Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu ftalazyn-4-ylooctowego, stanowiacych inhibitory enzymatycznej reduktazy aldoz in vivo.Enzymatyczna reduktoza aldoz powoduje katali¬ tyczna konwersje aldoz w odpowiednie aldytole (czyli w alkohole poliwodorotlenowe), np. glukoze zamienia w sorbit a galaktoze w dulcyt. Aldytole slabo przenikaja przez blony komórkowe i jesli doj¬ dzie do ich wytworzenia, wówczas pozbycie sie ich jest mozliwe tylko poprzez dalszy metabolizm. Al¬ dytole wykazuja wiec sklonnosc do gromadzenia sie w komórkach, w których powstaly, powodujac wzrost cisnienia osmotycznego do tego stopnia, ze moze ono zniszczyc te komórki lub oslabic ich funk¬ cje. Poza tym podwyzszony poziom aldytolu moze spowodowac nienormalny poziom metabolitów, któ¬ re z kolei moga oslabiac lub zniszczyc funkcje ko¬ mórkowe.Reduktaza aldoz posiada stosunkowo male powi¬ nowactwo do substratu, czyli jest ona skuteczna w obecnosci stosunkowo duzego stezenia aldozy.Tak duze stezenie aldozy wystepuje w warunkach klinicznych cukrzycy (nadmiar glukozy) i galaktoze- mii (nadmiar galaktozy). Inhibitory reduktazy aldoz sa zatem uzyteczne z te'go powodu, ze zmniejszaja lub zapobiegaja w ogóle powstawaniu tych skut¬ ków obwodowych cukrzycy czy galaktozemii, któ¬ re moga byc czesciowo spowodowane nagromadzo¬ nym sorbitem lub dulcytem. Takimi skutkami 30 obwodowymi moga byc np. obrzek plamisty, zacma, retinopatia lub oslabione przewodnictwo nerwowe.Wiadomo, ze pochodne kwasu l-benzylo-2-keto- chinol-4-iloalkanokarboksylowego sa inhibitorami enzymu reduktazy aldoz (brytyjski opis patentowy nr 1502312).Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, ze pewne pochodne kwasu 2-benzylo-l-ketoftalazyn-4-ylo- octowego sa równiez inhibitorami reduktazy aldoz.Stwierdzenie to jest zaskakujace zwlaszcza dlatego, ze miedzy tymi zwiazkami wystepuja zasadnicze róznice w budowie pierscieni 2-ketochinoliny i 1-ke- toftalazyny.Odpowiednie pochodne ftalazyny, to znaczy kwa¬ sy 2-benzylo- i 2-/2-piryd-2-yloetylo/-l,2-dihydro- -l-ketoftalazyn-4-ylooctowy oraz ich estry metylowe i etylowe, sa znane i stwierdzono ich wplyw na krzepliwosc krwi (Sh. Feldeak et. al., Khim Farm.Zh., 1970, 4, 22—26; Chemical Abstracts, 1970, 73, 77173), lecz, w odróznieniu od zwiazków wytwarza¬ nych sposobem wedlug wynalazku, zadna z tych znanych pochodnych ftalazyny nie jest inhibitorem reduktozy aldoz in vivo przy dawce 100 mg/kg lub mniejszej.Pochodne kwasu ftalazyn-4-ylooctowego wytwa¬ rzane sposobem wedlug wynalazku objete sa wzo¬ rem ogólnym 1, w którym R1 oznacza grupe hy- droksy lub benzyloksy, albo grupe alkoksy ewen¬ tualnie podstawiona grupe N-morfolinowa lub dwu- -C1_4-alkiloaminowa, podstawniki R*, R3, R4 i R5 115 960115966 3 w pierscieniu benzenowym A moga miec nastepu¬ jace kombinacje znaczen: a) R2 oznacza atom fluoru lub grupe metoksy, Rs oznacza atom wodoru, R4 oznacza atom chloru, bro¬ mu lub jodu, a R5 oznacza atom wodoru lub chlo¬ rowca, b) R2, R3 i R5 oznaczaja atomy wodoru, a R4 oznacza atom bromu lub jodu, c) R2 oznacza atom wodoru lub fluoru, R3 i R5 oznaczaja atomy chlorowca, które moga byc jedna¬ kowe lub rózne, a R4 oznacza atom wodoru, d) R2 oznacza atom wodoru lub fluoru, R3 i R4 oznaczaja atomy chlorowca, które moga byc takie same lub rózne, a R5 oznacza atom wodoru, oraz e) R2 oznacza atom wodoru, R3 i R5 niezaleznie oznaczaja atom fluoru lub chloru, a R4 oznacza atom chloru, bromu lub jodu, podstawniki R6, R7 i R8 w pierscieniu benzeno¬ wym B niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodo¬ ru lub chlorowca albo rodnik Cj^-alkilowy lub Ci-4-alkoksy, albo R6 i R7 razem tworza rodnik Ci-4-alkilenodwuoksy, pod warunkiem, ze co naj¬ mniej jeden z symboli R6,. R7 i R8 oznacza atom wodoru; wzór 1 obejmuje takze farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z zasada tych zwiaz¬ ków, które sa w postaci kwasu, to znaczy w przy¬ padku gdy we wzorze 1 R1 oznacza grupe hydroksy, oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami zwiazków o wzorze 1, w którym R1 ozna¬ cza grupe alkoksy podstawiona grupa N-morfolino- wa lub dwu-C1_4-alkiloaminowa.Zwiazki o wzorze 1 sa pochodnymi kwasu 1,2-di- hydro-l-keto-ftalazyn-4-ylooctowego. Zasade nu¬ merowania poszczególnych pozycji w pierscieniu ftalazynowym wyjasnia wzór 2.Zwiazki o wzorze 1 wykazuja zjawisko tautome- rii, to