Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych 6-acyloaminotetrahydro- -l,3,5-triazyno-2,4-dionu, które wykazuja wlasnosci znieczulajace. Niektóre z tych zwiazków wykazuja dodatkowo wlasnosci przeciwzapalne i/lub hamu¬ jace syntetaze prostaglandyn.Wiadomo, ze niektóre 3-alkilo-6-acyloaminotetra- hydro-l,3,5-triazyno-2,4-diony maja wlasnosci chwa¬ stobójcze (brytyjski opis patentowy nr 1464248).Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, ze pochodne 6-acyloaminotetrahydro-l,3,5-triazyno-2,4-dionu pod¬ stawione w pozycji 3 rodnikiem aromatycznym lub heteroaromatycznym maja wlasnosci znieczulajace a poza tym w pewnych przypadkach wykazuja równiez wlasnosci przeciwzapalne i/lub sa inhibi¬ torami syntetazy prontaglandyn.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku objete sa wzorem ogólnym 1, w którym R1 oznacza rodnik fenylowy lub fenylo-(l-4C)-alkilowy ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma pod¬ stawnikami wybranymi z grupy obejmujacej atom chlorowca, rodnik trójfluorometylowy, (l-4C)-alki- lowy, (l-4C)-alkoksy, metylenodwuoksy, acetoksy, grupe nitrowa, acetylowa, cyjanowa, fenyIowa, chlorowcofenyIowa, i[(l-4C)-alkoksy] -karbonyla wa, (3-6C)-alkenyloksy, (2-8C)-dwualkiloaminowa i (l-4C)-alkilotia, albo oznacza rodnik fenylowy pod¬ stawiony trzema, czterema lub piecioma atomami fluoru, albo rodnik naftylowy, heteroarylowy lub heteroarylo-(l-4C)-alkilowy ewentualnie posiadajacy 10 1S 25 taki podstawnik jak atom chlorowca, rodnik (1-4C)- -alkilowy lub (l-4C)-alkoksy, przy czym wspom¬ niany rodnik heteroarylowy, oznacza rodnik fury- lowy, pirydylowy, chinolinyIowy lub benzotienyIo¬ wy, R2 oznacza rodnik (3-8C)-alkilowy lub rodnik (l-4C)-alkilowy podstawiony jedna lub dwoma grupami (l-4C)-alkoksy albo podstawiony takim podstawnikiem jak 1,3-dioksanyl, tetrahydrofuryl lub tetrahydropiranyl, albo oznacza rodnik (3-8C)- -cykloalkilowy, i[(3-8C)-cykloalkilo]-(l-4C)-alkilowy lub (3-6C)-alkenylowy, albo oznacza rodnik feny¬ lowy lub fenylo-(l-4C)-alkilowy ewentualnie pod¬ stawiony atomem chlorowca, rodnikiem trójfluoro- metylowym, (l-4C)-alkilowym lub (l-4C)-alkoksy, a R* oznacza rodnik (l-4C)-alkilowy. Wzór 1 obej¬ muje takze farmaceutycznie dopuszczalne sole ad¬ dycyjne z zasadami tych zwiazków lub w przy¬ padku gdy we wzorze tym R1 oznacza rodnik za¬ wierajacy jako podstawnik grupe (2-8C)-dwualki- loaminowa, farmacetycznie dopuszczalne sole addy¬ cyjne z kwasami./Gdy we wzorze 1 podstawnik Rl lub R' posiada niesymetryczny atom wegla, np. gdy R1 oznacza rodnik l-(fenylo)-etylowy lub gdy R* oznacza rod¬ nik l-(fenylo)-etylowy lub secbutylowy, wówczas zwiazki o wzorze 1 moga wystepowac w postaci racemicznej lub w dwóch postaciach optycznie czynnych. Zatem wynalazek obejmuje równiez wy¬ twarzanie racematów i izomerów optycznie czyn¬ nych oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli Ut 8073 119 307 4 — jesli wskazuja wyzej wspomniane uzyteczne wlasnosci. Wiadomo przy tym ogólnie jak rozdziela siejcacematy na postacie optycznie czynne lub jak otrArmac postac optycznie czynna zwiazku wycho¬ dzac do syntezy z optycznie czynnych substratów, a takze jak wykazac biologiczne wlasnosci zwiaz¬ ków w typowych testach opisanych dalej.Niektóre pochodne o wzorze 1 moga istniec w jednej lub wielu róznych, nieciaglych postaciach krystalicznych, to znaczy, moga wykazywac dobrze znane zjawisko polimorfizmu. Do takich naleza np. zwiazki opisane dalej w przykladach LXXIX i LXXX. Wiadomo, ze fizyczne wlasnosci zwiazku sa szczególnie wazne, gdy stosuje sie go na duza skale, np. w produkcji, oczyszczaniu i wytwarzaniu postaci uzytkowych. Rozumie sie, ze w zakres wy¬ nalazku wchodzi wytwarzanie zwiazków, lub ich soli, o wyzej okreslonym wzorze 1 w dowolnej po¬ staci stalej lub mieszanin tych postaci, przy tym ogólnie wiadomo jak oznacza sie wlasnosci fizyczne tych postaci, np. temperature topnienia czy wiel¬ kosc czastek.Gdy R1 oznacza rodnik fenylo-(l-4C)-alkilowy, korzystnie jest to np. rodnik benzylowy, Mfenylo)- -etylowy lub 2-(fenylo)-etylowy, a gdy oznacza rodnik fenylowy posiadajacy trzy, cztery lub piec podstawników fluorowych, korzystnie jest to np. rodnik 2,4,6-trójfluoro-, 2,4,5,6-czterofluoro- lub 2,3,4,5,6-pieciofluorofenylowy.Gdy R1 oznacza rodnik heteroaromatyczny, ko¬ rzystnie jest to np. rodnik fur-2-ylowy, fur-3-yIo¬ wy, tieh-2-ylowy, tien-3-ylowy, piryd-3-ylowy, chi- nolin-3-ylowy, benzotien-2-ylowy, benzotien-3-ylo- wy, a gdy oznacza rodnik heteroarylo-(l-4C)-alki- lowy, korzystnie jest to np. rodnik fur-2-ylo-, fur- -3-ylo-, tien-2-ylo-, tien-3-ylo-, piryd-3-ylo-, chi- nolin-6-ylo-, benzotien-2-ylo- lub benzotien-3-ylo- -metylowy, -1-etylowy lub -2-etylowy.Gdy Rf oznacza rodnik (3-8C)-alkilowy, korzyst¬ nie jest to np. rodnik n-propylowy, izopropylowy, izobutylowy, n-butylowy, II rzed.-butylowy, n-pen- tylowy, pent-2-ylowy, pent-3-ylowy lub neopenty- lowy.Gdy R* oznacza rodnik (3-8C)-cykloalkilowy, ko¬ rzystnie jest to np. rodnik cyklopropylowy lub cy- kloheksylowy, a gdy oznacza rodnik |[(3-8C)-cyklo- alkilo]-(l-4C)-alkilowy, jest to np. rodnik cyklo- heksylometyiowy.Gdy Rf oznacza rodnik (3-6C)-alkenylowy, ko¬ rzystnie jest to np. rodnik allilowy lub 2-metylo- allilowy.Gdy Rf oznacza rodnik fenylo-(l-4C)-alkilowy, korzystny jest np. rodnik benzylowy, 1-fenyloety- lowy lub 2-fenyloetylowy.Z podstawników, które moga wystepowac w R1 lub Rs, wymienia sie zwlaszcza nastepujace: jako chlorowiec — fluor, chlor lub brom, jako (l-4C)-alkil — metyl lub etyl, jako (l-4C)-alkoksy — metoksy lub etoksy, jako chlorowcofenyl — chlorofenyl, np. 4-chloro- fenyl, jako i[(l-4C)-alkoksy]-karbonyl — inetoksykarbo- nyl lub etoksykarbonyl, jako (3-6C)-alkenyloksy — alliloksy, jako (2-8C)-dwualkiloamino — dwumetyloamiip lub dwuetyloamino, jako 1,3-dioksalanyl — tetranydrofuryl lub tetra- hydropiranyl, 5 i jako l,3-dioksalan-2-yl — tetrahydrofur-2-yl, lub tetrahydropiran-3-yl.Jako korzystne znaczenie R1 wymienia sie przy¬ kladowo metyl, etyl lub propyl, a z nich najko¬ rzystniejszy jest metyl.M Z konkretnych rodników o symbolu R1 mozna wymienic jako szczególnie korzystne: ;fenyl, 2-chlo- rofenyl, 4-chlorofenyl, 4-fluorofenyl, 2,4-dwufluoro- fenyl, 2,3,4,5,6-pentafluorofenyl, 3-trójfluorometylo- fenyl, 2-metylofenyl, 3-metylofenyl, 4-metylofenyl, i* 4-etylofenyl, 2,6-dwumetylofenyl, 2nmetoksyfenyl, 3-metoksyfenyl, 4-metoksyfenyl, 4-etoksyfenyi, 3,4- -metylenodwuoksyfenyl, 4-acetoksyfenyl 4-hitrofe- nyl, 4-cyjanofenyl, 4-(4-chlorofenylo)-fenyl, 4-kar- boksyfenyl, 4-(etoksykarbonylo)-fenyl, 4-alliloksy- *o fenyl, 4-dwumetyloaminofenyl, 4-metylotiofenyl^ benzyl, l-(fenylo)-etyl, 4-metoksybenzyl, naft-2-yl, fur-2-yl, tien-3-yl, 2Tchloropiryd-3*.ylj chinol-6-il, (tien-2-ylo)-metyl, (fur-2-ylo)-metyl i benzotien-2-yL Z konkretnych rodników o symbolu Rl w zna¬ li czeniu podstawionego rodnika (l-4C)-alkilowego mozna np. wymienic podstawiony metyl, etyl lub propyl.Korzystnie R1 oznacza fenyl ewentualnie podsta¬ wiony chlorowcem, rodnikiem (l-4C)-alkilowym, jo (l-4C)-alkoksy lub trójfluorometylowym, albo ozna¬ cza tieri-2-yl.Korzystna grupe zwiazków wytwarzanych sposo¬ bem wedlug wynalazku stanowia pochodne o wzo¬ rze 1, w którym Rf oznacza izopropyl, izobutyl, li Il-rzed.