Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia O-podstawionych pochodnych /+/-cyjanidano- lu-3, o podanym wzorze ogólnym, w którym RiO oznacza chroniona grupe hydroksylowa za pomo¬ ca grupy latwo ulegajacej hydrolizie lub hydro- genolizie.W zwiiazikach o podanym wzorze reszta Ri mo¬ ze wiec oznaczac nizsza reszte alkilowa jedno-, dwu- lub wielopodstawiona, nizsza reszte alke- nylowa, reszte aralifatyczna, nieipodstawiona lub jedno-, dwu- lufo trójipodstawiona w pierscieniu aromatycznym, reszte kwasu karfooksylowego ali¬ fatycznego, aromatycznego lub araliaftycznego lub reszte kwasu weglowego zesitrytfiikowanegio nizszym alkilem lub reszte, która z atomem tlenu przy¬ laczonym do Ri tworzy acetal cykliczny lub nie¬ cykliczny.Gdy Ri oznacza nizsza reszte alkilowa, alkil za¬ wiera korzystnie 1—4 atomów wegla i oznacza przede wszystkim reszte metylowa lub etylowa.Reszty te moga byc podstawione nizszymi grupa¬ mi alkoksylowyrnii, korzystnie grupami metoksy- lówymi lub etoiksylowymi lub alkoksyetoksyIowy- md o ndzszyim alktilu, a prziede wszystkim grupa metoksyetoksylowa.Gdy Ri oznacza nizsza reszte alkenylowa, alkil zawiera korzystnie 2—5 aitomów wegla i oznacza przede wszystkim grupe alkilowa, mefcallilowa, fou- ten-2-ylowa lub penten-2-ylowa.Gdy podstawnik Ri oznacza reszte aralifatycz¬ na, przede wszystkim reszte benzylowa, to moze ona byc róznie podstawiona, na przyklad badz jedna lub wieksza liczba grup alkilowych zawie¬ rajacych 1—4 atomów wegla, korzystnie grupami metylowymi, etylowymi, izopropylowymi i III- Hrzed.^butylowymi, badz jednym lub wliejksza licz¬ ba atomów chlorowca, korzystnie atomów chloru, 'bromu lub fluoru, badz jedna lufo wieksza liczba grup aikoksylowych takich, jak grupy metoksylo- we lub etoksylowe, badz tez grupa nitrylowa.Rózne te grupy moga ewentualnie zajmowac rów¬ noczesnie pozycje orto lub para, korzysitnie po¬ zycje para. Gdy podstawnik przy reszcie R jest drugorzedowy, na przyklad grupa nitrowa, ko¬ rzystnie znajduje sie on w pozycji meta.Gdy Rj oznacza reszte acylowa alifatyczna, czesc alifatyczna moze byc grupa alkilowa o 1—4 atomów wegla, korzystnie grupa metylowa lub etylowa ewentualnie podstawiona grupa alkoksy- lowa np. grupa metoksylowa. Gdy Rj oznacza reszte acylowa aromatyczna lufo aralifatyczna, gru¬ pa aryiowa moze byc grupa fenylowa róznie pod¬ stawiona, zas czesc alifatyczna reszty alkilowej zawiera 1/—2 atomy wegla.Gdy Ri oznacza grupe alkoksykarfoonylowa, czesc alkilowa tej grupy moze byc podstawiona grupa arylowa ewentualnie róznie podstawiona 30 lufo atomami chlorowca. 10 15 20 25 117 8143 117814 4 Gdy Ri tworzy acetal z atomem tlenu przyla¬ czonym do Ri, acetal ten moze byc liniowy lub cykliczny, jak na przyklad dla Ri grupa pirany- lowa.Sposród reszt o wzorze Ri nalezy zwlaszcza wy¬ mienic, reszty: allilowa, imetallilowa, etyloallilowa, buten-2-ylowa, penten-2-ylowa, metoksymetylowa, etoksymetylowa, metoksyeitoiksymetylowa, acetony- lowa, propionylometylowa, cynamylowa, fenacylo- wa, benzylowa, 2-metylobenzylowa, 4-metyloben- zylowa, 4^IIIrz.4utylo-benzylowa, 4-broimobenzy- iowa, 4-fluoa?obeinzylowa, 4^chlorobenzylowa, 4-cne- toksybenzylowa, 4-etaksybemzyIowa, 3-nitrobenzy- lowa, * 3,5-dwunitrobenzylowa, 4-cyjanotoenzylowa, 4nchloino hub 44)roimo- lub 4-fenyQofenacyiowa lub metoksykarbonylowa, etoksykarbonylowa, 2,2;2- ^ój-cMoroetoksykairibonylowa lub ienoksykarbo- inyloiwa.*.... Zwiazki zawierajace reszte obejmujaca grupy dajace sie przeprowadzac w sól, na przyklad ta¬ kie, jak wolne gmipy karboiksylowe moga byc w postaci wolnej hub w postaci soli. Sole zwiazków zawierajacych wolna grupe karboksylowa sa, na przyklad, solami metali, zwlaszcza s-olaimi metali alkalicznych, na przyklad solami sodowymi lub potasowymi, jak równiez solami metali „ziem al¬ kalicznych, na przyklad solami magnezowymi lub wapniowymi lub (tez solami amonowymi, na przy¬ klad solami amoniaku lub zasad organicznych, jak trójalkiloamin o nizszym alkilu, na przyklad trójmetyloaminy lub trójetyloaminy, w zwlaszcza farmaceutycznie dopuszczalnymi nietoksycznymi solami podanego wyzej typu. Otrzymuje sie je, na przyklad, dzialajac na wolne zwiazki wcdoirotlen- feaimi lub weglanami metali, amoniakiem lub ami¬ nami, a takze dogodnymi wymieniaczami jono¬ wymi lub zwiazkami metaloorganicznymi.Zwiazki zawierajace grupy zasadowe moga tak¬ ze wystepowac w postaci soli addycyjnych z kwa¬ sami, zwlaszcza w postaci soli nietoksycznych, farmaceutycznie stosowalnych, na przyklad z kwa¬ sami mineralnymi, jak kwas chlorowodorowy, kwas brccmowoderowy, kwas siarkowy lub kwas fiosteowy, luib z kwasami karlboksylowyimi lub nymi, cykloalifatycznymi, cykloalifatyjcznoalifa- tycznymi, aroomatycznymi, aralifatycznyimi, hete¬ rocyklicznymi lub heterocykliczno-alifatycznymi, na przyklad z kwasami: octowym, propionowym, bursztynowym, glikolowym, mlekowym, jablko¬ wym, winowym, cytrynowym, askorbinowym, ,ma- leinowym, fenyiloocitowym, benzoesowym, 4-amino- benzoesowym, antranilowym, 4-ihydroksybenzoeso- wym, salicylowym, aminosalicylowym, embono- wym lub nikotynowym, a takze z kwasami me- tanosulfonowyim, etanosulfonowym, 2-hydroiksye- tanosulfonowym, etylenosulfonowym fenylosulfono- wym, p^metylofenylosulfonowym, naftalenosulfo- nowym, sulfariilowym, lob cykloheksyloainidosul- fonowym. Sole tego rodzaju moga byc na przy¬ klad otrzymane przez dzialanie na zwiazki wol¬ ne zawierajace grupy zasadowe odpowiednimi kwasami lub *wymieniaczami anionowymi. iPirodukty o podanym wzorze sa czesciowo zna¬ ne, ale w wiekszosci sa to zwiazki nowe, które sporzadza sie nowym, korsyfcteiym sposobem.Sposobem wedlug wynalazku £zteroaiLkaliczna sól /+/^cyjaniidanolu^3 poddaje ma ©eaikcji z re¬ aktywnym estrem alkoholu o wzorze HO-^Rj, w którym Ri ma znaczenie podane powyzej.Jako reaktywny estetr stosuje sie w szczegól¬ nosci ester silnego kwasu nieorganiczna^), prze¬ de wszystkim kwasu chlorowco-woi^orow^go, jak chlorowodorek lub bromowodorek 'lulb kwoasu sul¬ fonowego organicznego, korzystnie nizszego kwa¬ su alkanosulfonowego, na przyklad kwasu meta- no- lub etanoisulfonowego lub^ kwasu benzenosul- fonowego ewentualnie podstawionego w pierscie¬ niu benzenowym grupa metylowa, atomem chloru lub bromu, na przyklad kwasu p-toteaioswlrfono- wego luib pnbromo!benz'enoisulfonowego.Sposobem tym otrzymuje sie podhodne /+/-cy- janidanolu-3, którego cztery grupy hydroksyfeno- lowe sa podstawione. Sposród tych cztero-eterów, tylko 5,7,3/,4'^cztero-0-foenzylo-/+/-cyjanidanol-3 o- trzymano juz wczesniej metoda laboratoryjna [K.Weinges, D. Seaier, Uebios Ann. Chem. 714, l$3^-.204 /lftGa/], jpoiegajaca na tym, ze na /+/- -cyjanidanol-3 w roztworze acetonowym dziala sie chlorkiem benzylu w obecnosci jodku potasu i weglanu potasu, w atmosferze azotu, w tempe¬ raturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, w ciagu wielu godzin. Ghodzi tu o klasyczna metode ben- zylowania, prowadzaca po rozdzielaniach i krysta¬ lizacjach z etanolu do mieszaniny 8-benzylo- -5,7,3',4'Hcztero-04enzylo^/+/Hcyjanidanolu-3 oraz 5,7,3/,4/^ztero^0-ibenzylo-y+i/^cyjanidanolu-3. Ten o- statni oddziela sie ostatecznie przez chromatogra¬ fie kolumnowa z wydajnoscia 1—2l°/o, co jest nie