PL122730B2 - Process for preparing novel propenol derivatives - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych propenolu o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza grupe alkilowa, pierscien 3-pirydylowy lub podstawiony pierscien fenylowy albo naftylowy jedna lub wieloma grupami, takimi jak alkoksylowa, oksybenzylowa lub atomem chloru, a R2 oznacza pierscien 2,3,4-pirydylowy.Sa to zwiazki nowe, nieopisane dotychczas w literaturze. Wykazuja one dzialanie biologiczne i znajduja zastosowanie jako leki antyagregacyjne, zapobiegajace zlepianiu sie plytek krwi w ustroju.Najbardziej korzystnymi przedstawicielami tej grupy zwiazków o dzialaniu przeciwagregacyj- nym okazaly sie w badaniach farmakologicznych dwie nowe pochodne pirydylowe fenyloprope- nolu, oznaczone symbolami R-3B i R-4B, które w pozycji 2 i 4 pierscienia fenylowego maja jako podstawniki grupe OCH2-fenylowa (pozycja 2) i grupe OCH3 (pozycja 4).Zwiazek R-3B jest wiec H2-benzyloksy-4-metoksy)-3-(3-pirydylo)propen-2-olem-lt którego otrzymywanie podano w przykladzie I, natomiast zwiazek R-4B jest teomerem zwiazku R-3B i stanowi l-(2-benzyloksy-4-metoksy)-3-(4-pirydylo)-propen-2-ol-1.Zwiazek R-3B hamuje agregacje plytek krwi w stezeniu 3/zg/cm3 przy jednoczesnie slabszym hamowaniu enzymu syntetazy (37% hamowania o stezeniu 100 /zg(cm3), a jego izomer, to jest zwiazek R-4B wykazuje bardziej nasilone dzialanie antyagregacyjne juz w stezeniu 1 jug/cm3,jak równiez silniejsze hamowanie enzymu cyklooksygenazy (IC5o=34jug(cm3).Badania farmakologiczne prowadzono porównawczo w stosunku do znanego zwiazku, dzia¬ lajacego jako lek przeciwagregacyjny o innej budowie chemicznej, niz nowe pochodne propenolu o wzorze ogólnym 1, to znaczy w stosunku do 4,5-bis-(p-metoksyfenylo)-2-(trójflurometylo)- imidazolu, znanego pod nazwa Flumizol.Inne znane zwiazki o zblizonej budowie chemicznej do nowych pochodnych propenolu nie wykazywaly dzialania antyagregacyjnego.Wedlug wynalazku ketony a, /J-nienasycone o wzorze ogólnym 2, w którym Ri i R2oznaczaja takie same podstawniki, jak we wzorze ogólnym 1, poddaje sie redukcji dzialajac czynnikami redukcyjnymi, takimi jak borowodorek sodowy lub izopropylan glinowy.Przy zastosowaniu borowodorku sodowego reakcje redukcji chalkonów przeprowadza sie w wodnych roztworach rozpuszczalników organicznych, takich jak ftp. metanol, natomiast przy2 122 730 zastosowaniu izopropylanu glinowego reakcje przeprowadza sie w bezwodnych rozpuszczalnikach organicznych.Surowe produkty stale poddaje sie krystalizacji, a produkty ciekle destyluje sie i przeprowadza w sole, takie jak np. chlorowodorki.Otrzymywanie nowych zwiazków o wzorze ogólnym 1 ilustruja ponizsze przyklady Przyklad I. Otrzymywanie l-(2-benzyloksy-4-metoksy)-3-3-pirydylo)-propen-2-olu-l. 3,5 g (0,01 mola) l-(2-benzyloksy-4-metoksy)-3-(3-pirydylo)propen-2-onu-l rozpuszczono w 50 cm3 80% roztworu metanolu w temperaturze pokojowej i dodano porcjami 0,8 g (0,02 mola) borowodorku sodowego. Otrzymany roztwór pozostawiono na 3 godziny, po czym roztwór rozcienczono woda, zobojetniono kwasem octowym i pozostawiono do krystalizacji. Uzyskany surowy osad poddano rekrystalizacji z metanolu i otrzymano 3,0 g bezbarwnego osadu o tempera¬ turze topnienia 85-86°C z wydajnoscia 85%.Analiza dla wzoru C22H21NO3— Obliczono: C 76,1%, H 6,1%, N 4,0%, Otrzymano: C 75,9%, H 6,0%, N 3,9% Przyklad II. Otrzymywanie chlorowodorku l-(izopropylo)-3-(3-pirydylo)-propen-2-olu-1. 