-butyl lub pent-3-yl, R1 ma znaczenie, któ¬ re wyzej okreslone zostaly jako korzystne, a R1 oznacza metyl, a takze dopuszczalne farmaceutycz¬ nie sole addycyjne z zasadami tych zwiazków.Jako korzystne farmaceutycznie dopuszczalne so- * le addycyjne z zasadami zwiazków o wzorze 1 wy¬ mienia sie przykladowo sole metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, takie jak sodowe, potasowe, wapniowe lub magnezowe, sole glinowe, np. dwusole wodorotlenku glinowego, sole miedzi U lub kompleksy z miedzia, albo sole z zasadami organicznymi dajacymi kation dopuszczalny pod wzgledem farmaceutycznym^ np. z trójetanoloamina lub benzyloamina.Jako korzystne farmaceutycznie dopuszczalne so¬ lo le addycyjne z kwasami zwiazków o wzorze 1 wy¬ mienia sie przykladowo sole z kwasami nieorga¬ nicznymi, np. chlorowodorki, bromowodorki lub siarczany, albo sole z kwasami organicznymi da¬ jacymi farmaceutycznie dopuszczalny anion, np. ¦ octany lub cytryniany.Konkretne zwiazki wytwarzane sposobem wedlug: wynalazku opisano w przytoczonych dalej przykla¬ dach, a z nich szczególnie interesujace wymienia sie: •o 3-(tien-2-ylo)-6-j[(N-acetylo)-pent-3-yloamino]-te- trahydro-l,3,5-triazynodion-2,4, 3-(tien-2-(-6n[(N-acetylo)-izobutyloainino]-tetrahy- dro-l^^triazynodion^^, 3-(4-metylofenyloHH(N^acetylo)-izobutyloamino]- • -tetrahydro-l,3,5-triazynodion-2,4 i11»3§7 3-(4-metoksyfenylo)-6-([(N-acetylo)-izobutyloamino]- -tetrahydro-l,3,5-triazynodion-2,4 oraz ich farma¬ ceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z zasadami.Wedlug wynalazku, sposób wytwarzania zwiaz¬ ków o wyzej zdefiniowanym wzorze ogólnym 1 po¬ lega na tym, ze poddaje sie reakcji zwiazek o wzo¬ rze 2, w którym R1 i Rf maja wyzej podane zna¬ czenia, ze srodkiem acylujacym pochodzacym od kwasu R*COOH, pó czym gdy wymagany jest pro¬ dukt w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z zasada, otrzymany zwiazek o wzorze l.poddaje sie reakcji w zwykly sposób z odpo¬ wiednia zasada dajaca farmaceutycznie dopuszczal¬ ny kation i gdy wymagany jest produkt w po¬ staci farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyj¬ nej z kwasem, wytworzony zwiazek o wzorze 1, w którym R1 posiada podstawnik (2-8C) dwualki- loaminowy, poddaje sie reakcji w zwykly sposób z odpowiednim kwasem dajacym farmaceutycznie dopuszczalny anion.Odpowiednim srodkiem acylujacym jest np. chlo¬ rek kwasowy, bromek kwasowy, bezwodnik kwa¬ sowy, lub mieszany bezwodnik z kwasem mrów¬ kowym, pochodzacy ód kwasu o wzorze R*COOH, np. chlorek acetylu, bromek acetylu, bezwodnik octowy, bezwodnik' propionowy lub bezwodnik kwasu maslowego. Reakcje mozna dogodnie pro¬ wadzic w obecnosci odpowiedniego rozpuszczalnika lub rozcienczalnika, np. w obecnosci weglowodoru, takiego jak toluen lub ksylen i korzystnie stosuje sie nadmiar srodka acylujacego, który moze spel¬ niac role rozpuszczalnika lub rozcienczalnika.Reakcje mozna prowadzic w temperaturze w za¬ kresie 60—200°C, lecz korzystniej jest prowadzic ja w zakresie 100—160?C.Wyjsciowe zwiazki o wzorze 2 dogodnie mozna otrzymac jak opisano w przytoczonych przykla¬ dach, poddajac reakcji amine R**NHi z pochodna 6-alkilotio-l,3,5-triazyny o wzorze 3, w którym R4 oznacza rodnik (l-4C)-alkilpwy, np. metylowy.Amine R*-NHi dogodnie stosuje sie w postaci soli z kwasem Ci-s-alkanokarboksylowym, np. w po¬ staci octanu i reakcje korzystnie prowadzi sie w temperaturze w zakresie 100—250°C.Wyjsciowe zwiazki o wzorze 2, w którym R1 oznacza rodnik fenylowy podstawiony grupa wo¬ dorotlenowa, mozna otrzymac przez odalkilowanie odpowiedniej pochodnej (l-4C)-alkoksy, np. przez reakcje z bromowodorem w temperaturze w zakre¬ sie 50—150°C.Zwiazki 6-alkilotio 6 wzorze 3 mozna z kolei otrzymac w konwencjonalny analogowy sposób wytwarzania l,3,5-triazyno-2,4-dionów, np. z odpo¬ wiednich izocyjanianów wedlug schematu podane¬ go na rysunku.Wlasnosci znieczulajace zwiazku o wzorze 1 mozna wykazac w typowym badaniu, w którym okresla sie hamowanie spazmów u myszy wywo¬ lanych wstrzyknieciem do otrzewnej acetylocholiny, postepujac jak opisali Hackett i Buckett w Euro- pean J. Pharmacology, 1975, 30, 280. Na ogól zwiazki o wzorze 1 wykazuja wyrazna aktywnosc w tym badaniu przy dawce doustnej 50 mg/kg lub niniejszej, bez widocznych objawów toksycz¬ nych dla dawki aktywnej a zwiazki korzystne o wzorze 1 wykazuja wyrazna aktywnosc przy dawce doustnej 5 mg/kg a nawet znacznie mniejszej.Inne typowe badanie oznaczenia wlasnosci znie¬ czulajacych zwiazków o wzorze 1 polega na okre- • sleniu hamowania bólu wywolanego cisnieniem na lape szczura, w która wstrzyknieto uprzednio droz¬ dze. Badanie to opisali Randall i Selitto, Arch. int. pharmacodyn, 1957, 111, 409. W badaniu tym zwiazki o wzorze 1 na ogól wykazuja wyrazna lt aktywnosc przy dawce 200 mg/kg lub znacznie mniejszej bez widocznych objawów toksycznych dla dawki aktywnej.Zwiazki o wzorze 2, stosowane jako substrat w sposobie wedlug wynalazku, na ogól nie posiadaja 11 wlasnosci znieczulajacych przy dawkach normalnie stosowanych. Dla przykladu, zwiazki o wzorze 2, w którym R1 oznacza rodnik 4-metylofenylowy lub 4-metoksyfenylowy, a Rf oznacza rodnik izobutylo- wy nie wykazujac Aktywnosci znieczulajacej w U wyzej wspomnianym badaniu z acetylocholina na¬ wet przy dawce doustnej 50 mg/kg, podczas gdy odpowiednie zwiazki o wzorze 1, w którym R1 oznacza rodnik 4-metylofehylowy lub 4-metoksy-. fenylowy, Rf oznacza rodnik izobutylowy, a R* M oznacza rodnik metylowy wykazuja wyrazna ak¬ tywnosc przy dawce doustnej 1,0 mg/kg.(Niektóre zwiazki o wzorze 1 oprócz wlasnosci znieczulajacych posiadaja takze wlasnosci przeciw¬ zapalne, które mozna wykazac w jednym z dwóch m ponizszych badan: a) Zapalenie stawów wywolane u szczurów (B.B. Newbould, British Journal of Pharmacology, 1963, 21, 127), b) Obrzek wywolany u szczurów karaginina (C. lt A. Winter et at., Proceedings of the Society of Experimental Biology, N. York, 1962, 111, 544).Na ogól zwiazki o wzorze 1 posiadajace wlasnos¬ ci przeciwzapalne wykazuja aktywnosc w jednym lub obu powyzszych badaniach przy dawce doust- m nej 50 mg/kg lub mniejszej, podawanej jako daw¬ ka dzienna w ciagu 14 dni w badaniu (a) lub jako pojedyncza dawka w badaniu (b), bez widocznych objawów toksycznych dla dawki aktywnej. Przy¬ kladem zwiazku posiadajacego tak dobre dodatko- 4§ we wlasnosci przeciwzapalne jest zwiazek opisany w przytoczonym przykladzie IV.Poza tym niektóre zwiazki o wzorze 1 posiadaja zdolnosc hamowania syntetazy prostaglandyn. Moz¬ na to wykazac w typowym badaniu in vitro, w któ- •i rym stosuje sie syntetaze prostaglandyn otrzymana z pecherzyków nasiennych barana. Zwiazki o wzo¬ rze 1 wykazujace zdolnosc hamowania syntetazy prostaglandyn na ogól posiadaja te zdolnosc in vi- tro w stezeniu 10"4M lub mniejszym, np. lO^M.