PL112691B2 - Process for preparing novel 1-n-prolyloaminoalkanophosphonic acids - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wywarzania nowych kwasów 1-N-proliloaminoalkanofosfonowych w postaci mieszaniny diastereoizomerów lub czystych diasteroizomerów o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub nizszy alkil, zas R2 oznacza atom wodoru, nizszy alkil, aryl lub aralkil, Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku maja wlas¬ nosci chelatujace i uzywane sa jako odczynniki chemi¬ czne do kompleksowania metali ciezkich w roztworach wodnych.Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku sa zwiazkami nowymi, nie opisanymi w literaturze chemicznej.Istota wynalazku polega ria tym, ze dla otrzymania kwasów 1-N-proliloaminoalkanofosfonowych w postaci mieszaniny diastereoizomerów o ogólnym wzorze 1 mie¬ szanine pochodnej proliny o wzorze ogólnym 2, w któ¬ rym R3 oznacza nizszy alkil, zas Z oznacza powszechnie stosowana w chemii peptydów grupa blokujaca i estru "dwualkilowego racemicznego kwasu 1-aminoalakano- fosfonowego ogrzewa sie do wrzenia w rozpuszczalniku organicznym i po usunieciu reszt blokujacych znanymi metodami wytraca sie zadany produkt z alkoholowego roztworu jego bromowodorku amina lub tlenkiem propylenu.Istota wynalazku polega równiez na tym, ze dla otrzy¬ mania kwasów 1-N-proliloaminoalkanofosfonowych w postaci czystych diastereoizomerów o ogólnym wzorze 1 mieszanine pochodnej proliny o ogólnym wzorze 2, w którym R3 oznacza nizszy alkil, zas Z oznacza powszech¬ nie stosowana w chemii peptydów grupe blokujaca i soli dwubenzoilowinowej estru optycznie aktywnego kwasu 1-aminoalkanofosfonowego ogrzewa sie do wrzenia w rozpuszczalniku organicznym i po usunieciu reszt bloku¬ jacych znanymi metodami wytraca sie zadany produkt z alkoholowego roztworu jego bromowodorku amina lub tlenkiem propylenu.Zasadnicza korzyscia wynikajaca ze stosowania spo¬ sobu wedlug wynalazku jest otrzymywanie nowych kwa¬ sów 1-N-proliloaminoalkanofosfonowych o ogólnym wzorze 1 z wydajnoscia rzedu 80-90% wydajnosci teore¬ tycznej. Dalsze korzysci to duza prostota prowadzenia reakcji oraz latwosc wydzielenia produktu z mieszaniny reakcyjnej.Przedmiot wynalazku jest przedstawiony w przykla¬ dach wykonania.Przyklad I. Sposób opisany w tym przykladzie dotyczy wytwarzania kwasu l-DL(N-L-proliloamino) etanofosfonowego o wzorze 3. W roztworze 20 ml chlo¬ roformu i 1,5 ml trójetyloaminy rozpuszcza sie 2,3 g (0,01 mola) karbobenzoksy-L-proliny i po schlodzeniu na lazni lodowo-wodnej dodaje sie 1,2 ml (0,011 mola)chlo- romrówczanu izobutylu i zostawia w lazni na 20 minut, po czym dodaje sie 1,8 g (0,01 mola) 1-aminoetanofosfo- nianu dwuetylowego.Po osiagnieciu przez mieszanine reakcyjna tempera¬ tury pokojowej ogrzewa sie nastepnie przez pól godziny do wrzenia, po czym ochlodzony roztwór przemywa sie3 112 691 4 kolejno woda, roztworem kwasu cytrynowego, woda, nasyconym roztworem kwasnego weglanu sodowego, woda i nasycona solanka, a nastepnie suszy sie bezwod¬ nym chlorkiem wapnia i usuwa rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymany olej rozpuszcza sie w 10 ml 45% bromowodoru w lodowatym kwasie octo¬ wym i ogrzewa przez 30 minut w temperaturze 50-60°C.Po usunieciu lotnych skladników z mieszaniny poreak¬ cyjnej oleista pozostalosc rozpuszcza sie w 20 ml etanolu a zadany produkt wytraca sie przez dodanie tlenku propylenu. Po krystalizacji z mieszaniny woda-aceton otrzymuje sie 1,8 g produktu o temperaturze topnienia 277-282°C, z wydajnoscia wynoszaca 82% wydajnosci teoretycznej.Przyklad II. Sposób opisany w tym przykladzie dotyczy wytwarzania kwasu l-DL(N-L-proliloamino- benzylofosfonowego) o wzorze 4. W roztworze 20 ml chlorku metylenu i 1,5 ml trójmetyloaminy rozpuszcza sie 2,33 g (0,01 mola) karbobenzoksy-L-proliny