do przyjecia i czyni te metode nieprzydatna prze¬ myslowo dla otrzymywania 5;7,3/,4/-cztero-0jben- zylo-/+/-cyjaniidanolu-3.'Nowy sposób wedlug wynalazku prowadzi latwo do zwiazków o podanym wzorze z dobra wydaj¬ noscia. Sposób ten polega na tym, ze /+/-cyjani- danol-3 w organicznym rozpuszczalniku aprotycz- nym, o wysokiej stalej dielektrycznej poddaje sie reakcji z wodorkiem lub weglanem alkalicznym, a na otrzymana sól czteroalkaliczna /+/ncyjanida- nolu-3 dzliala sie estrem reaktywnym alkoholu o wzorze HO—Ri, uzywajac /+/^cyjanidanol-3, wo¬ dorek alkaliczny i ester reaktywny w stosunku molowym 1 : okolo 4,25 : ckolo 4,5, lub /+i/-cyja- riiidanol-3, weglan alkaliczny i ester reaktywny w stosunku molowym 1 : okolo 8 : okolo 6.Jako wodorek alkaliczny stosuje sie zwlajszeza ^wodorek sodu, uzywany korzystacie w pDstaoi dys¬ persji w oleju, a jako weglan aflfealiczny — we¬ glan potasu.Jako rozpuszczalniki aprotyczne o wysokich sta¬ lych dielektrycznych stosuje sie korzystnie ami¬ dy, na przyklad dwumetyloiformamid, a takze sul- fotlenki, na przyklad dwumetyloisulfotlenek. Tym niemniej najikorzystniejiszy jest dwumetylofonma- mid przede wszystkim ze wzgledów ekonomicz¬ nych, a takze dzieki mozliwosci ilatwej jego rege¬ neracji na drodze prostej destylacji pod cisnie¬ niem atmosferycznym oraz wobec tego, ze ijest 15 20 25 30 35 40 45 ;50 i55 m* 403814 6 iatwiejezy w mtóiputow«»iu od dwumetylosulio- -fteniwi. Ponadto Jest kojuacime, by srodowisko aaeatoejd S)^ tjapzlwrie bezwodne. I Itak, jS^saac «4cpcfcie wiszac w $en sam sposób roztwór /-h/rcy- jantidamta-3 w ^w^met^otfo^mamidzie, ogranicza -sie w «pc0Ób i#ot»y powstawanie niepozadanych preidutofe&w bocznych, przy czym .suszeaie .nie -sfJkodzi pgwtrtawanki produktów pozadanych.O&eafflocja 4»ee -zachodzic w obecnosci soli amo¬ niowej czwwtoziaó&w&i jakiej, jak wodflaiosiar.- ¦czatn. (%tevo-A4)ut3KloamQiiifla^y, stosowanej w ilo¬ sci #,1—**£ jnola na aioi //+^^jaaaidanoLu*3 lub efceru ifcox *sowa«ieso w ilosci A$ mola na mol Z+Acyjazuda- aokP3. iReakeje prowadzi sie w -temperaturze okolo —«25°G do +6a°C. fomiewaz wiadomo, ze dwume- tylofonmamid zaczyna -sie -rozkladac juz -w tem¬ peraturze pokojowej, jesli -zetknie sie z substan¬ cjami zasadowymi, maksymalnie unika sie -tego roaffclaidu przez prowadzenie reakcji w tym roz- puszczatotikoi -w temperaturze zawartej pomiedzy okolo —2S°C i okolo +%5°C, a ^wiaszcza pomie¬ dzy okolo —^5^ i okolo &C. Jesli stosuje sie dwwmetylosulfotlenek, nie ma ryzyka rozkladu i reakcje imozna prowadzic w temperaturze poni¬ zej -ae°C, a 'korzystnie pomiedzy wokolo +15^ i -otoofto +39°C, na przyklad w -temperaturze poko¬ jowej.*W sposobie wedlug wynalazku tworzy sie sol *aHcaiiiezna /HV-eyjanidainolu-3, która jest nietrwa¬ la w stodowicsku dwumetylofcrmamid — wodorek sodu «awet w niskiej temperaturze i nalezy na¬ tychmiast wprowadzic srodek eteryfikujaey lub estryfikujacy. Jesli sie tego -tiae wykona, wydaj¬ nosc reakcji ulegnie zmniejszeniu i wystapia trud¬ nosci w etapie oczyszczania pozadanego produktu.I -przeciwnie, po dodaniu srodka eteryfilkujacego lub -estryfikujacego utrzymuje sie niska tempera¬ ture jeszcze przez pewien czas, po czym pozwala sie dna powolny wzrost temperatury, na przyklad do itempecatury pateojowej. W tym etapie reakcja jest juz .zakonczona, a mieszanina poreakcyjna moze layc utrzymywana w ftym stanie przez ponad 15 godzin, bez wplywu na sposób oczyszczania i bez .-pogorszenia jakosci pozadanego produktu.Konieczne jest takze zapewnienie skutecznego mieszania mieszaniny reakcyjnej w czasie reakcji.'Przebieg reakcji moze b#c ^konte^pwany za po¬ moca Chromatojgrafid cienkowarstwowej na ,sili- kazelu, przy uzyciu jako fazy ruchomej na przy¬ klad chlojFoCf^mu lub d^uchloitjmetanu. tlPo usunieciu rozpuszczalnika przez destylacje pozostalosc miesza sie z dogodnym ©ozpuszczalni- tóem sluzacym do krystalizacji. Jako rozpuszczal¬ nik do dkryetaOizacji pozadanego produktu zaleca sie zTwlaszcza trojahloroetylen, szczególnie nada¬ wcy sfe do tego celu. Dobre rezultaty uzyskuje sie takze przy uzyciu innych rozpuszczalników, ta¬ kich jak czterochlorek wegla, toluen i ewentual¬ nie octan .etylu, etanol, izopropanol lub mieszani¬ ny rozpuszczalników, na przyklad czterochlorek w^gla -n^haksan lub aca^on^metanol. Gorsie re¬ zultaty uzyskuje usie. przy uzyciu .eteru etylowego i n-iheksanu, jak równiez acetoon, pirydyjny, $lilp- roformu, dwun^tylc£ormamidu, dwumfltyloAuKo- tlenku, tetrahydrofturanu i iiwucMorometaau, w 8 których omawiane .substancje rozpuszczaja s$ juz w temperaturze pokojowej.Ze wzgledu na znaczne podobienstwo miedzy niniejszymi zwiazkami -w .postaci wolnej Iw po¬ staci ich soti, w ^piste-nkraejazowi nalezy tfozuraiec w ten sam -speistib odpowiednie sole lub wolne zwiaskd.Opisane wyzej procesy mozna realizowac w praktyce znanymi metodami, w nieoibecnosci lub, -j korzystniej, w obecnosci rozcienczalników lub rozpuszczalników, w razie potrzeby, przy chlo¬ dzeniu lub ogrzewaniu, pod cisnieniem podwyz¬ szonym i/lub w atmosferze gazu obojetnego takiej jak atmosfera azotu. ao Zwiazki iwytwarzane .sposobem wedlug wyna¬ lazku stanowia pro„clulpty r^srednie do wytwarza¬ nia MP- pochodnych /+/Hcyjanridanolu-3 O^podsta- wionych w pozycji 3, które maja ^zastosowanie w larjmacji, wprowadzajac w pozycje 3 zwiazku o po- 35 danym wzorze po^tawndk i przeprowadzajac gru¬ py OjRi wjjrujpy Jjrydrok^yjowe.Sposób wedlug wynalazku bardziej szczególowo zilusttjrowano rw.ponizszych przysiadach, które nie maja znaczenia ograniczajacego. 30 iP rz y k ted I. Do kolby trójiszyjnej o pojem¬ nosci 50 ml, wyposazonej we wkraplacz o pojem¬ nosci 25 ml z wyrównywaczem aisnienia, dopro¬ wadzenie azotu i chlojdcrice ziworotna, zakonczona eurka z Ca<3l2, WPJJGWAdzono 0,J6 g dyspersiji wo- 535 docfcu aodtu ,o stezeniu ^Sl1/* w oleju <0,^3 jg IfekH) d wysuszono ja przez .ogrzewanie w strumieniu awfcu. Po oz.|0ieniu, utrzymujajc niewielki prze¬ plyw azotu, dodano IW ml swiezo destylowanego dwumetyloi^ulfotlenku i mieszano calosc w tempe¬ raturze jpokojowej za pomoca mieszadla ,m.ajgne- tycznego. Nastepnie wkroplono z wkraplacza roz¬ twór 1^45 g /+/^yjanidaiaotu*-3 w i 5 ml siwiezo destylowanego dwumetylosuMotUenku w tempera¬ turze pokojowej i przy mieszaniu. Zaobserwowa¬ no wydzielanie sie wodoru. iPo uplywie 30 minut od zakonczenia dozo¬ wania roztworu /+/^yjanddanolu-3 wprowadzono powoli z wkraplacza roztwór 2,74 ml (2,99 g) o50 chlorku metDikisye^oksymetylu w 10 ml swiezo de¬ stylowanego (iwumeityloautóottleriku. Po uplywie 30 minut.od zakoncaeriia ,wprowadzania tego roztwo¬ ru, mase reakcyjna wylanojio 150 ml wo^iy nasy¬ conej chlorkiem sodu i dop&pwadzono pH do 7. wt55 Otrzymano bra^zowo^czfirriy ;Wei .etotrahowano trzylterotnie, 100 ml toluenu. Uzy- slcane „roztwory pclajczono i przemyto trzykrotnie 50 ml wody, po czym odparowano toluen odzy¬ skujac ^,88 g oleistej pozostalosci barwy brazowo- j90 -czeuwonej. lOlej iten ^kctrarhowano d»i^9ieciokrotnie 100 ml n-heksanu w temperaturze wapzenia pod chlodnica zwrotna. JL polaczonych roj^liworów n^heksanowych wytracil 8i% po oziebieniu 5J,3^4%cztei^?0-meto- •¦*6* teye^J»5Pitte?tyloVH-/-cyjanidanol^3 w postaci z£i-7 117^14 & tawego oleju, w ilasci 1,53 g, rozkladajacego sie w temperaturze 150°C 2,66 Pa.P,r z yk lad - II. Sporzadzono zawiesine 92,8 g dyspersji wodóflkusodu o stezeniu 55% w oleju (51 g NaH) w^r 11 sfwiezo destylowanego dwume- tyloformamidu, w atmosferze azotu i przy inten¬ sywnym miesizaniu. Zawiesine te oziebiono do tempierailwy —5°C do 0°C za pomoca zewnetrz¬ nej lazni ozdetoiiajaceg. Do ozfrejbionej zawiesiny do¬ dano roztw6r 145 g /+/-cyjainidanolu-3 w 2 1 swiezo destylowanego dwumetyloformamidu tak, aby utrzymac temperature zawiesiny w granicach —j5°C do 0CC (czas wprowadzania okolo li godzi¬ ny). Zaobserwowano wydzielanie sie wodoru, któ¬ ry usuwano w strurmejniu azotu.Po wprowadzeniu /+/Hcyjanadanolu-3 mase, re¬ akcyjna utrzymywano nadal w.niskiej tempera tu¬ rze w ciagu 15 miniut, po czym wydzielanie wo¬ doru praktycznie ustalo. Wtedy wprowadzono w ciagu okolo 1,5 godziny 267,5 ml (385 g) bromku benzylu, tak, aby utrzymac temperature srodowi¬ ska reakcji na poziomie —<5°C do 0°C zarówno w czasie dozowania, jak i w ciagu 30 minut po wpro¬ wadzeniu 'bromlku benzylai. Nastepnie mase reaik- cyjna doprowadzono powoli do temperatury poko¬ jowej. Dwumetyloformamid odzyskano przez de¬ stylacje pod próznia w temperaturze 60°C. Oleista pozostalosc rozpuszczono W 3-1 trójchloroetylenu.Roztwór organiczny przemyto trzykrotnie 3 1 wo¬ dy destylowanej, a nastejpinief odsaczono dla usu¬ niecia zawieszonych w nim zanieczyszczen. W wy¬ niku kolejnych zatezen i oziebien do temperaitury 5°C wykrystalizowal praktycznie czysty 5,7,3',4'- -cztero^-foenzylo-/HV-cyjanidancl-3 w postaci bia¬ lych igiel. Wydajnosc 51%. Temojperatuira topnie¬ nia 144—145°C.Przyklad III. Postepujac, jak w przykla¬ dzie II, lecz stosujac dwumeitylofonmamid uprze¬ dnio wysuszony na sicie molekularnym 4 A, 2 mm i suszac roztwór /+/^cyjanidanolu-3 w dwumety- loformatinddzfe na sicie molekularnym 4 A, 2 mm otrzymywano 5,7,3',4'-cztero^benzylo-/+/^cyjano- dariol-3 z wydajnoscia 55%.Przyklad IV. Pastepowan^p, jak .w przykla¬ dzie II, lecz zastapiono bromek benzylu 2,25 mo¬ lami chlorku benzylu. Po doprowadzeniu masy reakcyjnej do temperatury pokojowej, utrzymy¬ wano te temperature przy mieszaniu w ciagu 10 godzin, po czym oddestylowano dwjumeitylotfor- mamid. Wydajnosc otezyimanego 5,7,3',4'-cz,tero^0- -benzylo-/+/-cyjanidanoiu-3 wyniosla 57%., Przyklad V. Do zawiesmy dyspersji 0,93 g wodorku sodu o stezeniu 55% w oleju (0,51 g NaH) w 10 ml swiezo destylowanego dwumetyló- sulfotlentou, utrzymywanej w atmosferze azotu, dodano .powoli przy mrietszamttu i w ten^perafturze pokojowej roztwór 1,45 g /+/Hcyjanidanolu-3 w 20 ml swiezo destylowanego dwomeitylosulfotlen- ku. Zaobserwowano wydzielanie sie wodoru usu¬ wanego w stnjmiendu azotu. Po 1 godzinie mie¬ szania w temperaturze pokojowej wydzielaniie wodortu praktycznie ustalo, zas sol sodowa /+/-cy- janirianolu-3 odlozyla sie czesciowo na sciankach kolby. Wkropiono 2,68 ml (3,85 g) bromku benzy¬ lu, co spowodowalo wydzielenie sie niewielkiej ilosci ciepla. Po uplywtie 30 minut mieszanina re¬ akcyjna stala sie przejrzysta, pozostawiono ja przy mieszaniu w temperaturze pokojowej jeszcze 6 w ciagu I. godziny. Roztwór reakcyjny wkroplono przy mieszaniu do 300 ml zimnego wodnego 10% roztworu chlorku sodu. Wytracony osad odsaczo¬ no, wysuszono pod próznia w temperaturze 80°C i przekrystalizowano z 40 ml czterochlorku we- 10 gla. Otrzymano 5,7,3^4'-cztero-0-fbenzylo-/+y-cyja- nidanoll-3 z wydajnoscia 60,31% (1,96 g).Przyklad VI. Postepowano, jak w przykla¬ dzie II, lecz stosujac 416 g anbucmo-cnksylanu za¬ miast bromku (benzylu. Pozostalosc, otrzymana po 15 usunieciu dwiumetylocformamidu rozpuszczono w chloroformie. Roztwór ten przemyto woda desty¬ lowana, przesaczono i odparowano. Pozostalosc przekrystalizowano z mieszaniny benzenu i eteru naftowego (6:3 objetosciowo). Otrzymano 5,7,3',4'- 20 -czteiro-0-/2-metylobenzylo/-/+/^cyjanidan'ol-3i z wy¬ dajnoscia 51%. Temperatura topnienda 88-r-O0°C.Przyklad VII. Postepowano, jak w przykla¬ dzie II, lecz stosujac zamiast ibromku benzylu 416 g anbromoip^k&yllariu. Boaojstalasc, uzyskana po uisu- " niecjiu dwumetyloformamklu rozpuszczono w chlo¬ roformie. Rozitw6r iten przemyto woda, przesaczo¬ no -i odparowano.. Pozostalosc przekrystalizowano z czterochlorku wegla. Otrzymano 5,7^',4'-cztero-0- -/4r^metylobenzylo/-/+/-cyjaniidanol-3 z wydajno- 30 scia 40%. Temperatura topnienia 66—70°C.Przyklad VIII. Postepowano, jak w przy¬ kladzie II, stosujac zamiast bromku benzylu 562 g ibromku 2nbromoHbenzyhi. Pozostalosc, otrzymana po usunieciu dwumetyloformamidiu rozpuszczono w chloroformie. Roztwór ten przemyto woda de¬ stylowana, przesaczono i odparowano. Pozostalosc przekrystalizowano z mieszaniny chloroformu i czterochlorku wegla (40 : 55 objetosciowo). Otrzy- ^ mano 5,7,3^4'^cztero-0-y2-bromobenzylo/n/+/-cyjani- danol-3 z wydajnoscia 74%. Temperatura topnie¬ nia 155-^1570C.Przyklad IX., Postepowano, jak w przykla¬ dzie Ur lecz stosujac zamiast bromku benzylu 45 1*8(1 g eteru chloi^odwajmetylowego. Pozostalosc, otrzymana po usunieciu dwumetyloformamidu roz¬ puszczono w chloroformie, przemyto trzykrotnie woda, a nastenpie odparowano. Pozostalosc prze¬ krystalizowano najpierw z nnheksaniu, a nastepnie 60 z mieszaniny metanol-woda (1 : li objetosciowo).Otrzymano 6,7,3',4'-cztero-O-metoksymetylo-/ +/-cy- janidanoi-3 z wydajnoscia 40%. Temperatura top¬ nienia 92—03°C.Przyklad X. Postepowano, jak w przykla- w dzie II, lecz stosujac zamiast bromku benzylu 272 g bromku allilu. Koncowy roztwór w dwiume- tyloformamidzie przeniesiono do mieszaniny wody i potluczonego lodu. Wytracono bialy osad odwi¬ rowano i rozpuszczono w chloroformie. Roztwór •° chloroformowy przemyto trzykrotnie woda, a na¬ stepnie odparowano. Pozostalosc przekrystalizoiwa- no z n-heksanu, otrzymujac 5,7,3'i4/^cateEO-0-aililO- -/+/-cyjanidanol-3 z wydajnoscia 28%. Tempera¬ tura topnienia 78,5-^&0°C.« Przyklad XI. Postepowano, jak w przykla-117 814 10 dzie II, lecz stosujac zamiast bromku benzylu 244 g chloromrówczanu etylu. Pozostalosc po od¬ destylowaniu dwumetyloformamidu rozpuszczono w chloroformie, a roztwór chloroformowy prze¬ myto najpierw kilkakrotnie woda, a nastepnie odparowano. Pozostalosc rozpuszczono w miesza¬ ninie metanol-woda (15 : 5 objetosciowo); wytra¬ cily sie zanieczyszczenia. Po kilku dniach prze¬ chowywania na zimno przedestylowano ciecz, o- trzymujac 5,7,3',4'^cztero-O-etoksykarbonylo-/ +/^cy- janidanol-3 z wydajnoscia 52%. Temperatura top¬ nienia okolo 65°'C.Przyklad XII. 1,45 g /+/ncyjanidanolu-3 roz¬ puszczono w 50 mi bezwodnego acetonu, dodano 6,91 g bezwodnego weglanu potasu i doprowadzo¬ no mieszanine do stanu wrizenia pod chlodnica zwrotna w atmosferze azotu. Wtedy dodano roz¬ twór 6,26 g bromiku pnbroimafenacylu w 30 ml bezwodnego acetonu i utrzymywano w tempera¬ turze wrzenia pod chlodnica zwrotna i przy mie- (Sizaniu w ciagu 30 minut. Po oziebieniu roztworu reaJkcyjnego odsaczono sole, odparowano roztwór do sucha, a pozostalosc rozpruiszczono w 50 ml chloroformu. Roztwór chloroformowy przemyto trzykrotnie 50 ml wody, po czyni usunieto chlo¬ roform otrzymujac 6,23 g zóltej pozostalosci w postaci proszku, który