znaczy moga istniec równiez w postaci o wzo¬ rze la. Wynalazek swym zakresem obejmuje wy¬ twarzanie zarówno tautomerów o wzorze 1 (endo- -tautomery), tautomery o wzorze la (egzotautome- ry) jak i ich mieszaniny.Gdy R3 lub R5 oznacza atom chlorowca, korzyst¬ nie jest to np. fluor, chlor, brom lub jod; przy tym preferowany jest zwlaszcza chlor i brom.Gdy R6, R7 lub R8 oznacza atom chlorowca ko¬ rzystnie jest to np. fluor, chlor, brom lub jod, a gdy oznacza rodnik alkilowy, jest to np. metyl, a gdy oznacza rodnik alkoksy, jest to np. metgksy lub etoksy.Gdy R1 oznacza rodnik C1_4-alkoksy, jest to np. metoksy lub etoksy, a gdy rodnik ten jest podsta¬ wiony grupa N-morfolinowa lub dwualkiloaminowa, jest to np. rodnik 2-(N-morfolino)etoksy lub 2-(N,N- -dwumetyloamirio)etoksy.Przykladami rodnika C^-alkilenodwuoksy, któ¬ ry moga razem tworzyc R6 i R7, sa metylenodwu- oksy, etylenodwuoksy lub izopropylidenodwuoksy.Przykladami kombinacji znaczen R1, R3, R4 i R5 sa zwlaszcza nastepujace rodniki pierscienia ben¬ zenowego A: 2-fluoro-4-bromó-, 2-fluoro-4-chloro-, 2-fluoro-4-jodo-, 2-fluoro-4,5-dwubromo-, 2-meto- ksy-4-chloro-, 4-bromo-, 4-jodo-, 3,5-dwuchloro-, 3-chloro-4-bromo-, 3,4-dwuchloro-, 3,4-dwubromo- lub 3,5-dwuchloro-4-bromo-fenyl.Przykladami korzystnych rodników pierscienia benzenowego B z ewentualnymi podstawnikami R6, R7 i R8 sa zwlaszcza: fenyl, nie podstawiony lub podstawiony 6-fluoro-, 6-chloro-, 6-metylo-, 7-fluo- ro-, 7-metylo-, 7-metoksy-, 8-fluoro-, 8-metylo-, lub 5 8-etoksy albo 6,7-dwuchloro lub 6,7-metylenodwu- oksy.Korzystnymi solami z zasadami zwiazków o wzo¬ rze 1, w którym R* oznacza grupe hydroksy, sa np. sole metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych, 10 takie jak sodowe, potasowe, wapniowe lub magne¬ zowe, sole glinowe i amoniowe a takze sole z zasa¬ dami organicznymi dajacymi kation dopuszczalny pod wzgledem farmaceutycznym, np. z trójetanolo- amina. 15 Korzystnymi solami z kwasami zwiazków o wzo¬ rze 1, w którym R1 oznacza rodnik alkoksy podsta¬ wiony grupa N-morfolinowa lub dwualkiloamino¬ wa, sa np. halogenki takie jak chlorowodorek czy bromowodorek, lub siarczan. 20 Szczególnie korzystne sa zwiazki o wzorze 1, w którym a) R1 oznacza hydroksy, b) R2 oznacza fluoro, R3 i R5 oznaczaja H, a R1 oznacza chloro, bromo lub jodo, 25 c) R3 i R4 niezaleznie od siebie oznaczaja chloro, bromo lub jodo, a R2 i R5 oznaczaja H lub d) Rfi, R7 i R8 oznaczaja H oraz w kazdej z tych grup (a)—(e) pozostale pod¬ stawniki R1—R8 moga miec dowolne znaczenia. 30 Grupy te obejmuja takze sole powyzszych zwiaz¬ ków, z kwasami lub z zasadami, zaleznie od znacze¬ nia R1.Niektóre z konkretnych zwiazków o wzorze 1, wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku, opisa- 35 no w przytoczonych dalej przykladach, a sposród nich jako szczególnie korzystne wymienia sie kwas 2-/2-fluoro-4-bromobenzylo/-l,2-dihydro-l-ketofta- lazyn-4-ylooctowy, kwas 2-/2-fluoro-4-jodobenzy- lo/-l,2-dihydro-l-ketoftalazyn-4-ylooctowy i 2-/3- 40 -chloro-4-bromobenzylo/-l,2-dihydro-l-ketoftala- zyn-4-ylooctowy oraz ich sole farmaceutycznie do¬ puszczalne z zasadami.Wedlug wynalazku, sposób wytwarzania zwiaz¬ ków o wyzej zdefiniowanym wzorze 1 polega na 45 tym, ze sie poddaje reakcji zwiazek o wzorze 3 z halogenkiem o wzorze 4, przy czym R1—R8 maja wyzej podane znaczenia a Hal oznacza atpm chloru, bromu lub jodu, w obecnosci odpowiedniej zasady, przy czym, jesli wymagany jest produkt w postaci 50 farmaceutycznie dopuszczalnej soli, wytworzony zwiazek o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupe hydroksy, poddaje sie reakcji z zasada dajaca far¬ maceutycznie dopuszczalny kation, lub zwiazek o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupe C1_4-alko- 55 ksy podstawiona grupa N-morfalinowa lub dwu- -N,N-C1_4-alkiloaminowa, poddaje sie reakcji z kwa¬ sem dajacym farmaceutycznie dopuszczalny anion.Sposób wedlug wynalazku korzystnie prowadzi sie w rozpuszczalniku lub rozcienczalniku, np. w eta- 60 nolu, dwumetyloformamidzie, dwumetylosulfotlen- ku lub w wodzie, i reakcje dogodnie przyspiesza przez ogrzewanie w temperaturze w zakresie np. 40—110°C.Szczególnie korzystna zasada jest np. wodorek, 65 weglan, wodorotlenek lub C^-alkanolan metalu115960 5 6 alkalicznego, np. wodorek, weglan, wodorotlenek, metanolan lub etanolan sodu lub potasu. Przy tym jesli