Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu )8-[/4-metylo- l-piperazynylo/-metylo]-7-/p-chlorofenylo/-7-hydroksymaslowego o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupe aminowa, hydrazynowa lub cykloheksyloaminowa.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku wykazuja dzialanie deprymujace osrodkowy uklad nerwowy i dzialanie przeciwzapalne, przy malej toksycznosci.Wedlug wynalazku sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu j8-[/4-metylo-l- piperazynylo/-metylo]-7-/p-chlorofenylo/-7-hydroksymaslowego o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupe aminowa, hydrazynowa lub cykloheksyloaminowa, polega na reakcji aminometylowania kwasu /3-/p-chlorobenzoilo/-propionowego, do którego dodaje sie 39% formaline i N-metylopiperazyne w obecnosci III-rzedowego alkoholu butylowego w temperaturze 80-100°C. Tak otrzymana B-/N-metylopiperazynylo/-metylopochodna wyjsciowego kwasu o wzorze ogólnym 2, redukuje sie borowodorkiem sodowym w srodowisku wodno-alkoholowym w temperaturze powyzej 20°C, najkorzystniej w temperaturze 35-40°C, po czym wywoluje sie cyklizacje przez zakwaszenie 10% kwasem solnym do pH 1-2, a tak otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 3 przeprowadza sie w zwykly sposób w wolny aminometylolakton, który poddaje sie reakcji z odczynnikami nukleofilnymi odpowiednimi do rodzaju podstawnika, jak amoniak, wodzian hydrazyny, cykloheksyloamina w obecnosci metanolu lub etanolu, w temperaturze 20°C lub w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika.Z badan farmakologicznych wynika, ze ^8^-[/4-metylo-l-piperazynyloAmetylo]-7-/p- chlorofenylo/-tetrahydrofuranon-2 ma dzialanie deprymujace osrodkowy uklad nerwowy.Okazalo sie, zejezeli zwiazek ten podda sie reakcji z odczynnikami nukleofilnymi sposobem wedlug wynalazku to otrzymuje sie nowe zwiazki, które posiadaja równiez wlasnosci deprymujace osrodkowy uklad nerwowy, silniejsze niz zwiazek wyjsciowy oraz posiadaja dodatkowo dzialanie przeciwzapalne, sa przy tym malo toksyczne. Toksycznoscostra tych zwiazków, która oceniano metoda Litchfielda i Wilcoxona po podaniu dootrzewnowym i doustnym wahala sie w granicach 625-2000 mg/kg. W badaniu wplywu na ruchliwosc spontaniczna dzialanie deprymujace wykazal2 122 268 amid, który jeszcze w dawce 0,04 LD5o zmniejszal liczbe ruchów o okolo 50%. Badane preparaty przedluzaly lez czas snu po heksobarbitalu w dawce 0,025 LD50. Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku znosily drgawki u 40-50% badanych zwierzat. Preparaty podawane w dawkach 0,1:0,063 i 0,04 LD50 wykazywaly silne dzialanie przeciwserotoninowe, znoszac objawy wywolane podaniem 5-HTP. Aktywnosc potegujaca osrodkowe dzialanie DOPA u myszy z zahamowana aktywnoscia MAO wykazywaly wszystkie preparaty, a hydrazyd i cykloheksyloamid dzialaly w tym tescie prawie tak samo silnie jak imipramina, uzyta jako substancja porównawcza. W tescie karagininowym dzialanie przeciwzapalne wykazal amid, który w ciagu calego 24 godzinnego badania zapobiegal obrzekowi lapy szczura o okolo 50%.Przedmiot Wynalazku jest przedstawiony w nastepujacych przykladach realizacji.Przyklad Ii 4,62 g (0,022 mola) kwasu /3-/p-chlorobenzoilo/-propionowego zawiesza sie w 22 cm3 ill-rzedojAEgo alkoholu butylowego. Do zawiesiny wprowadza sie 6,1 g (0,061 mola) N- metylopiperazyny i 3,05 cm3 (0,11 mola) 39% formaliny. Zawiesine reakcyjna miesza sie utrzymujac temperature 15-20°C w ciagu 30 minut, po czym ogrzewa na wrzacej lazni wodnej 2,5 godziny. Z roztworu po ochlodzeniu krystalizuje bezbarwny produkt, który odsacza sie, przemywa IH-rzedowym alkoholem butylowym i suszy. Uzyskany surowy produkt oczyszcza sie przez krystalizacje z mieszaniny n-butanol-woda. Otrzymuje sie 5,34 g kwasu /3-r{/4-metylo-l- piperazynylo/metylo]-/?