rozpuszczono w okolo 1000 ml eteru. Odsaczono czesc nierozpuszczona oraz nieliczne krysztaly, wytracone przy oziebieniu.Roztwór eterowy zatezony do objetosci okolo 150 ml, otrzymujac 5,7,3^4/-czteroH0-/4-ibromofenacylo/- -/-h/Hcyjanidanoil^3 z wydajnoscia 53,8% (2,0 g).Produkt mozna bylo krystalizowac z etanolu. Tem¬ peratura topnienia 127—129°C.Przyklad XIII. Kolbe o pojemnosci 1 1 wy¬ posazono w mieszadlo obrotowe, termometr, chlod¬ nice zwrotna, zakonczona rurka z silikazelem, do¬ prowadzenie azotu, wkraplacz z kranem o pojem¬ nosci 250 ml. Aparature wysuszono przed uzyciem w temperaturze 100°C pod próznia w ciagu no¬ cy. Kolbe ogrzewano za pomoca termostatowanej lazni olejowej. Do kolby wprowadzono 110 g su¬ chego weglanu potasu przy niewielkim przeply¬ wie azotu oraz 250 ml suchego dwumetyloforma- midiu.Nastepnie wlano roztwór 29,0 g /+/ncyjainidano- lu-3 w 250 ml suchego dwumetyloformamidu, su¬ szony w ciagu nocy na sicie molekularnym 4 A i wreszcie 71,25 ml bromku benzylu rozcienczone¬ go 100 ml suchego dwumetyloformamidu. Calosc ogrzewano w ciagu 5,5 godzin w temperaturze 100°C przy mieszaniu i w atmosferze azotu. Kon¬ cowa zawiesine przesaczono na goraco, przesacz odparowano pod próznia na wyparce obrotowej w temperaturze 80°C, a pozostalosc rozpuszczono w 250 ml chloroformu.Roztwór chloroformowy przesaczono i przenie¬ siono do rozdzielacza o .pojemnosci 1 1, gdzie prze¬ myto go trzykrotnie 250 ml wody, a nastepnie wysuszono nad siarczanem magnezu i Odparowano do sucha. Pozostalosc rozpuszczono w 750 ml czte¬ rochlorku wegla w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Oddzielono brazowa, kleista pozostalosc i pozostawiono do krystalizacji przy mieszaniu w temperaturze poikojowej z okreso¬ wym oziebianiem w lodówce. Otrzymano 31,2 g produktu, identycznego z produktem z przykladu II. Temperatura topnienia 144—145°C.Przyklad XIV. Kolbe czteroszyjna o pojem¬ nosci 500 ml wyposazono w sprawne mieszadlo mechaniczne, wkraplaciz z kranem o pojemnosci 250 ml, rurke z chlorkiem wapnia i rurike do do¬ prowadzania azotu. Aparature wysiuszono i prze¬ dmuchano azotem przed wprowaJdzeniem 100 ml bezwodnego dwuinetyloformamiidiu. Oziebiono do temperatury —3°C i dodano 9,28 g olejowej dys¬ persji NaH o stezeniu 55%. Przy mieszaniu wpro¬ wadzono kolejno roztwór 14,5 g /+/-cyjanidano- lu-3 w 200 ml bezwodnego dwumetyloformamidu, .1,698 g wodorosiarczanu cztero-n-touityloamoniowe- go i utrzymywano mieszanie w ciagu L godziny w temperaturze 0°C. W ciagu 15 minut wprowa¬ dzono roztwór 25,9 g chlorlku benzylu w 25 ml bezwodnego dwuanetyloformarniidu i mieszano w ciagu 30 minut w temperaturze 0°C, po czym, przy mieszaniu, pozostawiono do osiagniecia tem¬ peratury pokojowej (25°C) i utrzymywano w tej temperaturze w ciagu 24 godzin przy intensyw¬ nym mieszaniu. Mieszanine reakcyjna przesaczono przez saczek karbowany, a przesacz odparowano pod zmniejiszonym cisnieniem.Pozostalosc rozpuszczono w 250 ml chloroformu, roztwór chloroformowy przemyto czterokrotnie 250 ml wody destylowanej, wysuszono nad MgS04, przesaczono i odparowano chloroform pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostalosc przemyto 50 ml heksanu i wysuszono do stalej wagi. Tak otrzy¬ mana stala mase w ilosci 37,4 g rozpuszczono na goraco w 500 ml czterochlorku wegla, roztwór przesaczono na goraco i po oziebieniu do tempe¬ ratury pokojowej i zatezeniu do 350 ml, a na¬ stepnie 150 ml otrzymano 23,6 g 5,7,3',4'-cztero-0- Hbenzylo-/+/-icyjanidanolu^3, identycznego z pro¬ duktem z przykladu II.Przyklad XV. Postepowano, jak w przykla- idzie XIII, lecz po wprowadzeniu roztworu /H-pcy- janidanoilu^3 w dwumetylofonsmamidzie dodano 13,22 g eteru 18-ikoronowego^6, a bromek benzylu zastapiono 69 ml chlorku benzylu. Nastepnie o- grzewano w temperaturze 60°C w ciagu 20 godzin przy intensywnym mieszaniu. Otrzymano 45,5 g 5,7,3',4'-cztero-04enzylo-/+Acyjanidanolu-3, iden¬ tycznego z produktem z przykladu II.Przyklad XVI. Postepowano, jak w przy- .kladzie XV, lecz zastepujac eter 18^koronowy-6 16,98 g wodorosiarczanu czteronn^butyloamoniowe- go. Otrzymano 44,5 g 5,7,3',4'^cztero-O-(benzylom/+/- -cyjanidanolu-3, identycznego z produktem z przy¬ kladu II.(Zastrzezenia patentowe W l. Sposób wytwarzania Oipoidstawionych pochod¬ nych /+/Hcyjanida:nolu-3 o podanym wzorze ogól¬ nym, w którym RjO oznacza chroniona grupe hy¬ droksylowa za pomoca grupy latwo ulegajacej hy¬ drolizie lub hydrogenoliziie, zwlaszcza grupy, w 65 której Ri oznacza nizsza grupe alkilowa ewemtual- 10 15 20 23 30 35 45 50 55117 814 11 12 nie jedno-, dwu- lub wielopodstawiona, nizsza gru¬ pe alkenylowa, girupe aralifatyczna ewentualnie jedno-, dwu- lub trójipoidstawiona w pierscieniu aromatycznym, reszte kwasu karboksylowego ali¬ fatycznego, aromatycznego lub araliiatyczneigo lub reszte kwaisu weglowego zestryfiikowanego nizszym aflkiiem lub reszte, która z atomem tlenu przyla¬ czonym do podstaiwnika Ri tworzy acetal cyklicz¬ ny lub niecyMiczny, znamienny tym, ze poiddaje sie reakcji czteroalkaliiiczna sól /+/^cyjandidanolu-3 z reaktywnym esferem aMcoholu o wzorze ogólnym HO—Ri, w którym Ri ma wyzej podane znacze¬ nie. 2. Sposób wedlug zastnz. 1, znamienny tym, ze jako reaktywny ester alkoholu o wzorze HO—Rj stosuje sie halogenek benzylu. fl. Sposób wytwarzania G-podstawionych pochod¬ nych /H-/-cyjaniidanolu-3 o podanym wzorze ogól¬ nym, w którym RjO oznacza chroniona grupe hy¬ droksylowa za pomoca giruipy latwo ulegajacej hy¬ drolizie luib hyfdrogenolizie, zwlaszcza grupy, w której Ri oznacza nizsza igrupe alkilowa ewentual¬ nie jedno-, dwu- lub wielopodistawiona, nizsza gru¬ pe alkenylowa, grupe aratofatyczna ewentualnie jedno-, dwu- lub trójipadstawiona w pierscieniu atomatycznym, reszte kwaisu karlboksylowego ali- £atyczanego, aromatycznego lub araftiifiatyicznego luib tfeszte kwasu weglowego zestryfiikowanego nizszym alkilem lub reszte, która z atomem tlenu przyla¬ czonym do podstawmilka Ri tworzy acetal cyklicz¬ ny lub niecykliczny, znamienny tym, ze /+/ncy- jaoidanol-3 poddaje sie reakcji z wodorkiem me¬ talu alkalicznego w rozpuszczalnófku organicznym o wysokiej stalej dielektrycznej, po czym otrzymana sól czteroalikaliezna /+/ncyjanida- nolu-3 poddaje sie reakcji z estrem reaktywnym alkoholu o wzorze HO—Rj, parzy czym /+/*cyja- nidanol-3, wodorek metalu alkaMioznego i ester ¦ aktywny stosuje sie w proporcji 1 : 4,25 : 4,5. 4. Sposób wedlug zaistrz. 3, znamienny tym, ze jako reaktywny ester alkoholu o wzorze HO—Ri istosuje sie halogenek benzylu. i5. S(poisób wytwarzania O-fpoidstaiwionyieh pochod¬ ni nych /+/Hcyjanildanolu-3 o podanym wzorze o- gólnym, w którym RiO oznacza chroniona grupe hydroksylowa za pomoca grupy latwo ulegajacej hdyirolizie lub hydrogenóliaie, zwlaszcza grupy, iw której Ri oznaicza nizsza grupe aJjkilowa awsan- li tualnie jedno-, dwu- lub wielopodistawiona, nizsza grupe alkenylowa, grupe aralifatyczna ewentual¬ nie jedno-, dwu- lub taójpotdstaiwiona w piersfcde- niu aromatycznym, reszte kwasu karboksylowego alifatycznego, aromatycznego lub arali£aiyc*nego 20 lub reszte kwasu weglowego zefltry^itowane^o niziszym alikilem lub treszte, która z atomem tlenu przylaczonym do podstawnika Ri tworzy acetal cykliczny luib niecykliczny, znamienny tym, ze /+/- -cyjanidanol~S poddaje sie reakcji z wftglftnem w metalu alkalicznego w rozpuszczatoiku organdcz- nym aprotycznym o wysokiej stalej dielektrycz¬ nej, po czym otrzymana sól czteroalkalticzna /+/- Hcyjanidanolu^ poddaje sie reakcji z eistrem re- aiktywtnym alkoholu o wzorze HO—Ri, przy czym 90 /+/-cyijani ster reaktywny stosuje sie w piroporcji 1:8:6. 