9.4 g (0,05 mola) l-(izopropylo)-3-(3-pirydylo)-propen-2-onu-l rozpuszczono w 150 cm3 70% metanolu i dodano porcjami 3,8% (0,1 mola) borowodorku sodowego. Otrzymany roztwór pozo¬ stawiono przez 4 godziny w temperaturze pokojowej. Nastepnie roztwór zobojetniono kwasem octowym, oddestylowano metanol, a pozostalosc rozcienczono woda i ekstrahowano chlorofor¬ mem. Po oddestylowaniu chloroformu pozostalosc rozpuszczono w bezwodnym metanolu i wysy- cono gazowym chlorowodorem. Bezbarwny osad chlorowodorku poddano rekrystalizacji z metanolu i otrzymano 7,5 g (80% wydajnosci teoretycznej) krystalicznego osadu o temperaturze topnienia 132°C.Analiza dla wzoru C12H17NO HC1 Obliczono: C 63,3%, H 7,9%, N 6,2%, Cl 15,6% Otrzymano: C 62,8%, H 8,1%, N 6,5%, Cl 15,6% Przyklad III. Otrzymywanie l-(6-metoksy-2-naftylo)-3-(pirydylo)-propen-2-olu-l. 2,9 g (0,01 mola) l-(5-metoksy-2-naftylo)-3-(4-pirydylo)-propen-2-onu i rozpuszczono w 20 cm3 bezwodnego izopropanolu i wkroplono 6,1 g (0,03 mola) roztworu izopropylanu glinu w 30 cm3 bezwodnego izopropanolu. Calosc ogrzewano w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyj¬ nej, po czym oddestylowano rozpuszczalniki organiczne sprawdzajac koniec reakcji odczynnikiem zawierajacym 2,4-dwunitrofenylohydrazyne. Nastepnie roztwór poddano dzialaniu kwasu siarko¬ wego, ekstrahowano eterem i po jego oddestylowaniu pozostalosc poddano krystalizacji z meta¬ nolu. Otrzymano 2,2g bezbarwnego osadu (71% wydajnosci teoretycznej) o temperaturze topnienia 147-148°C.Analiza dla wzoru C19H17NO2 Obliczono: C 78,4%, H 5,8% N 4,8% Otrzymano: C 78,5% H 5,8% N 4,9% Przyklad IV. Otrzymywanie l-(4-chlorofenylo)-3-(4-pirydylo)-propen-2-olu-l. 2.5 g (0,01 mola) l-(4-chlorofenylo)-3-(4-pirydylo)propen-2-onu-l rozpuszczono w 40 cm3 80% metanolu i dodano porcjami 0,8 g borowodorku sodowego. Mieszanine pozostawiono na kilka godzin w temperaturze pokojowej, po czym roztwór zobojetniono kwasem octowym i oddestylowano metanol, a pozostalosc rozcienczono woda i uzyskano surowy osad, który poddano krystalizacji z metanolu. Otrzymano 2,2g (88% wydajnosci teoretycznej) bezbarwnego osadu o temperaturze topnienia 135°C.Analiza dla wzoru C14H12NOCI Obliczono: C 59,6% H 4,6% N 4,9% Cl 25,1% Otrzymano: C 59,7% H 4,6% N 5,0% Cl 25,3% Przyklad V. Otrzymywanie chlorowodorku l-(3-pirydylo)-3-(3-pirydylo)-propen-2-olu-l. 2,1 g (0,01 mola) l-(3-pirydylo)-3-(3-pirydylo)—propen-2-onu-l rozpuszczono w 80 cm2 80% metanolu i dodano porcjami 0,8 g borowodorkusodowego. Mieszanine pozostawiono na kilkanas¬ cie godzin w temperaturze pokojowej, po czym roztwór rozcienczono woda, zobojetniono kwasem octowym i poddano ekstrakcji chloroformem. Ekstrakt chloroformowy po osuszeniu poddano122 730 3 destylacji, a pozostalosc rozpuszczono w acetonie i wysycono gazowym chlorowodorem. Otrzy¬ mano osad chlorowodorku, który rekrystalizowano z metanolu, uzyskujac 1,5 g bezbarwnego osadu (70% wydajnosci teoretycznej) o temperaturze topnienia 182-184°C.Analiza dla wzoru Ci3Hl2N20 -2HC1 Obliczono: C 54,8% H 4,9% N 9,8% Cl 24,9% Otrzymano: C 54,3% H 5,3% N 9,6% Cl 24,8%.Zastrzezenie patentowe Stopien wytwarzania nowych pochodnych propenolu o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza grupe alkilowa, pierscien 3-pirydylowy lub pierscienie fenylowy, albo naftylowy podsta¬ wione przez jedna lub wiele grup takich, jak alkoksylowa, oksybenzylowa lub atom chloru, a R2 oznacza pierscien 2,3,4-pirydylowy, znamienny tym, ze pochodne ketonu a,/J-nienasyconego, o wzorze ogólnym 2, w którym Ri i R2 maja takie same znaczenia,jak we wzorze ogólnym 1, poddaje sie redukcji za pomoca borowodorku sodowego w wodnych rozpuszczalnikach organicznych lub izopropylanu glinowego w bezwodnych rozpuszczalnikach organicznych, po czym produkty reak¬ cji wyodrebnia sie i oczyszcza w znany sposób. 1 OH H H *-s-***-•* utirZ PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Stopien wytwarzania nowych pochodnych propenolu o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza grupe alkilowa, pierscien 3-pirydylowy lub pierscienie fenylowy, albo naftylowy podsta¬ wione przez jedna lub wiele grup takich, jak alkoksylowa, oksybenzylowa lub atom chloru, a R2 oznacza pierscien 2,3,4-pirydylowy, znamienny tym, ze pochodne ketonu a,/J-nienasyconego, o wzorze ogólnym 2, w którym Ri i R2 maja takie same znaczenia,jak we wzorze ogólnym 1, poddaje sie redukcji za pomoca borowodorku sodowego w wodnych rozpuszczalnikach organicznych lub izopropylanu glinowego w bezwodnych rozpuszczalnikach organicznych, po czym produkty reak¬ cji wyodrebnia sie i oczyszcza w znany sposób. 1 OH H H *-s- PL