-/p-chlorobenzoilo/-propionowego o temperaturze topnienia 194-195°C co stanowi 75% wydajnosci teoretycznej. Wytworzony wolny aminometyloketonokwas przeprowadza sie w znany sposób w hydrat dwuchlorowodorku, który po krystalizacji z mieszaniny izopropanol-woda topnieje w temperaturze 174-176°C. 5,41 g (0,013 mola) monohydratu dwuchlorowodorku kwasu /8-[/4-metylo-l-piperazynylo/- metylo]-/J-/p-chlorobenzoilo/propionowego rozpuszcza sie w 26 cm3 wodnego roztworu weglanu sodu (1,56 g). Roztwór ogrzewa sie do temperatury 35°C i wprowadza porcjami — mieszajac mechanicznie 5 cm3 wodnego roztworu 0,48 g (0,013 mola) borowodorku sodowego z dodatkiem kilku kropli 2N wodorotlenku sodowego w ciagu 30-45 minut. Po wkropleniu roztworu borowodorku sodowego mieszanine reakcyjna miesza sie jeszcze w ciagu 2 godzin utrzymujac temperature w granicach 35-40°C. Po tym czasie roztwór zakwasza sie 10% roztworem kwasu solnego do pH okolo 1-2, nastepnie wode oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc po wysuszeniu nad P2O5 ekstrahuje sie trzykrotnie goracym n-butanolem biorac kazdorazowo po 25 cm3. Polaczone ekstrakty pozostawia sie do krystalizacji. Wydzielone krysztaly odsacza sie, przemywa n-butanolem i suszy na powietrzu. Otrzymuje sie 4,56 g monohydratu dwuchlorowodorku ^[/4-metylo-l-piperazynyloAmetylo]-7-/p-chlorofenylo/-tetrohydrofura- nonu-2, co stanowi 85% wydajnosci teoretycznej, który po krystalizacji z izopropanolu topi sie w temperaturze 222-224°C. Monohydrat dwuchlorowodorku aminometylolaktonu przeprowadza sie w zwykly sposób w wolny aminometylolakton, który po krystalizacji z lekkiej benzyny lub cykloheksanu topnieje w temperaturze 81-82°C. Do 3,1 g (0,01 mola) ^-[/4-metylo-l- piperazynylo/-metylo]"7-/p-chlorofenylo/-tetrahydrofuranonu-2 dodaje sie 23 cm3 20% metanolowego roztworu amoniaku. Mieszanine reakcyjna pozostawia sie w temperaturze 15-20°C w ciagu 3 dni. Wydzielony surowy, krystaliczny produkt odsacza sie, przemywa zimnym metanolem i suszy. Otrzymuje sie okolo 2,3 g amidu kwasu /3-[4-metylo-l-piperazynylo/-metylo]- Y-/p-chlorofenylo/-7-hydroksymaslowego, co stanowi 70% wydajnosci teoretycznej, który po krystalizacji z mieszaniny metanol-woda topi sie w temperaturze 192-194°C.Przykladu. 4,62 g (0,022 mola) kwasu )3-/p-chlorobenzoilo/propionowego zawiesza sie w 22 cm3 III-rzedowego alkoholu butylowego. Do zawiesiny wprowadza sie 6,1 g (0,061 mola) N- metylopiperazyny i 3,05 cm3 (0,11 mola) 39% formaliny. Zawiesine reakcyjna miesza sie utrzymujac temperature 15-20°C w ciagu 30 minut, po czym ogrzewa na wrzacej lazni wodnej 2,5 godziny. Z roztworu po ochlodzeniu krystalizuje bezbarwny produkt, który odsacza sie, przemywa III-rzedowym alkoholem butylowym i suszy. Uzyskany surowy produkt oczyszcza sie przez krystalizacje z mieszaniny n-butanol-woda. Otrzymuje