6. Sposób wedlug zasirz. 5, znamienny tym, ze jako reaktywny ester alkoholu o wzorze HO—Ri stosuje sie halogenek benzylu. wzór DN-3, zam. 488/82 Cena 100 zl PL PL PL The subject of the invention is a method for preparing O-substituted (+)-cyanidate-1-3 derivatives with the given general formula, in which RiO is a protected hydroxyl group with a group that is easily hydrolyzed or hydrogenolysed. In compounds with the given formula, the residue Ri may therefore denote a lower alkyl residue mono-, di- or polysubstituted, a lower alkenyl residue, an araliphatic residue, unsubstituted or mono-, double- or tri-substituted in the aromatic ring, an aliphatic, aromatic or araliaphtic or a carbon acid residue titrated with lower alkyl, or a residue which, with the oxygen atom attached to Ri, forms a cyclic or non-cyclic acetal. When Ri is a lower alkyl residue, alkyl preferably contains 1-4 carbon atoms and primarily means a residue methyl or ethyl. These residues may be substituted with lower alkoxy groups, preferably methoxy or ethoxy groups or alkoxyethoxy groups with a lower alkyl group, and above all the methoxyethoxy group. When Ri is a lower alkenyl residue, the alkyl preferably contains 2-5 atoms. carbon and denotes primarily an alkyl, mefcallyl, fouten-2-yl or penten-2-yl group. When the substituent Ri denotes an araliphatic moiety, primarily a benzyl moiety, it may be variously substituted, for example either one or a greater number of alkyl groups containing 1-4 carbon atoms, preferably methyl, ethyl, isopropyl and tert-butyl groups, or one or more halogen atoms, preferably chlorine, bromine or fluorine atoms, or one or more a greater number of aikoxy groups such as methoxy or ethoxy groups or also a nitrile group. Various of these groups may optionally occupy ortho or para positions at the same time, preferably para positions. When the substituent on the R residue is secondary, for example a nitro group, it is preferably in the meta position. When Rj is an aliphatic acyl residue, the aliphatic part may be an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms, preferably a methyl or ethyl group optionally substituted an alkoxy group, e.g. a methoxy group. When Rj is an aromatic or araliphatic acyl moiety, the aryyl group may be variously substituted by a phenyl group, and the aliphatic portion of the alkyl moiety contains 1/2 carbon atoms. When Ri is an alkoxycarfoonyl group, the alkyl portion of the group may be substituted by an aryl group. optionally variously substituted with halogen atoms. 10 15 20 25 117 8143 117814 4 When Ri forms an acetal with an oxygen atom attached to Ri, this acetal may be linear or cyclic, as for example the pyranyl group for Ri. Among the residues of the formula Ri, the following should be particularly mentioned: residues: allyl, imetallyl, ethylallyl, buten-2-yl, penten-2-yl, methoxymethyl, ethoxymethyl, methoxyethoxymethyl, acetonyl, propionylmethyl, cinnamyl, phenacyl, benzyl, 2-methylbenzyl, 4-methylbenzyl, 4^III-4utyl-benzyl, 4-broimobenzyl, 4-fluoa? obeinsyl, 4^chlorobenzyl, 4-cne-thoxybenzyl, 4-ethoxybemsyl, 3-nitrobenzyl, * 3,5-dinitrobenzyl, 4-cyanotoenzyl, 4-methylene hub 44)roimo- or 4-phenyphenacyl or methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, 2, 2;2-cMoroethoxycarbonyl or eneoxycarbonyl. *.... Compounds containing a moiety including saltable groups, for example, such as free carboxyl groups, may be in free or salt form. Salts of compounds containing a free carboxyl group are, for example, metal salts, especially alkali metal salts, for example sodium or potassium salts, as well as salts of alkaline earth metals, for example magnesium or calcium salts or (also ammonium salts, for example, salts of ammonia or organic bases, such as lower alkyl trialkylamines, for example trimethylamine or triethylamine, in particular pharmaceutically acceptable non-toxic salts of the type given above. They are obtained, for example, by the action of free compounds of hydrogen peroxide or metal carbonates, ammonia or amines, as well as suitable ion exchangers or organometallic compounds. Compounds containing basic groups may also occur in the form of acid addition salts, especially in the form of non-toxic, pharmaceutically applicable salts, for example with acids minerals, such as hydrochloric acid, methylhydric acid, sulfuric acid or phyosteic acid, or with carboxylic or other acids, cycloaliphatic, cycloaliphatic aliphatic, aromatic, araliphatic, heterocyclic or heterocyclic aliphatic acids, for example acetic, propionic and succinic acids , glycolic, lactic, apple, tartaric, lemon, ascorbic, maleic, phenylocitic, benzoic, 4-aminobenzoic, anthranile, 4-hydroxybenzoic, salicylic, aminosalicylic, embonic or nicotinic, as well as with methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, 2-hydrooxyethanesulfonic acid, ethylene sulphonic acid, phenylsulfonic acid, p-methylphenylsulfonic acid, naphthalenesulfonic acid, sulfuric acid, or cyclohexyl ainidosulfonic acid. Salts of this type can be obtained, for example, by treating free compounds containing basic groups with appropriate acids or anion exchangers. The pyroproducts with the given formula are partly known, but most of them are new compounds that are prepared in a new, similar way. In the method according to the invention, the tetraalkaline salt of (+)cyanidanool^3 reacts with the active alcohol ester of formula HO-^Rj, in which Ri has the meaning given above. The reactive ester used is in particular the ester of a strong inorganic acid, especially a halogenated acid, such as a hydrochloride or hydrobromide or an acid an organic sulfonic acid, preferably a lower alkanesulfonic acid, for example methane- or ethaneisulfonic acid or benzenesulfonic acid optionally substituted in the benzene ring with a methyl group, a chlorine or bromine atom, for example p-totheaiosulfonic acid luib pnbromo! benz'enoisulfonic acid. This method produces a derivative of (+)-cyanidanol-3, the four hydroxyphenol groups of which are substituted. Of these tetra-ethers, only 5,7,3/,4'^tetra-0-phoenzyl-(+/-cyanidanol-3) had been obtained previously by laboratory methods [K.Weinges, D. Seaier, Uebios Ann. Chem. 714, l$3^-.204 /lftGa/], which consists in the reaction of /+/- -cyanidanol-3 in acetone solution with benzyl chloride in the presence of potassium iodide and potassium carbonate, in a nitrogen atmosphere, at boiling under reflux for many hours. This is a classic benzylation method, leading after separation and crystallization from ethanol to a mixture of 8-benzyl-5,7,3',4'Htetra-O4enzyl^/+/Hcyanidanol-3 and 5,7,3 /,4/^tero^0-ibenzyl-y+1/^cyanidanol-3. The latter is finally separated by column chromatography with a yield of 1-2 