniany, dwualkilofos- foryny i zasada, sa rozpuszczalne w zimnym eterze i ze otrzymane zwiazki o wzorze la i Ib nie sa rozpusz¬ czalne i moga byc w dogodny sposób usuwane z mie¬ szaniny reakcyjnej przez odsaczenie. Stwarza to moz¬ liwosc jednoetapowego oczyszczania otrzymanych zwiaz¬ ków przez krystalizacje, z osiaganiem czystosci anali¬ tycznej.Proces prowadzony sposobem wedlug wynalazku korzystnie jest wiec prowadzic w eterze jako rozpusz¬ czalniku, w temperaturze okolo 0°C. W niektórych przypadkach mozna do eteru dodawac niewielka ilosc chlorku metylenu.Struktura zwiazków o wzorze la i Ib zostala okres¬ lona jednoznacznie za pomoca badania widma w pod¬ czerwieni i metoda spektroskopii MRJ. Dla wszystkich zwiazków hydroksydwufosfonianowych (la) obserwo¬ wano pochlanianie promieniowania w pasmach 3260— 3300 cm-1 (OH), piku tego nie obserwowano w zad¬ nym z widm fosfonofosforanów (Ib).Obydwie serie zwiazków (la i Ib) wykazuja inten¬ sywne fosfonianowe pasma absorpcyjne wokól 1260cm-1 (grupa P=0) i 1060 cm-1 (P-O-C).Jak podano, zwiazki o wzorze 1 wykazuja znaczna aktywnosc farmakologiczna. Badanie oddzialywania dwufosfonianów o wzorze 1 na metabolizm lipidów przeprowadzono na szczurach nastepujacym sposo¬ bem: Grupom po 4 lub 5 normalnych samców szczurów Wistar, wazacych okolo 200 g podawano doustnie dwufosfoniany w ilosci 200 mg na kg/dzien, w ciagu 4—21 dni. Rozpuszczalne w wodzie zwiazki poda¬ wano w roztworze wodnym lub roztworze w 24 mM buforze z kwasnego weglanu. Zwiazki rozpuszczalne w lipidach podawano w oleju kukurydzianym. Szczu- 4 ry wazono, zabijano przez dekapitacje pod lekkim znieczuleniem eterowym, przy czym w okresie ostat¬ niej doby zwierzetom nie podawano pokarmu. Krew zbierano i surowice poddano analizie. Rejestrowano 5 nastepujace parametry krwi, odzwierciedlajace zmiany w metabolizmie lipidów: — wolne kwasy tluszczowe — mierzone metoda W.G.Duncombe'a (Clin, Acta 9, 122, 1964), — trójglicerydy — metoda enzymatyczna (Boe- 10 hringer Mannheim Kit 126012), — fosfolipidy: reakcja molibdenianowo-wanadanowa (Boehringer Mannheim Kit 124974), —P — lipoproteiny: cholesterol mierzono w opar¬ ciu o heparyne, wytracanie CaCl2 wedlug M.Bursteina 15 i wsp. (La Presse Medicale 43, 97, 1958) oraz D. Wat- sona (Clin, Chim.Acta 5, 637, 1960).W przeprowadzonych tym sposobem próbach uzys¬ kano nastepujace wyniki. Wszystkie poddane bada¬ niu dwufosfoniany o wzorze 1 (zdefiniowane w ta- 20 blicy 3), z wyjatkiem zwiazków 1 i 3, obnizaly zawar¬ tosc wolnych kwasów tluszczowych w surowicy, w przypadku pomiarów u normalnych szczurów lub u szczurów karmionych cholesterolem. Wlasciwosc ta wydaje sie byc raczej ogólna wlasciwoscia dwufos- 25 fonianów, które posiadaja czesc p-chlorofenylowa i demonstruje ich udzial w metabolizmie lipidów.Podobne wlasciwosci zostaly opisane dla szeregu srodków hipolipidemicznych („Hypolipidemic Agents", wyd. David Kritchevsky, tom 41, Handbook of Expe- 30 rimental Pharmacology, Springer-Verlag, 349—408, 1975). Znaczne obnizenie poziomu trójglicerydów w surowicy zmierzono dla zwiazków 2, 4, 7, 8 i 10 oraz kwasowej postaci zwiazku 4.W szeregu przypadkach stwierdzono dla zwiazków 35 2, 4, 7 i 8, 11, 12, 15 i 16 wzrost fosfolipidu w surowicy.Stwierdzono zwlaszcza, ze aktywnosc zwiazku 4 byla co najmniej dwukrotnie wieksza od wartosci maksymal¬ nej. Zawartosc cholesterolu wystepujacego we frakcji P-lipoproteinowej (lipoproteiny o bardzo malej ges- 40 tosci — VIDL oraz lipoproteiny o niskiej gestosci — LDL) ulegala obnizeniu, natomiast zawartosc cho¬ lesterolu w ct-lipoproteinach (lipoproteiny o wyso¬ kiej gestosci — HDL) ulegala podwyzszeniu, prowa¬ dzac do korzystnego zwiekszenia wartosci stosunku 45 a-cholesterol/p-cholesterol. Efektowi temu towarzy¬ szylo w terapii dlugookresowej obnizanie zawartosci cholesterolu w watrobie i aorcie. Klofibrat poddawa¬ ny byl próbom dla celów porównawczych i w prze¬ prowadzonych badaniach powodowal obnizenie za- 50 wartosci fosfolipidów o 33,6% oraz stosunku a/P o 52,2%. Wyniki zgodne sa z opublikowanymi przez C.E.Daya i wsp. (Artery 5, 90—109, 1979) oraz K.R.Mullera i G.G. Cortesi (Artery 4, 564—577, 1978) wykazujac, ze klofibrat obniza zawartosc cholestero- 55 lu HDL u szczurów.Omówione wyzej wyniki swiadcza o tym, ze dwu¬ fosfoniany te posiadaja zdolnosc zwiekszenia ilosci lipidu, glównie cholesterolu, przenoszonego przez o-lipoproteiny oraz zmniejszania ilosci lipidów prze¬ to noszonych przez p-lipoproteiny, glównie trójglicery- dów. Z uwagi na to, ze jak stwierdzono ilosc choleste¬ rolu HDL jest odwrotnie proporcjonalnia do ryzyka choroby naczyn wiencowych (N.E, Miller, Lipids 13, 914—919, 1978), dwufosfoniany posiadajace wlas- 65 ciwosc podwyzszania poziomów HDL moga byc po-123 831 iencjalnie przydatne w terapii sklerozy na tle miaz¬ dzycowym. Nalezy zauwazyc, ze postac kwasowa lub sól zwiazku 4 oraz raczej prosty dwufosfonianowy zwiazek 1, nie posiadaja tej wlasciwosci.Waznym jest równiez stwierdzenie, ze dwufosfo- niany, które sa strukturalnie rózne od zwiazków 2, 4, 7, 8 i zostaly poddane badaniom przez innych bada¬ czy, nie posiadaja zdolnosci oddzialywania na meta¬ bolizm lipidów (W. Hollander i wsp. Atherosclerosis 31, 307—325, 1978 oraz Mellies i wsp., Artery 6, 38, 1979).Badanie oddzialywania dwufosfonianów o wzorze 1 wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku na szczu¬ ry karmione cholesterolem prowadzono nastepujaca metoda.W celu zwiekszenia zawartosci cholesterolu w tkan¬ iach, zwlaszcza watroby, szczury karmiono przy zas¬ tosowaniu tluszczowej diety wysokocholesterolowej w ciagu od 10 dni do 3 miesiecy, przy czym sklad diety byl nastepujacy: kazeina 20%, maslo 37%, celuloza 9,1%, dekstroza 18,9%, sól sodowa kwasu cholowego 1,8%, mineralne skladniki 7,3%, witaminy 1%, cholina 0,4%.Szczury nastepnie karmiono normalnym pokarmem i w ciagu od 10 dni do 3 miesiecy podawano rózne zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, w dawkach 200 mg/kg/dzien. Mierzono okreslone wy¬ zej parametry surowicy. Lipidy z watroby i aorty ekstrahowano sposobem wedlug J.Folcha i wsp. J.Biochem. 226, 497, 1957. Calkowita zawartosc lipi¬ dów oznaczano za pomoca reakcji z sulfofosfowanilina (N. Zdlner i K. Kirsch, Z. Ges, exp.Med. 135, 545, 1962), a cholesterolu oznaczano za pomoca reakcji Liebermanna-Burcharda.Wyniki przeprowadzonych prób byly nastepujace.Opisana wyzej dieta zwiekszala calkowita zawartosc lipidów w watrobie, zwlaszcza trójglicerydów i cho¬ lesterolu, osmio- do dziesieciokrotnie. Podawanie wy¬ twarzanego sposobem wedlug wynalazku zwiazku 2, 4, 7, 8, 11, 12 i 16 obnizalo w znacznym stopniu cal¬ kowita zawartosc lipidów w watrobie i/lub choleste¬ rolu w watrobie. Swiadczy to o tym, ze te specyficz¬ ne, poddane próbom dwufosfoniany wytwarzane spo¬ sobem wedlug wynalazku posiadaja zdolnosc usuwa¬ nia cholesterolu z tkanek, bowiem bez watpienia stwierdzono, ze depozycja cholesterolu stanowi waz¬ ny etap w inicjowaniu i/lub rozwoju miazdzycy na tle sklerotycznym.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku moga byc przydatne w zapobieganiu lub leczeniu miazdzycowych zmian chorobowych przez zapobieganie 6 depozycji cholesterolu w tkankach takich, jak aorta.Oddzialywanie wytwarzanych sposobem wedlug wy¬ nalazku dwufosfonianów o wzorze 1 w postaci soli lub kwasu, na szczury, posiadajace nadmiar wapnia 5 we krwi, badano nastepujaca metoda* W ciagu ostatnich lat stwierdzono, ze kwasy dwu- fosfonowe wykazuja aktywnosc w zwierzecym modelu wystepowania nadmiaru wapnia we krwi, polegajaca na inhibitowaniu zwapnienia aorty i nerek (M. Po¬ lo tokar i M. Schmidt-Dunker, Atherosclerosis 30, 313— 320, 1978). Wykazano równiez, ze zapobiegaja one wzrostowi stezenia wapnia wywolywanemu dziala¬ niem witaminy D. Dzialanie to moze byc przydatne, do cofania zaawansowanej miazdzycy na tle sklero- 15 tycznym (I.Y. Rosenblum i wsp., Atherosclerosis 22, 411—424, 1975). Z uwagi na to, ze dwufosfoniany wykazuja te dzialania przy podawaniu w postaci kwa¬ sów lub soli sodowych, zwiazek 4 w postaci soli jedno- sodowych i kwasu poddawany byl równiez próbom 20 przy zastosowaniu postepowania podobnego do opi¬ sanego przez Potokara.Reasumujac grupy po 4 samce szczurów Wistar otrzymywaly zwiazek 4 w postaci kwasu lub soli w roztworze 0,05% w wodzie pitnej, w ilosci odpowia- 25 dajacej okolo 50 mg/kg/dzieó. Miedzy 5 a 10 dniem doprowadzano do pojawienia sie nadmiaru wapnia we krwi, przez podawanie kontrolnym i badanym szczurom 75 000 J. witaminy D3/kg/dzien. Podawa¬ nie dwufosfonianu kontynuowano od 10 do 15 dnia. 30 Zwierzeta byly nastepnie zabijane pod lekkim znieczu¬ leniem eterowym i oznaczano stezenie wapnia w su¬ rowicy metoda B.C. Ray Sarkars i U.P.S. Chanchana (Anal. Biochem. 