stosuje sie wodorek, wówczas wymagany jest rozpuszczalnik niewodny, np. dwumetyloformamid lub dwumetylosulfotlenek, a gdy stosuje sie alka- nolan, korzystnie jako rozpuszczalnik' stosuje sie metanolan lub etanolan.Gdy stosuje sie wyjsciowy 'zwiazek* o wzorze 3, w którym R1 oznacza grupe hydroksy, wówczas ko¬ nieczne jest uzycie zasady w ilosci - co najmniej dwóch równowazników molowych, gdyz pierwszy równowaznik reaguje z grupa karboksylowa tego zwiazku. Poza tym w przypadku takiego substratu korzystnie jetet uzyc rozpuszczalnik wodorotlenowy w celu, zminimalizowania tworzenia sie odpowied¬ niego estru.Wyjsciowe zwiazki o wzorze 3 mozna otrzymac przez reakcje zwiazku o wzorze 5, lub jego izomeru geometrycznego, z wodzianem hydrazyny, dogodnie w wodnym rozcienczalniku lub rozpuszczalniku, np. w wodnym dioksanie, etanolu lub dwumetyloform- amidzie, w temperaturze w zakresie np. 40—110°C.Sposób ten nadaje sie zwlaszcza do wytwarzania zwiazków o wzorze 3, w którym R1 oznacza grupe hydroksy lub etoksy. Pozostale zwiazki wyjsciowe o wzorze 3, w którym R1 ma inne znaczenie niz grupa hydroksy, mozna otrzymac przeksztalcajac kwas ftalazyn-4-ylooctowy, wytworzony w wyzej opisany sposób, uzyty jako taki lub w postaci chlor¬ ku kwasowego, w odpowiedni ester w konwencjo¬ nalny sposób.Niektóre zwiazki wyjsciowe o wzorze 5 mozna dogodnie otrzymac z odpowiednio podstawionego bezwodnika ftalowego o wzorze 6 poddajac go kon¬ densacji z bezwodnikiem octowym np. w obecnosci octanu sodu lub potasu, w nadmiarze wrzacego bez¬ wodnika octowego. Jednakze wszystkie te zwiazki mozna wytworzyc w reakcji Wittiga, stosujac odpo¬ wiedni bezwodnik ftalowy o wzorze 6 i (karboeto- ksymetyleno)-trójfenylofosforan w odpowiednim rozpuszczalniku, np. w 1,2-dwumetoksyetanie lub tetrahydrofuranie. Reakcje dogodnie sie przyspiesza ogrzewaniem, np. utrzymujac mieszanine reakcyjna we wrzeniu.W pewnych przypadkach produkt reakcji Wittiga moze sie okazac geometrycznym izomerem o wzo¬ rze 5a a nie o wzorze 5. Mozliwe jest równiez po¬ wstanie mieszaniny obu tych izomerów. Kazdy z tych izomerów lub ich mieszanine mozna stosowac do reakcji z wodzianem hydrazyny w celu otrzy¬ mania zwiazku o wzorze 3.Nalezy takze zauwazyc, ze gdy w substracie o wzorze 6 zarówno R8 jak i jeden z R7 i R6 ozna¬ czaja atomy wodoru, w reakcji Wittiga tworza sie izomery podstawienia zaleznie od tego, która z dwóch grup karbonylowych bezwodnika ftalowe¬ go (6) weszla w reakcje.Gdy R8 nie oznacza atomu wodoru, wówczas prze¬ waza jeden izomer podstawienia, to znaczy reakcja glównie zachodzi z grupa karbonylowa polozona najdalej od podstawnika R8.Sole zwiazków o wzorze 1, dopuszczalne farma¬ ceutycznie, otrzymuje sie konwencjonalnymi me¬ todami przez poddanie ich reakcji z odpowiednim kwasem lub zasada, które dostarczaja akceptowa¬ nego pod wzgledem farmaceutycznym, odpowiednio, kationu lub anionu.Inhibitowanie reduktazy aldoz mozna wykazac w nastepujacym typowym badaniu laboratoryjnym: Szczurom, u których wywolano cukrzyce streptozo* tocyna, podawano badany zwiazek w ciagu pieciu kolejnych dni.Nastepnie zwierzeta te usmiercono i usunieto z nich sgfczewki oczne oraz nerwy kulszowe. W kaz¬ dej z tych tkanek oznaczono resztkowy poziom sor¬ bitu, przeksztalcajac go uprzednio w pochodna poli(trójmetylosililowa) "i stosujac chromatografie gazowo-cieczowa.Inhibitowanie reduktazy aldoz in vivo oblicza sie przez porównanie poziomu sorbitu w tkankach w grupie szczurów z cukrzyca, którym podawano badany zwiazek, z wynikami grupy szczurów z cu¬ krzyca, którym nie podawano tego zwiazku oraz grupy normalnych szczurów, którym nie podawano zwiazku.Mozna wykonac to badanie nieco inaczej. Miano¬ wicie szczurom, u których spowodowano cukrzyce przez podawanie streptozotocyny, podaje sie bada¬ ny zwiazek przez dwa dni i po 2—4 godzinach od ostatniej dawki, usmierca sie je, usuwa nerwy kul¬ szowe i oznacza resztkowy poziom sorbitu jak opi¬ sano wyzej.W obu tych badaniach zwiazki aktywne zmniej¬ szaja poziom resztkowego sorbitu do poziomu odpo¬ wiadajacemu u szczurów normalnych, którym nie podawano badanego zwiazku. Na Ogól jednak zwiaz¬ ki o wzorze i powoduja wyrazne inhibitowanie re¬ duktazy przy dawce doustnej 100 mg/kg lub mniej¬ szej. I tak, przykladowo, kwas 2-/2-fluoro-4-bromp- benzylo/-2,3-dihydro-l-ketoftalazyh-4-ylooctowy ob¬ nizyl o okolo 