Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych kwasów p-ureidofenyloalkanokarboksylowych o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza reszte kwasu alkanokarboksylowego zawierajacego dwa, trzy lub cztery atomy wegla, zwiazana z pierscieniem aromaty¬ cznym weglem o, P lub 7.Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku sa zwiazkami nowymi i stanowia produkty posrednie do syntezy zwlaszcza kwasów N-barbiturylofenyloalkano- karboksylowych, o wzorze ogólnym 2, w którym Ri i R2 oznaczaja albo atom wodoru albo rodniki alkilowe lub- arylowe, R3 zas reszte kwasu alkanokarboksylowego zwiazana w polozeniu a,0 lub 7, wykazujacychdzialanie przeciwzapalne porównywalne lub silniejsze od butapi- razolu.Od 1882 r. znany jest, wynaleziony i opisany przez Traubego, sposób wytwarzania kwsu p-ureidofenylo- octowego polegajacy na dzialaniu chlorocyjanem na alkoholowy roztwór kwasu p-aminofenylooctowego i hydrolize powstalego kwasu p-cyjanoamidofenyloocto- wego.Inny sposób znany od 1920 r., stosowany przez Risinga, polega natomiast na traktowaniu nitrylu kwasu p-aminofenylooctowego albo chlorowodorku p-amino- fenylooctanu metylu wodnym roztworem cyjanianu potasowego.Zgodnie z doniesieniami literaturowymi pochodne kwasu p-ureidofenylooctowego czyli p-karboksymetylo- fenylomocznika wykazuja dzialanie hipnotyczne i uspakajajace.Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych kwasów p-ureidofenyloalkanokarboksylowych o wzorze ogólnym przedstawionym na rysunku, w któ¬ rym R oznacza reszte kwasu alkanokarboksylowego zawierajacego dwa, trzy lub czteryatomy wegla zwiazana z pierscieniem aromatycznym weglem a, fi lub 7. Istota wynalazku polega na tym, ze odpowiedni kwas p- aminofenyloalkanokarboksylowy traktuje sie cyjania¬ nem potasu i kwasem solnym, a wydzielony produkt odsacza sie i oczyszcza przez krystalizacje.Podczas badan okazalosie, ze zastapienie reszty kwasu octowego przy' pierscieniu fenylowym reszta innego kwasu alkanokarboksylowego zwiazana z pierscieniem aromatycznym weglem a, fi lub 7 pozwala na uzyskanie produktu posredniego do wytwarzania dalszej liczby nowych kwasów N-barbiturylofenyloalkanokarboksy- lowych o wlasciwosciach przeciwzapalnych.Nowe kwasy N-barbiturylofenyloalkanokarboksylo- we, o wzorze ogólnym 2, w którym Ri i R2 oznaczaja albo atom wodoru albo rodniki alkilowe lub arylowe, R3 zas reszte kwasu alkanokarboksylowego zwiazana z pier¬ scieniem aromatycznym weglem, a, fi lub 7, otrzymuje sie przez kondensacje wytworzonego sposobem Wedlug wynalazku kwasup-ureidofenyloalkanokarboksylowego o wzorze ogólnym 1, z dwuestrem kwasu malonowego lub jego alkilo, arylo lub alkilo — arylo pochodnymi wobec etoksylanu sodu. Z mieszaniny reakcyjnej odde- stylowuje sie etanol i pozostalosc zakwasza rozcienczo¬ nym kwasem solnym dla wydzielania produktu, który odsacza sie i oczyszcza przez krystalizacje. Najlepsza3 112 102 4 wydajnosc zwiazków o wzorze 2 uzyskuje sie stosujac 6 moli etoksylanu sodu na 1 mol niepodstawionego malo- nianu, stosujac 5 moli etoksylanu sodu na 1 mol mbno- podstawionego malaniami oraz stosujac 4 mole etoksylanu sodu na 1 mol dwupodstawionego malo- nianu.W trakcie badan nad synteza okazalo sie ze podstawie¬ nie pierscienia barbiturowego przy atomie azotu rodni¬ kiem fenyloalkanokafboksylowym sposobem wedlug wynalazku powoduje znacznie lepsza wchlanialnoscwyt¬ worzonego zwiazku w porównaniu np. do kwasu 1- cykloheksylo-5,5-dwualkilobarbiturowego oraz kwasu 1,3-dwucykloheksylo-5,5-dWualkilobarbiturowego, na¬ lezacych do czynnych przeciwzapalnie pochodnych barbiturowych.Otrzymane sposobem wedlug wynalazku zwiazki stanowia substancje drobnokrystaliczne, slabo rozpusz¬ czalne w wodzie, metanolu, etanolu i nierozpuszczalne w niepolarnych rozpuszczalnikach organicznych.Dzialanie przeciwzapalne tych zwiazków wykazane zostaly w badaniach farmakologicznych prowadzonych in vivo na szczurach, przy czym otrzymane wyniki porównywano z preparatem odniesienia, którym byl butapirazol. Preparaty wprowadzono w dawce 40mg/kg to znaczy dwukrotnie wyzszej niz przeciwzapalne DEmin butapirazolu.W zapaleniu ksylenowym oraz karageninowym badane kwasy