20, 155, 1967).Stwierdzono, ze depozycja wapnia odgrywa role 35 w póznych stadiach rozwoju plytek miazdzycowych na tle sklerotycznym i wykazano, ze pewne dwufos- fonianowe kwasy lub sole wywieraja wplyw na meta¬ bolizm wapnia oraz, ze wlasciwosc ta moze sama w so¬ bie byc przydatna przy leczeniu póznych stadiów miaz- 40 dzycy na tle sklerotycznym. Fakt, ze zadna ze zestry- fikowanych postaci, a tylko postac kwasowa i sole zwiazku 4 obnizaja zawartosc wapnia w surowicy odpowiednio o 20 i 14%, wskazuje na to, ze niezestry- fikowane dwufosfoniany wytwarzane sposobem we- 45 dlug wynalazku dzialaja na metabolizm wapnia i moga zmniejszac zwapnianie na tle miazdzycy.Niektóre wyniki powyzej opisanych prób farmako¬ logicznego dzialania dwufosfonianów o wzorze 1 wy¬ twarzanych sposobem wedlug wynalazku zestawiono 50 w tablicy 1.Tablica 1 Dzialanie farmakologiczne dwufosfonianów o wzorze 1 1 Zwiazki j Nr j 1 2 1 4 i 7 i * Wolne kwasy tluszczowe surowicy NCF 2 NS 56 —48 —67 +28 —40 —38 —52 Trójglice- rydy w su¬ rowicy NCF 3 —21 —15 —24 —21 —33 NS —16 —17 Fosfolipi¬ dy w su¬ rowicy NCF 4 +25 NS +43 +21 +26 NS NS +36 Cholesterol surow. a/P NCF 5 +88 +220 +27 1 +51 Calkowi¬ te lipidy watroby CF 6 —24 —31 NS —25 Choles¬ terol watroby CF 7 —50 —56 —25 NS Calkowi¬ te lipidy w aorcie CF 8 —30 —47 —27 NS Choles¬ terol aorty CF 9 NS NS —19 —39 Wapn w suro¬ wicy 10 NS NS NS NS 1123 831 tablica 1 (ciag dalszy) 1 1 1 5 3 1 [4 (kwas) 10 | klofibrat 12 1 U 1 15 1 16 13 14 2 — NS NS | —17 —27 NS —50 —21 — — — — | 3 +27 — NS | +24 —29 —17 + 19 i NS +32 +36 — +28 NS NS | 4 | 5 | 6 — NS —43 NS NS —34 +26 +21 +15 — +24 NS NS +64 NS NS NS NS NS + 169 +25 +25 —32 + 81 + 15 — — NS NS NS — —32 —18 — —36 — — 7 — — — NS NS NS —57 —51 — -^6 — — 8 — — — NS NS — —37 — — — — 9 — — — NS NS — —30 — — — — — 10 | — NS NS —20 —14 — | NS — — — — | — | Uwaga: — w tablicy 1 wyniki podano w % od wartosci kon¬ trolnych. Za wyjatkiem danych dla wapnia w surowi¬ cy, wartosci które odbiegaja od wartosci kontrolnych o mniej niz 15% rozpatrywane sa jako nieznaczace (NS), — wolne kwasy tluszczowe, trójglicerydy i fosfoli¬ pidy w surowicy mierzone byly tylko u normalnych szczurów (N) oraz u szczurów karmionych choleste¬ rolem przez 10 dni (C.F.)j — a/P cholesterol w surowicy, calkowita zawartosc lipidów i cholesterolu w watrobie i aorcie oznaczone byly u szczurów normalnych oraz karmionych uprzed¬ nio dieta wysokocholesterolowa, — wapn w surowicy mierzony byl u szczurów wy¬ kazujacych nadmiar wapnia we krwi.Farmakologiczna segregacja dwufosfonianowych po¬ chodnych o wzorze 1 wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku wykazuje, ze zwiazki te posiadaja specy¬ ficzne wlasciwosci i oddzialywania na lipidy i meta¬ bolizm lipidów, i ze moga byc stosowane do leczenia chorób naczyn wiencowych, z nastepujacych powo¬ dów. Oddzialywuja one na metabolizm lipidów u nor¬ malnych szczurów, przez obnizanie poziomu zawar¬ tosci wolnych kwasów tluszczowych w surowicy, ob¬ nizajac zawartosc trójglicerydów a podwyzszajac — fosfolipidów. To ostatnie dzialanie moze byc powia¬ zane ze zwiekszeniem zawartosci lipidów HDL, zwlasz¬ cza cholesterolu HDL, obserwowanym najbardziej dramatycznie w przypadku zwiazków 2, 4, 5, 12 i 13.Posiadaja one wazna wlasciwosc obnizania i znacznego usuwania lipidów watroby i aorty, zwlaszcza choles¬ terolu, u szczurów karmionych dieta o wysokiej za¬ wartosci tluszczu i wysokiej zawartosci cholesterolu.Nie omówione tutaj doswiadczenia wykazaly równiez, ze zwiazki takie, jak 2 i 4 zwiekszaja wydzielanie cho¬ lesterolu z zólcia i kalem, prowadzac w ostatecznym wyniku do utraty cholesterolu w tkance.Nalezy wiec zauwazyc, ze pierwotne oddzialywanie dwufosfonianów o wzorze 1 sa rózne i nowe w zesta¬ wieniu z oddzialywaniami znanych zwiazków hipo- lipidemicznych. Specyficznosc tych oddzialywan tj. zwiekszenie zawartosci HDL i uwalnianie tkanki z cholesterolu stanowi przeslanke do przypuszczenia o powaznym potencjalnym farmaceutycznym zasto¬ sowaniu w leczeniu miazdzycy na tle sklerotycznym. 20 25 30 35 40 Doswiadczenia przeprowadzane na królikach, u któ¬ rych wywolana zostala na drodze doswiadczalnej miazdzyca przez karmienie cholesterolem, potwier¬ dzily poprzednie obserwacje, ze zwiazek 4, który po¬ siada czesc p-Cl jest najbardziej aktywny.Ponadto fakt, ze zwiazek 4 w postaci kwasowej i soli oddzialywuje na metabolizm wapnia, daje podsta¬ we do przypuszczenia, ze wszystkie niezestryfikowane postacie tych opisanych dwufosfonianów wedlug wy¬ nalazku, stwarzaja mozliwosc stosowania równiez do leczenia zaawansowanych stadiów miazdzycy na tle sklerotycznym.Dzialanie dwufosfonianów o wzorze 1 powodujace obnizenie poziomu cukru we krwi, badano nastepu¬ jaca metoda. Samcom szczurów Wistar, w grupach po 5 sztuk, wazacych od 150—200 g podawano w ciagu 4 dni wyselekcjonowane fosfoniany. Szczury, nie karmione ostatniego dnia, zabijano w 5 dniu przez dekapitacje, pod lekkim znieczuleniem eterowym.Próbki krwi byly zbierane, z zastosowaniem EDTA jako antykoagulanta. Wartosci podano jako wartosci sredniej ± sem (sredni blad kwadratowy). Wyniki zestawione w tablicy 2 swiadcza o tym, ze dwufosfo- nian p-chloro-fenylowy byl srodkiem najsilniejszym, zwlaszcza przy podawaniu sródotrzewnowym.Tablica 2 Dzialanie powodujace obnizenie poziomu cukru we krwi 50 55 60 65 Sposób podawania, dawkowanie i nosnik i.p. 50 mg/kg bufor wodny p.o. 50 mg/kg bufor wodny p.o. 50 mg/kg olej kukurydziany p.o. 100 mg/kg bufor wodny p.o. 50 mg/kg olej 1 kukurydziany Próby kontrolne 87+3 132+8 125+10 111 + 7 125 + 10 Glikoza w plazmie (mg/100 ml) podawano zwiazki 4 36+1 100+12 90+5 93+12 2 no±io|Stezenie glikozy oznaczano metoda enzymatyczna W. Wernera i H.G. Wielingera (Z. Analyt. Chem. 252, 224, 1970) (uzyskanej z Boehringer Mannheim Kit. No. 124036).Zakresem wynalazku objete sa ponadto srodki ob¬ nizajace poziom cukru we krwi oraz srodki przeciw- miazdzycowe, zawierajace w charakterze substancji czynnej farmaceutycznie skuteczna ilosc jednej lub wiekszej liczby dwufbsfonianowych pochodnych o wzorze 1, wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku.Bezpieczne i wywierajace skuteczne dzialanie ilos¬ ci zwiazku fosfonianowego wytwarzanego sposobem wedlug wynalazku dobierane sa w sposób odpowiedni dla osiagniecia pozadanego dzialania, przy racjonalnej wartosci stosunku miedzy korzyscia i ryzykiem, jaki zwiazany jest z kazdym zabiegiem leczniczym.W ramach mozliwej do pnyjcuy i rozsadnej oceny medycznej dawkowanie zwiazku fosfonianowego wy¬ twarzanego sposobem wedlug wynalazku podlega zmia¬ nom, w z?leznosci od stanu leczonego, ostrosci stanu, czasu trwania zabiegów oraz od rodzaju uzytego zwiaz¬ ku fosfonianowego.Fosfoniany preparowane sa w postaci produktów akceptowalnych pod wzgledem farmaceutycznym, za¬ wierajacych wszystkie skladniki stosowane w uzywa¬ nych srodkach i nadajacych sie do uzytku w kontakcie z tkankami ludzkimi i zwierzecymi, bez nieodpowied¬ niej toksycznosci, podraznienia, reakcji alergicznej, proporcjonalnie do racjonalnej wartosci korzysci i ry¬ zyka.Srodek farmaceutyczny zawierajacy zwiazki otrzy¬ mane sposobem wedlug wynalazku przeznaczony do podawania doustnego w postaci dawki jednostkowej moze stanowic mieszanine ze stalym nosnikiem za¬ wierajaca laktoze, sacharoze, sorbit, mannit, skrobie, amylopektyne, pochodne celulozy, i/lub zelatyne, która moze byc zmieszana ze srodkami smarnymi, takimi jak stearynian magnezu, stearynian wapnia, prepara¬ tów „Carbowax" i/lub glikolu polietylenowego, w nie¬ których przypadkach korzystne moga byc kapsulki, które moga skladac sie z mieszaniny zawierajacej za- tezony cukier, gume arabska, talk i/lub dwutlenek tytanu.W niektórych przypadkach poszczególne fosfonia¬ ny moga byc zmieszone w roztworze buforowym, oleju kukurydzianym, oliwie z oliwek, handlowych wy¬ pelniaczach gliceryny i podawane w zamknietej twar¬ dej kapsulce zelatynowej, w postaci dropsów lub sy¬ ropu.Oprócz tego, fosfoniany wytwarzane sposobem we¬ dlug wynalazku moga byc przerabiane z preparatem O nazwie „Imhausen H" dla uzyskania odpowiednich czopków. Przykladowo, zwiazki 4 i 9 sprasowuje sie w postac tabletek z 10% stearynianu magnezu i 25% skrobi, otrzymujac koncowe stezenie okolo 100 do 300 mg skladnika czynnego. Ponadto, zwiazki o wzo¬ rze 1 mozna stosowac w roztworze z wody pitnej lub oleju kukurydzianym o stezeniach w zakresie okolo 2—100 mg/ml.Blijssac szczególy dotyczace istoty wynalazku objas¬ nione sa w przykladach I—V, dotyczacych wytwarza¬ nia niektórych z posród pochodnych dwufosfoniano- wych o ogólnym wzorze 1.Przyklad I. 1-hydroksy-l-(p-chlorpfenylo-me- tano-1, 1-dwufosfonian czterometylowy (zwiazek 4) 123 831 10 wytwarzane sposobem adaptowanym wedlug D.A.Nicholsona i H. Vaughna, Journal of Organie Che- mistry 36, 3843, 1971. 