l/o, which is unacceptable and makes this method industrially unsuitable for the preparation of 5.7.3/.4/-four-0. yl-/+/-cyaniidanol-3.' The new process according to the invention easily leads to compounds of the given formula with good yields. This method consists in reacting /+/-cyanidin-3-3 in an organic aprotic solvent with a high dielectric constant with an alkali hydride or carbonate, and the obtained tetra-alkaline salt of /+/cyanidin-3-3 is reacted with a reactive alcohol ester of the formula HO-Ri, using /+/^cyanidanol-3, the alkali hydride and the reactive ester in a molar ratio of 1: about 4.25: about 4.5, or -3, alkali carbonate and reactive ester in a molar ratio of 1: about 8: about 6. The alkali hydride used is mainly sodium hydride, which is used in the dispersion state in oil, and as the aflphealic carbonate - potassium carbonate. aprotic solvents with high dielectric constants, preferably amides, for example dimethylformamide, and sulfoxides, for example dimethylisulfoxide. Nevertheless, dimethylphonamide is the most advantageous, primarily for economic reasons, and also due to the possibility of its easy regeneration by simple distillation under atmospheric pressure and the fact that it is 15 20 25 30 35 40 45 ; 50 and 55 m * 403814 6 iatwiejezy in mtóiputov«»iu from dimethylsulio-phtenivi. Moreover, it is necessary to make the aqueous environment anhydrous. And Itak, jS^saac «4cpcfcie, hanging in the same way a solution of /-h/rcy-jantidamta-3 in ^w^met^otfo^mamid, limits the formation of undesirable side preidutofs, however, drying does not affect the production of desired products. O&eafflotion 4 ee - take place in the presence of ammonium salt of quaternary iron, such as water and sulfur. (%tevo-A4)ut3KloamQiiifla^y, used in the amount of #.1-**£ jnola per aioi //+^^jaaaidanoLu*3 or efceru ifcox *owl«ieso in the amount of A$ mol per mol Z+Acyjazuda - aokP3. The reactions are carried out at a temperature of approximately -25°C to +6°C. Since it is known that dimethylphonmamide begins to decompose already at room temperature, if it comes into contact with basic substances, this roaffclaide should be avoided as much as possible by carrying out the reaction in this dissolver at a temperature between approximately -2S°C and about +%5°C, and the temperature is between about -^5° and about &C. If dimethyl sulfoxide is used, there is no risk of decomposition and the reaction can be carried out at temperatures below -0°C, and preferably between about +15°C and -otoofto +39°C, for example at room temperature. *In the process according to the invention, a salt of αHCAIII/HV-eyanidainol-3 is formed, which is unstable in the stove, dimethylformamide - sodium hydride, even at low temperatures, and an etherifying or esterifying agent must be introduced immediately. If this is done, the yield of the reaction will be reduced and difficulties will arise in the step of purification of the desired product. On the contrary, after the addition of the etherophilizing or -esterifying agent, the low temperature is maintained for some time and then allowed to bottom a slow increase in temperature, for example for pateoi heat transfer. At this stage the reaction is already complete and the reaction mixture can be kept in this state for more than 15 hours, without affecting the purification method and without deterioration of the quality of the desired product. It is also necessary to ensure effective mixing of the reaction mixture during the reaction. The course of the reaction can be monitored using thin-layer chromatography graphite on silicagel, using, for example, chlorine phosphate or chlorite methane as a mobile phase. tlAfter the solvent is removed by distillation, the residue is mixed with a suitable crystallization solvent. Triachloroethylene is especially recommended as a solvent for crystalization of the desired product, especially for those used for this purpose. Good results are also obtained with other solvents such as carbon tetrachloride, toluene and optionally ethyl acetate, ethanol, isopropanol or a mixture of solvents, for example carbon tetrachloride-n-haxane or aca-one. methanol. Usie achieves worse results. using ethyl ether and n-hexane, as well as acetone, pyridium, lylproform, dimethylformamide, dimethylAuoxide, tetrahydrofturane and iiwucMorometaau, in which the substances in question dissolve already at room temperature. Due to the significant similarity between the present compounds - in the free form and in the form of their compounds, in the form of preparation, appropriate salts or free compounds must be prepared in the same form. The above-described processes can be carried out in practice using known methods, in the absence or , -j more preferably, in the presence of diluents or solvents, if necessary, with cooling or heating, under elevated pressure and/or in an inert gas atmosphere such as nitrogen. ao The compounds prepared according to the invention constitute intermediate compounds for the preparation of MP-derivatives of (+)Hcyanridanol-3O substituted in the 3-position, which are used in the laboratory by introducing them into the 3-position of the compound about the desired formula and conducting groups of exercises and exercises. The method according to the invention is also illustrated in more detail in the following squats, which are not of limiting importance. 30 iExample I. Into a three-necked flask with a capacity of 50 ml, equipped with a dropping funnel with a capacity of 25 ml with a pressure equalizer, nitrogen supply and a liquid coolant, ending with Eureka with Ca<3l2, WPJJGWAdzona 0.6 g a water dispersion of water with a concentration of ^Sl1/* in oil <0.^3 µg IfekH) d was dried by heating in a stream of AWFCU. After cooling, while maintaining a low flow of nitrogen, 1 ml of freshly distilled dimethyl sulfoxide was added and the mixture was stirred at room temperature using an amagnetic mixer. Then, a solution of 1.45 g of cyanide alcohol-3 in and 5 ml of gray distilled dimethyl sulfur dioxide was added dropwise from the addition funnel at room temperature and with stirring. Hydrogen evolution was observed. iAfter 30 minutes from the end of the dosing of the cyanddanol-3 solution, a solution of 2.74 ml (2.99 g) of 50 m2methyloxymethyl chloride in 10 ml of freshly distilled (iwumeityl autottler) was slowly introduced from the addition funnel. After 30 minutes, minutes from the end of the introduction of this solution, the reaction mass was poured with 150 ml of water saturated with sodium chloride and the pH was adjusted to 7. Brown-colored fluid was obtained; the mixture was etched with 100 ml of toluene for three years. Obtained The solutions were poured and washed three times with 50 ml of water, and then the toluene was evaporated, recovering 1.88 g of a brown-red oily residue. JL of the combined n-hexane slurries precipitated 8% after cooling 5J, 3^4% of the 7 117^14 & tasty oil, in the amount of 1.53 g, decomposing at a temperature of 150°C 2.66 Pa.P,r z yk - II. A suspension of 92.8 g of sodium hydroflux dispersion with a concentration of 55% in oil was prepared ( 51 g of