60% poziom resztkowego sorbitu w nerwie kulszowym szczurów z cukrzyca, którym przez 5 dni podawana ten zwiazek w dawce 10 mg na kg.W powyzszych badaniach nie stwierdzono jaw¬ nych toksycznych lub innych niepozadanych obja¬ wów przy dawce 100 mg/kg zwiazków o wzorze 1.Inhibitowanie reduktazy aldoz mozna takze wy¬ kazac in vitro: z soczewek wolu wyodrebriia sie w znany sposób oczyszczona reduktoze aldoz i ozna¬ cza spektrofotometrycznie procentowe inhibitowa¬ nie zdolnosci tego enzymu in vitro redukowania aldoz do alkoholi poliwodorotlenowych, w szczegól¬ nosci redukowanie glukozy do sorbitu, spowodowa¬ ne badanym zwiazkiem. W badaniu tym zwiazki o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupe hydroksy, wykazuja wyrazne inhibitowanie reduktazy przy stezeniu w zakresie 10—2—10—6M lub nizszym. Przy¬ kladowo dla kwasu 2-/2-fluóro-4-bromobenzylo/-l,2- -dihydro-l-ketoftalazyn-4-ylooctowego Ki wynosi 2,b • lO^8 M.W celu wywolania wplywu na enzymatyczna re- duktaze aldoz u zwierzat cieplokrwistyeh, podaje sie im zwiazek o wzorze 1 w dziennej dawce do¬ ustnej 2—50 mg/kg, co u ludzi odpowiada calkowitej dawce dziennej 20—750 mg na jednego pacjenta i dawke te w razie potrzeby mozna podzielic na mniejsze ilosci podawane kilkakrotnie w ciagu dnia.Zwiazki o wzorze 1 mozna podawac w postaci srodka farmaceutycznego. Szczególnie zalecanevsa 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 607 115960 8 srodki nadajace sie do podawania doustnego, np. tabletki, kapsulki, zawiesiny lub roztwory, wytwa¬ rzane typowymi sposobami, ewentualnie z dodat¬ kiem odpowiednich zarobek.Szereg zwiazków o wzorze 1, niezaleznie od wlas- 5 nosci inhibitowania enzymatycznej reduktazy aldoz, wykazuje wlasnosci przeciwzapalne/przeciwbólowe podobnie jak niesteroidowe srodki przeciwzapalne takie jak indometacyna, naproksen i hetoprofen.Dzieki temu zwiazki o wzorze 1 moga byc stosowa- 1( ne w leczeniu bolesnego zapalenia stawów, a wiec w chorobach takich jak gosciec, artretyzm, zapale¬ nie kostno-stawowe patologiczne i zesztywniajace zapalenie kregoslupa. Do tych celów zwiazek o wzo¬ rze 1 podaje sie doustnie w dawce calodziennej 15 w zakresie 10—50 mg/kg.Wlasnosci przeciwzapalne potwierdza sie w ty¬ powym badaniu na szczurach. Przykladowo kwas 2-(2-fluoro-4-bromobenzylo)-l,2-dihydro-l-ketofta- lazyn-4-ylooctowy i kwas 2-(3-chloro-4-bromoben- 20 zylo)-l,2-dihydro-l-ketoftalazyn-4-ylooctowy bardzo znacznie inhibituja obrzek wywolany karagenina w tescie opracowanym przez Wintera et al. (Proce- edings of the Society of Experimental Biology (New York), 1962, 111, 554), bez widocznych objawów tok- 25 sycznych.Wynalazek ilustruja nizej przytoczone przyklady, w których, jesli nie zaznaczono inaczej, a) odparowanie prowadzono pod próznia, b) czynnosci wykonywano w temperaturze poko- ao jowej, czyli w zakresie 18—26°C, c) stosowano eter naftowy o t.wrz. 60—80°C lub inne jego frakcje, d) czesto pochodne kwasu ftalazynylooctowego podczas oznaczania temperatury topnienia ulegaly 35 rozkladowi, e) wszystkie zwiazki o wzorze 1 i zwiazki posred¬ nie identyfikowano na podstawie mikroanalizy oraz spektroskopii NMR i IR, oraz f) wydajnosci maja charakter ilustracyjny, to 40 znaczy niekoniecznie oznaczaja wydajnosci maksy¬ malne.Przyklad I. Do roztworu 0,9 g wodorotlenku sodu w 50 ml metanolu dodano 2,0 g kwasu 1,2-di- hydro-l-ketoftalazyn-4-ylooctowego. Po lekkim og- 45 rzaniu mieszaniny otrzymano klarowny roztwór, który zadano 2,6 g bromku 4-bromobenzylu. Mie¬ szanine ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez 3 godziny i odparowano. Pozostalos^ zadano 60 ml wody i otrzymany roztwór ekstrahowano eterem 50 w ilosci 3 X 60 ml. Faze wodna zakwaszono stezo¬ nym kwasem solnym do pH 2 i ekstrahowano 150 ml octanu etylu. Ekstrakty przemyto 50 ml wo¬ dy, wysuszono nad MgS04 i odparowano. Stala po¬ zostalosc krystalizowano z mieszaniny 1:4 (obj.) oc- 55 tanu etylu Tbenzyny (t. wrz. 60—80°C), otrzymujac 0,6 g kwasu 2-(4-bromobenzylo)-l,2-dihydro-l-keto- ftalazyn-4-ylooctowego o temp. topn. 179—181°C.Przyklad II. Mieszanie 11,5 g 1,2-dihydro-l- -ketoftalazyn-4-ylooctanu etylu i 2,7 g 50% zawie- 60 siny wodorku sodu w oleju mineralnym w 125 ml dwumetyloformamidu mieszano w 60°C w atmos¬ ferze azotu przez godzine. Otrzymany roztwór pzie- biono do temperatury pokojowej, dodano 15,0 g bromku 4-bromo-3-chlorobenzylu