4,40 g (40 moli) fosforynu dwumetylowego j 0,24 g (2 milimole) dwu-(n-butylo)aminy rozpuszczono w 90 ml eteru i powstajacy roztwór schladzano do tem¬ peratury 0°C Do roztworu wkrpplpno mieszajac energicznie 9,96 g (40 mmoli) p-chlprobenzoilofos- fonianu dwumetylowego, wytworzonego sposobem opi¬ sanym w Journal of American Chemical Spciety 86, 3862, 1964. Prawie natychmiast nastapilo wydziela¬ nie stalej substancji o bialym zabarwieniu. Miesza¬ nine mieszano przez 1 godzine w temperaturze 0°C i po odsaczeniu otrzymano 13,0 g (36 mmoli) zwiazku wymienionego w tytule.Oczyszczanie przeprowadzano przez rozpuszczenie surowego zwiazku w acetonie w. temperaturze poko¬ jowej i dodanie eteru w celu spowodowania jego krystalizacji, w proporcji aceton:eter=3:1. Otrzy¬ mano 7,9 g (22 mmoli) kryszulów o bialym zabarwie¬ niu, przy czym wydajnosc czystego produktu wyno¬ sila 55%, przy wydajnosci surowego produktu 90%.Temperaturatopnienia = 119—123 °C.IR (KBr): W 15 20 25 30 35 40 — OH — alifatyczny C-H — aromatyczny C-C — P=0 — P-O-C 50 55 60 65 3260 cm-1 2880 1300 1280 + J240 1060 Mg (m/e): 360 (M+2)+ — 17% 358 (M)+ — 52% 251 (M+2-POaMe2)+ —33% 249 (M-P03ME2)+ — 100% MRJ (CDC13): 8 *= 7,90—7,20 (multiplet, 4H): grupa fenylowa 8 = 4,50—4,20 (triplet, 1H, J=7Hz): H z grupy hydroksy, usuniety przez wymiane z tlenkiem deuteru 8 = 3,90—3,50 (multiplet, 1,2H): H z grup metylo¬ wych.Analiza elementarna CuHuClOrP: obliczono: C 36,84, H 4,78, P 17,27% oznaczono: C 36,81, H 4,78, P 17,26% W celu sprawdzania struktury zwiazek 4 przetwo¬ rzono w odpowiednia sól jednosodowa kwasu hydroksy- dwufosfonowego (zwiazek 10), w nastepujacy sposób.Mieszanine 3,59 g (10 mmoli) zwiazku 4 i 15 g 37% kwasu solnego ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin. Po odparo¬ waniu HC1 i HaO pozostalo 3,2 g (10 mmoli) stalej substancji o bialym zabarwieniu, o temperaturze top¬ nienia 192—194 °G (bez oczyszczania) i wydajnosci 100% (nieoczyszczonej substancji).W geju oczyszczenia przeprowadzono kwas hydroksy- - (p-chlorofenylo)metyleiiodwufosfonowy w jegP sól jednosodowa, metoda oczyszczania wedlug P.P.Pflau- mera i J.P. Filcika, Chemical Abstracts 72, 55656K* 1970.Wytworzona wyzej opisanym sposobem stala subs¬ tancje rozpuszczono w mieszaninie 4,8 g (80 mmoli) kwasu octowego i 0,7 g (39 mmoli) woc\y 9 tempera¬ turze 95°. Nastepnie dodano stopniowo 1,36 g (10 mmoli) trójwodnego octanu sodowego. Prawie natych¬ miast wytracal sie objetosciowy osad. Osad ten prze-123 831 11 saczono i starannie przemyto eterem az do zaniku woni kwasu octowego. Przemyty osad przekrystalizo- wano z mieszaniny etanolu i wody (20-:80), otrzymu¬ jac 1,94 g (6 mmoli) bialego proszku soli sodowej kwasu 1-hydroksy-l-(p-chlorofenylo)metano-l,l-dwu- 5 fosfonowego (zwiazek 10), z wydajnoscia 60%.Przyklad U. l-hydroksy-2,2-dwumetylo-2- (p- -chlorpfenoksy) etano-l,l,-dwufosfonian czterometylo- wy (zwiazek 7), wytwarzano sposobem wedlug K.D.Berlina r wsp. Journal of Organie Chemistry 30, 1265, 10 1965, oraz D.A. Nicholsona i H. Vaughna, Journal of Organie Chemistry 36, 3843, 1971.Najpierw wytwarzano znanym sposobem chlorek p-chlorofenoksyizobutyrylowy przez hydrolize w alka¬ licznym srodowisku p-chlorofenoksyizomaslanu ety- 15 lu i ogrzewano otrzymany kwas w chlorku tionylu w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna.Do 20,0 g (86 mmoli) chlorku p-chlorofenoksyizo- butyrylu oziebionego do temperatury 0°C wkroplono 10,6 g (86 mmoli) fosforynu trójmetylowego. Wy- 20 wiazywanie sie chlorku metylu swiadczylo o zacho¬ dzeniu reakcji w wyniku destylacji pod zmniejszonym cisnieniem otrzymano 19,0 g (62 mmoli) p-chloro- fenoksyizobutyrylofosfonianu dwumetylowego, w pos¬ taci prawie bezbarwnego oleju o temperaturze wrze- 25 nia 1,15—118° (6,7 Pa z wydajnoscia 72%).Widmo IR (blonka): 3000 cm-1 1740 1500 1250 1050 830 35 — alifatyczny C-H — C = 0 — aromatyczny C-C 30 — P = 0 — P-O-C — fenyl podstawiony na pozycjach 1,4 Roztwór 2,86 g (26 mmoli) fosforynu dwumetylo wego i 0,18 g (1,4 mmoli) dwu-(n-butylo)-aminy w 65 ml eteru schlodzono nastepnie do temperatury 0°C i energicznie mieszajac wprowadzono powoli 7,97 g (26 mmoli) p-chlorofenoksyizobutyrylofosfo- 40 nianu dwumetylowego. Prawie natychmiast zaczy¬ nala tworzyc sie stala substancja o bialym zabarwie¬ niu. Reakcje prowadzono mieszajac w temperaturze 0°C w ciagu 1 godziny, a nastepnie oddzielono stala substanqe przez odsaczenie. Przekrystalizowanie z 45 mieszaniny 60 czesci benzenu i 40 czesci heksanu prowadzilo do otrzymania 7,18 g (17,2 mmoli) pie¬ rzastych krysztalów o bialym zabarwieniu 1-hydroksy- -2,2-dwumetylo-2- (p-chlorofenoksy) etano-l,l-dwufos- fonianu czetrometylowego, o temperaturze topnienia _ 137—139°C, z wydajnoscia 66%.Widmo IR (KBr): 3360cm-1 — OH 3000 — alifatyczny C-H 1500 — aromatyczny C-C 55 1250 +1220 — P=0 1070 — P-O-C 860 — fenyl podstawiony na pozycjach 1,4 MRJ(CDCI3): 60 8 = 7,4—7,0 (multiplet, 4): grupa fenylowa 8 = 4,0—3,70 (multiplet, 12H):H z rodników mety¬ lowych przylaczonych do czesci fosfonianowych 8=3,5—3,4 (ostry pik, 1H):H z grupy hydroksy usuniety przez wymiane z D20 65 12 8 = 1,58 (singlet, 6H):H z rozgalezionych grup metylowych Analiza elementarna C14H23C108P3: obliczono: C 40,45 H 5,58 P 14,90% oznaczono: C 40,29 H 5,94 P 14,93% Przyklad HI. 1-hydroksy-l- [4- (4'-chlorobenzo- ilo)-fenylo] metano-l,l-dwufosfonian czterometylowy (zwiazek 8) wytwarzano sposobem wedlug D.A. Ni¬ cholsona i H. Vaughna, Journal of Organie Chemistry 36, 3843, 1971.Chlorek 4- (4'-chlorobenzoilo)-benzoilowy stanowia¬ cy produkt wyjsciowy wytwarzano sposobem opisa¬ nym przez G.E. Robinsona i J.M. Vernona, Journal of Chemical Society (C), 2586,1970 oraz E. Wertheima, Journal of American Chemical Society 55, 2540, 1933. 10,9 g (88 mmoli, nadmiar 10%) fosforynu trójme- tylowego wkroplono do 22,4 g (80 mmoli) chlorku kwasowego ogrzanego do temperatury zblizonej do temperatury topnienia (okolo 100 °C). Reakcja byla egzotermiczna i biale krysztaly chlorku kwasowego w znacznym stopniu .spienialy sie ulegajac przemianie w olej o brazowym zabarwieniu. Mieszanine reakcyj¬ na mieszano w temperaturze 100 °C przez 30 minut.Po odstaniu sie i schlodzeniu substancja oleista ulegla przemianie na cialo stale o pomaranczowym zabarwie¬ niu. Przekrystalizowanie z mieszaniny 60 czesci chlo¬ roformu i 40 czesci eteru naftowego prowadzilo do otrzymania 20 g (56,7 mmoli) czystego 4-(4'-chloro- benzoilo)benzoilofosfonianu dwumetylowego, w pos¬ taci zóltego proszku o temperaturze topnienia 95— 97 °C, z wydajnoscia 71%.IR (KBr): 2960 cm-1 —alifatyczny C-H 1665+1650 — C = O (przynalezny do czesci benzoilofosfo- nianowych i benzofe- nonowych) 1590 — aiomatyczny C-C 1250 +1260 — P = 0 1050 +1030 — P-O-C Mieszanine 2,20 g (20 mmoli) fosforynu dwumety¬ lowego i 0,144 g (1,10 mmoli) dwu-(n-butylo)-aminy w 40 ml eteru oziebiona do temperatury 0°C zadano nastepnie po kropli przesaczonym roztworem 7,04 g (20 mmoli) 4- (4'chlorobenzoilo) - benzoilofosfonianu dwumetylowego w 40 ml dwuchlorometanu. Z za¬ barwionego na zólto lugu macierzystego wkrótce nas¬ tapilo wydzielenie bialego osadu. Mieszanine reakcyj¬ na mieszano w ciagu 1 godziny w temperaturze 0°C, osad odsaczono i przemyto woda. Przekrystalizowanie z acetonu prowadzilo do otrzymania 2,4 g (5,2 mmoli) 1-hydroksy-l- [4-(4/-chlorobenzoilo)-fenylo] metano-1,1- dwufosfonianu czterometylowego w postaci krysz¬ talów o bialym zabarwieniu, o temperaturze topnienia 150—153°C z wydajnoscia 26%.IR/KRr: 3280cm-1 — OH 1670 _C = 0 1600 — aromatyczny C-C 1260—1240 — P =0 1050 +1030 —P-O-C MS (m/e): 464 (M+2)+ — 14% 462 (M)+ —42%123 831 13 14 355 (M+2 — P03Me2)+ — 32% 353 (M-P03Me2)+ — 100% MRJ (CDC13): 8 = 8,10—7,30 (multiplet, 8H):H z dwóch grup fenylowych 8 = 4,5—4,3 (triplet, 1H, J=7Hz):H z grup hydroksy usuniety przez wymiane z D20 8 = 3,95—3,60 (multiplet, 12H):H z grup metylo¬ wych.Przyklad IV. 1-(dwumetoksyfosfinylo)-p-chlo- robenzylofosforan dwumetylowy (zwiazek 12) wytwa¬ rzano nastepujacym sposobem: 9,96 g (40 mmoli) p-chlorobenzoilofosfonianu dwumetylowego wkroplono do roztworu równomolowych ilosci fosforu dwumety¬ lowego (4,40 g, 40 mmoli) oraz dwu- (n-butylo)-aminy (5,17 g, 40 mmoli), oziebionego uprzednio do tempe¬ ratury 0°C. Prawie natychmiast; zaczynala' tworzyc sie stala substancja o bialym zabarwieniu. Mieszanie kontynuowano przez 1 godzine w temperaturze 0°C i stala substancje oddzielono przez odsaczenie. Po przekrystalizowaniu w temperaturze pokojowej z mie¬ szaniny skladajacej sie z 1 czesci dwuchlorometanu i 3 czesci eteru otrzymano 12,0 g (33 mmola) krysztalów o bialym zabarwieniu o temperaturze topnienia 81— 82 °C, z wydajnoscia 82%.IR (KBr): 2980cm-1 — alifatyczny C-H 1500 — aromatyczny C-C 1290 +1260 — P =0 . 1050 — P-O-C MRJ (CDCI3): 8 = 7,5—7,3 (multiplet, 4H) :grupa fenylowa 8 = 5,85—5,40 (podwójny dublet, J~ll i 13 Hz, 1H):H z grupy metynowej (nie usuwalny przez wymiane z tlenkiem deuteru) S.