NaH) in 11 freshly distilled dimethylformamide, under nitrogen atmosphere and with intensive stirring. The suspension was cooled to a temperature of -5°C to 0°C using an external decorating bath. A solution of 145 g of (+)-cyainidanol-3 in 2 liters of freshly distilled dimethylformamide was added to the cooled suspension so as to maintain the temperature of the suspension within the range of -15°C to 0°C (introduction time of about 1 hour). The evolution of hydrogen was observed and was removed by a stream of nitrogen. After the introduction of (+)Hcyanadanol-3, the reaction mass was kept at low temperature for 15 minutes, after which the evolution of hydrogen practically ceased. Then, 267.5 ml (385 g) of benzyl bromide were introduced over approximately 1.5 hours to maintain the temperature of the reaction medium at -<5°C to 0°C both during dosing and within 30 minutes. after the introduction of benzyl bromide. The reaction mass was then slowly brought to room temperature. Dimethylformamide was recovered by distillation under vacuum at 60°C. The oily residue was dissolved in 3-1 liters of trichloroethylene. The organic solution was washed three times with 3 liters of distilled water, and then filtered to remove the impurities suspended in it. As a result of subsequent concentrations and cooling to a temperature of 5°C, practically pure 5,7,3',4'-tetraphenyl-(HV-cyanidancl-3) crystallized in the form of white needles. Efficiency 51%. Temperature of melting 144-145°C. Example III. Proceeding as in Example II, but using dimethylformamide previously dried on a 4 A, 2 mm molecular sieve and drying the solution of (+)cyanidanol-3 in dimethylformatinddzfe on a 4 A, 2 mm molecular sieve, 5.7 was obtained ,3',4'-tetra^benzyl-/+/^cyanodariol-3 with a yield of 55%. Example IV. Paste as in Example 2, but replace the benzyl bromide with 2.25 moles of benzyl chloride. After bringing the reaction mass to room temperature, the temperature was maintained with stirring for 10 hours, after which dimethylformamide was distilled off. The yield of the present 5,7,3',4'-part,tero^0-benzyl-(+)-cyanidate-3 was 57%. Example V. Suspend 0.93 g of sodium hydride at a concentration of 55% in a dispersion. oil (0.51 g of NaH) in 10 ml of freshly distilled dimethylsulfoxide, kept under a nitrogen atmosphere, was added slowly at room temperature and at room temperature, a solution of 1.45 g of cyanidanol-3 in 20 ml of freshly distilled dimethylsulfoxide-3 to. The evolution of hydrogen was observed, which was removed in the atmosphere of nitrogen. After 1 hour of stirring at room temperature, the evolution of hydrogen practically stopped, and the sodium salt of (+)-cyanirianol-3 was partially deposited on the walls of the flask. 2.68 ml (3.85 g) of benzyl bromide were added dropwise, causing a small amount of heat to be released. After 30 minutes the reaction mixture became clear and was left stirring at room temperature for another 6 hours. The reaction solution was added dropwise with stirring to 300 ml of cold aqueous 10% sodium chloride solution. The precipitate was filtered off, dried in a vacuum at 80°C and recrystallized from 40 ml of carbon tetrachloride. 5,7,3^4'-tetra-0-fbenzyl-(+y-cyanidanoll-3) was obtained with a yield of 60.31% (1.96 g). Example VI. The procedure was as in Example 2, but using 416 g of anbucmo-cinxylate instead of benzyl bromide. The residue obtained after removal of dimethylformamide was dissolved in chloroform. This solution was washed with distilled water, filtered and evaporated. The residue was recrystallized from the mixture benzene and petroleum ether (6:3 by volume). 5,7,3',4'-20-teiro-0-(2-methylbenzyl)-/+/cyanidan-ol-3i was obtained with a yield of 51%. The melting point was 88°C - 0°C. Example 7. The procedure was as in Example 2, but using 416 g of anamine bromide instead of benzylbromide. The solid obtained after removing some dimethylformylformyl was dissolved in chloroform. washed with water, filtered and evaporated. The residue was recrystallized from carbon tetrachloride to give 5,7^',4'-tetra-0-(4r^methylbenzyl)-/+1-cyaniidanol-3 with the yield 40% Melting point 66-70° C. Example 8 The procedure was as in Example 2, using 562 g of 2-bromoHbenzyl bromide instead of benzyl bromide. The residue obtained after removal of dimethylformamide was dissolved in chloroform. This solution was washed with distilled water, filtered and evaporated. The residue was recrystallized from a mixture of chloroform and carbon tetrachloride (40:55 by volume). 5,7,3^4'^tetra-0-y2-bromobenzyl(n+)-cyanidanol-3 was obtained with a yield of 74%. Melting point 155-1570C. Example 9. The procedure was the same as in Example Ur, but using 45 1*8 (1 g of chlorodimethyl ether instead of benzyl bromide. The residue obtained after removal of dimethylformamide was dissolved in chloroform, washed three times with water and then evaporated. The residue was recrystallized first from n-hexane and then from a methanol-water mixture (1:1 by volume) to obtain 6,7,3',4'-tetra-O-methoxymethyl-/ + I-cyanidano-3 with a yield of 40%. Melting point 92-03°C. Example tyloformamide was transferred to a mixture of water and broken ice. A white precipitate was obtained, centrifuged and dissolved in chloroform. The chloroform solution was washed three times with water and then evaporated. The residue was recrystallized from n-hexane, obtaining 5.7.3'i4 /^cateEO-0-ailylO- -/+/-cyanidanol-3 with a yield of 28%. Melting point 78.5-10°C. « Example XI. The procedure was as in Example II, but using 244 g of ethyl chloroformate instead of benzyl bromide. The residue after distilling dimethylformamide was dissolved in chloroform, and the chloroform solution was first washed several times with water and then evaporated. The residue was dissolved in a methanol-water mixture (15:5 by volume); impurities have precipitated out. After several days of cold storage, the liquid was distilled to obtain 5,7,3',4'-tetra-O-ethoxycarbonyl-(+/-cyanidanol-3) with a yield of 52%. Melting point about 65°C. Example XII. 1.45 g of cyanidanol-3 were dissolved in 50 ml of anhydrous acetone, 6.91 g of anhydrous potassium carbonate were added and the mixture was brought to the boil under reflux in a nitrogen atmosphere. Then a solution of 6.26 g of broimafenacyl bromide in 30 ml of anhydrous acetone was added and kept at reflux temperature for 30 minutes. After cooling the reaction solution, the salts were filtered off, the solution was evaporated to dryness and the residue was dissolved in 50 ml of chloroform. The chloroform solution was washed three times with 50 ml of water, then the chloroform was removed, obtaining 6.23 g of a yellow residue in the form of a powder, which was dissolved in about 1000 ml of ether. The undissolved part and the few crystals that precipitated on cooling were filtered off The ether solution was concentrated to a volume of approximately 150 ml, obtaining 5.7.3^4/-tetraH0-/4-ibromophenacyl/- -/-h/Hcyanidanoyl^3 with a yield of 53.8% (2.0 g). Product could be crystallized from ethanol. Melting point 127-129°C. Example XIII. A flask with a capacity of 1 liter was equipped with a rotary stirrer, a thermometer, a reflux condenser, a terminated tube with silicagel, a nitrogen supply, and an addition funnel with tap with a capacity of 250 ml. The apparatus was dried before use at 100° C. under vacuum overnight. The flask was heated using a thermostated oil bath. 110 g of dry potassium carbonate with a small flow of nitrogen and 250 ml of dry dimethylformamide were introduced into the flask. Then a solution of 29.0 g of /+cyaindate-lu-3 in 250 ml of dry dimethylformamide was poured, dried during overnight on a 4 A molecular sieve and finally 71.25 ml of benzyl bromide diluted with 100 ml of dry dimethylformamide. The mixture was heated for 5.5 hours at 100°C with stirring and in a nitrogen atmosphere. The final suspension was filtered while hot, the filtrate was evaporated under vacuum on a rotary evaporator at 80°C, and the residue was dissolved in 250 ml of chloroform. The chloroform solution was filtered and transferred to a 1-liter separatory funnel, where it was washed three times. 