i po sch¬ lodzeniu w lazni lodowo-wodnej dodaje sie 1 ml (0,01 mola) chloromrówczanu etylu oraz zostawia sie w lazni na 10 minut, po czym dodaje sie 2,8 g (0,01 mola) chloro¬ wodorku aminobenzylofosfonianu dwuetylowego w 10 ml chlorku metylenu zawierajacego 1,5 ml trójetyloa- miny. Reakcje prowadzi sie jak w przykladzie I. Otrzy¬ muje sie 2,55 g produktu o temperaturze topnienia 279-281°C z wydajnoscia 91% wydajnosci teoretycznej.Przyklad III. Sposób opisany w tym przykladzie dotyczy otrzymywania kwasu l-DL(N-L-proliloamino- 2-metyloetanofosfonowego) o wzorze 5. Kwas ten otrzy¬ muje sie jak w przykladzie I z ta róznica, ze zamiast 1-aminoetanofosfonianu dwuetylowego stosuje sie 1,95g (0,01 mola) l-amino-2-metyloetanofosfonianu dwuety¬ lowego. Otrzymuje sie 1,95 g produktu o temperaturze topnienia 283-287°C z wydajnoscia 83% wydajnosci teoretycznej.Przyklad IV. Sposób opisany w tym przykladzie dotyczy otrzymywania kwasu 1-DL/N-L-proliloamino- 2-fenyloetanofosfonowego/ o wzorze 6. Kwas ten otrzy¬ muje sie jak w przykladzie II z ta róznica, ze zamiast chlorowodorku aminobenzylofosfonianu dwuetylowego stosuje sie 3,25 g (0,01 mola) chlorowodorku l-amino-2- fenyloetanofosfonianu dwuizppropylowego. Otrzymuje sie 2 g,produktu o temperaturze topnienia 262-265°C z wydajnoscfa 85% wydajnosci teoretycznej.Przyklad V. Sposób opisany w tym przykladzie dotyczy otrzymania kwasu l-D-(N-l-proliloamino)eta- nofosfonowego o wzorze 3. Sposób ten prowadzi sie w dwóch etapach^ W etapie pierwszym do cieplego roz¬ tworu 19 g (0,21 mola) kwasu L-(+)-dwubenzoikwino- wego w 200 ml etanolu dodaje sie 36,2 g (0,2 mola) roztworu estru dwuetylowego kwasu 1-DL-aminoetano- fosfonowego. Tak otrzymany roztwór pozostawia sie do ochlodzenia, odsacza wydzielony osad soli, przemywa eterem i suszy. Otrzymany L-dwubezoilowinian 1-D- aminoetanofosfoniami dwuetylowego oczyszcza sie przez krystalizacje z etanolu do temperatury topnienia 169-171°C. W drugim etapie w roztworze 26 ml chlroro- formu i 1,5 ml trójetanoloammy rozpuszcza sie 2,33 g (0,01 mola) karbobenzoksy-L-proliny i po ochlodzeniu do —5°C dodaje sie 1 ml (0,011 mola) chloromrówczanu etylu. Po przetrzymaniu mieszaniny reakcyjnej w tempe¬ raturze —5°C przez 15 minut dodaje sie roztwór sporza¬ dzony przez rozpuszczenie 5,4 g (0,01 mola) soli L-dwubenzoilowinowej 1 - D-aminoetanofosfonianu dwuetylowego w roztworze 25 ml chloroformu i 3 ml trójetanoloaminy. Po doprowadzeniu mieszaniny reak¬ cyjnej do temperatury pokojowej ogrzewa sieja do wrze¬ nia w ciagu pól godziny, chlodzi i kolejno przemywa woda, 5% kwasem solnym, woda, roztworem kwasnego weglanu sodu, 5% roztworem wodorotlenku sodu, woda i solanka. Otrzymany roztwór suszy sie bezwodnym siar¬ czanem magnezu i po odsaczeniu srodka suszacego roz¬ puszczalnik odparowuje sie. Otrzymany gesty olej rozpuszcza sie w 15 ml 45% bromowodoru w lodowatym kwasie octowym i ogrzewa w 50-60°C przez 20minut. Po usunieciu lotnych skladników mieszaniny poreakcyjnej pod zmniejszonym cisnieniem oleista pozostalosc rozpu¬ szcza sie w 35 ml etanolu i wytraca zadany peptyd piry¬ dyna. Po krystalizacji z mieszaniny woda-etanol-aceton otrzymuje sie 85 g produktu o temperaturze topnienia 283-285°C z wydajnoscia 84% wydajnosci teoretycznej.Przyklad VI. Sposób opisany w tym przykladzie dotyczacy otrzymywania kwasu l-L-(N-L-proliloami- no)etanofosfonowego o wzorze 3. W etapie pierwszym, po rozdzieleniu estru dwuetylowego kwasu 1-DL- aminoetanofosfonowego jak w etapie pierwszym przy¬ kladu V, z etanolowego roztworu uzyskanego po oddzieleniu L- dwuloenzolowinianu I-D- aminoetano- fosfonianu dwuetylowego usuwa sie etanol pod zmniej¬ szonym cisnieniem apozostalosckrystalizuje sie zukladu aceton-eter etylowy. Tak otrzymany L-dwubenzoilowi- nian 1-L-aminoetanofosfonianiu dwuetylowy o tempera¬ turze topnienia 149-151°C uzywa sie w miejsce L-dwubenzoilowinianu 1 -D-aminoetanofosfonianu dwuetylowego w reakcji prowadzonej jak w etapie dru¬ gim przykladu V. Otrzymuje sie 1,6 g produktu o tempe¬ raturze topnienia 277-279°C z wydajnoscia 76% wydajnosci teoretycznej.