= 3,95—3,50 (multiplet,12H): z grup metylowych.Analiza elementarna C^H^dO^: obliczono: C 36,84 H 4,78 P 12,27% oznaczono: C 36,71 H 4,86 P 17,33% PrzykladV. [1-(dwumetoksyfosfinylo)-2,2-dwu- metylo-2) p-chlorofenylo] etylofosforan dwumetylowy (zwiazek 16) wytwarzano nastepujacym sposobem.Przez dwumetylowanie p-chlorofenyloacetonitrylu za pomoca amidku sodowego i jodku metylu w eterze otrzymano dwumetylo-p-chlorofenyloacetonitryl. Hy¬ droliza tego nitrylu i nastepne ogrzewanie otrzymane¬ go kwasu w obecnosci chlorku tionylu w temperatu¬ rze wrzenia pod chlodnica zwrotna prowadzilo do otrzymania chlorku p-chlorofenyloizobutyrylu.Przez dodanie równomolowej ilosci fosforynu trój- metylowego do powyzej opisanego chlorku kwasowe¬ go oziebionego do temperatury 0° otrzymano fosfo- nian p-chlorofenyloizobutyrylu, z wydajnoscia 90%.W postaci oleju o bialym zabarwieniu o temperaturze wrzenia = 108—110 ° (6,7 PaIR (blonka) :1690 cm-1 :C = = O:1270:P = C; 1070 + 1040: P-O-C.Nastepnie do oziebionego do temperatury 0°C roztworu 3,30 g (30 mmoli) fosforynu dwumetylo¬ wego i 3,1 g (24 mmoli) dwu-(n-butylo)-aminy wpro¬ wadzono, szybko mieszajac 8,72 g (30 mmoli) -p- -chlorofenyloizobutyrylofosfonianu dwumetylowego. W ciagu krótkiego czasu nastapilo wydzielenie stalej substancji o bialym zabarwieniu. Mieszanie kontynuo¬ wano w ciagu 1 godziny w temperaturze 0°C i nas¬ tepnie oddzielono stala substancje przez odsaczenie.Po przekrystalizowaniu z eteru otrzymano 9,0 g (75%) [1- (dwumetoksyfosfinylo)-2,2-dwumetylo-2- (p-chloro¬ fenylo] etylofosforanu dwumetylowego, w postaci krysz¬ talów o bialym zabarwieniu, o temperaturze topnie- 5 nia62—63 °C.IR (KBr): 2980cm-1 — alifatyczny C-H 1500 — aromatyczny C-C 1280 +1260 — P = 0 !0 1080 +1030 —P-O-C MS (m/e): 402 (M+2)+ —0,5% 400 (M)+ — 1,5% 248 (wzór1*) — 100% 15 MRJ (CDCI3): 8 = 7,5—7,25 (multiplet, 4H): grupa fenylowa 8 = 5,05—4,80 (podwójny dublet, J=9 i 12 Hz, 1H): H z grupy metynowej, (nie usuwalny przez wy¬ miane z D20) 20 8 = 3,85—3,50 (multiplet, 12H): H z czterech grup metylowych przylaczonych do czesci fosforano¬ wych i fosfonianowych 8 = 1,58 i 1,54 (dwa czesciowo nakladajace sie sin- glety, 6H): H z dwóch rozgalezionych grup me- 25 tylowych.Inne zwiazki o wzorze 1 wytwarzano sposobami analogicznymi do zilustrowanych powyzej, a fizyczne wlasciwosci wytworzonych zwiazków o wzorze 1 zes¬ tawiono w tablicach 3 i 4. 30 Wszystkie widma MRJ hydroksydwufosfonianowych zwiazków estrowych o wzorze la (zwiazki 1—8) wy¬ kazuja absorpcje charakterystyczna dla grupy hydroksy: estry pik (dla zwiazków 1 i 7), albo triplet (zwiazki 2, 3, 4, 5, 6 i 8), która we wszystkich przypadkach 35 zostaje wyeliminowana przez wymiane z tlenkiem deuteru.Absorpcja atomów wodoru metynu stanowi podwój¬ ny dublet (J~10 i 12 Hz), charakterystyczny dla protonu sprzezonego z dwoma róznymi atomami fos- *o foru P± i P^Pi-O-CH-Pa.Strukture hydroksydwufosfonianowych zwiazków es¬ trowych o wzorze la potwierdzono ponadto przez kwa¬ sowa hydrolize zwiazków 2 i 4. Otrzymano odpowied¬ nie kwasy hydroksydwufosfonowe, które nsstepnie 45 dla latwosci oczyszczenia wyodrebniono w postaciach soli jednosodowej (zwiazki 9 i 10).Widma MRJ fosfonofosforanowych zwiazków o wzorze Ib wykazuja równiez linie charakterystyczne: 8 = 7,5—7,3 multiplet, grupa fenylowa 50 8 = 5,8—5,4 (zwiazki 11, 12, 13 i 14) 8 = 5,1—4,8 (zwiazki 15, 16 i 17), podwójny dublet, 1~10 i 12 Hz, odpowiadajacy absorpcji niepa¬ rzystego atomu wodoru, nie usuwalny przez wy¬ miane z tlenkiem deuteru. 55 8 = 3,9—3,5 multiplet, metylowe grupy estrowe 8 = 1,60—1,55 (tylko dla zwiazków 15, 16 i 17) dwa II singlety, rozgaleziona grupa metylowa CH3-C-CH3.Widma masowe wszystkich dwufosfonianowych zwiaz- 60 ków estrowych wykazuja charakterystyczne linie: jon czasteczkowy (M+) o znacznym natezeniu (1.0—30%) oraz pik podstawowy (100%) odpowiadajacy stracie fosfonianowej grupy estrowej (M-P03R3)+.Jednym wyjatkiem jest widmo masowe zwiazku 7, 65 które nie wykazuje obecnosci jonu czasteczkowego,15 123 831 Tablica 3 Wlasciwosci fizyczne hydroksyfosfonianów o wzorze la 16 Zwiazek Nr 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 1 1 Wzór la A (CH,),C- CtHs- p-CHa-C6H4- p-Cl-C6H4- p-F-C6H4- wzór 10 wzór 11 wzór 12 QH5- P-C1-C6H4- R, R' CH3 CHa CHa CH3 CHa CH3 CHa CH3 3/4 H 1/4 Na 3/4 H 1/4 Na | Temperatura topnienia °C 110—112 129—131 110—123 119—123 118—122 120—123 137—138 150—153 <300 <300 i Absorpcja w podczerwieni (cm-1) [ 3250 :OH 2980 alifatyczny C-H 1260 + 1240 :P = 0 1 1050 : P-O-C 3340, 1500, 1260, 1240, 1070 I 3280,1670 (C = 0) 1600,1260 + 1240 f 1050 +1030 3460 300 (szerokie) P-O-H 1200—1080—950 Tablica 4 Wlasciwosci fizyczne fosfonofosforanów o wzorze Ib Zwiazek Nr 11 12 13 14 15 16 17 Wzór Ib A C6Hs- p-Cl-C6H4 p-F-QH4- wzór 13 Wzór 14 wzór 117 wzór 15 | R,R' CH3 CH, CHa CHa Ctfa CHa CH3 Temperatura topnienia °C olej* 81—82 48—19 olej 47—48 62—63 Absorpcja w podczerwieni, (cm-i 2980:alifatyczny C-H 1500:aromatyczny C-C 1290 + 1260: P = 0 1050: P-O-C 2980:alifatyczny C-C 1 1500:aromatyczny C-C 1280 + 1260:P = O CH3 1 1200 + 1180: -C- grupa l CH3 1050:P-O-C | * Temperatura wrzenia = 152—155°/6,7 Pa ale piki odpowiadajace rozkladowi czasteczki. Struk¬ tura zwiazku zostala ustalona jednoznacznie za pomo¬ ca mikroanalizy.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych dwufosfonia- nowych o wzorze ogólnym 1, w którym X oznacza grupe hydroksylowa lub atom wodoru, R i R' jedna¬ kowe lub rózne oznaczaja atom wodoru, grupe mety¬ lowa lub etylowa, m oznacza liczbe 0—1 zas A ozna¬ cza grupe t-butylowa, grupe o wzorach 2, 3, 4, 5, 6 lub 7, w których ri oznacza liczbe 1—6 a Y oznacza atom wodoru lub co najmniej jedna grupe metylowa, 55 60 65 metoksylowa lub atom chlorowca, zwlaszcza chloru lub fluoru, z tym, ze gdy X oznacza atom wodoru m nie oznacza liczby 1, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji acylofosfonian dwualkilu o wzorze ogólnym 8, w którym A i R maja wyzej podane znaczenie z rów- nomolowa iloscia fosforynu dWualkilu o wzorze ogól¬ nym 9, w którym R' ma wyzej podane znaczenie, w obecnosci katalitycznej ilosci zasady. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zasade stosuje sie w 5% molowej ilosci reagentów. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zasade stosuje sie amine.123 831 17 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w eterze etylowym jako rozpusz¬ czalniku, w temperaturze okolo 0CC. 5. Sposób wytwarzania pochodnych dwufosfonia- nowych o wzorze ogólnym 1, w którym X oznacza atom wodoru, R i R' jednakowe lub rózne oznaczaja atom wodoru, grupe metylowa lub etylowa, m jest równe 1 zas A oznacza grupe t-butylowa, grupe o wzo¬ rach 2, 3, 4, 5, 6 lub 7, w których n oznacza liczbe 1—6 a Y oznacza atom wodoru lub co najmniej jed¬ na grupe metylowa, metoksylowa lub atom chlorowca, zwlaszcza chloru lub fluoru, znamienny tym, ze pod¬ lo 18 daje sie reakcji acylofosfonian dwualkilu o wzorze ogólnym 8 w którym A i R maja wyzej podane znacze¬ nie z równomolowa iloscia fosforynu dwualkilu o wzorze ogólnym 9, w którym R' ma wyzej podane znaczenie, w obecnosci zasady odpowiadajacej 80— 100% molowej ilosci kazdego z reagentów o wzorach 8 i 9. 6. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze jako zasade stosuje sie amine. 7. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w eterze etylowym jako rozpusz¬ czalniku, w temperaturze okolo 0°C. (6)m A-C-X Wzór 1 i mór 2 CH, CH, CH: Wzór 3 Wzór 4 A-C-OH pojpi Y mór 6 mors /^-0-(CH2)n Y' Wzór 7 o A-C-H P0|4 IA/ZÓ/ lot n/zOr Ib123 831 O A-C-P03R2+ HPOD)(OR')2 PO*R 3^2 sZja*dy_^ A-C-OH Wzór 8 0 II A-C-Cl n^u/ * 801 + 100% ^--^. zasady ^Rg Schemat 1 , A-C-H I PO,Rz 0 3 Z - P(0R)3—_ A-C-P03R2 /Yzdrfl Schemat 2 CH30 CH30-(J CH, CH, mór 11 CH 3 /to- /3 9H3 CH3 CK CH, ^Kztf/- /5 CH, 1 $ CH, CM-Cl -O-C +H)+ Cl^( CH, CK Wzór 76 Wzór 17 LDD Z-d 2, z. 245/1400/84, n. 80+20 egz.Cena 100 zl PLThe subject of the invention is a method for the preparation of new diphosphonate derivatives, especially lipid diphosphonates and phosphonophosphates, which can be used in anti-atherosclerotic agents for the treatment of coronary vascular diseases in humans. in the blood, such as clofibrate. However, the latest results of these studies have led to questioning the therapeutic efficacy of these compounds, for example (New Engl. J. Med. 296, 1185-1190, 1970; Atherosclerosic Rev. 2, 113-133, 1977; The Lancet, 8100, 1131-1132, 1978; and Brit. Med. J. 6152, 1585, 1978). It has now become desirable to use compounds that exert a rapid and effective action of lowering cholesterol directly in tissues, not just in the blood. as is the case with most conventional hypolipidemic agents. Diphosphonic compounds were investigated in this situation and it was found that diphosphonates of the shaved formula I in which X is hydrogen or the hydroxyl group R and R ' the same or different is a hydrogen atom, a methyl or an ethyl radical, m