Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza- '¦ nia ,N, N', N"-tirójetylenotiofosiforamidu zwanego dalej Tiotepa. Tiotepa jest znanyim srodkiecm cyto- toksy/cznyim, stosowanymi w leczeniu nowotworów, takich jak rak sutki, jajnika, pecherza i inne. Jest to lek szczególnie wartosciowy w przypadkach nieoperacyjnyeh nowotworów rozsianych, a tak¬ ze g jako srodek uzupelniajacy leczenie poopera¬ cyjne.Znane metody wytwarzania Tiotepa opieraja sie na zastosowaniu etylenoiiminy jako produktu wyj¬ sciowego. Synteza tego surowca stwarza szereg niedogodnosci ze wzgledu na niska wydajnosc wytwarzania (20—50%) z jl-.chlo-roeiylo«miny oraz silne wlasnosci toksyczne i kancerogenne etyleno- imiiny. Wedlug znanych metod, etylenodmine pod¬ daje sie kondensacji z tionohalogeinkami fosforu wptoc zasad wiazacych chlorowodór takich jak trójetyloamina (opis patentowy St. Zjedh. Aim. nr 2 670 347), metyloliit (opis patentowy W. Brytanii mr 894 820), lug sodowy (belgijski opis patentowy nr 630 415, wydajnosc okolo 90%). W przeliczeniu na p-ichloroetyloaimine podane wyzej procesy prze¬ biegaja z wydajnoscia I181—*4J5%.Stwierdzono, ze synteze Tiotepa mozna przepro¬ wadzic z dobra wydajnoscia (22—58%), eliminujac z ukladu etyiemoimine i wprowadzajac w jej miej¬ sce bardziej dogodny sutastrat w postaci chlorowo¬ dorku chloroetyloaminy.Sposobem wedlug wynalazku chlorowodorek (}- 10 15 20 25 -Cihiloiroeityloaminy koindensuje sie z tionochlorkiem- fosforu wobec trójeitytlaa wiazacych chlorowodór, a nastepnie otrzymany N, N', N^-trój-p-chloroetylotiofosforaimid cyklizuje sie za pomoca sodu lub korzystniej wodorkiem sodu.Sposobeim wedlug wynalazku mieszanine tiono- chlorku fosforu i chlorowodorku p-ichloToeftyioarnr- ny mieszai sie w rozpuszczalniku organicznyim, lub w mieszaninie rozpuszczalnika organicznego' z wo¬ da i dodaje sie zasade wiazaca chlorowodór naj¬ korzystniej iarójetyloamiine lub wodorotlenek sodu.Produkt wyodrebnial sie przez oddestylowanie roz¬ puszczalnika, oczyszcza przez filtracje na zelu krzemionkowym i cyfoliizuje iw rozpuszczalniku aprotycznym za pomoca sodu lufo korzystnie wo¬ dorkiem sodu.Nizej podane przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku nie ograniczajac jego- zakresu ochrony.(Przyklad I. Mieszanine P/S/CI3 U3,6 g, 0,08 mola) i chlorowodorku p-ohioroetyioaiminy (30,5 g, 0,26 mola) umieszczono w chloroformie (500 ml) i wlkroplono do niej w temperaturze okolo 8°C roztwór trójetyloaminy (60 g, 0,59 mola) w chloroformie (100 ml).Mieszanine ogrzewano przez 1 godzine, oddesty¬ lowano chloroform, pozostalosc umieszczono w ben¬ zenie (500 ml), odsaczono chlorowodorek trójetylo- aiminy i oddestylowano benzen. Otrzymana w po¬ staci jasnozóltej cieczy pozostalosc (30 g) rozpusz- 116 803 v_116 803 czono w koniecznej ilosci mieszaniny chlorofcirm- -etanol (stosunek objetosciowy 19 : 1) i naniesiono na zel krzemionkowy (120 g). Wymywano miesiza- nina chloroform-etanol (19: 1, 500 ml). Po odde¬ stylowaniu rozpuszczalnika otrzymano N, N', N"-L -toój-p-chloircieitylotiofosforamid w postaci gestej, bezbarwnej cieczy.Wydajnosc 23 ~g (96%) 3ip MRJ, 83iP = —62,4 ppm (benzen), Wiiclmo masowe m/ie 44 (100%), 86 (T5,5%), 219 (74„8%), 2&1 (51,6%), 261 (15,6%), ,262- (12,0'%), 263 ' (12,0%), braik jonu molekularnego'. Chromatografia cienkowarstwowa: ' Rf = 0,54, uklad rozwijajacy .chloroform-ibenzen-etanol (19 : 8 :1).