¦• Wiadomo, ze inhibitory syntetazy prostaglandyn, np. indometacyna czy kwas flufenamowy, klinicz¬ nie sa skuteczne w leczeniu niepomyslnych objawów zwiazanych z nienormalnie wysokim poziomem prostaglandyn w tkankach, np. w bolesnym lub •• nieprawidlowym miesiaczkowaniu czy przy zbyt obfitym krwawieniu miesiaczkowym.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku do wywolania wyzej wspomnianych skutków farmakologicznych u zwierzat cieplokrwistych moz- • na stosowac nastepujaco:urn a) w celu wywolania dzialania znieczulajacego doustnie — w dawce dziennej np. 0,1—25 mg/kg (dla ludzi dawka dzienna moze np. wynosic 5—1500 mg), b) w celu wywolania dzialania przeciwzapalnego — doustnie w dawce dziennej np. 1—50 mg/kg zwiazku o wzorze 1 posiadajacego wlasnosci prze¬ ciwzapalne (dla ludzi dawka dzienna moze wyno¬ sic np. 50—3000 mg), c) w celu hamowania syntetazy prostaglandyn hi v,ivoj — w dawce dziennej np. 1—50 m^fkg zwiazku o wzorze 1 posiadajacego wlasnosci hamo¬ wania syntetazy prostaglandyn (dla ludzi dawka dzienna moze np. wynosic 50—3000 mg).Powyzsze dawki dzienne mozna odpowiednio dzielic na mniejsze, nie konieczne o jednakowej w;elkosci.Zwiazki o wzorze 1 dogodnie podaje sie w po¬ staci srodka farmaceutycznego.Wynalazek ilustruje, lecz nie ograniczaja jego zakresu, ponizsze przyklady, w których a) jesli nie zaznaczono inaczej, odparowywanie przeprowadzano w wirówce prózniowej, b) widma $KMR otrzymywano dla 60 MHz w óa-Hh&SO jako rozpuszczalniku, stosujac tetrame- tylosilan jako wzorzec wewnetrzny, c) jesli nie zaznaczono inaczej, wszystkie czyn¬ nosci przeprowadzano w temperaturze pokojowej, to znaczy w zakresie 13—25°, oraz d) wydajnosci, jesli podano, maja charakter ilu¬ stracyjny i nie oznaczaja wydajnosci maksymal¬ nych.Przyklad I. Mieszanine 4,0 g 3^(3*trójfluoro- metyloleiiyloM^i-^wtytoaaninotetrahydro-MjS-tna- zyno-t,4~dionu i 40 ml bezwodnika octowego ogrze¬ wano pod chlodnica zwrotna przez 2 godziny. Na¬ stepnie mieszanine destylowano pod cisnieniem atnmferycznym przez 2 godziny i uzupelniono swiezym bezwodnikiem octowym do objetosci wyj¬ sciowej. Otrzymana mieszanine destylowano pod cisnieniem atanoeferycznyzn i gdy objetosc jej zmniejszyl* sie do okolo 16 ml dodano 60 ml eteru i 20 ml eteru naftowego 6 temp. wrz, 40—60°C, okreslanego dalej jako „benzyna 4t-~eo'V Wytra¬ cony bialy osad przemyto eterem w ilosci 2X30 ml i po wysuszeniu na powietrzu otrzymano z wydaj¬ noscia *$•/• 3,7 g 3-(3-trójfluorometjrlofenylo)-«-|^N- -acetylo)Hl-butyloaJmi»oJ^lxahydro-lA^"t^wyno,' -2,4-diomi o temp. topn. 14$—148°C.*Zwiazek wyjsciowy otrzymano nastepujaco; 14*4 £ NH[l-(amino-Mmetylotio)-metyleno]-karbaminianu metylu rozpuszczono w 150 ml chlorku metylenu.Dq roztworu dodano w ciagu 5 minut 18,7 g izo¬ cyjanianu 3-tr^jfluorometylofenylu i mieszanine mieszano w temperaturze pokojowej przez 2,5 go- dziny. Nastepnie dodano w ciagu 5 minut swiezo sporzadzony roztwór 2,3 g sodu w 20 ml metanolu i mieszanine mieszano w temperaturze pokojowej przez 1$ godzin* Mieszanine odparowano, pozosta¬ losc rozpuszczono w 400 ml wody i otrzymany roz¬ twór ekstrahowano octanem etylu w ilosci 2X400 ml w celu usuniecia obojetnych produktów ubocz¬ nych, po czym zakwaszono stezonym kwasem sol¬ nym do pH 1. Wytracony osad odsaczono, prze* myto woda w ilosci 3X500 ml i po wysuszeniu nad bezwodnym pieciotlenkiem fosforu otrzymano z wydajnoscia %&/• 25,9 g 3-(3-trójfluorometylofe- nylo)-6-metylotiotetrahydro-l,3,5-triazyno-2,4-dionu w postaci bialego osadu o temp. topn. 225—228°C. c Do 2,4 ml kwasu octowego dodano w ciagu 15 minut, podczas mieszania, 3,92 ml n-butyloaminy.Roztwór odstawiono na 30 minut w temperaturze pokojowej, po czym dodano do niego 6,1 g 3-(3- -trójfluorometylofenylo)-6-metylotiotetrahydro-l,3,5- io -triazyno-2,4-dionu i otrzymana mieszanine ogrze¬ wano w 145°C przez 4 godziny (wydzielony mety- lomerkaptan absorbowal sie w lapaczu, zawieraja¬ cym nadmiar roztworu wodnego wodorotlenku so¬ du i podchlorynu sodu). Mieszanine reakcyjna i% schlodzono do temperatury pokojowej, dodano 75 ml wody i mieszano przez 15 minut. Wytracil sie bialy osad, który odsaczono, przemyto woda w ilosci 3X150 ml i wysuszono nad bezwodnym pie¬ ciotlenkiem fosforu. Otrzymano z wydajnoscia 959/t » 6,0 g 3-(3-trójfluorometylofenyloH^ri-butyloamino- tetrahydro-l,3,5-triazyno-2,4-dionu o temp. topn. 245—247°C.Przyklad II — XI. Postepuja podobnie jak opisano w przykladzie I i wychodzac z odpowied- n niego 4-eminozwiazku o wzorze 2, otrzymano po* dane w tablicy 1 zwiazki o wzorze 1, w którym R8 oznacza metyl.Tablica 1 Przy- khd II III IV V VI vn VIII IX X Xl R1 3-CF,-fenyl 4-MeO-fenyl 4-MeO-fenyl 4-We-ftnyl 4-Me-fenyl 2-Cl-fenyl 2-Cl4enyl 4-Cl-fenyl 4-CMenyl 4-a-fcnyl R1 izobutyl izobufyl n-butyl izobutyl n-bwtyl izobutyl n-butyl izobotyl izopropyl benzyl Temp. topn. 119—121 149—151 1S3—1^5 158—1*0 135—156 133—137 160—161 143^-144 115—118 220—222 Wydaj¬ nosc 66 72 95 51 47 69 71 90 70 42 | Postepujac podobnie jak opisano w przykladzie I, w wyniku reakcji odpowiednich zwiazków o wzo¬ rze K*NH# i o wzorze 3, w którym R4 oznacza metyl, otrzymano zwiazki wyjsciowe o wzorze 2 podane w tablicy 2.Uwaga A: temp. topn. 300°C; NMR (o): 0,90 (protonów, d, —CH(CHa)2]; 1,35 |1 proton, m, —CH(CH,)t]; 3,15 (2 protony, t, N-^CHi—CH); 7,3—7,6 (4 protony aromatyczne, m).Uwaga B: temp. topn. 300°C; NMRffi: 4,5 (2 protony, d, CH«Ph); 7,28 (s), 7,32 (s), 7,47 (d) {pro¬ tony aromatyczne: ogólem 9 protonów]; 7,5—7,6 (szerokie, 1 proton, NH).Potrzebne zwiazki wyjsciowe o wzorze 3, w któ¬ rym R4 oznacza metyl, otrzymano podobnie jak opisano w przykladzie I, w wyniku reakcji odpo¬ wiedniego izocyjanianu z N-[l-(amino)-l-(metylo- tio)-metyleno]-karbaminianem metylu. Zwiazki te zestawiono w tablicy 3.Przyklad XII. Postepujac podobnie jak opi¬ sano w przykladzie I, lecz wychodzac z 3-(4-hydro-119 307 9 Tablica 2 10 Zwia¬ zek nr 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 R1 3-CF,-fenyl 4-MeO-fenyl 4-MeO-fenyl 4-Me-fenyl 4-Me-fenyl 2-Cl-fenyl 2-a-fenyl 4-Cl-fenyl 4-Cl-fenyl 4-Cl-fenyl R» izobutyl izobutyl n-butyl izobutyl n-butyl izobutyl n-butyl izobutyl izopropyl benzyl Temp. topn.(°Q 272—274 284—285 254—255 297—301 276—278 Uwaga A 243—247 297—299 310—312 (rozklad Uwaga B Wydaj¬ nosc (%) 95 95 94 89 97 91 91 94 44 95 | Tablica 3 Zwiazek nr 1 2 3 4 R1 4-MeO-fenyl 4-Me-fenyl 2-Cl-fenyl 4-a-fenyl Temp. topn.