is 0 or 1; while A represents a t-butyl group or radicals of the formulas 2, 3, 4, 5, 6 and 7, where n is an integer with a value of 1-6 and Y is a hydrogen atom, a methyl radical, 10 or halogen, especially chlorine or fluorine. These compounds show significant activity as anti-atherosclerotic agents, as well as having the ability to alter the lipoprotein profiles in favor of high-density lipoproteins and to directly remove cholesterol from various tissues. The ability to remove cholesterol from tissues by the compounds of formula I produced by the method of the invention. makes it possible to use them against diseases caused by or resulting from the abnormal synthesis, metabolism and deposition of cholesterol. These are, for example, diseases of the coronary vessels, which are generally associated with the deposition of cholesterol in the walls of the vessels, i.e. atherosclerosis, a hereditary tendency to excess cholesterol in the blood, as well as cholesterol deposition in the subcutaneous tissues (yellow scattered patches), gallstones (lost cholesterol), cancerous tissues in which cholesterol metabolism is disturbed, and blood clots induced by super-sensitizing high cholesterol plaques (SJShattil et al., The Journal of Clinical Investigation 55, 636-643, 1975), etc. Due to the fact that cholesterol is a precursor to steroid hormones, i.e. male and female sex hormones, and corticosteroids, the incorrect synthesis of these hormones can be regulated by the use of such compounds. The possibility of using phosphonates in the above-described fields is the subject of research. Some of the compounds of formula 1, prepared by the method of the invention, also show an action as a blood sugar lowering agent. The diphosphonates of the formula I can be divided into the hydroxy diphosphates of the formula Ia and the phosphonophosphates of the formula Ib, where in the above formulas A, R and R 'the meaning is given. Compounds of the general formula I corresponding to the compounds of the formula I are according to the invention. la and Ib in which X, A, R, R 'and m have the meaning given above, produce? from the same starting compound, i.e. by the reaction of dialkylacylphosphonate of formula 8, in which A and R are given the meaning with diaphylphosphate q of formula 9, in which R 'is as defined, in the presence of a base, preferably an amine. It can be controlled by the known amounts of the spoilage used, that is, the catalytic compound, the approximately 5% molar base, for example di-n-butylamine, leads to the formation of hydroxy diphosphonate compounds. (Ia), while using about 80-100 mole% of the same base, phosphonophosphates (Ib) are obtained according to reaction scheme 1. The starting material, i.e. dialkylacylphosphonates of formula 8, are known compounds and can be synthesized by a known method, that is, by reacting the acid halide with a trialkylphosphite according to scheme 2. The main advantage of this process is that the starting materials, i.e. acylphosphonates, dialkylphosphines and base, are soluble in cold ether and that the resulting the compounds of formula Ia and Ib are not soluble and can be conveniently removed from the reaction mixture by filtration. This makes it possible to purify the compounds obtained in one step by crystallization, achieving analytical purity. The process according to the invention is therefore preferably carried out in ether as the solvent at a temperature of about 0 ° C. In some cases, a small amount of methylene chloride may be added to the ether. The structure of the compounds of formula Ia and Ib have been unequivocally determined by the infrared spectrum examination and the NMR spectroscopy method. Absorption of radiation in the bands 3260-3300 cm-1 (OH) was observed for all hydroxydiphosphonate compounds (Ia), this peak was not observed in any of the phosphonophosphate spectra (Ib). Both series of compounds (Ia and Ib) showed the intent. vivid phosphonate absorption bands around 1260cm-1 (group P = 0) and 1060cm-1 (POC). As reported, the compounds of formula 1 exhibit significant pharmacological activity. A study of the effect of diphosphonates of formula I on lipid metabolism was performed in rats as follows: Groups of 4 or 5 normal male Wistar rats weighing about 200 g were administered orally with 200 mg of diphosphonates per kg / day for 4-21 days. The water-soluble compounds were administered either in an aqueous solution or in solution in 24 mM acid carbonate buffer. Lipid soluble compounds were administered in corn oil. The rats were weighed and killed by decapitation under light ether anesthesia, and the animals were not fed during the last 24 hours. Blood was collected and sera were analyzed. The following blood parameters were recorded, reflecting changes in lipid metabolism: - free fatty acids - measured by the WGDuncombe method (Clin, Acta 9, 122, 1964), - triglycerides - enzymatic method (Boehringer Mannheim Kit 126012), - phospholipids: molybdate-vanadate reaction (Boehringer Mannheim Kit 124974), -P - lipoproteins: cholesterol was measured based on heparin, CaCl2 precipitation according to M. Burstein 15 et al. (La Presse Medicale 43, 97, 1958) and D. Watson (Clin, Chim. Acta 5, 637, 1960). The tests carried out in this way gave the following results. All tested diphosphonates of formula I (as defined in Table 3), except compounds 1 and 3, reduced serum free fatty acid content when measured in normal or cholesterol-fed rats. This property appears to be a rather general property of bisphosphonates, which have a p-chlorophenyl moiety and demonstrate their involvement in lipid metabolism. Similar properties have been described for a number of hypolipidemic agents ("Hypolipidemic Agents", ed. David Kritchevsky, Vol. 41 of Experimental Pharmacology, Springer-Verlag, 349-408, 1975) Significant reductions in serum triglycerides were measured for Compounds 2, 4, 7, 8 and 10 and the acid form of Compound 4. Several have been found for the compounds 352 , 4, 7 and 8, 11, 12, 15 and 16 increase in serum phospholipid. In particular, it was found that the activity of compound 4 was at least twice the maximum value. Cholesterol content in the P-lipoprotein fraction (lipoprotein with a very low density - VIDL and low-density lipoproteins - LDL) decreased, while the cholesterol content of ct-lipoproteins (high-density lipoprotein - HDL) decreased resulting in a favorable increase in the 45 [alpha] -cholesterol / [beta] -cholesterol ratio. This effect was accompanied in long-term therapy by lowering the cholesterol content in the liver and aorta. Clofibrate was tested for comparative purposes and in the conducted tests it reduced the phospholipid content by 33.6% and the a / P ratio by 52.2%. The results are consistent with those published by C.E.Daya et al. (Artery 5, 90-109, 1979) and K.R. Muller and G.G. Cortesi (Artery 4, 564-577, 1978), showing that clofibrate lowers HDL cholesterol in rats. The above-mentioned results show that these bisphosphonates have the ability to increase the amount of lipid, mainly cholesterol, carried by the metabolism. lipoproteins and the reduction of the amount of lipids carried by p-lipoproteins, mainly triglycerides. Since HDL cholesterol has been found to be inversely related to the risk of coronary artery disease (NE, Miller, Lipids 13, 914-919, 1978), diphosphonates having the property of increasing HDL levels may be 831 also useful in the treatment of atherosclerosis. It should be noted that the acid form or salt of compound 4 and the rather simple diphosphonate compound 1 do not have this property. It is also important to note that diphosphates which are structurally different from compounds 2, 4, 7, 8 and have been tested by by other researchers, they do not have the ability to influence lipid metabolism (W. Hollander et al. Atherosclerosis 31, 307-325, 1978 and Mellies et al., Artery 6, 38, 1979). The study of the interaction of diphosphonates of formula 1 produced According to the present invention, rats were fed cholesterol as follows: In order to increase the cholesterol content of tissues, especially the liver, rats were fed with a high-cholesterol fat diet for 10 days to 3 months, the diet being composed as follows: : casein 20%, butter 37%, cellulose 9.1%, dextrose 18.9%, sodium salt of cholic acid 1.8%, minerals 7.3%, vitamins 1%, choline 0.4%. Rats were then fed normal The various compounds of the invention were administered with food and over a period of 10 days to 3 months, at doses of 200 mg / kg / day. The parameters of the serum specified above were measured. Liver and aortic lipids were extracted according to the method of J. Folch et al. J. Biochem. 