np. kwas r(N-birbifurylo)-fenylopropio- nowy, p-(5-etylo 5-fenylo-N-barbiturylo)-propinowy lub kwas o-(p-/l-barbiturylo/)-fenylomaslowy wykazuja dzialanie przeciwzapalne silniejsze niz preparat kon¬ trolny. Efekt ich dzialania przeciwobrzekowego w zapa¬ leniu karageninowym zaznaczony jest szczególnie w 1-3 godzinie rozwoju zapalenia.Kwasy te wykazuja szczególnie korzystne dzialanie antyproliferacyjne, zapobiegajac nawet trzykrotnie sil¬ niej niz butapirazol rozwojowi indukowanego ziarni- niaka. Dzialanie przeciwzapalne kwasów N-barbiturylo- fenyloalkanokarboksylowych stwierdzono po dozolad- kowym wprowadzeniu zwiazków, przy czym nie obserwowano zaburzen w zachowaniu sie zwierzat, nie notowano utraty laknienia, spadku ciezaru ciala ani objawów dyspeptycznych. Zwiazki te sa dobrze tolero¬ wane przez zwierzeta.Przyklad I. Sposób opisany w tym przykladzie dotyczy wytwarzania kwasu /Kp-ureidofenylo)-propio- nowego. 33,04 g kwasu /Kp-aminofenylo)-propionowe- go rozpuszcza sie w 200 cm3 wody przez dodanie 20 cm3 stezonego kwasu solnego i mieszajac wprowadza por¬ cjami roztwór 24,32 g, tojest 0,3 mola, cyjanianu potasu w 100 cm3 goracej wody. Nastepnie dodaje sie kroplami stezony kwas solny, az do reakcji kwasnej mieszaniny reakcyjnej. Mieszanine, w którejjuzw trakcie dodawania cyjanianu potasu wydziela sie osad, pozostawia, sie na kilka godzin do krystalizacji.Wydzielone krysztaly odsacza sie i poddaje krystaliza¬ cji z wody.Otrzymuje sie 34,6gproduktfrco odpowiada 83,1% wydajnosci teoretycznej. Kwas ten topnieje w 198-200°C\ po czym krzepnie i nastepnie ponownie top¬ nieje w temperaturze 230-232°C.Przykladu. Sposób opisany w tym przykladzie dotyczy wytwarzania kwasu 7-(p-ureidofenylo)-maslo- wego, 35,84 g kwasu y-(p-aminofenylo)-maslowego roz¬ puszcza sie w 200 cm3 wody przez dodanie 20g stezonego kwasu solnego i wsród mieszania wprowadza porcjami roztwór 24,32 g, to jest 0,3 mola cyjanianu potasu w 100 cm1 goracej wody. Nastepnie dodaje sie kroplami ste¬ zony kwtfs solny do wyraznie kwasnej reakcjimieszaniny reakcyjnej. Mieszanine ta, z której juz w czasie dodawa¬ nia cyjanianu wydziela sie osad, pozostawia sie na kilka godzin, krysztaly odsacza sie i oczyszcza przezkrystaliza¬ cje z rozcienczonego etanolu. Otrzymuje sie 39,65 g pro¬ duktu, co odpowiada 89,2% wydajnosci teoretycznej.Kwas ten topnieje w temperaturze 190-191°C.Przyklad III. Sposób przedstawiony w tym przykladzie dotyczy wytwarzania kwasu o-(p-ureidofe- nylo)-propionowego, 33,04 g kwasu otf-p-aminofenylo)- propionowego rozpuszcza sie w 200 cm3 wody przez dodanie 20 cm3 stezonego kwasu solnego i mieszajac wlewa porcjami roztwór 24,32 g, to jest 0,3 mola cyja¬ nianu potasu w 100 cm3 goracej wody. Nastepnie dodaje sie kroplami stezony kwas solny do wyraznie kwasnej reakcji mieszaniny. W trakcie reakcji produkt wydziela sie w postaci oleju, który po 24 godzinach krzepnie.Wydzielone krysztaly odsacza sie i oczyszcza przez kry¬ stalizacje z wody. Otrzymuje sie 36,3 g produktu, co odpowiada 87,2% wydajnosci teoretycznej. Kwas ten topnieje w temperaturze 154-157°C.Przyklad IV. Sposób przedstawiony w tym przykladzie dotyczy wytwarzania kwasu a-/p-ureidofe- nylo/maslowego, 35,84gkwasu a-(p-aminofenylo)-ma- slowego rozpuszcza sie w 200cm3 wody, dodajac 20cm* stezonego kwasu solnego i wsród mieszania wlewa porcjami roztwór 24,32 g, to jest 0,3 mola, cyjanianu potasu w 100 cm3 goracej wody. W czasie reakcji wydziela sie osad.Mieszanine doprowadza sie do wyraznie kwasnej reak¬ cji, dodajac kroplami stezony kwas solny, pozostawia na kilka godzin do zakonczenia krystalizacji, krysztaly odsacza sie i oczyszcza przez krystalizacje z wody. Otrzy¬ muje sie 37,47 g produktu, co odpowiada 84,3% wydaj¬ nosci teoretycznej. Kwas ten topnieje w temperaturze 138-140°C.Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych kwasów p-ureidefenylo- alkanokarboksylowych o wzorze ogólnym 1, w których R oznacza reszte kwasu alkanokarboksylowego zawiera¬ jacego dwa, trzy lub cztery atomy wegla zwiazana z pier¬ scieniem aromatycznym weglem a,fl lub y, znamienny tym, ze odpowiedni kwas p-aminofenyloalkanokarbok- sylowy traktuje sie cyjanianem potasu i kwasem solnym, a wydzielony produkt odsacza sie i oczyszcza przez krystalizacje.112 102 NU-C0-NH2 Wzór 4 0 = Wzór 2 PLThe subject of the invention is a process for the preparation of new p-ureidophenyl alkanecarboxylic acids of the general formula I, in which R is an alkanoic acid residue containing two, three or four carbon atoms, bonded to an aromatic carbon ring of o, P or 7. The compounds obtained by the process of the invention are new compounds and are intermediates for the synthesis of, in particular, N-barbiturylphenylalkanoic acids of general formula 2, in which R 1 and R 2 represent either a hydrogen atom or alkyl or aryl radicals, R3 are the rest of the alkanoic acid bonded at the position a, 0 or 7 Since 1882, a method for the production of p-ureidophenylacetic acid, invented and described by Traube, based on the action of chlorocyanin on an alcoholic solution of p-aminophenylacetic acid and the hydrolysis of the resulting p-cyanoamidophenylacetic acid has been known since 1882. - another method known since 1920, used by R. ising, however, consists in treating p-aminophenylacetic acid nitrile or methyl p-aminophenylacetate hydrochloride with aqueous potassium cyanate solution. of new p-ureido-phenylalkane carboxylic acids of the general formula shown in the figure, in which R represents residues of an alkanecarboxylic acid containing two, three or four carbon atoms associated with the carbon aromatic ring a, f, or 7. The essence of the invention consists in the fact that the appropriate acid p- The aminophenyl alkanecarboxylic acid is treated with potassium cyanate and hydrochloric acid, and the separated product is filtered off and purified by crystallization. During the study, it turned out that by replacing the acetic acid residue on the phenyl ring, the rest of another alkanoic acid bound to the aromatic ring of carbon a, f and or 7 yields an intermediate for the preparation of a further number of new N-barbituryl phenyl alkanecarboxylic acids with anti-inflammatory properties. New N-barbituryl phenyl alkanecarboxylic acids of general formula 2, where Ri and R2 represent either a hydrogen atom or an alkyl or aryl radicals , R3, and the rest of the alkanecarboxylic acid bonded to the aromatic carbon ring, α, β or 7, are obtained by condensation of the ureidophenyl alkanecarboxylic acid of the general formula I prepared according to the invention with a diester of malonic acid or its alkyl, aryl or alkyl aryl derivatives to sodium ethoxylate. Ethanol is distilled off from the reaction mixture and the residue is acidified with dilute hydrochloric acid to isolate the product, which is filtered off and purified by crystallization. The best yields for the compounds of formula II are obtained with 6 moles of sodium ethoxide per mole of unsubstituted malonate, 5 moles of sodium ethoxide per mole of malnone substituted with 4 moles of sodium ethoxylate per mole of disubstituted malonate. In the course of the research on the synthesis, it turned out that the substitution of the barbituric ring at the nitrogen atom with a phenylalkane carboxylic radical according to the invention results in a much better absorbability of the compound produced compared to, for example, 1-cyclohexyl-5,5-dialkyl barbituric acid and 1,3 - dicyclohexyl-5,5-dVualkylbarbituric compounds, belonging to the anti-inflammatory barbituric derivatives. The compounds obtained according to the invention are fine crystalline substances, slightly soluble in water, methanol, ethanol, and insoluble in nonpolar organic solvents. in pharmacological studies conducted in vivo in rats, the results obtained were compared with the reference preparation, which was butapirazole. The preparations were introduced at a dose of 40 mg / kg, i.e. twice as high as the anti-inflammatory DEmin of butapirazole. In xylene and carrageenan inflammation, tested acids, e.g. r (N-birbifuryl) -phenylpropionic acid, p- (5-ethyl 5-phenyl-N-barbituryl) ) -propinic acid or o- (p- (1-barbituryl)) -phenylbutyric acid showed a stronger anti-inflammatory effect than the control formulation. Their anti-swelling effect in carrageenan