(°Q 236—237 260—265 225—227 286—287 Wydajnosc (%) " 84 81 64 ¦ ' 74 10 1S ksyfenylo)-6-n-butyloaminotetrahydro-l,3,5-triazy- no-2,4-dionu, otrzymano z wydajnoscia 5lV# 3-(4- -acetoksyfenylo)-6-*[N-(acetylo)-n-butyloamino]-te- trahydro-l,3,5-triazyno-2,4-dion w postaci ciala sta¬ lego o temp. topn. 206—208°C.Zwiazek wyjsciowy otrzymano nastepujaco: Mie¬ szanine 1,0 g 3-(4-metoksyfenylo)-6-n-butyloamino- tetrahydro-l,3,5-triazyno-2,4-dionu i 20 ml 48*/t wag. (obj. kwasu bromowodorowego ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez 16 godzin. Nastepnie mie¬ szanine schlodzono do temperatury pokojowej, roz¬ cienczono 100 ml wody i odczyn otrzymanego roz¬ tworu doprowadzono do pH 6—7 za pomoca wod¬ nego roztworu wodorotlenku sodu. Wytracil sie bialy osad, z którego po odsaczeniu, przemyciu wo¬ da w ilosci 3X70 ml i wysuszeniu nad bezwod¬ nym pieciotlenkiem fosforu otrzymano z wydaj¬ noscia 6&h 0,5 g 3-(4-hydroksyfenylo)-6-n-butylo- aminotetrahydro-l,3,5-triazyno-2,4-dionu o temp. topn. 263—265°C.Przyklad XIII. Mieszanine 1,4 g 3-(tien-2- -ylo)-6-izobutyloaminotetrahydro-l,3,5-triazyno-2,4- -dionu i 10 ml bezwodnika octowego ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez 4. godziny*. Nastepnie mieszanine oddestylowano pod cisnieniem atmosfe- cryznym do polowy objetosci, schlodzono # do tem¬ peratury pokojowej i rozcienczono 20 ml wody.Wytracony osad odsaczono, przemyto woda i po krystalizacji z etanolu otrzymano z wydajnoscia 37^/t 0,6 g 3-(tien-2-ylo)-6-[N-(acetylo)-izobutylo- ammo]-tetrahydro-l,3,5-triazyno-2,4-dionu w postaci bialego osadu o temp. topn. 138—139°C.Postepujac podobnie jak J opiisanb w przykladzie I, lecz wychodzac z tien-2-yloizocyjanianu, wytwo¬ rzono potrzebne zwiazki wyjsciowe o wzorze 3 i 2: a) 3-(tien-2-ylo)-6-metylotiotetrahydro-l,3,5-tria- zyno-2,4-dion otrzymany z wydajnoscia 53^/f jako cialo stale o temp. topn. 220—222°C. b) 3-(tien-2-ylo)-6-izobutyloaminotetrahydro-l,3,5- -triazyno-2,4-dion otrzymany z wydajnoscia 52*/» jako cialo stale o temp. topn. 265—268°C.Przyklad XIV—XVI. Postepujac podobnie jak opisano w przykladzie XIII, lecz wychodzac z wlasciwego zwiazku o wzorze 2, otrzymano podane w tablicy 4 zwiazki o wzorze 1, w którym R* oznacza metyl.Tablica 4 Przy¬ klad XIV XV XVI R1 tien-2-yl rur-2-yl fur-2-yl Rl n-butyl iiobutyl n-butyl Temp. topn.(°C) 176—178 120—122 148—150 Wydaj¬ nosc (%) 71 78 77 Postepujac podobnie jak opisano w przykladzie I, otrzymano z odpowiedniej aminy i zwiazku o wzo¬ rze 3 potrzebne zwiazki wyjsciowe o wzorze 2 po¬ dane w tablicy 5.Tablica 5 Nr ' 1 2 3 R1 IIS R* n-butyl izobutyl n-butyl Temp. topn.(°Q Wydaj¬ nosc (%) I 1 213—215) 64 253—255] 67 207—210] 51 | Postepujac podobnie jak opisano w przykladzie I, lecz wychodzac z izocyjanianu fur-2-ylu, otrzyma¬ no z wydajnoscia 45f/« pozostaly zwiazek wyjscio¬ wy o wzorze 3, czyli 3-(fur-2-ylo)-6-metylotiotetra- hydro-l,3,5-triazyno-2,4-dion w postaci ciala stale¬ go o temperaturze topnienia 188—190°C.Przyklady XVII—XXIII. Postepujac podob¬ nie jak opisano w przykladzie XIII, otrzymano po¬ dane w tablicy 6 zwiazki o wzorze 1, w którym Rs oznacza metyl.Tablica 6 Przy¬ klad XVII XVIII XIX XX XXI XXII XXIII R1 tien-2-yl tien-2-yl tien-3-yl tien-3-yl fur-2-yl fur-2-yl 2-chloropi- ryd-3-yl R* cyklopropyl pent-3-yI izobutyl sec-butyl cyklopropyl izopropyl sec-butyl Temp. topn.(°Q 208—210 152—154 180—181 115—117 211—213 (a)* (b)* Wydaj¬ nosc 38 23 44 5 87 15 39119 307 ii Uwagi: *) zwiazek wydzielony w postaci szkla dal zadowalajace wyniki w mikroanalizie i naste¬ pujace widmo iNMR: a) 5, 1,2—1,4 [6 protonów, d, —CH(CHa)J; 2,2 (3 protony, 5, COCH3); 4,3—4,67 [1 proton, septulet, CH(CHt)2]; 6,38—6,63 (2 protony aromatyczne); 7,6—7,7 (1 proton aromatyczny). b) (100 MHx): o, 0,78—1,0 [3 protony, t, -^CH- (CH4CH3)]; 1,25—1,4 [3 protony, d, CH(CH,)]: 1,5— —2,03 |[2 protony, m, CHCCH^CHa)]; 2,28 (3 protony, s, COCHj); 4,17^4,57 [1 proton, m, CH(CH2CH3)]; 7,53—7,7 (1 proton aromatyczny, dd); 8,0—8,16 (1 proton aromatyczny, dd); 8,43—8,53 (1 proton aromatyczny, dd).Postepujac podobnie jak opisano w przykladzie I, w wyniku reakcji aminy o wzorze R2NH2 ze zwiaz¬ kiem o wzorze 3, w którym R* oznacza metyl, otrzymano z wydajnoscia 65—80^/t potrzebne zwiaz¬ ki wyjsciowe o wzorze 2 podane w tablicy 7.Tablica 7 12 Tablica 8 15 30 Zwiazek 1 nr 1 2 3 4 5 6 7 R1 tien-2-yl tien-2-yl tien-3-yl tien-3-yl fur-2-yl fur-2-yl 2-chloropiryd- -3-yl R* cyklopropyl pent-3-yl izobutyl sec-butyl cyklopropyl izopropyl sec-butyl Temp. topn.(°C) 293—295 240—242 283—284 149—151 265—267 264—266 282—283 (Postepujac podobnie jak opisano w przykladzie I dla zwiazku analogicznego, otrzymano z wydaj¬ noscia 60—70f/i dodatkowe zwiazki wyjsciowe o wzorze 3 (R4 oznacza metyl), w których R1 ozna¬ cza rodnik tien-3-ylowy i 2-chloropiryd-3-ylowy.Zwiazki te otrzymano w postaci stalej, o tempe¬ raturze topnienia odpowiednio 159—160°C i 257— —258°G.Przyklady XXIV—XXXVIII. Postepujac po¬ dobnie jak opisano w przykladzie I, otrzymano po¬ dane w tabl. 8 zwiazki o wzorze 1, w którym R* oznacza metyl.Uwagi: *) Zwiazek wydzielony w postaci szkla dal zadowalajace wyniki w mikroanalizie i naste¬ pujace widmo NMR: a): (100 MHz, deuterowany trójchlorometan): 8, 0,82—1,04 [3 protony, t, CH(CH2CH,)]; 1,52—1,66 [3 protony, d, CH(CH3)]: 1,78—2,38 [2 protony, m, CHCCHjCHt)]; 2,41 (3 protony, s, OOCH3); 4,12—4,52 [1 proton, m, QH(CHfiHz)]; 7,4—7,72 (4 protony aromatyczne). b): 8, 0,72—1,03 [3 protony, t, CH(CH2CH3)]; 1,2—1,43 [3 protony, d, CH(CH,)]; 1,5—2,02 (2 pro¬ tony, m, CH^CH^CHt)]; 2,26 (3 protony, s, COCHg); 3,85 (3 protony, s, CHgO); 4,07—4,680 {1 proton, m, CIKCH^Hi)!; 6,93—7,47 (4 protony aromatyczne). c): (100 MHz): 6, 0,78—1,00 [6 protonów, s, CH- (CH^CH,)]; 1,47—2,04 |[4 protony, m, CH(CH*CH3)]; .2,30 (3 protony, s, COCHi); 4,02—4,40 (1 proton, m, CH(CH*OH3)]; 3,80 (3 protony, s, CHtO); 6,92—7,34 (4 protony aromatyczne).Przyklad | 1 XXIV XXV XXVI XXVII XXVIII XXIX xxx XXXI XXXII XXXIII XXXIV xxxv XXXVI XXXVII XXXVIII R1 2 fenyl fenyl fenyl 4-Me-fenyl 4-Me-fenyl 4-Me-fenyl 4-NOrfenyl 3-OF,-fenyl 4-MeO-fenyl 4-MeO-fenyl 4-MeO-fenyl 3,4-metyle- nodwuoksy- fenyl 3,4-metylc- nodwuoksy- fenyl 4-(4-Q-Ph)- -fenyl 2,6-dwume- lo-fenyl R» 3 izobutyl n-butyl pent-3-yl cyklopropyl sec-butyl pent-3-yl izobutyl sec-butyl sec-butyl pent-3-yl fenyl izobutyl sec-butyl izobutyl izobutyl Temp. topn.