226, 497, 1957. The total lipid content was determined by the reaction with sulfophosphvanillin (N. Zdlner and K. Kirsch, Z. Ges, Exp Med. 135, 545, 1962), and cholesterol was determined by the Liebermann-Burchard reaction. The results of the tests carried out were as follows. The diet described above increased the total content of lipids in the liver, especially triglycerides and cholesterol, eight to ten times. Administration of the compound 2, 4, 7, 8, 11, 12 and 16 according to the invention significantly lowered the total lipid content of the liver and / or the cholesterol of the liver. This shows that the specific tested diphosphonates produced by the process of the invention have the ability to remove cholesterol from tissues, since it has undoubtedly been found that cholesterol deposition is an important step in the initiation and / or development of atherosclerosis. The compounds according to the invention can be useful in the prevention or treatment of atherosclerotic lesions by preventing cholesterol deposition in tissues such as the aorta. Effect of the diphosphonates of the formula I in the form of a salt or acid in rats, having an excess of calcium in the blood, the following method was investigated * In recent years, it has been found that bisphosphonic acids are active in an animal model of excess calcium in the blood by inhibiting aortic and kidney calcification (M. Polo tokar and M. Schmidt-Dunker, Atherosclerosis 30,313-320,1978). They have also been shown to prevent the vitamin D induced increase in calcium. This action may be useful for the reversal of advanced sclerotic atherosclerosis (I.Y. Rosenblum et al., Atherosclerosis 22, 411-424, 1975). Since diphosphonates exhibit these effects when administered as acid or sodium salts, Compound 4 as monosodium acid and monosodium salts was also tested using procedures similar to those described by Potokar. 4 male Wistar rats received compound 4 as acid or salt in a 0.05% solution in their drinking water at an amount of approximately 50 mg / kg / day. Between day 5 and 10, excess calcium in the blood was brought about by administering to the control and test rats 75,000 IU of vitamin D3 / kg / day. The administration of the diphosphonate was continued from day 10 to 15. The animals were then killed under a light ether anesthesia and the serum calcium concentration was determined by the method of B.C. Ray Sarkars and U.P.S. Chanchan (Anal. Biochem. 20, 155, 1967). Calcium deposition has been found to play a role in the late stages of sclerotic sclerotic plaque development and it has been shown that certain diphosphonate acids or salts have an effect on calcium metabolism and that this property may in itself be useful in the treatment of sclerotic late stages of the atherosclerosis. The fact that none of the esterified forms but only the acid form and the salts of Compound 4 reduce the serum calcium content by 20 and 14%, respectively, indicates that the non-esterified diphosphonates produced by the process of the invention have an effect on calcium metabolism. and can reduce atherosclerotic calcification. Some of the results of the above-described tests of the pharmacological action of diphosphonates of formula 1 prepared according to the invention are summarized in Table 1. Table 1 Pharmacological action of diphosphonates of formula 1. Compounds j No. 1 2 1 4 i 7 i * Free serum fatty acids NCF 2 NS 56 —48 —67 +28 —40 —38 —52 Serum triglycerides NCF 3 —21 —15 —24 —21 —33 NS —16 —17 Phospholipi serum NCF 4 +25 NS +43 +21 +26 NS NS +36 Serum cholesterol a / P NCF 5 +88 +220 +27 1 +51 Total liver lipids CF 6 —24 —31 NS —25 Liver cholesterol CF 7 —50 —56 —25 NS Total aortic lipids CF 8 - 30 —47 —27 NS Aortic cholesterol CF 9 NS NS —19 —39 Serum calcium 10 NS NS NS NS 1123 831 table 1 (continued) 1 1 1 5 3 1 [4 (acid) 10 | clofibrate 12 1 U 1 15 1 16 13 14 2 - NS NS | —17 —27 NS —50 —21 - - - - | 3 +27 - NS | +24 —29 —17 + 19 and NS +32 +36 - +28 NS NS | 4 | 5 | 6 - NS —43 NS NS —34 +26 +21 +15 - +24 NS NS +64 NS NS NS NS NS + 169 +25 +25 —32 + 81 + 15 - - NS NS NS - —32 —18 - —36 - - 7 - - - NS NS NS —57 —51 - - ^ 6 - - 8 - - - NS NS - —37 - - - - 9 - - - NS NS - —30 - - - - - 10 | - NS NS —20 —14 - | NS - - - - | - | Note: in Table 1 the results are given in% of the control values. With the exception of data for serum calcium, values that deviate from the control values by less than 15% are considered insignificant (NS), - free fatty acids, triglycerides and serum phospholipids were measured only in normal rats (N) and in rats fed with cholesterol for 10 days (CF), serum cholesterol, total lipids and cholesterol in the liver and aorta were determined in normal and previously fed rats with a high cholesterol diet, - serum calcium was measured in rats showing excess calcium in the blood. Pharmacological segregation of diphosphonate derivatives of formula I produced according to the invention shows that these compounds have specific properties and effects on lipids and lipid metabolism, and that they can be used in the treatment of diseases of the coronary vessels, for the following reasons. They affect lipid metabolism in normal rats by lowering the serum free fatty acid content, reducing the triglyceride content and increasing the phospholipid content. The latter effect may be related to the increase in HDL lipids, especially HDL cholesterol, which is most dramatically observed in Compounds 2, 4, 5, 12 and 13. They have the important property of lowering and significantly removing lipids from the liver and aorta, especially high-fat, high cholesterol in rats fed diets. Experiments not discussed here also have shown that compounds such as 2 and 4 increase cholesterol secretion from bile and feces, ultimately leading to loss of tissue cholesterol. It should therefore be noted that the primary interactions of the diphosphonates of formula I are different and new compared to those of known hypolipidemic compounds. The specificity of these interactions, ie the increase in HDL content and the liberation of the tissue from cholesterol, is a reason to assume that there is a serious potential pharmaceutical application in the treatment of sclerotic atherosclerosis. The experiments carried out on rabbits experimentally induced atherosclerosis by cholesterol feeding confirmed the previous observations that the compound 4, which has a p-Cl portion, is the most active. Compound 4 in the acid and salt form affects the metabolism of calcium, and it is reasonable to suppose that all non-esterified forms of these described diphosphonates according to the invention make it possible to use also for the treatment of advanced stages of sclerotic atherosclerosis. The action of diphosphonates of formula I causing lowering the blood sugar level, the following method was tested. Selected phosphonates were administered to male Wistar rats in groups of 5, weighing from 150 to 200 g, over the course of 4 days. Rats, not fed on the last day, were decapitated on day 5 under light ether anesthesia. Blood samples were collected using EDTA as an anticoagulant. Values are given as mean values sem (mean square error). The results summarized in Table 2 show that p-chloro-phenyl diphosphonate was the most potent agent, especially when administered intraperitoneally. Table 2 Blood sugar lowering effect 50 55 60 65 Method of administration, dosage and i.p. carrier. 50 mg / kg water buffer p.o. 50 mg / kg water buffer p.o. 50 mg / kg p.o. corn oil 100 mg / kg water buffer p.o. 50 mg / kg corn oil 1 Control samples 87 + 3 132 + 8 125 + 10 111 + 7 125 + 10 Plasma glycose (mg / 100 ml) compounds administered 4 36 + 1 100 + 12 90 + 5 93 + 12 2 no ± and o | The concentration of glucose was determined by the enzymatic method of W. Werner and HG Wielinger (Z. Analyt. Chem. 252, 224, 1970) (obtained from Boehringer Mannheim Kit. No. 124036). The invention further includes blood sugar lowering agents and anti-atherosclerotic agents containing as active ingredient a pharmaceutically effective amount of one or more bisphosphonate derivatives according to the invention according to the invention. The safe and effective amounts of the phosphonate compound produced according to the invention are selected in a manner appropriate to achieve the desired effect, with a reasonable benefit-risk ratio. which is associated with each treatment procedure. As part of a possible and reasonable medical assessment, the dosage of the phosphonate compound produced according to the invention is subject to variations depending on the treated condition, the severity of the condition, the duration of the treatments and the type of compound used. Phosphonate ¬ Phosphonates are prepared in the form of p pharmaceutically acceptable products, containing all ingredients used in the agents used and suitable for use in contact with human and animal tissues, without