inflammation is particularly marked in the 1-3 hours of inflammation development. These acids show a particularly favorable antiproliferative effect, preventing the development of induced granuloma even three times more than butapirazole. The anti-inflammatory effect of N-barbituryl-phenylalkanecarboxylic acids was observed after intra-gastric injection of the compounds, and no disturbances in the behavior of the animals were observed, no loss of laceration, weight loss or dyspeptic symptoms were observed. These compounds are well tolerated by animals. Example 1 The process described in this example relates to the production of (Kβ-ureidophenyl) propionic acid. 33.04 g of (Kp-aminophenyl) propionic acid are dissolved in 200 cm3 of water by adding 20 cm3 of concentrated hydrochloric acid, and while stirring, a solution of 24.32 g, i.e. 0.3 moles, of potassium cyanate in 100 cm3 is added while stirring. hot water. Then concentrated hydrochloric acid is added dropwise until the acidic reaction mixture reacts. The mixture, in which a precipitate is formed during the addition of potassium cyanate, is left to crystallize for several hours. The separated crystals are filtered off and crystallized from water. 34.6 g of product are obtained, corresponding to 83.1% of theory. This acid melts at 198-200 ° C, then solidifies, and then melts again at 230-232 ° C. The process described in this example concerns the preparation of 7- (p-ureidophenyl) -butyric acid, 35.84 g of? - (p-aminophenyl) -butyric acid are dissolved in 200 cm 3 of water by adding 20 g of concentrated hydrochloric acid and among While stirring, a solution of 24.32 g, i.e. 0.3 mole of potassium cyanate, in 100 cm 1 of hot water is introduced in portions. The concentrated hydrochloric acid is then added dropwise to allow a markedly acid reaction of the reaction mixture. This mixture, from which a precipitate is formed already during the addition of the cyanate, is left for several hours, the crystals are filtered off and purified by crystallization from dilute ethanol. 39.65 g of the product are obtained, which corresponds to 89.2% of theory. This acid melts at 190-191 ° C. Example III. The process in this example concerns the preparation of o- (p-ureidophenyl) propionic acid, 33.04 g of otf-p-aminophenyl) propionic acid are dissolved in 200 cm3 of water by adding 20 cm3 of concentrated hydrochloric acid and pouring in portions while stirring. a solution of 24.32 g, ie 0.3 mole of potassium cyanate in 100 cm 3 of hot water. Then concentrated hydrochloric acid is added dropwise until the mixture reacts strongly. In the course of the reaction, the product separates as an oil which solidifies after 24 hours. The separated crystals are filtered off and purified by crystallization from water. 36.3 g of product are obtained, corresponding to 87.2% of theory. This acid melts at 154-157 ° C. Example IV. The method presented in this example concerns the preparation of α- (p-ureidophenyl) butyric acid, 35.84 g of α- (p-aminophenyl) -butyric acid is dissolved in 200 cm3 of water, adding 20 cm * of concentrated hydrochloric acid and poured in portions with stirring. a solution of 24.32 g, i.e. 0.3 moles, of potassium cyanate in 100 cm 3 of hot water. A precipitate is formed during the reaction. The mixture is allowed to react to a distinctly acidic reaction, by dropwise addition of concentrated hydrochloric acid, the crystallization is allowed to complete for several hours, the crystals are filtered off and purified by crystallization from water. The yield is 37.47 g, corresponding to 84.3% of theory. This acid melts at a temperature of 138-140 ° C. Patent claim A method for the preparation of new p-ureidephenylalkanoic acids of general formula I, in which R represents an alkanoic acid residue containing two, three or four carbon atoms bound to an aromatic ring a, fl or y carbon, characterized in that the appropriate p-aminophenyl alkanecarboxylic acid is treated with potassium cyanate and hydrochloric acid, and the separated product is filtered off and purified by crystallization. 112 102 NU-C0-NH2 Formula 4 0 = Formula 2 PL