(°Q 4 159—161 195—197 116—117 228—230 120—122 139—140 164—166 (a)*) (b)*) (c)*) 234^-237 174—176 178—180 201—203 209—211 Wy¬ daj¬ nosc (%) 5 | 63 55 50 65 6 30 49 59 36 41 88 70 37 50 67 Postepujac podobnie jak opisano w przykladzie I, otrzymano z wydajnoscia 50—75Vt zwiazki wyjscio¬ we o wzorze 2 podane w tablicy 9.Tablica 9 Zwia- | zek nr 1 2 3 4 5 ' 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 R1 fenyl fenyl fenyl 4-Me-fenyl 4-Me-fenyl 4-Me-fenyl 4-NOt-fenyl 3-CF8-fenyl 4-MeO-fenyl 4-MeO-fenyl 4-MeO/fenyl 3,4-metylenodwu- oksyfenyl 3,4-metylenodwu- oksyfenyl 4-(4-a-Ph-Xenyl 2,6-dwumetylofe- nyl R* izobutyl n-butyl pent-3-yl cyklopropyl sec-butyl pent-3-yl izobutyl sec-butyl sec-butyl pent-3-yl fenyl izobutyl sec-butyl izobutyl izobutyl Temp. topn.(°Q 273—277 238—244 269—271 310—312 145—147 283—285 272—274 231—234 272—274 246—251 288—291 282—284 259—261 320—322 289—290 Postepujac podobnie jak opisano w przykladzie I dla zwiazku analogicznego, otrzymano z wydaj¬ noscia 40—45f/t dodatkowe zwiazki wyjsciowe o119 307 13 14 wzorze 3, w którym R4 oznacza metyl, podane w tablicy 10.Tablica 10 1 Zwiazek nr 1 2 3 4 | 5 R1 fenyl 4-NO,-fenyl 3,4-metylenodwuoksyfenyl 4-(4-Cl-Ph)-fenyl 2,6-dwumetylofenyl Temp. topn.(°Q 260—265 291—293 281—283 301—303 265—267 Przyklady XXXIX—XL. Postepujac podob¬ nie jak opisano w przykladzie I, otrzymano naste¬ pujace zwiazki o wzorze 1, w którym Rf oznacza metyl: Tablica 11 Przyklad XXXIX '-.XL R1 1-fenyloetyl, postac (+) 1-fenyloetyl, postac (— R« n-rzed. -butyl.II raed. -butyl Wy¬ daj¬ nosc (%) 57 32 Wlasci¬ wosci fizyczne zywica, mS+ + 110° zywica, —114° Obydwa zwiazki wykazaly nastepujace widmo NMR: (deuterowany trójchlorometan): 8, 0,94 [6 protonów, d, CHiCH(CHt),]; 1,85 (3 protony, d, PhCHOH3); 2,0—2,3 [1 proton, m, CHiCH(CHa)f]; 2,39 (3 protony, s, COCHt); 3,83 12 protony, d, NCH*CH(CHt)J; 6,07 (1 proton, k, PhCHCH8); 7,2—7,5 (5 protonów aromatycznych); 12,3 (1 proton amidowy).Potrzebne zwiazki wyjsciowe o wzorze 2 mialy nastepujace wlasciwosci (tablica 12): Tablica 12 Zwia¬ zek nr 1 2 R1 1-fenyloetyi 1-fenyloetyl, R* postac (+) II rzed.-butyl postac (—) II rzed.-butyl Temp. topn.(°Q 160—162 161—163 Zwiazki te wytworzono z odpowiednich zwiazków o wzorze 3, w którym Rf oznacza metyl, postepu¬ jac podobnie jak opisano w przykladzie I dla ana¬ logicznych pólproduktów. Pólprodukty o wzorze 3, w którym R4 oznacza metyl, otrzymano z (+) i, odpowiednio, (—)-l-fenyloetyloizocyjanianu oraz N-t[l-amino-l-(metylotió)-metyleno]-karbaminianu 10 15 25 35 40 45 55 metylu, postepujac podobnie jak opisano w przy¬ kladzie I. Pólprodukty te mialy nastepujace wlas¬ ciwosci (tablica 13): Tablica 13 Zwia¬ zek nr 1 2 R1 1-fenyloetylo, poatac (+) 1-fenyloetylo, poatac (—) Md + 173 + 174 Temp. topn.(°C) 176—178 175—179 Przyklad XLI. Mieszanine 20 g 3-(4-metyio- fenylo)-6-izobutyloaminotetrahydro-l,3,5-triazyno- -2,4-dionu i 150 ml bezwodnika octowego destylo¬ wano powoli pod chlodnica zwrotna przez 6 godzin, po czym oziebiono i odparowano. Oleista pozosta¬ losc, która utwardzila sie po 20 godzinach, niekry- stalizowano ze 100 ml etanolu, otrzymujac z wy¬ dajnoscia 836/t 19,4 g 3-(4-metylofenylo)-6-](N-ace- tylo)-izobutyloamino]-tetrahydro-l,3,5-triazyno-2,4- -dionu o temperaturze topnienia 159—160°C.Potrzebne zwiazki wyjsciowe o wzorze 2 i 3 otrzymano nastepujaco: Do roztworu 21,2 g N-[l- -amino-l-(metylotio)-metyleno]-karbaminianu mety¬ lu w 200 ml chlorku metylenu dodano w czasie 10 minut 19,0 g 4-metylofenyloizocyJaniami. Po 2 godzinach mieszania dodano w 15—20CC metanolan. sodu, wytworzony przez rozpuszczenie 3,5 g sodu w 30 ml metanolu. Mieszanine mieszano w 15—20°C przez 18 godzin, po czym powstaly osad odsaczono i rozpuszczono w 200 ml wody. Otrzymany roz¬ twór zakwaszono stezonym kwasem solnym i po¬ wstaly osad odsaczano, przemyto dobrze woda i wysuszono. Otrzymano z wydajnoscia 81f/o 29 g 3-(4-metylofenylo)-6-metylotiotetrahydro-ll3,5-tria- zyno-2,4-dionu o temperaturze topnienia 276— —278°C.Do 1,20 g kwasu octowego dodano w 20—25°C w czasie 15 minut 1,60 g izobutyloaminy. Nastep¬ nie dodano 4,98 g 3-(4-metylofenylo)-6-metylotiote- trahydro-l,3,5-triazyno-2,4-dionu i calosc mieszano w 120—125°C przez 5 godzin. Do oziebionej mie¬ szaniny dodano 50 ml wody i calosc dokladnie wy¬ mieszano. Wytracil sie osad, z którego po odsa¬ czeniu, przemyciu woda i wysuszeniu otrzymano z wydajnoscia 89*/« 4,90 g 3-<4-metylofenylo)-6-izo- butyloaminotetrahydro-l,3,5-triazyno-2,4-dionu o temperaturze topnienia 297—301°C.Przyklady XLII—LXXXVIII. Postepujac podobnie jak opisano w przykladzie XIII, otrzy¬ mano zwiazki o wzorze 1, w którym R1 oznacza metyl, zestawione w tablicy 14.Uwaga a: mieszanina odmian polimorficznych,.Wyniki mikroanalizy: znalezione — C 65,4, H-6,l N 15,1; wyliczone — C 65,6, H 6,0, Uwaga b: mieszanina odmian polimorficznych.Wyniki mikroanalizy: znalezione — C 61,1, H 5,3,, N 19,8; wyliczone — C 61,2, H 5,4, N 19,8^/t.Postepujac podobnie jak opisano dla analogicz¬ nych zwiazków wyjsciowych w przykladach I i110 307 15 16 Tablica 14 Przyklad nr 1 XLII XLIII XLIV XLV XLVI XLVII XLVIII XLIX L LI LII LIII HV LV LVI LVIT LVIII LIX LX LXI LXII LXIII LXIV LXV LXVI LXVII LXVIII LXIX LXX LXXI LXXII LXXIII LXXIV LXXV LXXVI LXXVII LXXVIII LXXIX LXXX LXXXI LXXXII LXXXIII LXXXIV LXXXV LXXXVI LXXXVII LXXXVIII R- 1 2 4-Et-fenyl 4-EtO-fenyl 4-Acetylofenyl 4-Me-fenyl 3-Me-fcnyl 4-alliloksyfenyl benzotien-2-yl 4-MeO-fcnyl 4-Me-fenyl 2-Me-fenyl 4-cyjanofenyl 4-Me-fenyl 4-Me-fenyl 4-Me-fenyl 4-Me-fenyl 2,4-F1-fenyl 4-F-fenyl 4-F-fenyl 4-F-fenyl 4-F-fenyl pentafluorofenyl 4-Me-fenyl 4-Me-fenyl .; ¦¦ ljr v : t ¦¦;_¦¦¦ ., .'(,-¦ ~ . .. :V .¦'.¦•¦¦ 4-Me-fenyl 4-Me-fenyl 4-Me-fenyl 4-MeO-fenyl 4-MeO-fenyl 4-MeO-fenyl 4-M30-fenyl 4-MeO-fenyl 3-MeO-fenyl 3-MeO-fenyl 2-MeO-fenyl 2-MeO-fenyl 4-MeO-fenyl naft-1-yl naft-1-yl chinol-6-il chinol-6-il benzyl benzyl 4-MeO-benzyl (tien-2-ylo)metyl (fur-2-ylo)-metyl (fur-2-ylo)-metyl 4-(etoksykarbonylo)-fenyl R1 1 3 izobutyl izobutyl izobutyl neopentyl izobutyl izobutyl izobutyl cykloheksyl (cykloheksylometyl izobutyl izobutyl 2-metyloallil 2-metoksyetyl 2-metoksypropyl 2-fenyloetyl izobutyl izobutyl neopentyl 2,2-dwumetoketyl cykloheksylometyl izobutyl 2,2-dwumetoksyetyl (2-metyloTl3-dwuketo- lan-2-ylo)metyl (tetrahydrofuran-2-ylo)- (tetrahydropiran-2-ylo)- metyl (tetrahydropiran-3-ylo)- metyl neopentyl (2,2-dwumetoksy)etyl (cykloheksylo)-metyl benzyl 3-CFt-benzyl izobutyl (cykloheksylo)metyl izobutyl neopentyl izobutyl izobutyl neopentyl izobutyl n-butyl izobutyl (cykloheksylo)-metyl izobutyl izobutyl izobutyl (cykloheksylo)-metyl izobutyl 1 temp. topn.