inappropriate toxicity, irritation, allergic reaction, proportionate to the rational value of benefits and risks The pharmaceutical composition containing the compounds of the invention intended for oral administration in unit dose form may be a mixture with a solid carrier containing lactose, sucrose, sorbitol, mannitol, starches, amylopectin, cellulose derivatives, and / or gelatines, which may be be mixed with lubricants such as magnesium stearate, calcium stearate, "Carbowax" formulations and / or polyethylene glycol, in some cases capsules may be advantageous, which may consist of a sugar-containing mixture, Arabic gum , talc, and / or titanium dioxide. In some cases, individual phosphonates may be mixed in a buffer solution, corn oil, olive oil, commercial glycerol fillers and administered in a sealed hard gelatine capsule, in the form of drops or syrup. In addition, the phosphonates produced by the process of the invention can be processed with a preparation named "Imhausen H" to obtain suitable suppositories. For example, compounds 4 and 9 are compressed into tablets with 10% magnesium stearate and 25% starch to give a final concentration of about 100 to 300 mg of active ingredient. In addition, the compounds of formula 1 can be used in a drinking water or corn oil solution having concentrations ranging from about 2 to 100 mg / ml. Blijssac, details of the invention are illustrated in Examples 1-5 relating to the preparation of some from the diphosphonate derivatives of general formula 1. Example I. 1-hydroxy-1- (p-chlorphenyl-methane-1,1-tetramethyl diphosphonate (compound 4) 123 831 10 prepared by an adapted method according to DANicholson and H Vaughna, Journal of Organic Chemistry 36, 3843, 1971. 4.40 g (40 moles) of dimethyl phosphite. 0.24 g (2 mmol) of di- (n-butyl) amine was dissolved in 90 ml of ether and the resulting solution was cooled to 0 ° C. 9.96 g (40 mmoles) of dimethyl p-chlorprobenzoylphosphonate prepared by the method described in the Journal of American Chemical Spciety 86, 3862, 1964 were added to the solution with vigorous stirring. a white, non-solid material 1 hour at 0 ° C and filtration gave 13.0 g (36 mmol) of the title compound. Purification was carried out by dissolving the crude compound in acetone at room temperature and adding ether to cause its crystallization in the proportion acetone: ether = 3: 1. 7.9 g (22 mmoles) of white crystals were obtained, the pure product yield was 55% with a crude yield of 90%. Melting point = 119-123 ° C. IR (KBr): 15 20 25 30 35 40 - OH - aliphatic CH - aromatic CC - P = 0 - POC 50 55 60 65 3260 cm-1 2880 1300 1280 + J240 1060 Mg (m / e): 360 (M + 2) + - 17 % 358 (M) + - 52% 251 (M + 2-POaMe2) + —33% 249 (M-P03ME2) + - 100% MRJ (CDC13): 8 * = 7.90—7.20 (multiplet, 4H ): phenyl group 8 = 4.50-4.20 (triplet, 1H, J = 7Hz): H from the hydroxy group, removed by exchange with deuterium oxide 8 = 3.90-3.50 (multiplet, 1.2H) : H from methyl groups. Elemental analysis of CuHuClOrP: calculated: C 36.84, H 4.78, P 17.27% determined: C 36.81, H 4.78, P 17.26% In order to check the structure Compound 4 was converted to the corresponding monosodium hydroxy-diphosphonic acid salt (Compound 10) as follows. A mixture of 3.59 g (10 mmol) of Compound 4 and 15 g of 37% hydrochloric acid was refluxed under reflux. within 3 hours. After evaporation of HCl and HaO, 3.2 g (10 mmol) of a white solid remained, mp 192-194 ° G (without purification) and a yield of 100% (crude substance). hydroxy- (p-chlorophenyl) methyldiphosphonic in its P monosodium salt, purification method according to PPPflume and JP Filcika, Chemical Abstracts 72, 55656K * 1970. The solid substance prepared as described above was dissolved in a mixture of 4.8 g (80 mmoles) of acetic acid and 0.7 g (39 mmoles) at 95 °. Then 1.36 g (10 mmol) of sodium acetate trihydrate were gradually added. Almost immediately, volumetric sediment was lost. This precipitate was filtered off and washed thoroughly with ether until the acetic acid odor disappeared. The washed precipitate was recrystallized from a mixture of ethanol and water (20-80) to give 1.94 g (6 mmol) of a white powder of the sodium salt of 1-hydroxy-1- (p-chlorophenyl) methanol-1,1- diphosphonic acid (compound 10), yield 60%. Example U. 1-hydroxy-2,2-dimethyl-2- (p-chlorphenoxy) ethane-1,1, tetramethyl diphosphonate (compound 7) , produced by the method according to KDBerlin et al. Journal of Organic Chemistry 30, 1265, 10 1965, and DA Nicholson and H. Vaughn, Journal of Organic Chemistry 36, 3843, 1971. First, p-chlorophenoxyisobutyryl chloride was prepared in a known manner by hydrolysis in an alkaline environment of p-chlorophenoxyisobutyrylate and heating the acid obtained in thionyl chloride at the boiling point of To 20.0 g (86 mmol) of p-chlorophenoxyisobutyryl chloride cooled to 0 ° C, 10.6 g (86 mmol) of trimethyl phosphite were added dropwise. The production of methyl chloride showed that the reaction had taken place by distillation under reduced pressure. 19.0 g (62 mmol) of dimethyl p-chlorophenoxyisobutyrylphosphonate were obtained in the form of an almost colorless oil with a boiling point of 1. 15-118 ° (6.7 Pa with 72% efficiency). IR spectrum (slab): 3000 cm-1 1740 1500 1250 1050 830 35 - aliphatic CH - C = 0 - aromatic CC 30 - P = 0 - POC - phenyl 1,4-substituted A solution of 2.86 g (26 mmol) of dimethyl phosphite and 0.18 g (1.4 mmol) of di- (n-butyl) amine in 65 ml of ether was then cooled to 0 ° C and While stirring vigorously, 7.97 g (26 mmol) of dimethyl p-chlorophenoxyisobutyrylphosphonate are slowly introduced. A white solid began to form almost immediately. The reaction was stirred at 0 ° C for 1 hour and then the solid was separated by filtration. Recrystallization from a mixture of 60 parts of benzene and 40 parts of hexane gave 7.18 g (17.2 mmol) of white feather crystals of 1-hydroxy--2,2-dimethyl-2- (p-chlorophenoxy) ethane. tetromethyl-1,1-diphosphonate, mp. 137-139 ° C, yield 66%. IR spectrum (KBr): 3360cm-1 - OH 3000 - aliphatic CH 1500 - aromatic CC 55 1250 +1220 - P = 0 1070 - POC 860 - phenyl substituted at 1.4 positions MRJ (CDCl3): 60 8 = 7.4-7.0 (multiplet, 4): phenyl group 8 = 4.0-3.70 (multiplet, 12H ): H of the methyl radicals attached to the phosphonate portions 8 = 3.5-3.4 (sharp peak, 1H): H from the hydroxy group removed by D20 exchange 65 12 8 = 1.58 (singlet, 6H): H from branched methyl groups Elemental analysis C14H23C108P3: Calculated: C 40.45 H 5.58 P 14.90% Found: C 40.29 H 5.94 P 14.93% Example HI. Tetromethyl 1-hydroxy-1- [4- (4'-chlorobenzoyl) -phenyl] methanol-1,1-diphosphonate (compound 8) was prepared according to D.A. Nicholson and H. Vaughn, Journal of Organic Chemistry 36, 3843, 1971. The 4- (4'-chlorobenzoyl) benzoyl chloride starting product was prepared as described by G.E. Robinson and J.M. Vernon, Journal of Chemical Society (C), 2586, 1970 and E. Wertheim, Journal of American Chemical Society 55, 2540, 1933. 10.9 g (88 mmol, excess 10%) of trimethyl phosphite was added dropwise to 22.4 g (80 mmol) of acid chloride heated to a temperature close to its melting point (about 100 ° C). The reaction was exothermic and the white crystals of the acid chloride expanded to a large extent, turning into a brown-colored oil. The reaction mixture was stirred at 100 ° C. for 30 minutes. After standing and cooling, the oily substance changed to an orange colored solid. Recrystallization from a mixture of 60 parts of chloroform and 40 parts of petroleum ether gave 20 g (56.7 mmol) of pure dimethyl 4- (4'-chlorobenzoyl) benzoylphosphonate as a yellow powder, m.p. 95-97 ° C, efficiency 71% IR (KBr): 2960 cm-1 - aliphatic CH 1665 + 1650 - C = O (belongs to benzoylphosphonate and benzophenone parts) 1590 - aiomatic CC 1250 +1260 - P = 0 1050 +1030 - POC A mixture of 2.20 g (20 mmoles) of dimethyl phosphite and 0.144 g (1.10 mmoles) of di- (n-butyl) amine in 40 ml of ether, cooled to 0 ° C, was then added dropwise with a filtered solution of 7.04 g (20 mmol) of dimethyl 4- (4'-chlorobenzoyl) benzoylphosphonate in 40 ml of dichloromethane. A white precipitate soon became more pronounced from the yellow-colored mother liquor. The reaction mixture was stirred for 1 hour at 0 ° C., the precipitate was filtered off and washed with water. Recrystallization from acetone gave 2.4 g (5.2 mmol) of 1-hydroxy-1- [4- (4H-chlorobenzoyl) -phenyl] methane-1,1-diphosphonate tetramethyl in the form of white crystals. , with a melting point of 150—153 ° C with an efficiency of 26% IR / KRr: 3280cm-1 - OH 1670 _C = 0 1600 - aromatic CC 1260—1240 - P = 0 1050 +1030 —POC MS (m / e): 464 (M + 2) + - 14% 462 (M) + —42% 123 831 13 14 355 (M + 2 - P03Me2) + - 32% 353 (M-P03Me2) + - 100% MRJ (CDC13): 8 = 8.10-7.30 (multiplet, 8H): H of the two phenyl groups 8 = 4.5-4.3 (triplet, 1H, J = 7Hz): H of the hydroxy groups removed by exchange with D20 8 = 3 , 95-3.60 (multiplet, 12H): H of the methyl groups. Example IV. Dimethyl 1- (dimethoxyphosphinyl) -p-chlorobenzylphosphate (Compound 12) was prepared as follows: 9.96 g (40 mmol) of dimethyl p-chlorobenzoylphosphonate was added dropwise to a solution of equimolar amounts of dimethyl phosphorus (4.40 g, mmol) and di- (n-butyl) amine (5.17 g, 40 mmol) previously cooled to 0 ° C. Almost instantly; a solid, white substance began to form. Stirring was continued for 1 hour at 0 ° C and the solids were separated by filtration. After recrystallization at room temperature from a mixture consisting of 1 part of dichloromethane and 3 parts of ether, 12.0 g (33 mmol) of white crystals, mp 81-82 ° C, yield 82% IR (KBr) were obtained. : 2980cm-1 - aliphatic CH 1500 - aromatic CC 1290 +1260 - P = 0. 