sie 5,34 g kwasu j8^-[/4-metylo-l- piperazynylo/metylo]-)8-/p-chlorobenzoilo/-propionowego o temperaturze topnienia 194-195°C co stanowi 75% wydajnosci teoretycznej. Wytworzony wolny aminometyloketonokwas przeprowadza sie w znany sposób w hydrat dwuchlorowodorku, który po krystalizacji z mieszaniny izopropanol-woda topnieje w temperaturze 174-176°C.122268 3 5,41 g (0,0J 3 mola) monohydratu dwuchlorowodorku kwasu )8-[/4-metylo-l-piperazynylo]- /J-/p-chlorobenzoiloApropionowego rozpuszcza sie w 26 cm3 wodnego weglanu sodu (1,56 g).Roztwór ogrzewa sie do temperatury 35°C i wprowadza porcjami — mieszajac mechanicznie 5 cm3 wodnego roztworu 0,48 g (0,013 mola) borowodorku sodowego z dodatkiem kilku kropli 2N wodorotlenku sodowego w ciagu 30-45 minut. Po wkropleniu roztworu borowodorku sodowego mieszanine reakcyjna miesza sie jeszcze w ciagu 2 godzin utrzymuja temperature w granicach 35-40°C. Po tym czasie roztwór zakwasza sie 10% roztworem kwasu solnego do pH okolo 1-2, nastepnie wode oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc po wysuszeniu nad P2O5 ekstrahuje sie trzykrotnie goracym n-butanolem biorac kazdorazowo po 25 cm3. Polaczone ekstrakty pozostawia sie do krystalizacji. Wydzielone krysztaly odsacza sie, przemywa n- butanolem i suszy na powietrzu. Otrzymuje sie 4,56 g monohydratu i dwuchlorowodorku 0.[/4- metylo-1 -piperazynyloAmetylo]-/^/p-chlorofenyloAtetrohydrofuranonu-2. co stanowi 85% wydajnosci teoretycznej, który po krystalizacji z izopropanolu topi sie w temperaturze 222-224°C.Monohydrat dwuchlorowodorku aminometylolaktonu przeprowadza sie w zwykly sposób w wolny aminometylolakton, który po krystalizacji z lekkiej benzyny lub cykloheksanu topnieje w temperaturze 81-82°C. 3,1 g (0,01 mola) jS-[/4-metylo-l-piperazynyloAmetylo]-/p-chlorofenylo/-tetrahydrofurano- nu-2 rozpuszcza sie w 6 cm3 etanolu, dodaje sie 0,6 cm3100% wodzianu hydrazyny i pozostawia sie w temperaturze 15-20°C w ciagu 2-3 dni. Po tym czasie odsacza sie surowy, krystaliczny produkt, przemywa zimnym etanolem i suszy na powietrzu. Uzyskuje sie okolo 2,2 g hydrazydu kwasu /H/4- metylo- l-piperazynyloAmetylo]--y-/p-chlorofenyloA7-hydroksymaslowego, co stanowi 65% wydajnosci teoretycznej, który po krystalizacji z etanolu topnieje w temperaturze 183-184°C.Przyklad III. 4,62 g (0,022 mola) kwasu /J-chlorobenzoilo/propionowego zawiesza sie w 22 cmJ III-rzedowego alkoholu butylowego. Do zawiesiny wprowadza sie 6,1 g (0,061 mola) N- metylopiperazyny i 3,05 cm3 (0,11 mola) 39% formaliny. Zawiesine reakcyjna miesza sie utrzymujac temperature 15-20°C w ciagu 30 minut, po czym ogrzewa na wrzacej lazni wodnej 2,5 godz. Z roztworu po ochlodzeniu krystalizuje bezbarwny produkt, który odsacza sie, przemywa III-rzedowym alkoholem butylowym i suszy. Uzyskany surowy produkt oczyszcza sie przez krystalizacje z mieszaniny n-butanol-woda. Otrzymuje sie 5,34 g kwasu ^-[/4-metylo-l- piperazynylo/metylo]-/^/p-chlorobenzoiloApropionowego o temperaturze topnienia 194-195°C co stanowi 75% wydajnosci teoretycznej. Wytworzony wolny aminometyloketonokwas przeprowadza sie w znany sposób w hydrat dwuchlorowodorku, który po krystalizacji z mieszaniny izopropanol-woda topnieje w temperaturze 174-176°C. 5,41 g (0,013 mola) monohydratu dwuchlorowodorku kwasu /H/4-metylo-l-piperazynyloA