| (°C) 1 4 142—143 164^165 114—115 175—177 104^109 112—114 152—153 155—157 161—162 150—152 176—178 180—182 162—164 252—254 256—257 (rozklad) 137—138 182—184 157—158 186—187 221—223 122—124 176—179 116^-118 161—162 183—184 165—167 161—162 172—174 170—171 235—236 92—95 147—148 179—180 192—194 139—141 152—154 171—172 108^122 [uwaga (A)] 135—150 [Uwaga (B)] 180—181 93—94 125—126 63—66 pólwodzian 100—102 103—104 161—162 191—193 Rozpuszczalnik do krystalizacji | 5 MeOH MeOH MeOH HaO/MeO lOEtOH EtOH EtOH EtOH EtOH CHaCl2/benzyna 40—60 CH2Clz/benzyna 40—60 EtOH EtOH EtOH MeOH MeOH MeOH HzO/MeOH EtOH/MeCN MeCN Et20/benzyna 40—60 — HsO/MeOH 1,2-dwumetoksyetan (DME) DME DME HaO/MeOH MeOH DME MeOH/MeCN EtOH DME DME DME HsO/MeOH DME MeOH i-PrOH MeOH MeOH EtzO/MeOH MeOH Et80/benzyna 40—60 EttO EttO/MeOH MeCN CH|Clt/benzyna 40—60 Wydaj¬ nosc (%) 1 6 47 54 16 55 72 81 83 13 79 52 52 77 65 86 26 72 62 64 38 62 45 66 80 65 57 63 49 35 57 36 78 84 76 63 13 71 74 44 30 54 51 67 66 34 56 64 63110 307 17 Tablica 15 1$ cd. tablicy 15 Zwia¬ zek nr 1 i~~ 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 R1 2 4-Et-fenyl 1 4-EtO-fenyl 4-Acetylofenyl 4-Me-fenyl 3-Me-fenyl 4-alliloksyfenyl benzotien-2-yl 4-MeO-fenyl 4-Me-fenyl 2-Me-fcnyl 4-cyjanofenyl 4-Me-fenyl 4-Me-fenyl 4-Me-fenyl 4-Me-fenyl 2,4-Fj-feiiyl 4-F-fenyl 4-F-fcnyl 4-F-fenyl 4-F-fenyl pentafluoro- fenyl 4-Me-fenyl 4-Me-fenyl 4-Me-fenyl 4-Me-fenyl 4-Me-fenyl 4-MeO-fenyl 4-MeO-fenyl 4-MeO-fenyl 4-MeO-fenyl 4-MeO-fenyl 3-MeO-fenyl 3-MeO-fenyl 2-MeO-fenyl 2-MeO-fenyl 4-MeO-fenyl naft-1-yl naft-1-yl chinol-6-il chinol-6-il I benzyl benzyl 4-MeO-benzyl (tien-2-ylo)- -metyl | R1 2 izobutyl izobutyl izobutyl neopentyl izobutyl izobutyl izobutyl cykloheksyl (cykloheksylo)- metyl izobutyl izobutyl 2-metyloallil 2-metoksyetyl 2-mctok^ypropyl izobutyl izobutyl neopentyl 2,2-dwumctofcsy- etyl cykloheksylometyl izobutyl 22-dwumetoksy- etyl (2-metylo-l,3- dwuketolan-2- yk)-metyl (tetrahydrofuran- -2-ylo)metyl (tetrahydropyran- -2-yk)metyl (tetrahydropyran- -3-ylo)metyl neopentyl (2,2-dwumetoksy) -etyl (cykloheksylo)- metyl benzyl 3-CF,-benzyl izobutyl (cykloheksylo)- metyl izobutyl neopentyl izobutyl izobutyl neiopentyl izobutyl n-butyl izobutyl (cykloheksylo)- metyl izobutyl izobutyl Temp. 1 topn.(°Q 1 4 274—275 284—286 256—258 296—298 277—280 261—264 272—274 302—304 297—299 266—267 277—279 267—269 242—244 252—254 290—291 (rozklad) 285—287 293—294 308—310 280—281 302—303 254—257 188—1891 236—238 268—269 283—284 243—246 299—300 183—184 280—2811 258—259 257—258 216—219 263—265 241—243 273—275 273—274 277—279 309—213 278—279 266—269 265—266 300—302 265—266 274—276 19 15 41 50 1 45 46 2 (fur-2-ylo)- metyl (fur-2-ylo)- metyl 2 izobutyl (cykloheksylo)- metyl 4 | 264—266 283—286 C5 XLI otrzymano z wydajnoscia 50—95#/t potrzebne zwiazki wyjsciowe o wzorze 2, które mialy naste¬ pujace charakterystyczne wlasciwosci (tablica 15): Potrzebne zwiazki wyjsciowe o wzorze 3, w którym R4 oznacza metyl, wytworzono poddajac reakcji odpowiedni izocyjanian o wzorze RlNCO z [l-amino-l-(metylotio)-metyleno]-karbaminianem metylu, jak opisano w przykladzie I. Gdy potrzeb¬ ne izocyjaniany byly nieosiagalne w sprzedazy, wytworzono je albo w wyniku reakcji odpowied¬ niej aminy o wzorze R^NHt z fosfenem (Metoda A) albo przez rozklad termiczny odpowiedniego azyd¬ ku kwasowego o wzorze R^GNj (Metoda B). W obydwu przypadkach otrzymane izocyjaniany uzy¬ to in situ, bez wydzielania.Metode A ilustruje nastepujace postepowanie: Do roztworu 12,5l/t wag. fosgenu w 230 ml to¬ luenu dodano podczas mieszania w temperaturze pokojowej, w czasie 45 minut, roztwór 22,0 g fur- furyloaminy w 40 ml suchego toluenu. Mieszanine ogrzewano stopniowo^ w ciagu 90 minut, do tem¬ peratury wrzenia, po czym utrzymywano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna równiez przez 90 minut. Po oziebieniu mieszanine przesaczono i od? rzucono czarna pozostalosc, a przesacz zawierajacy izocyjanian furfurylu dodano podczas mieszania w ciagu 45 minut do roztworu 33,6 g .N^[l-amino-l- -(metylotio)-metyleno]-karbaminianu w 750 ml su- chego chlorku metylenu. Mieszanine mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,75 godziny, dodano swiezy roztwór 6,0 g sodu w 60 ml metanolu i za¬ sadowa mieszanine mieszano przez 60 godzin. Wy* tracil sie bialy osad, który po oddzieleniu rozpusz¬ czono w 700 ml wody. Roztwór ekstrahowano octa¬ nem etylu w ilosci 2X300 ml, ekstrakty odrzucono* a faze wodna zakwaszono stezonym kwasem sol¬ nym do pH 1 otrzymujac 20,8 g 3-furfurylo-6-me- tylotiotetrahydro-l,3,5-triazyno-2,4-dionu w postaci bialego osadu o temperaturze topnienia 209—211°C.Metode B ilustruje nastepujace postepowanie: Do roztworu 23,3 g chlorku 4-metylotiobenzoilu (otrzymanego jako cialo stale o tern. topn. 48—50°C, w wyniku katalizowanej dwumetyloformamidem reakcji kwasu 4-metylotiobenzoesowego z nadmia¬ rem chlorku tionylu, a nastepnie odparowania po¬ zostalego chlorku tionylu) w 100 ml suchego 1,2- -dwumetoksyetanu (DME) dodano 9,0 g azydku sodowego i mieszanine mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Powstaly osad chlorku sodu odsaczono i przemyto 15 ml DME. Plyny z: przemycia i przesacz zawierajacy azydek 4-metylo¬ tiobenzoilu polaczono i ogrzewano podczas miesza¬ nia, do 80°C przez 4 godziny. Po uplywie tego czasu ustalo wydzielanie sie gazu i reakcja prze¬ ksztalcenia w izocyjanian 4-metylotiofenylu ulegla zakonczeniu. Roztwór zadano 16,3 g N-[l-amino-l- -(metylotio)-metyleno]-karbaminianu metylu i mie-119 307 19 szanine mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Nastepnie dodano swiezy roztwór 2,9 g spdu w 45 ml metanolu i mieszanine mieszano jesz¬ cze przez 18 godzin. Otrzymana mieszanina odparo¬ wano i pozostalosc zadano 250 ml wody i 100 ml octanu etylu. Mieszanine rozdzielono i warstwe wodna ekstrahowano 100 ml octanu etylu. Wydzie¬ lono warstwe wodna, z której po zakwaszeniu ste¬ zonym kwasem solnym do pH 1—2 otrzymano 26,7 g 3-(4-metylotiofenylo)-6-metylotiotetrahydro- -l,3,5-triazyno-2,4-dionu w postaci bialego osadu o temperaturze topnienia 243—246°C.Postepujac na ogól podobnie (z tym, ze w pew¬ nych przypadkach, jak opisano w przykladzie I i XIII, uzyto handlowe próbki izocyjanianów, co zaznaczono w podanej nizej tablicy 16 jako Meto¬ de C), otrzymano nastepujace zwiazki wyjsciowe o wzorze 3, w którym R4 oznacza metyl: Tablica 16 Zwia¬ zek nr 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 R1 4-Et-fenyl 4-EtO-feayl 3-Acetylofenyl 3-Mc-fcnyl 4-allilokayfenyl benzotien-2-yl 2-Me-fenyl 4-cyjanofenyl 2,4-Ft-fenyl 4-F-fenyl pentafluorofenyl 3-MeO-fcayl 2-MeO-fenyl naft-1-yl chinol-6-il benzyl 4-McO-benzyl (ticn-2-ylo)-mctyl Temp. topn.(°Q 254—256 278—279 (rozkl.) 296—298 (rozkl.) 209—214 238—240 222—226 199—201 214—216 221—222 275—276 268—270 237—239 127—130 19S—197 270—273 220-222 221—224 226—227 Metoda ... B ¦¦¦¦ B . A C A .