i mieszanine mie- 65 szano w 60°C przez 2 godziny. Mieszanine reakcyjna schlodzono do 25°C i wlano do 500 ml wody. Mie¬ szanine wodna ekstrahowano 400 ml octanu etylu i ekstrakty przemyto woda, wysuszono nad MgS04 i odparowano. Stala pozostalosc krystalizowano z propanolu-2, otrzymujac 7,3 g 2-(3-chloro-4-bro- mobenzylo)-l,2-dihydro-l-ketoftalazyn-4-ylooctanu etylu o temp. topn. 142—145°C.Przyklady III—IV. Postepujac podobnie jak w Przykladzie II otrzymano z l,2-dihydro-2-keto- ftalazyn-4-ylooctanu etylu i odpowiedniego bromku o wzorze 8 podane nizej zwiazki o wzorze 7, w któ¬ rym pierscien B jest nie podstawiony.Tabela I Przy¬ klad III IV Podstaw¬ niki w pierscieniu benzeno¬ wym A 3,4-dwu- chloro* 2-fluoro- -4-bromo Wydaj¬ nosc % 40 60 Temp. topn.°C 139—141 114 Rozpusz¬ czalnik do krystali¬ zacji izopropa- 'nol etanol * Jako zwiazek wyjsciowy uzyto chlorek 3,4-dwuchloro- benzylu Przyklady V—VI. Postepujac podobnie jak opisano w Przykladzie II, otrzymano z odpowied¬ niego bromku lub chlorku benzylu nastepujace estry.Przyklad V: 2-(2-fluoro-4-chlorobenzylo)-l ,2-di- hydro-l-ketoftalazyn-4-ylooctan etylu o temp. topn. 102°C (krystalizowany z benzyny o t. wrz. 60—80°C a potem z etanolu), z wydajnoscia 45%.Przyklad VI: 2-(2-fluoro-4-jodobenzylo)-l,2-di- hydro-l-ketoftalazyn-4-ylooctanu etylu o temp. topn. 113°C (krystalizowany z benzyny o t. wrz. 60^80°C), z wydajnoscia 50%.' Przyklady VII—XII. W sposób podobny do opisanego w Przykladzie II otrzymano z odpowied¬ niego bromku benzylu o wzorze 8 podane nizej zwiazki o wzorze 7, w którym pierscien B jest nie podstawiony.Przyklady XIII—XV. Postepujac podobnie jak opisano w Przykladzie II, otrzymano z odpo¬ wiedniego podstawionego 1,2-dihydro-l-ketoftala- zyn-4-ylooctanu i 2-fluoro-4-bromobenzylohydrazy- ny nastepujace zwiazki. 2-(2-fluoro-4-bromobenzylo)-8-fluoro-l,2-dihydro- -l-ketoftalazyn-4-ylooctanu etylu o temp. topn. 128—130°C (krystalizowany z mieszaniny 1:3 (obj. izopropanolu i benzyny o t. wrz. 60—80°C), z wy¬ dajnoscia 36% (Przyklad XIII). 2-(2-fluoro-4-bromobenzylo)-8-metylo-l,2-dihydro- -l-ketoftalazyn-4-ylooctan etylu o temp. topn. 120—122°C (krystalizowany z mieszaniny 1:3 (obj.) izopropanolu i benzyny o t. wrz. 60—80°C), z wy¬ dajnoscia 43% (Przyklad XIV) i 2-(2-fluoro-4-bromobenzylo)-6,7-metylenodioksy- -l,2-dihydro-l-ketoftalazyn-4-ylooctan etylu o temp. topn. 163—165°C (krystalizowany z octanu etylu), z wydajnoscia 56% (Przyklad XV).115960 9 Tabela II 10 Przy¬ klad VII VIII IX X XI XII Podstaw¬ niki w pierscieniu benzeno¬ wym A 3,4-dwu- bromo 2-fluoro- -4,5-dwu- bromo 3,5-dwu- chloro 3,5-dwu- chloro-4- -bromo 2-metok- sy-4-chlo- ro 4-jodo Wy¬ daj¬ nosc (*) 44 • 21- 36 19 22 43 Temp. topn. <°C) 140—142 129—130 100—101 146_147 138 106—107 Rozpusz¬ czalnik (i) do kry¬ stalizacji izopropa- nol octan ety¬ lu octan ety¬ lu etanol izopropa- nol izopropa- nol (ben¬ zyna (60 —80) 1:3 1 15 Niezbedne zwiazki wyjsciowe wytworzono naste¬ pujaco. 1. 8-metylo-l,2-dihydro-l-ketoftalazyn-4-ylooetan etylu (dla przykladu XIV). Do mieszanego i ogrze¬ wanego pod chlodnica zwrotna roztworu 3,5 g 4-me- tylo-3-keto-Ala-|talanooctanu etylu w 100 ml eta¬ nolu wkropiono lo ml 1 molarnego roztworu wódzia¬ mi hydrazyny w etanolu. Po zakonczeniu wkrapla- nia, mieszanine mieszano i ogrzewano pod chlodni¬ ca zwrotna jeszcze przez 3 godziny, po czym odsta¬ wiono dla osiagniecia temperatury pokojowej. Wy¬ tracony osad zebrano, przemyto starannie benzyna o t. wrz. 60—80°C i krystalizowano z mieszaniny izopropanolu i benzyny (t. wrz. 60—80°C). Otrzyma¬ no 1,0 g 8-metylo-l,2-dihydro-l-ketoftalazyn-4-ylo- octanu etylu o temp. topn. 197—199°C. 2. 8-fluoro-l,2-dihydro-l-ketoftalazyn-4-ylooctan etylu (dla Przykladu XIII). Stosujac sposób opi¬ sany w punkcie (1) i wychodzac z 4-fluoro-3-keto- -Ala-ftalanooctanu etylu i wodzianu hydrazyny otrzymano z wydajnoscia 51% zadany ester w po¬ staci ciala stalego o temp. topn. 207—210°C (kry¬ stalizowany z octanu etylu). 3. 