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych kwasów 1-N-prolilo- aminoalkanofosfonowych w postanci mieszaniny diaste- reoizomerów o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub nizszy alkil, zas R2 oznacza atom wodoru, nizszy alkil, aryl lub aralkil, aankmy tym, ze mieszanine pochodnej proliny o wzorze ogólnym 2, w którym R3 oznacza nizszy alkil, zas Z oznacza powszech¬ nie stosowana w chemii peptydów grupe blokujaca i estru dwualkilowego racemicznego kwasu 1-aminoalkanofos- fonowego ogrzewa sie do wrzenia w rozpuszczalniku organicznym i po usunieciu reszt blokujacych znanymi metodami wytraca sie zadany produkt z alkoholowego roztworu jego bromowodorku amina lub tlenkiem propylenu. 2. Sposób wytwarzania nowych kwasów 1-N-prolilo- aminoalkanofosfonowych w postaci czystych diastereoi- zomerów, o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub nizszy alkil, zas R2 oznacza atom5 112 691 6 wodoru, nizszy alkil, aryl lub aralkil, znamienny tym, ze mieszanine pochodnej proliny o wzorze ogólnym 2, w którym R3 oznacza nizszy alkil, zas Z oznacza powszech¬ nie stosowana w chemii peptydów grupe blokujaca i soli dwubenzoilowinowej estru optycznie aktywnego kwasu 1-aminoalkanofosfonowego ogrzewa sie do wrzenia w rozpuszczalniku organicznym i po usunieciu reszt bloku* jacych znanymi metodami wytraca sie zadany produkt z alkoholowego roztworu jego bromowodorku amina lub tlenkiem propylenu.H^—CH2 $ h£- CH-C-NH-C;P0^2 0 wzórt H2C—CH2 H9C CH-COOR3 Z wzór 2.HoC CrU HoC CH-C-NH-CH-POqH2 \ 0 CH3 wzór 3.112 691 H?CX CH-C-NH-CH-POoH B ° C6H5 wzór 4.H2C—CH2 CH3 H2C CH-C-NH-C-PO3H2 tf Ó CH3 wzór 5. hUC—Cbh H9C CH-C-NH-CH-POoH' K ° CH&H5 wzór 6.Prac, Poligr. UP PRL. Naklad 120 + 18 egz.Cena 45 zl PL

Claims (6)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych kwasów 1-N-prolilo- aminoalkanofosfonowych w postanci mieszaniny diaste- reoizomerów o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub nizszy alkil, zas R2 oznacza atom wodoru, nizszy alkil, aryl lub aralkil, aankmy tym, ze mieszanine pochodnej proliny o wzorze ogólnym 2, w którym R3 oznacza nizszy alkil, zas Z oznacza powszech¬ nie stosowana w chemii peptydów grupe blokujaca i estru dwualkilowego racemicznego kwasu 1-aminoalkanofos- fonowego ogrzewa sie do wrzenia w rozpuszczalniku organicznym i po usunieciu reszt blokujacych znanymi metodami wytraca sie zadany produkt z alkoholowego roztworu jego bromowodorku amina lub tlenkiem propylenu. 2. Sposób wytwarzania nowych kwasów 1-N-prolilo- aminoalkanofosfonowych w postaci czystych diastereoi- zomerów, o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub nizszy alkil, zas R2 oznacza atom5 112 691 6 wodoru, nizszy alkil, aryl lub aralkil, znamienny tym, ze mieszanine pochodnej proliny o wzorze ogólnym 2, w którym R3 oznacza nizszy alkil, zas Z oznacza powszech¬ nie stosowana w chemii peptydów grupe blokujaca i soli dwubenzoilowinowej estru optycznie aktywnego kwasu 1-aminoalkanofosfonowego ogrzewa sie do wrzenia w rozpuszczalniku organicznym i po usunieciu reszt bloku* jacych znanymi metodami wytraca sie zadany produkt z alkoholowego roztworu jego bromowodorku amina lub tlenkiem propylenu. H^—CH2 $ h£- CH-C-NH-C;P0^2 0 wzórt H2C—CH2 H9C CH-COOR3 Z wzór
2. 2. HoC CrU HoC CH-C-NH-CH-POqH2 \ 0 CH3 wzór
3. 3.112 691 H?CX CH-C-NH-CH-POoH B ° C6H5 wzór
4. 4. H2C—CH2 CH3 H2C CH-C-NH-C-PO3H2 tf Ó CH3 wzór
5. 5. hUC—Cbh H9C CH-C-NH-CH-POoH' K ° CH&H5 wzór
6. 6. Prac, Poligr. UP PRL. Naklad 120 + 18 egz. Cena 45 zl PL