- .B. • C B A C C C C c A*) A A A 10 li 45 *) Jako rozpuszczalnik stosowano tetrahydrofuran a nie chlorek metylenu.Zwiazek wyjsciowy o wzorze 2 dla przykladu LXXXVIII wytworzono nastepujaco: Nasycona chlorowodorem mieszanine 15,0 g 3-t(l- -cyjanofenylo)-6-izobutyloaminotetrahydro-l,3,5-tria- zyno-2,4-dionu i 800 ml etanolu ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez 24 godziny. Po odparo¬ waniu mieszaniny do pozostalosci dodano 200 ml wody, a nastepnie tyle nasyconego wodnego roz¬ tworu octanu sodu, az odczyn mieszaniny osiag¬ nal pH 4. Wytracony osad odsaczono, przemyto woda i po wysuszeniu otrzymano 14,2 g 3-[(4-eto- ksykarbonylo)-fenylo]-6-izobutyloaminotetrahydro- -l,3,5-triazyno-2,4-dionu o temp. topn. 260—262°C Przyklady LXXXIX—XCII. Do roztworu 0,79 g (2,5 mola) 3-(4-metylofenylo)-6^[(N-acetylo)- -izobutylo]-tetrahydro-l,3,5-triazyno-2,4-dionu w 15 ml acetonu dodano, podczas mieszania, 2,4 ml 1 m roztworu wodorotlenku sodu (2,4 moia). Mieszanine mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 mi¬ nut, po czym odparowano. Pozostalosc roztarto z 5—10 ml tetrahydrofuranu i po wysuszeniu nad pieciotlenkiem fosforu otrzymano 0,46 g soli sodo¬ wej 3-(4-metylofenylo)-6H[(N-acetylo)-izobutyloami- no]-tetrahydro-l,3,5-triazyno-2,4-dionu, w postaci bialego ciala stalego o temp. topn. 192—195°C (przyklad LXXXIX)f Postepujac podobnie, otrzymano z wydajnoscia 55^/t sól sodowa 3-(4-metqksyfenylo)-6-i((N-acetylo)- -izobutyloamino]-tetrahydro-l,3,5-triazyno-2,4-dionu, w postaci bialego ciala stalego o temp. topn. 185—188°C (przyklad XC), Postepujac analogicznie^ lecz stosujac zamiast roztworu wodorotlenku sodu 1 m roztwór wodoro¬ weglanu potasu, otrzymano: a) z wydajnoscia 22*/t sól potasowa 3-(4-metylo- fenylo)-6H[(N-acetylo)-izobutyloamino]-tetrahydro- -l,3,5-triazyno-2,4-dionu, w postaci ciala stalego o temp. topn. 257—259°C (przyklad XCI) i b) z wydajnoscia 8&h sól potasowa 3-(4-metoksy- fenylo)-6-l[(N-acetylo)-izobytyloamino]-tetrahydro- -l,3,5-triazyno-2,4-dionu, w postaci ciala stalego o temp. topn. 268—269°C (przyklad XCII).Przyklady XCIII—XCVII. Postepujac po¬ dobnie jak opisano w przykladzie XIII otrzymano zwiazki o wzorze 1, w którym R1 oznacza metyle zestawione w tablicy 17.Tablica 17 Przyklad XCIII XCIV xcv 1 xcvi XCVII R1 benzyl 3-MeO-fenyl 5-Me-tien-2-yl 4-(dimetyloaiiiino)-fenyl 4-Me-fenyl R« izopropyl izopropyl izobutyl izobutyl 2-Me-butyl Temp. topn. °C 124—126 kryst. z 1,2-dimetoksyetanu 160—163 kryst. z 1,2-dimetoksyetanu 116—118 kryst. z 1,2-dietoksyetanu azklo*) 120—121 Wyd. 0/ /O | '29 .13 .. 54 ¦ 20 ^~| 78 •) Wyniki mikroanalizy: wyliczone dla CitHjjNsOi 59,lf/§, C, 6,7«/t H, 20,3»/t N, otrzymano 58,9^/t C, 6,7^/t H, 20.lVf N.119 807 21 'Potrzebne zwiazki wyjsciowe o wzorze 2, poda¬ ne w tablicy 18, otrzymano podobnie jak analo¬ giczne zwiazki w przykladach I i XLI. 11 Tablica 19 Zwiazek nr 1 2 3 4 5 Tablica R1 benzyl 3-MeO-fenyl 5-MeOtien-2-yl 4-(dimetyloamino)- fenyl 4 -Me-fcnyl 18 R1 izopropyl izopropyl izobutyl izobutyl 2-Me-butyl Temp* topn. 238—239 264—265 261—263 284—286 272—274 .i.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 3, w którym R4 oznacza metyl, dla zwiazku nr 3 i nr 4 otrzymano przez reakcje, odpowiednio, 5-metylotien-2-yloizo- cyjanianu i 4-(dimetyloamino)-fenyloizocyjanianu z ([l-amino-l-(metylotio)-metyleno]-karbaminianem metylu, w postepowaniu podobnym do opisanego w przykladzie I.Byly to: 3-{5-metylotien-2-ylo)-6-metylotiotetrahydro-1,3,5- -triazvno-2,4-dion o temp. topn. 225—228°C i 3-(4-dimetyloaminofenylo)-6-metylotiotetrahydro- -1.3.5-triazyno-2,4-dion, który wydzielony w postaci stalej posiadal zadowalajace widmo NMR.Przyklady XCVIII—XCIX. Postepujac podob¬ nie jak opisano w przykladzie XLI, lecz stosujac, odpowiednio, bezwodnik kwasu propionowego lub maslowego, zamiast bezwodnika octowego, otrzyj mano 3-(4-metylofenylo)-6i[(N-propionylo)-izobuty- loamino]-tetrahydro-l,3,5-triazyno-2,4-dion w posta¬ ci ciala stalego (wydajnosc 48M) o temp. topn. 122—123"C (przyklad XCVIII) i 3-(4-metylofenylo)- -6H[(N-butynylo)-izobutyloamino]-tetramydro-l,3,5- -triazyno-2,4-dion w postaci ciala stalego (wydaj¬ nosc 35i/t) o temp. topn. 152—153°C (przyklad XOIX).Wlasnosci znieczulajace zwiazków o wzorze 1 oceniano w badaniu Bucketta i Hacketta, wspom¬ nianym wyzej (European J. Pharmacology), 1975, 30, 280), polegajacym na oznaczeniu hamowania drugiej fazy spazmów u myszy w grupach 5—10 osobników, u których te spazmy wywolano wstrzy¬ knieciem dootrzewnowo acetylocholiny, a nastep¬ nie którym podano doustnie badany zwiazek.Otrzymano nastepujace wyniki dla reprezentatyw¬ nych zwiazków o wzorze 1, zestawione w tabli¬ cy 19, w której wyniki badania (ostatnia kolumna) wyrazone sa jako procentowe hamowanie spazmów (brak spazmów u zwierzat w stosunku do calko¬ witej liczby badanych osobników): Dla porównania przeprowadzono badanie z kwa¬ sem acetylosalicylowym, znanym srodkiem o dzia¬ laniu znieczulajacym/przeciwzapalnym, dla którego .w tym samym postepowaniu otrzymano 60^/t ha¬ mowania przy dawce 100 mg/kg. lf u R1 r~ ~ 3-CF,-fenyI 3-CF,-fenyl 4-MeO-fenyl 4-MeO-fenyl 4-Me-fenyl 4-Me-fenyl tien-2-yl 2-Cl-feny 2-a-fenyl 1 4-Cl-fenyl f 4-a-fenyl 4-a-fcnyl tien-2-yl '"* tien-2-yl fur-2-yl fur-2-yl tien-2-yl tien-2-yl tien-3-yl tien-3-yl fur-2-yl fur-2-yl 2-a-piryd-3-yl fenyl fenyl fenyl 4-Me-fenyl 4-Me-fenyl 4-Me-fenyl 4-NOt-fenyl 3-CFf-fenyl 4-MeO-fenyl 4-MeO-fenyl 4-MeO-fenyl 3,4-metylenodio- ksyfenyl 3,4-metylenodio- ksyfenyl 4-(4-0-fenylo)- fenyl 26-Mes-fenyl 1-fenyloetyl [+) form] 1-fenyloetyl [<+) form] 4-Et-fenyl 4-EtO-fenyl | 4-ac*ty]o-fenyl 4-Me-fenyl 3-Me-fenyl 4-alliloksy-fenyl benzotien-2-yl 4-MeO-fenyl 4-Me-fenyl R« i ^ n-butyl i-butyl i-butyl n-butyl i-butyl n-butyl i-butyl i-butyl n-butyl i-butyl i propyl PLCH, r'VSmfi^'r::- n-butyl i-butyl n-butyl cyklopropyl pent-3-yl i-butyl - II rzad-butyl cyklopropyl i-propyl II rzad-butyl i -butyl n-butyl pent-3-yl cyklopropyl pent-3-yl II rzad-butyl i-butyl II rzad buty] II rzad butyl pent-3-yl fenyl i-butyl II rzad buty] i-butyl i-butyl II rzad butyl II rzad butyl i-butyl i-butyl i-butyl neopentyl i-butyl i-butyl i-butyl cykloheksyl (cykloheksylometyl) doustna M 2 *1 Q3 ~ 0,25 0,5 1,0 0,25 1,0 0,25 1,0 0,5 03 0 5,0 0,1 5,0 5,0 51,0 0 2,0 ,2,0 f 0 ,0,25 0,25 5,0 V 5,0 0 5,0 50 5,0 2 5 5 50 50 50 1,0 0,25 5 0,5 50 50 0,25 0,5 0,5 5 50 0) li u 1 4 60 60 60 60 60 60 60 60 60 60 60 60 60 60 60 60 " 60 60 60 60 60 60 60 60 80 60 60 60 60 60 60 60 60 60 60 60 60 60 60 90 50 100 80 80 80 70 60 80 [119 307 23 24 1 1 2-Me-fenyl 4-CN-fenyl 4-Me-fcnyl 4-Me-fenyl 1 4-Me-fenyl I 4-Me-fenyl 2,4-Frfenyl 4-F-fenyl 4-F-fenyl 4-F-fenyl 4-F-fenyl Frfenyl 4-Me-fenyl 4-Me-fenyl 4-Me-fenyl 4-Me-fenyl 4-Me-fenyl 4-MeO-fenyl 4-MeO-fenyl 4-MeO-fenyl 4-MeO-fenyl 4-MeO-fenyl 3-MeO-feoyl 3-MeO-fenyl 2-MeO-fenyl 2-MeO-fenyl 4-MeS-fenyl naft-1-yl naft-1-yl chinol-6-yl 1 chinol-6-yl benzyl 1 benzyl 4-MeO-benzyl tien-2-ylometyl 1 fur-2-ylometyl fur-2-ylometyl 4-EtO,C-fenyl 1 1 1 2 i-butyl i-butyl 2-Me-allil 2-MeO-etyl 2-MeO-propyl 2-fenyloetyl i-butyl i-butyl neopentyl 2,2-diMeO-etyl (cykloheksylo)- metyl i-butyl 