250 ml of water, then dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness. The residue was dissolved in 750 ml of carbon tetrachloride at reflux temperature. The brown, sticky residue was separated and allowed to crystallize under stirring at room temperature with periodic cooling in the refrigerator. 31.2 g of product were obtained, identical to the product from Example II. Melting point 144-145°C. Example 14. A four-necked flask with a capacity of 500 ml was equipped with an efficient mechanical stirrer, a dropper with a tap with a capacity of 250 ml, a tube with calcium chloride and a tube for supplying nitrogen. The apparatus was dried and purged with nitrogen before 100 ml of anhydrous dimethylformamide were introduced. The temperature was cooled to -3°C and 9.28 g of NaH oil dispersion with a concentration of 55% were added. While stirring, a solution of 14.5 g of (+)-cyanidate-lu-3 in 200 ml of anhydrous dimethylformamide and 1.698 g of tetra-n-touitylammonium hydrogen sulfate were introduced and stirring was maintained for 1 hour at 0°C. Within 15 minutes, a solution of 25.9 g of benzyl chloride in 25 ml of anhydrous dianetylformarniide was introduced and stirred for 30 minutes at 0°C, then, with stirring, the temperature was allowed to reach room temperature (25°C) and was maintained at this temperature for 24 hours with intensive stirring. The reaction mixture was filtered through a fluted filter, and the filtrate was evaporated under reduced pressure. The residue was dissolved in 250 ml of chloroform, the chloroform solution was washed four times with 250 ml of distilled water, dried over MgSO4, filtered and the chloroform was evaporated under reduced pressure. The residue was washed with 50 ml of hexane and dried to constant weight. The solid mass obtained in this way, 37.4 g, was dissolved hot in 500 ml of carbon tetrachloride, the solution was filtered while hot and, after cooling to room temperature and concentrated to 350 ml, and then using 150 ml, 23.6 g was obtained. 5,7,3',4'-tetra-0- Hbenzyl-(+)-cyanidanol^3, identical to the product from Example II. Example XV. The procedure was as in Example XIII, but after introducing a solution of (H-pcyanidanoyl^3 in dimethylphonsmamide), 13.22 g of 18-crown ether^6 were added, and the benzyl bromide was replaced by 69 ml of benzyl chloride. It was then heated at 60°C for 20 hours with intensive stirring. 45.5 g of 5,7,3',4'-tetra-O4-enzyl-(+)cyanidanol-3 were obtained, identical to the product from Example II. Example XVI. The procedure was as in Example 15, but replacing the 18-crown-6 ether with 16.98 g of tetrameric butylammonium hydrogen sulfate. 44.5 g of 5,7,3',4'^tetra-O-(benzyl(+/-)-cyanidanol-3, identical to the product from Example II, were obtained. (Patent claims No. 1. Method of preparing Opoid substituted derivatives +/Hcyanide:nol-3 of the given general formula, in which R10 denotes a hydroxyl group protected by a group readily hydrolysable or hydrogenolysable, especially a group in which Ri denotes a lower alkyl group optionally 15 20 23 30 35 45 50 55117 814 11 12 not mono-, di- or multi-substituted, lower alkenyl group, araliphatic group or mono-, di- or tripoidal group substituted in the aromatic ring, aliphatic, aromatic or araliatic carboxylic acid residues or a residue of carbon acid esterified with a lower acid or a residue which, together with the oxygen atom attached to the substituent Ri, forms a cyclic or non-cyclic acetal, characterized in that the tetraalkali salt of cyandidanol-3 is reacted with a reactive alcohol sphere of the formula general HO—Ri, in which Ri has the meaning given above. 2. Method according to the provisions. 1, characterized in that a benzyl halide is used as the reactive alcohol ester of the formula HO—Rj. fl. A process for preparing G-substituted (H-)-cyanidanol-3 derivatives of the given general formula, in which RjO is a protected hydroxyl group with a group that is easily hydrolyzed or hydrogenolysable, especially a group in which Ri is a lower alkyl group optionally mono-, di- or poly-substituted, a lower alkenyl group, an aratophatic group optionally mono-, di- or tri-substituted in the atomic ring, aliatic, aromatic or araftiiphatic carboxylic acid residues or esterified carbon acid residues lower alkyl or a moiety which, with the oxygen atom attached to the Ri subbase, forms a cyclic or non-cyclic acetal, characterized in that (+)cyaoidanol-3 is reacted with an alkali metal hydride in an organic solvent with a high constant dielectric, and then the obtained tetraalkali salt of /+/cyanidin-3-3 is reacted with the reactive ester of alcohol with the formula HO-Rj, whereby /+/*-cyanidanol-3, the hydride of the alkali metal and the active ester are used in proportion 1: 4.25: 4.5. 4. The method according to claim 3, characterized in that a benzyl halide is used as the reactive alcohol ester of the formula HO—Ri. i5. S(method for preparing O-fpoid-formulated derivatives of +/Hcyanildanol-3 of the given general formula, in which RiO denotes a protected hydroxyl group by means of a group easily subject to hydrolysis or hydrogenation, especially a group, and where Ri denotes a lower aylkyl group an araliphatic group optionally mono-, di- or polysubstituted lower alkenyl group, an araliphatic group optionally mono-, di- or polysubstituted in the aromatic ring, aliphatic, aromatic or araleic carboxylic acid residues or acid residues carbon tritiated with a lower alkyl or a residue which, with the oxygen atom attached to the Ri substituent, forms a cyclic or non-cyclic acetal, characterized in that /+/--cyanidanol-S is reacted with an alkali metal phosphate in an organic solvent aprotic with a high dielectric constant, and then the obtained tetraalkaline salt of (+)-Hcyanidanol^ is reacted with a reactive ester of alcohol with the formula HO-Ri, and the reactive ester of 90%+cyanidanol is used in pyroportion 1: 8:6. 6. Method according to the instructions. 5, characterized in that a benzyl halide is used as the reactive alcohol ester of the formula HO—Ri. pattern DN-3, order 488/82 Price PLN 100 PL PL PL