metylo]-/J-/p-chlorobenzoilo/ propionowego rozpuszcza sie w 26 cm wodnego roztworu weglanu sodu (1,56 g). Roztwór ogrzewa sie do temperatury 35°C i wprowadza porcjami — mieszajac mechanicznie 5 cm3 wodnego roztworu 0,48 (0,013 mola) borowodorku sodowego z dodatkiem kilku kropel 2N wodorotlenku sodowego w ciagu 30-45 minut. Po wkropleniu roztworu borowodorku sodowego mieszanine reakcyjna miesza sie jeszcze w ciagu 2 godzin utrzymujac temperature w granicach 35-40°C. Po tym czasie roztwór zakwasza sie 10% roztworem kwasu solnego do pH okolo 1-2, nastepnie wode oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc po wysuszeniu nad P2O5 ekstrahuje sie trzykrotnie goracym n-butanolem biorac kazdorazowo po 25 cm3. Polaczone ekstrakty pozostawia sie do krystalizacji. Wydzielone krysztaly odsacza sie, przemywa n-butanolem i suszy na powietrzu. Otrzymuje sie 4,56 g monohydratu dwuchlorowodorku ^-[/4-metylo-l-piperazynyIoAmetylo]-y-/p-chlorofenyloAtetrohydrofura- nonu-2, co stanowi 85% wydajnosci teoretycznej, który po krystalizacji z izopropanolu topi sie w temperaturze 222-224°C. Monohydrat dwuchlorowodorku aminometylolaktonu przeprowadza sie w zwykly sposób w wolny aminometylolakton, który po krystalizacji z lekkiej benzyny lub cykloheksanu topnieje w temperaturze 81-82°C. Etanolowy roztwór 3,1 g (0,01 mola) /W-metylo- [/4- l-piperazynyloAmetylo]-r-7-/p-chlorofenyloAtetrahydrofuranonu-2 zadaje sie 3,6 cm3 cykloheksyloaminy i ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna do wrzenia w ciagu 12 godzin. Po zakonczonej reakcji rozpuszczalnik i nadmiar aminy oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymany olej po dluzszym czasie zestala sie na krystaliczna mase. Uzyskuje sie okolo 3,6 g cykloheksyloamidu kwasu j3-[/4-metylo-l-piperazynyloAmetyloy-/p-chlorofenyloA7- hydroksymaslowego, co stanowi 90% wydajnosci teoretycznej, który po krystalizacji z mieszaniny4 122 268 benzen- cykloheksan topnieje w temperaturze 173-174°C.Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu ^-{/4-metylo-l-piperazynylo/-metylo]-7- /p-chlorofenylo/-7-hydroksymaslowego o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupe aminowa, hydrazynowa lub cykloheksyloaminowa, znamienny tym, ze kwas 0-/-chlorobenzoiIo/- propionowy poddaje sie reakcji aminometylowania, dajac 39% formaline i N-metylopiperazyne w obecnosci IH-rzedowego alkoholu butylowego w temperaturze 80-100°C, a tak otrzymana /J-/N- metylopiperazynoloAmetylopochodna wyjsciowego kwasu o wzorze ogólnym 2 redukuje sie borowodorkiem sodowym w srodowisku wodno-alkalicznym w temperaturze powyzej 20°C, najkorzystniej w temperaturze 35-40°C, po czym wywoluje sie cyklizacje przez zakwaszenie 10% kwasem solnym do pH 1-2, a tak otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 3 przeprowadza sie w zwykly sposób w wolny aminometylolakton, który poddaje sie reakcji z odczynnikami nukleofilnymi, odpowiednimi do rodzaju podstawnika R, jak amoniak, wodzian hydrazyny, cykloheksyloamina w obecnosci metanolu lub etanolu, w temperaturze 15-20°C lub w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika.CH2~N N-Ch, CH-CH-CH2-C0-R OH Wzór 4 CH2-N N-CHS | \_/ C-CW-CW2"C00H CL -CH-CH,-N V CH I I CH, CM, l 0 x?MCL Wzór 3 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 120 egz.Cena 100 zl PL