2,2-diMeO-styl 2-Me-l,3-diolg- salan-2-ylometyl tetrahydro-fur-2- -ylometyl tetrahydro-piran- -2-ylometyl tetrahydro-piran- -3-ylometyl neopentyl 2,2-diM«0-ctyl (cykloheksylo)- -metyl benzyl 3-CF,-benzyl i-butyl (cykloheksylo)- -metyl i-butyl neopentyl i-butyl neopentyl i-butyl i-butyl n-butyl i-butyl (cykloheksylo)- metyl i-butyl butyl i-butyl (cycloheksylo)- metyl i-butyl 3 2 2 2 5 2 2 0,12 0,5 1,0 50 50 0,12 50 50 5 5 50 5 50 2 5 50 1,0 5 50 5 1,0 5 5 50 2 0,25 5 1,0 0,12 1,0 5 50 1 4 80 80 80 60 60 60 70 60 60 60 60 70 100 60 60 1 60 60 80 60 100 80 60 50 50 100 60 80 80 100 100 60 80 60 70 80 80 60 100 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 6-a- cyloaminotetranydro-l,3,5-triazyno-2,4-dionu o wzo¬ rze ogólnym 1, w którym R1 oznacza rodnik fe- nylowy lub fenylo-(l—4C)-alkilowy ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmujacej atom chlorowca, rodnik trójfluorometylowy, (1—4C)-alkilowy, (1—4- -C)-alkoksy, metylenodioksy, acetoksy, grupe ni¬ trowa, acetylowa, cyjanowa, fenylowa i chlorow- cofenylowa, albo oznacza rodnik naftylowy, hete- roarylowy lub heteroarylo-(l—4C)-alkilowy ewen- 10 15 £5 35 40 45 55 tualnie podstawiony atomem chlorowca, rodnikiem (1—4C)-alkilowym lub (1—4C)-alkoksy, przy czym wspomniany rodnik heteroarylowy oznacza rodnik furyIowy, tienylowy, pirydylowy, chinolinylowy lub benzotienylowy, R* oznacza rodnik (3—8C)- -alkilowy albo fenylo-(l—4C)-alkilowy lub fenyIo¬ wy ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, rodnikiem trójfluorometylowym, (1—4C)-alkilowym lub (1—4C)-alkoksy, a R* oznacza rodnik metylo¬ wy, ewentualnie w postaci farmaceutycznie do¬ puszczalnych soli addcyjnych tych zwiazków z za¬ sadami, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji zwiazek o wzorze 2, w którym R1 i R« maja wy¬ zej podane znaczenia, ze srodkiem acylujacym pochodzacym od kwasu octowego i otrzymany pro¬ dukt ewentualnie przeprowadza sie w zwykly spo¬ sób w sól addycyjna przez poddanie go reakcji z zasada dajaca farmaceutycznie dopuszczalny ka¬ tion. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako srodek acylujacy stosuje sie bezwodnik octo¬ wy i reakcje prowadzi sie w temperaturze w za¬ kresie 100 do 160°C. 3. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze poddaje sie zwiazek reakcji o wzorze 2, w którym R1 oznacza rodnik fenylowy ewentual¬ nie podstawiony atomem chlorowca, rodnikiem (1—40-alkilowym, (1^4C)-alkoksy lub trójfluoro¬ metylowym, albo oznacza rodnik tien-2-ylowy, a R* oznacza rodnik izopropylowy, izobutylowy, dru- gorzedowy butylowy lub pent-3-ylowy, ze srodkiem acylujacym pochodzacym od kwasu octowego. 4. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 6-a- cyloaminotetrahydro-l,3,5-triazyno-2,4-dionu o wzo¬ rze ogólnym 1, w którym Rl oznacza rodnik feny¬ lowy lub fenylo-(l—4C)-alkilowy ewentualnie pod¬ stawiony jednym lub dwoma podstawnikami wy¬ branymi z grupy obejmujacej atom chlorowca, ro¬ dnik trójfluorometylowy, (l^lC)-alkilowy, (1—4C)- -alkoksy, metylenodioksy, acetoksy, grupe nitrowa, acetylowa, cyjanowa, fenylowa i chlorowcofenyIo¬ wa, albo oznacza rodnik naftylowy, heteroanylo- wy lub heteroarylo-(l—4C)-alkilowy ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, rodnikiem (1—4C)- -alkilowym lub (1—4C)-alkoksy, przy czym wspo¬ mniany rodnik heteroarylowy oznacza rodnik fu¬ ryIowy, tienylowy, pirydylowy, chinolinylowy lub benzotienylowy, R* oznacza rodnik (1—4C)-alkilo- wy podstawiony jednym lub dwoma rodnikami (1—4C)-alkoksy albo podstawiony rodnikiem 1,3- -dioksalanylowym, tetrahydrofurylowym lub tetra- hydropiranylowym albo R2 oznacza rodnik (3—8C)- -cykloalkilowy, [(3—8C)-cykloalkilo]-l—4C)-alkilo- wy lub (3—6C)-alkenylowy, a R* oznacza rodnik (1—4C)-alkilowy, ewentualnie w postaci farmaceu¬ tycznie dopuszczalnych soli addycyjnych tych zwiazków z zasadami, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji zwiazek o wzorze 2, w którym R1 i R* maja wyzej podane znaczenia, ze srodkiem acylu¬ jacym pochodzacym od kwasu o wzorze Rs'COOH, w którym R* ma wyzej podane znaczenie i otrzy¬ many produkt ewentualnie przeprowadza sie w zwykly sposób w sól addycyjna przez poddanie go reakcji z zasada dajaca farmaceutycznie dopusz¬ czalny kation.lit 807 25 5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze jako srodek acylujacy stosuje sie bezwodnik octo¬ wy i reakcje prowadzi sie w temperaturze w za¬ kresie 100 do 160°C. 6. Sposób wedlug zastrz. 4 albo 5, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji zwiazek o wzorze 2, w którym R1 oznacza rodnik 4-metylofenylowy, 4- -metoksyfenylowy, 3-metoksyfenylowy lub tien-2- -ylowy, a R2 oznacza rodnik tetrahydrofur-2-ylome- tylowy, cykloheksylometylowy lub 2-metoksyetylo- wy, ze srodkiem acylujacym pochodzacym od kwa¬ su octowego. 7. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 6-a- cyloaminotetrahydro-l,3,5-triazyno-2,4-dionu o wzo¬ rze ogólnym 1, w którym R1 oznacza rodnik feny- lowy lub fenylo-(l—4C)-alkilowy podstawiony jed¬ nym lub dwoma podstawnikami wybranymi z gru¬ py obejmujacej rodnik (3—5C)-alkanoiloksy, [(1—4- C)-alkoksy]-karbonylowy, (3—6C)-alkenyloksy, (2—aC)-dwualkiloaminowy i (l^-4C)-alkilotio, albo oznacza rodnik fenylowy zawierajacy trzy, cztery lub piec podstawników fluorowych, Rf oznacza rodnik (3—8C)-alkilowy albo fenylo-{l—4C)-alkilo- wy lub fenylowy ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, rodnikiem trójfluorometylowym, (1—4Q- 10 15 -alkilowym lub (1—4C)-alkoksy, albo R* oznacza rodnik (1—4C)-alkilowy posiadajacy jeden lub dwa podstawniki (1—4C)-alkoksy albo jeden podstaw¬ nik taki jak 1,3-dioksalanylowy, tetranydrofurylo- wy lub tetrahydropiranylowy, albo Rf oznacza ro¬ dnik (3—8C)-cykloalkilowy, [(3—8C)-cykloalkilo]- -(1—4C)-alkilowy lub (3—6C)-alkenylowy, a R1 oznacza rodnik (1—4C)-alkilowy, ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli addy¬ cyjnych tych zwiazków z zasadami, lub z kwasa¬ mi w przypadku gdy R1 oznacza rodnik zawiera¬ jacy podstawnik (2—8C)-dwualkilouminowy, zna¬ mienny tym, ze poddaje sie reakcji zwiazek o wzo¬ rze 2, w którym R1 i R* maja wyzej podane zna¬ czenia, ze srodkiem acylujacym pochodzacym od kwasu o wzorze R*OOOH, w którym Rs ma wyzej podane znaczenie i otrzymany produkt przeprowa¬ dza sie w zwykly sposób w sól addycyjna przez poddanie go reakcji z zasada dajaca kation dopusz¬ czalny farmaceutycznie lub z kwasem dajacym anion dopuszczalny farmaceutycznie. 8. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze jako srodek acylujacy stosuje sie bezwodnik octo¬ wy i reakcje prowadzi sie w temperaturze w za¬ kresie 100—160°C.R Nwl~N( WZ0R 1 •R-N ,)-NHR2 O WZÓR 2 RlNCO SR* I Q. M d-Kfi '-SR" WZÓR 3 1 + I^N-Cs N.C02CH3 t2- SR" I R'.NH.00.NH.Cs N.C02CH3 al OCH) , 20~25°C bl H* , 2Q-2^C <-M WZÓR 3 SCHEMAT PL