¦Hy~&', N^-trói-p-loMoroetylotiofosforamid (23,0 ]g, 0,12imolai) rozpuszczono w tetrohyd!rofuranie(il60iml) i wkiroplono' do zawiesiny wodorku sodu (8,7 g, . 0,3^ mola) w tetraihydrofuranie (700 ml) w teimpe- , raturie' oikojo 35°C. Zawiesina mieszano w tiempe- Tatutrze pokojowej przez 5 godzin, przesaczono, osad przemywano' tetrahydrofuranem i ""oddestylowano rozpuszczalnik.Otrzymano bezbarwna ciecz, krystalizujaca pod¬ czas przechowywania w temperaturze pokojowej.Produkt krystalizowano z eteru naftowego (300 ml) -otrizyimuijac bezbarwna krystaliczna substancje.'Wydajnosc 9 ig, 61%, temperatura topnienia 54— 55°C, 31P MRJ: 83iP — —il,15 ppm (benzen). Widmo masowe m/e 42 (93,5%), 44 (14,2%), 46 (12,6%), 56 <15,8%), 63 (38,6%), 104 (2il,3%), 1106 189 (87,9%). Chromatografia cienkowarstwowa Ei = 0,39 uklad rozwijajacy chloroform-benzen- -etanol P r 'z y (k l a d II. CMorowodoreik |}-ehloiroetylo- aminy (7,3 g, 0,064 mola) umieszczono w mieszani¬ nie chlorku metylenu (36 ml) i roztworu wodoro¬ tlenku sodu (11 g) w wodzie (11 ml), a nastepnie w temperaturze okolo —7°C wkrcplono. roztwór P/6/CI3 (3,4 g, 0,012 mola) w chlotfku metylenu (10 ml) w trakcie intensywnego mieszania. Mie&za- 15 20 25 30 35 nie kontynuowano w temperaturze .pokojowej przez 1 godzine, a nastepnie w temperaturze 40°C równiez przez 1 godzine. Warstwe organiczna przemywano woda i suszono bezwodnym siarcza¬ nem magnezu. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika otrzymano pozostalosc w postaci jasnozóltej cieczy (3,0 g), która rozpuszczono w k&niiecznej ilosci mieszaniny chloroform-metanol (9:1) 1 oczyszczono na zelu krzemionkowym jak podano w przykla¬ dzie I, Otrzymano N, N', N^-tfrój-p-ohioroetylotio- fosforamid (2,2 g, 37%) o identycznych wlasnos¬ ciach zer zwiazkiem otrzymanym w przykladzie I.Synteze Tiotepa, prowadzono jak w przykladzie I otrzymujac produkt z ta^ sama wydajnoscia i o identycznych wlasnosciach.P r z y ik l a d III. N, N', N^-tirój-p-chloroetylo- ticfosforaimid (6,0 g, 0,02 mola) otrzymany jaik w przyikladizie I ropuszezono w teitrahydrofuiranie (70 mi) i wkaroplono do zawiesiny sodu (1,8 g, 0,078 mola) w tetrahydrofuranie (170 ml) w temperatu¬ rze okolo 32°C a nastepnie zawiesine mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Mie¬ szanine reakcyjna przesaczono, oddestylowano roz¬ puszczalnik i pozostalosc krystalizowano z eteru naftowego. Wydajnosc 1,8 g, 47%. , Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania N, N', N"-trójeitylenotiofos- foramidu, znamienny tym, ze chlorowodorek |5- -chloroetyiloaminy w srodowisku rozpuszczalnika organicznego lub mieszaniny rozpuszczalnika orga¬ nicznego1 i- wody poddaje sie kondensacji z tiono- chlorkiem fosforu wobec zasad wiazacych chloiro- wodór, po czym produkt kondensacji wyodrebnia sie przez oddestylowanie rozpuszczalnika, oczylszciza przez filtracje na zelu krzemionikowyim i nastepnie poddaje cykliizacji w rozpuszczalniku aprotycznym za pomoca- sodu lub korzystniej wodorkiem sodu. ¦ P.ZGraf. Koszalin A-930 85 A-4 Cena 100 zl PL