6,7-metylenodioksy-l,2-dihydro-l-ketoftalazyn- -4-ylooctan etylu (dla Przykladu XV). Ester ten, wytworzony z 5,6-metylenodioksy-3-keto-Ala-fta- lanooctanu etylu (A) i wodzianu hydrazyny, otrzy¬ mano z wydajnoscia 70% w postaci ciala stalego o temp. topn. 226—228°C. Ftalanooctan (A) wytwo¬ rzono z bezwodnika 4,5-metylodioksyftalowego, w sposób analogiczny jak odpowiednie pólprodukty w Przykladach XXV—XXVIII, otrzymujac z wy¬ dajnoscia 64% cialo stale o temp. topn. 189—191°C (krystalizowane z etanolu). Sposób ten przeprowa¬ dzono wg Knighfa i Portera, Tetrahedron Letters, 1977, 4543—4547.Przyklad XVI. Do roztworu 9,87g kwasu 2- -(2-fluoro-4-bromobenzylo)-l,2-dihydro-l-ketoftala- 25 30 zyn-4-ylooctowego w 300 ml metanolu dodano 25 ml 1,0 molarnego roztworu metanolanu sodu w metanolu i mieszanine ogrzano do wrzenia. Od¬ parowujac metanol, mieszanine zatezono do obje¬ tosci okolo 100 ml, po czym dodano do niej 150 ml izopropanolu i tyle benzyny o t. wrz. 60—80°C, az mieszanina stala sie wyraznie metna.Nastepnie mieszanine odstawiono do osiagniecia temperatury pokojowej. Wytracil sie osad, który po odsaczeniu ekstrahowano toluenem w ilosci 2 X X 400 ml i przemyto 300 ml eteru. Otrzymano 6,5 g 2-(2-fluoro-4-bromobenzylo)-l,2-dihydro-l-ketoftala- zyn-4-ylooctanu sodu o temp. topn. 244—247°C.Przyklad XVII. Do roztworu 3,5 g weglanu potasu w 40 ml wody i 60 ml dwumetyloformamidu dodano 2,0 g kwasu l,2-dihydro-2-ketoftalazyn-4- -ylooctowego i calosc mieszano i ogrzewano w 60°C przez 30 minut.Nastepnie dodano 2,8 g bromku 2-fluoro-4-bromo- benzoilu i mieszano w 60°C przez 2 godziny, po czym dodano 300 ml wody. Warstwe wodna ekstra¬ howano octanem etylu (2 X 300 ml) i ekstrakty od¬ rzucono. Warstwe wodna zakwaszono do pH 2 stez, kwasem solnym, otrzymujac jako cialo stale kwas 2-(2-fluoro-4-bromobenzoilo)-l,2-dihydro-l-keto-fta- lazyn-4-ylooctowy, który po krystalizacji z etanolu okazal sie czystym zwiazkiem (0,5 g) o temp. topn. 180—182°C.Przyklady XVIII—XL. Postepujac podobnie jak opisano wyzej, otrzymano z wydajnosciami 25— —55% nastepujace zwiazki o wzorze 9 (jako zwiazki wyjsciowe stosowano odpowiednia pochodna p wzo¬ rze 3, w którym R1 oznacza grupe hydroksy).Przyklady XL—XLIII. Postepujac podobnie jak opisano w przykladzie II, przy uzyciu odpo¬ wiedniej pochodnej kwasu 1,2-dihydro-l-ketoftala- Zyn-4-ylooctowego o wzorze 3, w którym R1 ozna- Tabela III 40 45 50 55 60 65 ' Przyklad I 1 XXVIII XIX XX XXI XXII XXIII XXIV xxv XXVI Podstawniki w pierscieniu A 2 3-chloro-4- -bromo 3,4-dwuchlo- ro 3,4-dwuchlo- ro 3,4-dwuchlo- ro 2-fluoro-4- -chloro 2-fluoro-4- -jodo 2-fluoro-4- -bromo 3,4-dwuchlo- ro 3,4-dwuchlo- ro Podstaw¬ niki w pierscieniu B 3 — — 7-metoksy 7-chloro — — 8-fluoro 7-fluoro 6,7-dwu- chloro Temp. topn.(°C) 4 186 175—176 198—200 203—205 193—194 189 173—175 201—202 204—205 ~11 115960 12 cd. tabeli III 1 1 XXVII XXVIII XXIX xxx XXXI XXXII XXXIII XXXIV xxxv xxxvi XXXVII 1 xxxviii XXXIX 2 3,4-dwuchlo- ro 4-jodo 3,4-dwubro- mo 2-fluoro-4,5- -dwubromo 3,5-dwuchlo- ro-4-bromo 2-metoksy-4- -chloro 3,4-dwuchlo- ro 3,4-dwuchlo- ro 3,4-dwuchlo- ro 2-fluoro-4- -bromo 3,4-dwuchlo- ro 2-fluoro-4- -bromo 2-fluoro-4- -bromo 3,4-dwuchlo- ro 3 1 6-chloro — — — — — 8-fluoro 6-metylo 7-metylo2) 8-metylo 8-metylo 6,7-mety- leno- dwuoksy 6-fluoro 8-etoksy2) 1 4 |208- 178- 187- 184- 219- 183- 143- -209 -180 -189 -186 1 -220 -184 -145 miesza- nina | 18z- 195- 203- 209- 187- -184 -197 -205 -210 -188 204^206 | 1) mieszanina pochodnych 6-metylo i 7-metylo w sto¬ sunku 1:2 2) analiza NMR wykazala, ze jest to tautomer egzo. cza, odpowiednio, metoksy, 2-(N-morfolino)etoksy, 2-(N,N-dwumetyloamino)etoksy lub benzyloksy, otrzymano z wydajnosciami 20—60% ponizsze zwia¬ zki o wzorze 1, w którym pierscien benzenowy A jest rodnikiem 2-fluoro-4-bfomofenylowym, a piers¬ cien benzenowy B jest nie podstawiony: Tabela IV Przyklad XL XLI XLII XLIII Ri OCH3 wzór 10 OCH2CH2N(CH3)2 wzór 11 Temp. topn. (°C) 151—153 99—100 75—77 105—107 Przyklad XLIV. Do roztworu 0,9g wodoro¬ tlenku sodowego w 70 ml metanolu i 10 ml wody dodano 2,0 g kwasu l,2-dihydro-l-ketoftalazyn-4- -ylooctowego, calosc ogrzewano dopóki mieszanina nie stala sie klarownym roztworem, nastepnie do¬ dano 3,0 g bromku 4-bromo-2-fluorobenzylu i przez 3 godziny ogrzewano pod chlodnica zwrotna. Po od¬ parowaniu pozostalosc rozpuszczono w wodzie i ekstrahowano eterem (3 X 80 ml). Faze wodna za¬ kwaszono do pH 2 stezonym kwasem solnym i wy¬ tracony osad odsaczono, przemyj;© go dwukrotnie woda_i przekrystalizowario z metanolu. Otrzymano 0,45 g kwasu 2-/4-bromo-4-fluorobenzylo/-l,2-dihy- dro-l-keto-ftalazyn-4-ylooctowego*) o temp. topn. 183—185°C.Przyklad XLV. Do mieszanego roztworu 2,32 g l,2-dihydro-l-keto-ftalazyn-4-ylooctanu etylu 5 w 50 ml dwumetyloformamidu dodano 0,5 g wodor¬ ku sodowego w postaci 50% wag. zawiesiny w ole¬ ju mineralnym. Calosc mieszano w temperaturze pokojowej przez 90 minut. Po tym czasie ustalo bu¬ rzenie sie. Nastepnie dodano 2,0 g chlorku 3,4-dwu- 10 chlorobenzylu w 5 ml dwumetyloformamidu i mie¬ szano w temp. pokojowej przez 3 godziny. Mieszani¬ ne reakcyjna wylano do 400 ml wody i wytracony osad odsaczono, przemyto go woda, wysuszono na powietrzu i przekrystalizowano dwukrotnie z pro- 15 panolu-2. Otrzymano 2,1 g 2-/3,4-dwuchlorobenzy- lo/-l,2-dihydro-l-ketoftalazyn-4-ylooctan etylu o temp. topn. 139—141°C.