1050 - POC MRJ (CDCl3): 8 = 7.5-7.3 (multiplet, 4H): phenyl group 8 = 5.85-5.40 (double doublet, J ~ 11 and 13 Hz, 1H): H z methine group (not removable by exchange with deuterium oxide) S. = 3.95-3.50 (multiplet, 12H): from methyl groups. Elemental analysis for C21H2DO2: calculated: C 36.84 H 4.78 P 12.27% found: C 36.71 H 4.86 P 17.33%. Dimethyl [1- (dimethoxyphosphinyl) -2,2-dimethyl-2) p-chlorophenyl] ethylphosphate (Compound 16) was prepared as follows: Dimethylation of p-chlorophenylacetonitrile with sodium amide and methyl iodide in ether gave dimethyl p- chlorophenylacetonitrile. Hydrolysis of this nitrile and subsequent heating of the acid obtained in the presence of thionyl chloride under reflux gave p-chlorophenylisobutyryl chloride. By adding an equimolar amount of trimethyl phosphite to the above-described acid chloride cooled to temperature 0 ° p-chlorophenylisobutyryl phosphate was obtained with a yield of 90%. As a white oil, boiling point = 108-110 ° (6.7 PaIR (membrane): 1690 cm-1: C = = O: 1270: P = C; 1070 + 1040: POC. Then, to a solution cooled to 0 ° C, 3.30 g (30 mmol) of dimethyl phosphite and 3.1 g (24 mmol) of di- (n-butyl) amine 8.72 g (30 mmoles) of dimethyl p-chlorophenylisobutyrylphosphonate was carried out with rapid stirring. A white solid was precipitated within a short time. Stirring was continued for 1 hour at 0 ° C and thoroughly separated. solid substance by draining From ether, 9.0 g (75%) of [1- (dimethoxyphosphinyl) -2,2-dimethyl-2- (p-chlorophenyl] ethylphosphate dimethyl) were obtained in the form of white crystals with a melting point of 5 nia62—63 ° C. IR (KBr): 2980cm-1 - aliphatic CH 1500 - aromatic CC 1280 +1260 - P = 0! 0 1080 +1030 —POC MS (m / e): 402 (M + 2) + —0.5% 400 (M) + - 1.5% 248 (formula 1 *) - 100% 15 MRJ (CDCl3): 8 = 7.5-7.25 (multiplet, 4H): phenyl group 8 = 5, 05-4.80 (double doublet, J = 9 and 12 Hz, 1H): H from the methine group (not removable by exchange with D20) 8 = 3.85-3.50 (multiplet, 12H): H of the four methyl groups attached to the phosphate and phosphonate portions 8 = 1.58 and 1.54 (two partially overlapping singlets, 6H): H of the two branched methyl groups. Other compounds of formula 1 were prepared by methods analogous to those illustrated above, and the physical properties of the compounds of formula I prepared are summarized in Tables 3 and 4. All NMR spectra of hydroxy diphosphonate The ester compounds of formula Ia (compounds 1-8) have an absorption characteristic of the hydroxy group: esters peak (compounds 1 and 7) or a triplet (compounds 2, 3, 4, 5, 6 and 8), which in in all cases it is eliminated by exchange with deuterium oxide. The absorption of methyne hydrogen atoms is a double doublet (J ~ 10 and 12 Hz), characteristic of a proton fused to two different phosphorus atoms P ± and P → Pi-O The structure of the hydroxydiphosphonate ester compounds of formula Ia was further confirmed by the acidic hydrolysis of compounds 2 and 4. The corresponding hydroxydiphosphonic acids were obtained, which were then isolated in the form of a monosodium salt for ease of purification (compounds 9 and 10). The NMR spectra of phosphonophosphate compounds of formula Ib also show the characteristic lines: 8 = 7.5-7.3 multiplet, phenyl group 50 8 = 5.8-5.4 (compounds 11, 12, 13 and 14) 8 = 5, 1-4.8 (compounds 15, 16 and 17), double doublet, 1-10 and 12 Hz, corresponding to absorption of non-pa¬ 100% hydrogen, not removable by exchange with deuterium oxide. 55 8 = 3.9-3.5 multiplet, methyl ester groups 8 = 1.60-1.55 (only for compounds 15, 16 and 17) two II singlets, branched methyl group CH3-C-CH3. Mass spectra of all Diphosphonate ester compounds show the characteristic lines: molecular ion (M +) of significant intensity (1.0-30%) and the base peak (100%) corresponding to the loss of the phosphonate ester group (M-P03R3) +. One exception is the mass spectrum of compound 7 , 65, which does not show the presence of molecular ion, 15 123 831 Table 3 Physical properties of hydroxyphosphonates of formula Ia 16 Compound No. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 1 1 Formula la A (CH,), C- CtHs-p-CHa -C6H4- p-Cl-C6H4- pF-C6H4- formula 10 formula 11 formula 12 QH5- P-C1-C6H4- R, R 'CH3 CHa CHa CH3 CHa CH3 CHa CH3 3/4 H 1/4 Na 3/4 H 1/4 Na | Melting point ° C 110—112 129—131 110—123 119—123 118—122 120—123 137—138 150—153 <300 <300 and Infrared Absorption (cm-1) [3250: OH 2980 aliphatic CH 1260 + 1240: P = 0 1 1050: POC 3340, 1500, 1260, 1240, 1070 I 3280.1670 (C = 0) 1600.1260 + 1240 f 1050 +1030 3460 300 (wide) POH 1200—1080—950 Table 4 Properties physical phosphonophosphates of formula Ib Compound No. 11 12 13 14 15 16 17 Formula Ib A C6Hs- p-Cl-C6H4 pF-QH4- formula 13 Formula 14 formula 117 formula 15 | R, R 'CH3 CH, CHa CHa Ctfa CHa CH3 Melting point ° C oil * 81-82 48-19 oil 47-48 62-63 Infrared absorption, (cm-i 2980: aliphatic CH 1500: aromatic CC 1290 + 1260 : P = 0 1050: POC 2980: aliphatic CC 1 1500: aromatic CC 1280 + 1260: P = O CH3 1 1200 + 1180: -C- group I CH3 1050: POC | * Boiling point = 152—155 ° / 6, The structure of the compound was unequivocally established by means of microanalysis. Claims 1. Process for the preparation of diphosphonic derivatives of general formula I, wherein X represents a hydroxyl group or a hydrogen atom, R and R ' identical or different means a hydrogen atom, a methyl or ethyl group, m is a number 0-1 and A is a t-butyl group, a group of the formulas 2, 3, 4, 5, 6 or 7, in which is a number 1-6 and Y is a hydrogen atom or at least one methyl, methoxy or halogen atom, especially chlorine or fluorine, provided that when X is a hydrogen atom, e is the numbers 1, characterized in that a dialkyl acylphosphonate of general formula 8 is reacted in which A and R are as defined above with an equimolar amount of a dialkyl phosphite of general formula 9, in which R 'is as defined above , in the presence of a catalytic amount of base. 2. The method according to claim The process of claim 1, wherein the base is used in a 5 mole% amount of reagents. 3. The method according to p. A method according to claim 1, characterized in that the base is amine. 123 831 17. A process as claimed in claim 1, characterized in that the reactions are carried out in diethyl ether as solvent at a temperature of about 0 ° C. 5. Process for the preparation of diphosphonate derivatives of the general formula I, in which X is a hydrogen atom, R and R ', which are identical or different, represent a hydrogen atom, a methyl or ethyl group, m is equal to 1 and A is a t-butyl group, of the formulas 2, 3, 4, 5, 6 or 7, in which n is 1-6 and Y is hydrogen or at least one methyl, methoxy or halogen group, in particular chlorine or fluorine, characterized by that substrate 18 is reacted with a dialkyl acylphosphonate of the general formula 8 in which A and R have the above meanings with an equimolar amount of dialkyl phosphite of the general formula 9 in which R 'is as defined above, in the presence of a base corresponding to 80- 100% by mole of each of the reagents of formulas 8 and 9. The method according to claim 1 The process of claim 5, wherein amine is used as the base. 7. The method according to p. A process as claimed in claim 5, characterized in that the reactions are carried out in diethyl ether as solvent at a temperature of about 0 ° C. (6) m ACX Formula 1 and pattern 2 CH, CH, CH: Formula 3 Formula 4 AC-OH captures Y moor 6 walrus / ^ - 0- (CH2) n Y 'Formula 7 o ACH P0 | 4 IA / ZÓ / lot n / zOr Ib123 831 O AC-P03R2 + HPOD) (OR ') 2 PO * R 3 ^ 2 sZja * dy_ ^ AC-OH Formula 8 0 II AC-Cl n ^ u / * 801 + 100% ^ - ^ . rules ^ Rg Scheme 1, ACH I PO, Rz 0 3 Z - P (0R) 3 — _ AC-P03R2 / Yzdrfl Scheme 2 CH30 CH30- (J CH, CH, mor 11 CH 3 / to- / 3 9H3 CH3 CK CH, ^ Kztf / - / 5 CH, 1 $ CH, CM-Cl -OC + H) + Cl ^ (CH, CK Formula 76 Formula 17 LDD Zd 2, z. 245/1400/84, n. 80 + 20 copy Price PLN 100 PL