*) Uwaga: Zwiazek ten krystalizuje w postaciach poli- morficznych, to jest w postaci o temp. topn. 184—185°C 20 (z metanolu zawierajacego troche wody) i w postaci o temp. topn. 180—182°C (po dwukrotnej krystalizacji z su¬ chego metanolu).Zastrzezenia patentowe 25 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwa¬ su ftalazyn-4-ylooctowego o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza grupe hydroksy lub C^-alko- ksy, R2 oznacza atom fluoru, R3 oznacza atom wo¬ doru, R4 oznacza atom chloru, bromu lub jodu, 30 a R5 oznacza atom wodoru lub chlorowca, albo R2, R3 i R5 oznaczaja atomy wodoru, a R4 oznacza atom bromu lub jodu, albo R2 oznacza atom wodoru lub fluoru, R3 i R5 sa takie same lub rózne atomy chlo¬ rowca, a R4 oznacza atom wodoru, albo R2 oznacza 35 atom wodoru lub fluoru, R3 i R4 sa takie same lub rózne atomy chlorowca, a R5 oznacza atom wodoru, albo R2 oznacza atom wodoru, R3 i R5 niezaleznie oznaczaja atom fluoru lub chloru, a R4 oznacza atom chloru, bromu lub jodu, R6, R7 i R8 niezalez- 40 nie oznaczaja atom wodoru lub chlorowca, rodnik Ci-4-alkilowy lub C^-alkoksy, albo R6 i R7 razem tworza dwurodnik C^-alkilenodwuoksy, pod wa¬ runkiem, ze co najmniej jeden z symboli R6, R7 i R8 oznacza atom wodoru, ewentualnie w postaci far- 45 maceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z zasadami tych zwiazków o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupe hydroksy, znamienny tym, ze pod¬ daje sie reakcji zwiazek o wzorze 3, w którym ft1, R6, R7 i R8 maja wyzej podane znaczenia, z halo- 50 genkiem o wzorze 4, w którym Hal oznacza atom chloru, bromu lub jodu, a R2, R3, R4 i R5 maja wy¬ zej podane znaczenia, w obecnosci odpowiedniej za¬ sady, po czym, jesli wymagany jest produkt w po¬ staci farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej 55 z zasada, zwiazek o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupe hydroksy, poddaje sie reakcji z zasada dajaca farmaceutycznie dopuszczalny kation. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zasacje stosuje sie wodorek, weglan, wodoro- 60 tlenek lub C^-alkanolan metalu alkalicznego. 3. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze.reakcje prowadzi sie w obecnosci rozpuszczalni¬ ka lub rozcienczalnika takiego jak C^-alkanol, dwumetyloformamid, dwumetylosulfotlenek lub wó- 65 da, przy tym jesli w charakterze zasady stosuje sie115960 13 14 wodorek metalu alkalicznego, wówczas stosuje sie rozpuszczalnik lub rozcienczalnik niewodny. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazki wyjsciowe o wzorach 3 i 4, w których R1 oznacza grupe hydroksy, R6, R7, R8 5 oznaczaja atomy wodoru, pierscien benzenowy A oznacza rodnik 2-fluoro-4-bromofenylowy, 2-fluoro- -4-chlorofenylowy, 2-fluoro-4-jodofenylowy lub 3- -chloro-4-bromofenylowy, a Hal ma wyzej podane znaczenie. 10 5. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwa¬ su ftalazyn-4-ylooctowego o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza grupe hydroksy lub C^-al- koksy, R2 oznacza rodnik metoksy, 'R8 oznacza atom wodoru, R4 oznacza atom chloru, bromu lub jodu, 15 R5 oznacza atom wodoru lub chlorowca, a R6, R7 i R8 niezaleznie oznaczaja atom wodoru lub chlo¬ rowca, rodnik C1_4-alkilowy lub C1_4-alkoksy, albo R6 i R7 razem tworza dwurodnik C1_4-alkilenodwu- oksy, pod warunkiem, ze co najmniej jeden z sym- 20 boli R6, R7 i R8 oznacza atom wodoru, ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli ad¬ dycyjnych z zasadami tych zwiazków o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupe hydroksy, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji zwiazek o wzorze 3, 25 w którym R1, R6, R7 i R8 maja wyzej podane znacze¬ nia, z halogenkiem o wzorze 4, w którym Hal ozna¬ cza atom chloru, bromu lub jodu, a R2, R3, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenia, w obecnosci odpo¬ wiedniej zasady, po czym, jesli wymagany jest pro- 30 dukt w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z zasada, zwiazek o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupe hydroksy, poddaje sie reakcji z za¬ sada dajaca farmaceutycznie dopuszczalny kation. 6. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze 35 jako zasade stosuje sie wodorek, weglan, wodoro¬ tlenek lub Cj—4-alkanolan metalu alkalicznego. 7. Sposób wedlug zastrz. 5 albo 6, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci rozpuszczalnika lub rozcienczalnika takiego jak C^-alkanol, dwu- 40 metyloformamid, dwumetylosulfotlenek * lub woda, przy tym jesli w charakterze zasady uzyty jest wo¬ dorek metalu alkalicznego, wówczas stosuje sie roz¬ puszczalnik lub rozcienczalnik niewodny. 8. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze 45 stosuje sie zwiazki o wzorach 3 i 4, w których R1 oznacza grupe hydroksy, R6, R7, R8 oznaczaja atomy wodoru, pierscien benzenowy A oznacza rodnik 2-metoksy-4-chlorofenylowy, a hal ma wyzej poda¬ neznaczenie. 50 9. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwa¬ su ftalazyn-4-ylooctowego o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza grupe benzyloksy lub grupe Cj-4-alkoksy podstawiona grupa N-morfolinowa lub dwu-Ci-4-alkiloaminowa, R2 oznacza atom fluo¬ ru lub rodnik metoksy, R8 oznacza atom wodoru, R4 oznacza atom chloru, bromu lub jodu, a R5 ozna¬ cza atom wodoru lub chlorowca, albo R2, R3 i R5 oznaczaja atomy wTodoru, a R4 oznacza atom bromu lub jodu, albo R2 oznacza atom wodoru lub fluoru, R3 i R5 oznaczaja takie same lub rózne atomy chlo¬ rowca, a R4 oznacza atom wodoru, albo R2 oznacza atom wodoru lub fluoru, R3 i R4 oznaczaja takie same lub rózne atorny chlorowca, a R5 oznacza atom wodoru, albo R2 oznacza atom wodoru, R3 i R5 nie¬ zaleznie oznaczaja atom fluoru lub chloru, a R4 oznacza atom chloru, bromu lub jodu, R6, R7 i R8 niezaleznie oznaczaja atom wodoru, lub chlorowca, rodnik C^-alkilowy lub C^-alkoksy, albo R6 i R7 razem tworza dwurodnik C^-alkilenodwuoksy, pod warunkiem, ze co najmniej jeden z symboli R6, R7 i R8 oznacza atom wodoru, ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych' soli addycyjnych z kwasami tych zwiazków o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupe C^-alkoksy podstawiona grupa N-morfolinowa lub dwu-C^-alkiloaminowa, zna¬ mienny tym, ze poddaje sie reakcji zwiazek o wzo¬ rze 3, w którym R1, R6, R7 i R8 maja wyzej podane znaczenia, z halogenkiem o wzorze 4, w którym Hal oznacza atom chloru, bromu lub jodu, a R2, R8, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenia, w obecnosci odpowiedniej zasady, po czym, jesli wymagany jest produkt w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem, zwiazek o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupe C^-alkoksy podsta¬ wiona grupa N-morfolinowa lub dwu-Ci-4-alkilo- aminowa, poddaje *Sie reakcji z kwasem dajacym farmaceutycznie dopuszczalny anion. 10. Sposób wedlug zastrz. 9, znamienny tym, ze jako zasade stosuje sie wodorek, weglan, wodoro¬ tlenek lub Ci-4-alkanolan metalu alkalicznego. 11. Sposób wedlug zastrz. 9 albo 10, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci rozpusz¬ czalnika lub rozcienczalnika takiego jak C^-alka- nol, dwumetyloformamid, dwumetylcsulfotlenek lub woda, przy tym jesli w charakterze zasady jest uzyty wodorek metalu alkalicznego, wówczas stosu¬ je sie rozpuszczalnik lub rozcienczalnik niewodny. 12. Sposób wedlug zastrz. 9, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazki wyjsciowe o wzorach 3 i 4, w których R1 ma wyzej podane znaczenie, R6, R7, R8 oznaczaja atomy wodoru, pierscien A oznacza rodnik 2-fluoro-4-bromofenylowy, 2-fluoro-4-chlo- rofenylowy, 2-fluoro-4-jodofenylowy lub 3-chloro- -4-bromofenylowy, a Hal ma wyzej podane znacze¬ nie.115960 CH2C0.R1 R5 CH.CO.R 5 8 1 CH2C02H ^NJ H2 O WZÓR 2 CH2CO.R R5 HqIXH2-/aVr4 R2 P3 WZdR A R6 -co.r1 B R8 O WZdR 5 R1.CO.CH2C02Et ^CH2—^ O WZdR 7 Br—CH2-fAJ WZdR 8 CH2C02H R8 0 WZÓR 6 OCH2CH2- WZdR -N 10 © 0 i YNv^ch2- 0 WZdR 9 -G OCH 2—\_ WZdR 11 ZGK, U.rk. i-n. ]¦;. Miarki \1' Mikulowi^. zaii'. yra-HOO/Ol!, 'JU e&z.Cci)a zl 11)0,— PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL