Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych dwuwodorobenzopiranoksantenonów, uzytecznych jako srodki przeciwandrogenowe.Wynalazek dotyczy nowej grupy zwiazków, wy¬ kazujacych aktywnosc przeciwandrogenowa. An- 5 drogeny sa substancjami aktywnymi, powodujacy¬ mi pojawianie sie drugorzednych cech plciowych u mezczyzn. Chociaz substancje te maja niezaprze¬ czalnie duze znaczenie fizjologiczne, to moga one wywolywac rózne niepozadane dzialania uboczne 10 i dlatego byloby wysoce korzystne profilaktycz¬ ne lub terapeutyczne eliminowanie lub zmniej¬ szanie do minimum tych dzialan. Przykladowo, po¬ budzajace dzialanie androgenów na gruczol kro¬ kowy znane jest od wielu dziesiatków lat. Pato- 15 geneza lagodnego rozrostu prostaty i/lub nowo¬ tworu prostaty nie w pelni jest rozpoznana, ale przyjmuje sie, ze oba te zespoly wystepuja pod wplywem androgenów. Poza tym, przyjmuje sie, ze tradzik, schorzenie zapalne wywolywane przez gruczoly lojowe i obserwowane glównie u dora¬ stajacych chlopców, jest zalezny od wydzielania loju, które z kolei zalezy od dzialania androge¬ nów. Do innych, zaleznych od androgenów zja¬ wisk, naleza nadmierne owlosienie i pewne typy nowotworów, w tym nowotwór jjiersl Androgeny sa sterydowymi czynnikami hormo¬ nalnymi. Przez pewien okres czasu próbowano re¬ gulowac aktywnosc androgenów droga podawa¬ nia innych sterydów. Chociaz podawanie tych ste- 30 20 25 2 rydów moze skutecznie obnizac dzialanie androge¬ nów, to Jednak z reguly towarzysza temu niepo¬ zadane dzialania uboczne, 00 ogranicza ich uzy¬ tecznosc. Na przyklad octan cyproteronu jest sil¬ nie dzialajacym srodkiem przeciwandrogenowym.Chociaz jednak wykazano klinicznie jego skutecz¬ nosc wobec zarówno lagodnego rozrostu prostaty, jak i nowotworu prostaty, nie jest on rutynowo stosowany do leczenia ludzi z powodu ubocznych dzialan hormonalnych. Sa doniesienia, ze powodu¬ je on zanikanie funkcji gruczolu nadnercza, jak równiez wywiera silne uboczne dzialanie przed- oiazowe.W zwiazku z tym, wysoce pozadane jest zna¬ lezienie substancji o strukturze miesterydowej, któ¬ re wykazywalyby silne dzialanie przeciwandroge¬ nowe. Taka grupe zwiazków wytwarza sie sposo¬ bem wedlug wynalazku. W praktyce znana jest tylko bardzo ograniczona ilosc niesterydowych zwiazków przeciwandrogenowych. W opisie pa¬ tentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 857 953 przedstawiono grupe arylidenocykloalka- nonów. Sa to zwiazki niesterydowe, wykazujace dzialanie przeciwandrogenowe. Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nowa grupe niesterydo¬ wych zwiazków o dzialaniu przeciwandrogenowym.Zwiazkami tymi sa benzopiranoksantenony o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wo¬ doru, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, al- koksylowa o 1—4 atomach wegla, cyjanowa lub 111 007111 007 4 szczególnych zwiazków, grupy oznaczone symbo¬ lem R sa rozmieszczone symetrycznie i znajduja sie w pozcjach 2 i 10, 3 i 9 lub 4 18.W dwuwodorobenzopiranoksantenonach o wzorze 5 1, atomy wodoru znajduja sie zarówno w pozycji 5a, jak i 6a. Aby zwiazki wykazywaly czynnosc przeciwandrogenowa jest rzecza zasadnicza, by te atomy wodoru znajdowaly sie w pozycji cis wzgle¬ dem siebie, to znaczy, aby byly umieszczone po 10 tej samej stronie wzgledem glównej plaszczyzny czasteczki. Innymi slowy, oba atomy wodoru mu¬ sza byc w pozycji a.Dwuwodorobenzopiranoksantenony o wzorze 4, w których atomy wodoru w pozycjach 5a i 6a znaj~ 1 duja sie w polozeniu trans wzgledem siebie, to znaczy takie, w których jeden atom wodoru ma polozenie a, a drugi polozenie P, nie wykazuja aktywnosci przeciwandrogenowej. Ulegaja one jed¬ nak epdmeryzacji do aktywnych dwuwodorobenzo- piranoksantenonów o wzorze 1 droga prostego og¬ rzewania w temperaturze umiarkowanie wyzszej od pokojowej. Tym samym, sa one pólproduktami do wytwarzania aktywnych biologicznie dwuwo- dorobenzopiranoksantenonów. 25 Poza powyzszymi ograniczeniami, dotyczacymi konfiguracji przestrzennej zwiazków o wzorze 1, wystepuja takze dalsze ograniczenia. Grupa Ri moze byc grupa alkilowa o 1—3 atomach wegla. 30 W przypadku, gdy Ri oznacza grupe metylowa, ma sie do czynienia z pochodna 6,6-dwumetylowa i nie wynikaja wtedy dalsze problemy przestrzen¬ ne. Natomiast w przypadku, gdy Ri oznacza grupe inna niz metylowa, wytwarzanym zwiazkiem jest ^ pochodna 6-metylo-6-etylowa, 6-metylo-6-ai-propy- lowa lub 6-metylo-6-izopropylowa. Wszystkie po¬ wyzsze pochodne reprezentuja zwiazki o wzorze 1, z tym, ze ze wzgledu na konfiguracje przestrzen¬ na, ograniczaja sie one do takich, w których R4 zajmuje polozenie ekwatonialne w stosunku do pierscienia, a grupa metylowa /R2/ polozenie aks- jalne, równiez w stosunku do pierscienia. Innymi slowy, do zwiazków wytwarzanych sposobem wed¬ lug wynalazku, w których Ri oznacza grupe al¬ kilowa o 1—3 atomach wegla, inna niz grupa me¬ tylowa, naleza takie, w których atomy wodoru w pozycjach 5a i 6a oraz grupa Ri maja poloze¬ nie a. 3 atom chlorowca, przy czym obydwa podstawniki R sa identyczne i rozmieszczone symetrycznie, Ri oznacza grupe alkilowa o 1^3 atomach wegla, Rf oznacza grupe metylowa, lub Ri i Rj tworza lacznie grupe o wzorze -yCHf/n-, w którym n oz¬ nacza liczbe calkowita o wartosci 4—6, Xc i Xd oznaczaja atom wodoru, z tym, ze Xc, Xd i Ri maja wszystkie konfiguracje a.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze 2-hydroksybenaldehyd o wzorze ogólnym 2, w któ¬ rym R ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z cykloheksaddenem-2,5 o wzorze ogólnym 3, w obecnosci pirolidyny ewentualnie jedno- lub dwupodstawionej atomami chloru, bromu lub gru¬ pami alkilowymi o 1—3 atomach wegla, oraz w obecnosci kwasu karboksylowego o 1—7 atomach wegla, w obojetnym rozpuszczalniku, w tempera¬ turze 0—65°C, przy czym jezeli reakcje prowadzi sie w temperature 0—25°C, otrzymany dwuwodo- robemzopdranoksantenon o wzorze ogólnym 4, w który R, Rj i R2 maja wyzej podane znaczenie, a Xc i Xd maja konfiguracje a, a lub a, (3, ogrze¬ wa sie do temperatury wyzszej niz 25°C, ale nizszej niz 100°C.W zwiazkach o wzorze ogólnym 1, atom wegla w pozycji 6 uzupelnia pierscien spiranowy pomie¬ dzy atomami wegla w pozycjach 5 i 7 lub jest podstawiony grupa metylowa /Rf/ i grupa alki¬ lowa o 1—3 atomach wegla /Rj/. Okreslenie „grupa alkilowa o 1^3 atomach wegla" odnosi sie do grupy metylowej, eylowej, n-propylowej lub izo¬ propylowej. Korzystnie Ri oznacza grupe metylo- _ wa i wtedy wytwarzanym zwiazkiem jest pochod¬ na 6,6-dwumetylowa.Jesli jednak Ri oznacza grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla inna niz grupa metylowa, to pod¬ stawniki przy atomie wegla w pozycji 6 sa róz¬ ne i tym samym wystepuje mozliwosc istnienia wiecej niz jednego izomeru. W takich przypad¬ kach, do zwiazków wytwarzanych sposobem wed¬ lug wynalazku naleza takie, w których grupa me¬ tylowa /R2/ zajmuje pozycje aksjalna w stosun¬ ku do pierscienia, a grupa Ri pozycje ewatorial- na, równiez w stosunku do pierscienia.W podanych powyzej wzorach R oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, grupe cyjanowa lub atom chlorowca. Okreslenie „grupa alkilowa o 1—4 atomach wegla" oznacza grupe metylowa, etylowa, n^propylowa, izopropylowa, n- -butylowa, izobutylowa, II-rz.-butylowa i Ill-rz.- -butylowa. Orkeslenie „grupa alkoksylowa o 1—4 atomach wegla" dotyczy grupy metoksylowej, eto- ksylowej, n-propoksylowej, izopropoksylowej, n- -foutoksylowej, izobutoksylowej, II-rz.-butoksylo- wej i IIInTL-butoksylowej. Okreslenie „atom chlo¬ rowca" oznacza atom chloru, fluoru i bromu. Z powyzszych grup R oznacza korzystnie atom wo¬ doru, grupe metoksylowa, etoksylowa lub cyjano¬ wa.W kazdym ze zwiazków wytwarzanych sposo¬ bem wedlug wynalazku grupa R wystepuje w dwóch pozycjach, We wszystkich poszczególnych zwiazkach, R w obu pozycjach czasteczki ozna¬ cza taka sama grupe. Ponadto, w kazdym z po- Pierwszym etapem syntezy tych zwiazków jest reakcja pomiedzy zwiazkami o wzorze 2 i wzo¬ rze 3. Jesli reakcje prowadzi sie w temperaturze otoczenia lub nizszej, produktem jest glównie mie¬ szanina izomerów optycznych 5a a, 6a fi oraz 5a P, 6a a zwiazku o wzorze 4. Sa to uzyteczne pólpro¬ dukty i po poddaniu dzialaniu temperatury wyz¬ szej od temperatury otoczenia ulegaja przeksztal¬ ceniu w izomer 5a a, 6a zwiazku o wzorze 1, wy¬ kazujacy silne dzialanie przeaiwandrogenowe.Jesli kondensacje 2-hydrotosybenzaldehydu z 4- -podstawionym cykloheksadien-2,5-onem prowadzi sie w temperaturze powyzej temperatury otocze¬ nia, zwykle w zakresie 55—65°C, z mieszaniny re¬ akcyjnej izoluje sie bezposrednio izomer 5a a, 6a a.Jak widac z otrzymywanych produktów powyz¬ szej reakcji, stosunek molowy 2-hydroksybenzal- 10 li 20 25 30 35 40 45 50 55 60111 007 5 dehydu do 4-podstawione@o cykloheksadien-2,5-onu powinien wynosic co najmniej 2:1.Kondensacje prowadzi sie zwykle w dowolnym rozpuszczalniku, obojetnym w stosunku do reagen¬ tów i zapewniajacym wystarczajaca ich rozpusz¬ czalnosc. W przypadku, gdy pozadana jest epi- meryzacja i bezposrednia izolacja izomeru 5a a, 6a a, temperatura wrzenia rozpuszczalnika musi byc dostatecznie wysoka ,dla osiagniecia takiego wyniku, to znaczy temperatura wrzenia powinna byc znacznie wyzsza od pokojowej, jesli stosuje sie aisnienie otoczenia. Do typowych stosowanych rozpuszczalników naleza weglowodory aromatycz¬ ne, takie jak benzen, toluen i podobne oraz etery, takie jak czterowodorofuran.W reakcji stosuje sie kwas karboksylowy o 1—7 atomach wegla, na ogól w ilosci co najmniej rów- nomolowej w stosunku do ilosci aldehydu. Typo¬ wymi kwasami karboksylowymi sa takie jak oc¬ towy, propionowy, maslowy i benzoesowy. Ko¬ rzystnym jest kwas octowy. Poza tym, w reakcji stosuje sie pirolidyne lub podstawiona pirolidyne, taka jak 2-metylopiirolidyna, 3-chloropirolidynia, 2,3- -dwubromopiirolidyna lub 3-propylopirolidyna. Ko¬ rzystna amina jest ptirolidyna.W celu przeprowadzenia reakcji miesza sie re¬ agenty w wybranym rozpuszczalniku. Kolejnosc dodawania reagentów nie jest istotna, na ogól jed¬ nak cykloheksadienon dodaje sie jako ostatni. Re¬ akcje przeprowadza sie w ustalonej temperaturze i produkt wyodrebnia zwyklymi sposobami.Zwiazkami wyjsciowymi stosowanymi w sposo¬ bie wedlug wynalazku sa aldehyd salicylowy lub podstawiony aldehyd salicylowy o wzorze 2 i 4- 8-podstawiony cykloheksadien-2,5-on o wzorze 3.Aldehyd salicylowy oraz 3-, 4- lub S^podstawione aldehydy salicylowe otrzymuje sie dobrze znany¬ mi sposobami. Mozna je na przyklad otrzymywac w reakcji Retimieira-Tiemanna,,polegajacej na dzia- landu na odpowiednio podstawiony fenol chloro¬ formem i wodorotlenkiem metalu alkalicznego, zwlaszcza wodorotlenkiem sodowym.Dienony mozna otrzymywac w jednej z dwóch stosunkowo zlozonych reakcji. Otrzymywanie 4- -podstawionych cykloheksanonów z ketonu mety- lowowinylowego i odpowiedlniego aldehydu jest znane i opisane przez E. L. Eliela i C, Lukacha w J. Am. Chem. Soc., 79, 5986 /1957/, Y. Chana i W. W. Epsteina w Org. Syg., 53, 48 /1973/ i C.H. Heathcocka i wspólpracowników w Tetr. Let- ters, 4995 /1871/.Kondensacja ketonu metylowinylowego jest lat¬ wa do kontrolowania. Na ogól stosuje sie równo- molowe ilosci ketonu metylowowinylowego i al¬ dehydu lub umiarkowany nadmiar, do okolo 10°/o aldehydu, i prowadzi sie proces korzystnie w wa¬ runkach kwasnych. Kondensacja jest reakcja eg¬ zotermiczna.Przeksztalcenie 4npodstawionego cykloheksanonu w zadany produkt jest mozliwe za pomoca dwóch metod. Bezposrednie przeksztalcenie polega na od- wodornianiu za pomoca dwuchlorodwucyjanochino- nu, w sposób opisany przez H. E. Zimnierimana i wspólpracowników w J. Am. Chem; Soc, 93, 3653 /l971/. Alternatywnie, przeksztalcanie mozna pro- 6 wadzic metoda niebezposrednia, w cyklu reakcji opisanych przez H. Pldeningera i wspólpracowni¬ ków w Chem. Ber., 94, 2115 71961/. Proces ten polega na tym, ze na 4-podstawiony cyklohekse- 5 non dziala sie octanem propen-2-ylu w warunkach kwasnych, otrzymujac 5-podstawiony 2-acetoksy- cykloheksadien-1,3. Na zwiazek ten dziala sie N- -bromoimidem kwasu bursztynowego, otrzymujac 4-podstawiony 6-bromocykloheksenH2-on, z które- 10 go odszczepia sie bromowodór za pomoca szescio- metylotrójamidu kwasu fosforowego i otrzymuje zadany cykloheksadienon.Przykladem dwuwodoirobenzopiranoksantenonów o wzorze 4, uzytecznych jako pólprodukty do wy- 15 twarzania zwiazków przeciwandirogenowych sa na¬ stepujace pochodne: /5aa,6aP/-6,6a^wuwodoro-'6,6- 5aH,13H-/l/benzopirano/3,2^b/!ksanterion-lS, /5aa,6a(3/-6,6a-dwuwodorp-4y8-dwumetylo-6,6- 20 -dwumetylo-5aH,13H-/l/benzopirano/3,2-b/ksante- non-13, /5aa,6ap/-6,6a-dwuwodoro^3,9-dwuetylo^6,6-dwu- metylo-5aH,16H-/l/benizopirano/3,2-byksantenon-13, /5aa,6ap/-696a-dwuwodoro^2ill0Hdwu-n-propylo- 25 -6,6-dwumetylOJ5aH,13H-/l/benzopiirano/3,2-b/!ksan- tenon-13, /5aa,6a|3-6,6a-dwuwodoro-2,10-dwu-III-rz.-butylo- -6,6-dwumetylo-5aH,13H-/l/benzopirano/3,2-b/ksan- tenon- so /5aa,6ap/-6,6a-dwuwodpro-3,9-dwumetoksy-6,6- -dwumetylo-5aH,13H-/l/benzopirano/3,2-b/ksante- non-13, /5aa,6aP/-6,6a-dwuwodoro-4,8^dwuetoksy-6,6- -dwumetylo-5aH,13H-/l/benzopirano/3,2-b/ksante- 35 non-13, /5aa,6aP/-6,6a^wuwodoro-4,8-dwuizopropoksy- -6,6-dwumetylo-5aHAQH-/l/benzopirano/3,2-b/ksan- tenon-13, /5aa,6a|3/-6,6a-dwuwodoro^3,9-dwu-n^butoksy-6,6- 40 -dwumetylo-i5aH,13H-/l/benzopirano/3,i2-b/ksante- non-13, /5aa,6aP/-6,6a-dwuwodoTo-3,9-dwucyjano-6,6-dwu- metylo-5aH,ll3H-^/l/benzopixano/3,2-b/tesantenon-13, ,/5a«,6aP/-6,6a-dwuwodoro-4,8Hdwuchl)oiPO-6,6-dwu- 45 metylo-5aH;l3H-/l/benzopiirano/3,2-b/ksantenon-13, ,/5aa,6aiP/-6l6a-dwuwodoiro-4,8-dwufluoro-6,6^dwu- metylo-5aH;iSH-/l/benzopirano/3,2-'b/ksantenon-13, 1/5aa,6aP/-6,6a-dwuwodoro-2,10-dwubromo-6;6- -dwumetylo^5aH,ll3H-/l/benzopiiTano/3,2-b/ksant 50 non-13, /5ac^6aP/-6,6a^wuwod6rospd^ pirano/3,2-b/ksanteno-6,l'-cyto /5aa,6aj3/-6,6a-dwuwodoro-4,8-dwumetylospiro/ [5aH,13H-/l/benzopirano/3,2-b/ksanteno-6,l'-cyklo- h heksanl-on-13, /5aa,6aP/-6,6a-dwuwodoro-3y9-idwuetylospiirol[5aH, lSH-Zl/beinzopirano/SjZ-b/ksanteno-ejl^cykloheip- tan]-on-13, 5aa,6aP/-6,6a-dwuwodoro-2,10Kiwu-n-propylospi- oo ro|[5aH,lSH-/l/benzopirano/3,24/ksanteno-6,l'-cy- klópentan]-on-13, ^aa^apy-ejea-dwuwodoronS^-dwumetoksyspiro T5aH,13H-/l;/benzopirano/3,S-b/4csanteno-6,l'-cyklo- heksan]non-lS, 65 /5aa,6aP/-6,6a-dwuwoóU)!ro-4,8-dwuetO)ksyspairo111 007 7 [5aH,13H-/l/benzopirano/3,2-b/ksanteno-6,l'-cyklo- pentan]-an-l3, /5aa,6aP/-6,6a-dwuwodoro-4,8-dwuhydroksyspiro [5aH,13H-/l/beaizopdi^o/3,2-b^ heksan]-on-13.Przykladem dwuwodorobenzopiranoksantenonów o wzorze 1, uzytecznych jako srodki przeciwandro- genowe, sa nastepujace zwiazki: /5aa,6aa/-6,6aHiw^wodoro-6,6-dwiumetylo-5aH, 13H-/4/benzopirano/3,2-b/ksantenon-13, /5aa,6aa/-6,6a-dwuwodoro^60-metylo-6a-etylo- -SaH^H-Zl/benzopirano/S^-z/ksantenon-lS, /5aa,6a^a/-6,6aKiwuwodoro-6P-nie1;ylo-6a-n-pro- pylo-SaH^iSH-Zlj/benzopirano/S^b/ksaintenon-lS, /5aa,6aa/-6,6a-dwuwodoro-6pHmetylo-6a4zopro- pylo-5aH,13H-/l/benzopdTano/3Ji24/ksaffitenon-13, /5aa,6aa/^6,6aHdwuwodoro-4,8-dwuinetylo-66-dwu- metylo^5aH,l|3H-/l'/[benzopQrano/3,2^ /5aa,6aa/-6,6a-dwuwodoro-3,9-dwuetylo-6,6-dwu- mei;ylo-5aH,13H-/li/benzopirano/3,2-b/ksantenon-13, /5aa,6aa/-6,6a-dwuwodoro-2,10-dwu-n-propylo- -6,6^dwumetylo-5aH43H-/l/benzO|piirano/3,2-by!ksan- tenon-113, /5aa,eaa/-6,6a-dwuwodoro-2,10-dwu-III-rz.-buty- lo-ep-metylo-ea-etylo-SaH^SH-Zl/benzopirano/S^- -b/ksaintenon-li3, /5aa,6aa/-6,6a-dwuwodoro-3,9-dwumetoksy-6,6- -dwumetylo-5aH,13H-/l/benzopiraino/3,2-b/ksante- non-13, /5a€L,6aa/-6,6a-dwuwodoro-4,8-dwuetokisy-6(5-me- tylo-6a-i20propyIo-5iaH,13H-/li/benzopirano/3,2-b/ ksantenon-ll3, ./5aa,6aa/-6,6a-dwuwodoro-4,i8-dwuizoproioksy- -6,6-dwumetylo-5aH,13HVl/benzopiraino/3,2-b/ksan- tenon-13, /5aa,6aa/-6,€a-dwuwodoro-3,9-dwu-n-bu1ioksy-eP- -metylo-6a-n-pTopylo-5aH,13H-/l/benzopirano/3,2- -b/ksajn,tenon-l3, /5aa,6aa/-6,6a-dwuwodoro-4,8-dwuhydroksy-6,6- -dwumetylo-5aH-lBH-1/l/benzopdirano/3,2-b/ksante'- non-13, /5aa,6aa/-6,6a^wuwodoro-3v9-diwiicyjano-6P-me- tylo^aa-etylo*5aHJ3HVl/benzopti!rano/3,2-b/kBain- tenon^ltf, /5aa,6ao/-6,6a-dwuwodoro-4,8-dwuchloro-6P-me- tylo-ea-izopropylo-SalH, 13Hn/l/benzopirano/3,2- -b/ksantenon-13, /5aa,6aa/-6/6a-dwuwodoro-4,8-dwufltioro-6,6-dwu- metylo^5aH43HVl/benzopdraaio/3,2-b/ksant€non-13, /5aa,6a«/-6,6a-dwiiwodoTOspdiro;[5aH,13H-/l/benzo- pirano/S^-b/kisanteno-e^^-cyklohelkisaflil-on-lS, /5aa,6aa/-6,6a^dwuwodaro-4,8-dfwumetyksp»iro [5aH43H-/l/benzopdrano/3,24/ksanteno-6,l'-cyklo- pentanon-ll3, /5aa,6aa/-6,6a-dwuwodoro-3,9-dwuetylospiro[5aH, lSH-Zl/benzopirano/S^b/teanieno-e/l^-cylklohep- tan]-on-13, /5aa,©aa/-6,6a-dwuwodoro-3,9^dwuimetoksyspiiro [SaUJ^H-Zl/benzopirano/S^-b/ksaaiteno-ejl^ylko- heksan]-on-13, /5aa,6aa,/-6,6a^wuwodoro-4,8-dwuietoksyspdiro f5aH,13H-/l/benzopdrano/3,2-b^ksanteno-6Jl'^cyklo- pentan]-on-13, 8 /5aa,6aa/-6,6a-dwuwodoro-4,8-dwuhyidroksyspi- ro[5aH,13H-/l/benzopirano/3,2-b/ksanteno-6,17-cy- kloheksan]-on-13, /5aa,6aa/6,6a-dwuwodoro-2,10-dwubromo-6,6- 5 -dwumetylo-5aH, 13H-/l/benzopirano/3,2^b/ksante- non-13. 5aa,6aa-dwuwodoropiranoksantenony o wzorze ogólnym i wykazuja dzialanie przecdwandrogeno- we przy podawaniu w ilosci 0,05—100 mg/kg cie- 10 zaru ciala. Sa one tym samym uzyteczne w lecze¬ niu lub lagodzeniu wywolywanych przez andro- geny lub zaleznych od andirogenów schorzen, ta¬ kich jak lagodny rozrost prostaty, tradzik, nowo¬ twór prostaty a podobne. 15 Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku mozna podawac doustnie w postaci tabletek, kapsulek, eliksirów i podobnych. Mozna je rów¬ niez podawac pozajeMtowo, droga iniekcji. Poza tym mozna je takze podawac w postaci czopków i plynów do przemywania. W postaci tabletek sa one mieszane z obojetnym nosnikiem farmaceu¬ tycznym, który moze zawierac odpowiednie sub¬ stancje wiazace, takie jak gumy, skrobie i cukry.Mozna takze sporzadzac kapsulki zelatynowe lub eliksiry, których zaleta jest mozliwosc nadawania im odpowiedniego smaku i zapachu poprzez do¬ dawanie typowych naturalnych lub syntetycznych srodków smakowych i zapachowych. Podawac je takze mozna w postaci wodnych zawiesin do sto¬ sowania pozajelitowego.Korzystnie, preparaty sa tak przygotowywane, by dawka jednostkowa wynosila 1—500 mg zwiaz¬ ku aktywnego. Szczególnie korzystne dawki jed- 35 nostkowe wynosza 50—350 mg. Korzystne jest po¬ dawanie doustne.Aktywnosc przeciwaindrogenowa zwiazków wy¬ twarzanych sposobem wedlug wynalazku stwier¬ dzono w typowym tescie in vivo na kastrowanych, 41 niedojrzalych szczurach plcd meskiej. Badania pro¬ wadzono w sposób rutynowy, stosujac niedojrzale szczury plci meskiej, zazwyczaj 21-dniowe, ka¬ strowane obustronnie i pozostawiane przez okres trzech dni przed badaniami. Jest to wystarczajacy 4C okres czasu, by mógl sie zaczac rozwijac endogen¬ ny metabolizm i zanik drugorzednych organów plciowych. Kastrowane szczury dzielono na co naj¬ mniej trzy grupy. Dziesieciu szczurom wstrzyki¬ wano podskórnie, jeden raz kazdego dnia, 0,02 mg bo propionianu testosteronu, zawieszonego w oleju kukurydzianym. Byla to grupa kontrolna z pobu¬ dzanym wytwarzaniem androgenów. Nastepnej gru¬ pie pieciu szczurów wstrzykiwano podskórnie, je¬ den raz w ciagu kazdego dnia, olej kukurydziany SB /nosnik/. Byla to grupa kontrolna szczurów ka¬ strowanych. Trzeciej grupie, skladajacej sie z pie¬ ciu szczurów, podawano podskórnie 0,02 mg pro¬ pionianu testosteronu i badany zwiazek, doust¬ nie lub podskórnie, jeden raz kazdego dnia. Od- 60 dzielna grupe doswiadczalna stosowano dla kaz¬ dego zwiazku i dla kazdej wielkosci dawki. Wszy¬ stkim zwierzetom podawano powyzsze preparaty w ciagu kolejnych siedmiu dni. Ósmego dnia, wszystkie szczury, majace wtedy 28 dni, zabijano es i wykonywano sekcje zwlok. Podczas sekcji izolo-111 007 10 wano i wazono pecherzyki nasienne /SV7 i brzusz¬ ne gruczoly krokowe ,/VP/.!¦ Ciezary SV i VP kastrowanej grupy kontrolnej obejmowano od odpowiednich ciezarów w grupie, w której bylo pobudzane wytwarzanie androge- nów. Mialo to na oelu oznaczenie pobudzania wy¬ twarzania androgenów w wyniku egzogennego po¬ dawania testosteronu. Ciezary SV i VP w kazdej grupie doswiadczalnej odejmowano od ciezarów z grupy, w której pobudzano wytwarzanie andro¬ genów i róznice dzielono przez wzrost ciezaru or¬ ganu po podaniu tylko testosteronu. Wyniki przed¬ stawiono jako procent hamowania.Wplyw podawanego zwiazku na dzialanie po¬ budzajace egzogennego testosteronu wyraza sie brakiem wzrostu ciezaru wazonych gruczolów wew¬ netrznych, w stopniu stwierdzanym dla pobudza¬ nych podawaniem testosteronu szczurów, które nie otrzymywaly zadnego z badanych zwiazków.W tablicy przedstawiono aktywnosc hamujaca androgeny zwiazków wytwarzanych sposobem wed¬ lug wynalazku. 10 15 20 W kolbie o pojemnosci 3 litry sporzadza sie tnieszanine 743 ml /630 g, 8 moli/ swiezo destylo¬ wanego ketonu metylowinylowego i 1250 ml /940 g, 13,7 mola/ aldehydu izomaslowegó. Do miesza¬ niny wkrapla sie w ciagu 2 minut 9 ml stezone¬ go kwasu siarkowego. Calosc miesza sie za po¬ moca mieszadla magnetycznego i chlodzi w lazni e lodem, tak by utrzymac temperature w kolbie w granicach 45^50°C. Po uplywie jednej godziny laznie odstawia sie i mieszanine ogrzewa w tem¬ peraturze wrzenia w ciagu trzech godzin, stosujac nasadke Dean^Starka. Nastepnie mieszanine desty¬ luje sie przez krótka kolumne Viigreaux, pod cis¬ nieniem 15 mmHg. Glówna frakcja o temperatu¬ rze wrzenia 70—77°C/15 mmHg, jest dosyc czys¬ tym produktem, zawierajacym prawdopodobnie mala ilosc aldehydu maslowego. Wydajnosc 751 g /67%/. Po redestylacji otrzymuje sie produkt o ostrzejszej temperaturze wrzenia /74—79°C/15 mmHg/, wolny od aldehydu izomaslowegó./B/. Wytwarzanie 4,4-dwumetylocykloheksadien- ^2,5-onu.Tablica Zwiazek o wzorze 5 Zwiazek i Grupa testowa 11 1 . 1 1 1 1 4 4 1 5 1 5 5 5 i R ! .-'.H 2,10-dwu-OCH8 3,9-dwu-OCHs 4,8^dw«-OCH3 4,8-dwu-OCH3 4,8-dwu-OC2H5 4,8-dwu-OCHs H ' 4^d;wu-OCH8 H 4,8Hdwu-OCH3 Ri CH8 CH, CHS CH8 CH8 CH3 CH3 C2H5 C2H5 -C5H10 CH3 R2 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 Konfiguracja przestrzenna Dwuwodoro; 5aa, Oaa Dwuwodoro; 5a Dwuwodoro; 5aa, 6aa Dwuwodoro; 5a Szesciowodoro; 5aa, 6aa, 12aa, 13aa Dwuwodoro; 5aa, 6aa Szesciowodoro; 5aa, 6a Dwuwodoro; 5aa, 6aa Dwuwodoro; 5a Dwuwodoro; 5a Szesciowodoro; 5aa, 6aa, 12aa, 13aa Dawka :mg/dzien2 , 0,03 /ps/ 0,03 /ps/ 0,03 /ps/ 0,03 /ps/ 0,03 /ps/ 0,03 ,/d/ 0,03 /d/ 0,03 /d/ 0,03 /d/ .0,03 /d/ 0,03 /d./ Zmiana w 6/o| VP — 62 — 68 — 71 — 69 — 77 — 45 — 49 — 61 — 57 — 53 — 72 SV — 75 — 64 | — 82 — 74 — 74 — 55 — 50 — 63 — 60 — 56 ~~ 71 Uwagi 1. Okreslenie „grupa testowa" oznacza zwiazki testowane w danej serii. Poniewaz czulosc oznaczen zmienia sie w kolejnych seriach, moc poszczególnego zwiazku nalezalo porównywac z moca innych zwiaz¬ ków z tej samej serii. W tym celu jako standard w kazdej grupie testowej przyjeto 6,6aa,12,12a 14-szesciowodoro-4,8-dwumetoksy-6,6-dwumetylo-5aaH,13H-/l/benzopirano/3,2-b/ksantenon-13. 2. Skrót „ps" oznacza podawanie podskórne, skrót ,„d" podawanie doustne.Ponizsze przyklady ilustruja sposób wytwarzania niektórych zwiazków o wzorze 1.Przyklad I. /A/. Wytwarzanie 4,4^dwumety- locykloheksen-2-onu.Metoda a. Zastosowanie 2,3-dwuchloro-5,6-dwu- cyjanobenzochinonu.Do 1,5 litra toluenu dodaje sie 134,9 g /1,1 mola/ 4,4niwumetylocyklocheksen-2-onu i 249 g /1,21 mo-111 007 11 la/ 2,3Hdwuchloro-4,5-dwucyjanobenzochiinonu. O- trzymana mieszanine ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod azotem, w ciagu 3,5 godzin. W tym czasie z poczatkowo ciemnoczerwonego roztworu wypada osad 2,3-dwuchloro-4,5-dwucyjanohydro- chinoinu. Mieszanine reakcyjna ochladza sie wtedy i odsacza osad. Wiekszosc toluenu usuwa sie sto¬ sujac wyparke obrotowa i pozostalosc rozpuszcza w eterze. Roztwór eterowy przemywa sie wielo¬ krotnie lin roztworem wodorotlenku sodowego, do uzyskania klarownego roztworu przemywajacego, a nastepnie woda. Roztwór eterowy suszy sie i za- teza, otrzymujac surowy zwiazek tytulowy. Po destylacji otrzymuje sie 82,6 g czystego zwiazku tytulowego o temperaturze wrzenia 58—6H°C/5 mmHg.Metoda b. Synteza wieloetapowa. 1. Otrzymywanie 2-acetoksy-5,5-dwumetylocyklo- heksadienu-1,3.Do roztworu 465 g /3,75 mola/ 4,4^dwumetylo- cykloheksen-2-onu w 1,5 litra octanu izopropeny- lu dodaje sie 6 g kwasu p-toluenosulfonowego. Z mieszaniny powoli oddestylowuje sie w ciagu nocy aceton /okolo 16 godzin/, przez kolumne Vigreaux o dlugosci okolo 35,6 cm. Nastepnie temperature podwyzsza sie w celu oddestylowania pozostalego octanu izopropenylu. Pozostalosc destyluje sie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 484 g su¬ rowego zwiazku tytulowego o temperaturze wrze¬ nia 45^65°C/4 mmHg. Produkt ten oczyszcza sie poprzez redestylacje, otrzymujac czysty zwiazek tytulowy o temperaturze wrzenia 80—84°C/7 mmHg. .2. Otrzymywanie 6-bromo-4,4-dwumetylocyklo- heksen-2-onu.Do roztworu 484 g /2,92 mola/ 2-acetoksy-5,5- -dwumetylocykloheksadienuHly3 w 4 litrach cztero¬ chlorku wegla, dodaje sie 4211 g /2,9-2 mola/ N- -bromoimfidu kwasu bursztynowego i 0,5 g azo- -bis-izobutyronitrylu. Calosc miesza sie i ogrzewa w temperaturze wrzenia w ciagu 2 godzin. Po ochlodzeniu wiekszosc czterochlorku wegla usu¬ wa sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w eterze i roztwór eterowy prze¬ mywa sie dwukrotnie wodnym roztworem wodoro¬ weglanu sodowego, po czym suszy nad siarcza¬ nem sodowym i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc destyluje sie, otrzymujac 396 g ,/68Vt/ zwiazku tytulowego o temperaturze wrzenia 90—102°C/2 mm Hg. 3. Otrzymywanie 4,4-dwumetylocykloheksadien- -2,5-onu.Roztwór 218 g /l ,09 mola/ 6Jbromo-4,4-dwume- tylocykloheksen-2-onu w 100 ml bezwodnego szes- ciometylotrójamidu kwasu fosforowego ogrzewa sie w temperaturze 80°C, pod azotem, w ciagu 5 go¬ dzin. Po ochlodzeniu mieszanine wylewa sie do 3 litrów roztworu chlorku sodowego i ekstrahuje produkt czterema porcjami eteru. Ekstrakty ete¬ rowe przemywa sie dwukrotnie nasyconym roz¬ tworem chlorku sodowego i odparowuje eter pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymany produkt de- styluje sie. Temperatura wrzenia 83—87°cyi5 mmHg. Wydajnosc 86 g /65°/o/./C/. Wytwarzanie /5aa,6aa/-6,6a^dwuwodoro-6,6- 12 -dwumetylo-5aH,13H-/l/benzopirano/3,2-b/ksanteno- nu-13.Do ochlodzonego roztworu 30 g /0,<25 mola/ al¬ dehydu salicylowego w 150 ml benzenu dodaje 15 sie pod azotem 26,2.5 g /0,37 mola/ pirólidyny, a nastepnie 15 ml /0,2i5 mola/ kwasu octowego.Po uplywie li5 minut w temperaturze pokojowej dodaje sie 15 g /0,125 mola/ 4,4-dwumetylocyklo- heksadien-2,5-onu i calosc ogrzewa sie w ciagu 10 nocy w temperaturze 60°C. Po ochlodzeniu mie¬ szanine wlewa sie do duze} objetosci lodowato zimnej wody. Warstwe organiczna oddziela sie i przemywa dwukrotnie lf/e roztworem wodorotlen¬ ku sodowego i nasyconym roztworem chlorku so- 15 dowego. Warstwe organiczna suszy sie nad siar¬ czanem sodowym i usuwa rozpuszczalnik. Pozo¬ stalosc rekrystalizuje sie z mieszaniny benzenu i heksanu. Po dwóch rekrystalizacjach otrzymuje sie 18,6 /46Vt/ produktu o temperaturze topnienia 20 2iah-ai3aC.Widmo w podczerwieni w CHClf: 1670 /C=0/, 1623 cm-1 /C=C/. Widmo w nadfiolecie w eta¬ nolu: Jtmax 253 /e=li2,4?00/, 119/e =13,300/, 378/c= =10.300/. Widmo /IPMR w ODClf 6: 1,19 /s, 3H, 25 6a*CH,/, 1,49 /s, 3H, 60-CH8/, 4,89 /d, J=2,3Hz, 2H, 5a-H i 6a-H/, 7,07/m, 8H, Ar-H/, 7,60/d, J-2,3Hz, 2H, 12-H, 14-H/.Analiza elementarna dla wzoru C22H1B08: obliczono: C — 79,98, H — 5,49°/t, tt znaleziono: C — 70,76, H — 5,69§/o.Przyklad II. Wytwarzanie /5aa,6aa/-6,6a- -dwuwodoaxH2,10-dwumetoksy-6,6- 13H-/lj/benzopirano/3,2-b/ksaintenonu-13.Do ochlodzonego roztworu 1*2,5 g /82 milimole/ u aldehydu 5-metoksysalicylowego w 100 ml ben¬ zenu dodaje sie 8,73 g /12 milimole/ pirólidyny i 4,02 g /82 milimole/ kwasku octowego. Calosc miesza sie w ciagu kilkunastu minut w tempera¬ turze pokojowej i dodaje 5,0 g /41 milimoli/ 4,4- 4t -dwumetylocykloheksadien-2,5-onu, a nastepnie o- grzewa w ciagu nocy w temperaturze 60°C, pod azotem. Mieszanine wlewa sie do lodowato zim¬ nej wody • i oddziela warstwe organiczna, która nastepnie przemywa sie kolejno rozcienczonym 45 kwasem octowym, wielokrotnie rozcienczonym roz¬ tworem wodorotlenku sodowego i roztworem chlor¬ ku sodowego. Po wysuszeniu odparowuje sie roz¬ puszczalnik, a pozostalosc rekrystalizuje dwukrot¬ nie z mieszaniny benzenu i heksanu. Otrzymuje *• sie 3,75 g /23§/*/ zwiazku tytulowego o temperatu¬ rze topnienia 2l!9—42EO°C.Widmo w * podczerwieni w CHClf : 1663 /C —0/, 1620 cm-1 /C=C/. Widmo w nadfiolecie w eta¬ nolu: Hmax 221 fz=36.200/, 336 /e=20.400/, 472 /*= 55 =11.600/, 453 nm /przegiecie, £=11.400/. Widmo PMR w CDC18 8:1,18/8, 3H, 6a-CH8/, 1,48/5, 3H, 60-CH,/,3,76/s, 6H, OCHs/, 4,83/d, J=2, 1Hz, 2H, 5a-H i 6a-H/, 6,78/m, 6H, Ar-H/, 7,55/d, J=2, 1Hz, 12H i 14-HA 60 Analiza elementarna dla wzoru CmH^Os: obliczono: C — 73,83, H — 5,68°/o, znaleziono: C — 73,95, H — 5,88f/o. .Przyklad III. Wytwarzanie /5act,6aa/-6,6a^dwu- wodoro-3l9-dwumetoksy-6,6-dwumetylo-5aH43H- 65 -,/l/benzopirano/3,2-b/ksaintenonu-1.3.111 007 13 14 Do ochlodzonego roztworu 14,35 g /94,4 mili- mola/ aldehydu 4-metoksysalicylowego w 100 ml benzenu dodaje sie 10 g /141 miJimoli/ pirolidyny i 5,66 /94,4 imilimola/ kwasu octowego. Po 'kilku¬ nastu minutach dodaje sie 5 g /41 milimoHi/ 4,4- -dwumetylocykloheksad!ien-2,5-onu i calosc ogrze¬ wa sie w ciagu nocy w temperaturze 55°C, pod azotem. Mieszanine reakcyjna wlewa sde do lo¬ dowato zimnej wody, oddziela warstwe organiczna, przemywa ja rozcienczonym kwasem octowym, sze¬ reg razy rozcienczonym roztworem wodorotlenku sodowego i roztworem chlorku sodowego, po czym suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje roz¬ puszczalnik. Pozostalosc rekrystalizuje sie z mie¬ szaniny benzenu i heksanu i chromatografuje na krzemianie magnezu, stosujac do elucji benzen.Otrzymuje sie 1,5 g zwiazku tytulowego o tem¬ peraturze topnienia 220-^221°C.Widmo w podczerwieni w CHClf^tiOO /C~0/, 1608 cm"1 /C—C/. Widmo w nadfiolecie w eta¬ nolu: Xmax 213 /e-38.400/, 276 /e=1'6.900/, 460 /e=i23.»00/, 446 mm /przeciecie, 8^:22.800/. Widmo PMR w CDC1S 6 : 1,18 /s, 3H, 6a-CH3/, 1,49 /s, 3H, 6(3-CH8/, 3,82 /s, 6H, OCH,/, 4,88 /d, J=2, 1Hz, 2H, 5a-H i 6a-H/, 6,44 /m, 4H, Ar-H/, 7,10 /m, 2H, Ar-H/, 7;55 (d, J»2, 1Hz, 2H, 12-H i 14-H/.Analiza elementarna dla wzoru CuHtfis'. obliczono: C — 73,83, H — 5,68^/t, znaleziono: C — 73,79, H — 5,78^/t.Przyklad IV. Wytwarzania /5aa,6aa/-6,6a- -dwuwodoro-4,8-dwumetokisy-6,6-dwumetylo-5aH, 13H-/l/benzopirano/3,2-b/ksan;tenonu-13.Do ochlodzonego pod azotem roztworu 100 g /0,66 mola/ aldehydu 3-metoksysalicyiowego w 800 ml benzenu dodaje sie 80 g /l, 15 mola/ pirolidyny i 60 g /1,0 mol,/ kwasu octowego. Po uplywie 15 minut w temperaturze pokojowej dodaje sde 40 g /0,33 mola/ 4,4-dwumetylocykloheksadien-2,5-onu i calosc ogrzewa sie w ciagu nocy w temperaturze 55—60°C. Po ochlodzeniu mieszanine wlewa sie do duzej objetosci lodowato zimnej wody. Warstwe organiczna przemywa sie dwukrotnie l#/t roztwo¬ rem wodnym kwasu octowego i trzykrotnie In roztworem wodorotlenku sodowego oraz nasyconym roztworem chlorku sodowego. Po wysuszeniu nad siarczanem sodowym rozpuszczalnik odparowuje sie i pozostalosc krystalizuje z mieszaniny benzenu i heksanu. Otrzymuje sie 43 g i/33f/§/ zwiazku ty¬ tulowego o temperaturze topnienia 23&-^241i0C.Widmo w podczerwieni w CHClj: 1664 /C=0/, 1619 cm-1 /C—C/. Widmo w nadfiolecie w eta¬ nolu: X max 225 /e=35.400/, 358 /e=18.000/, 436 /c-8.300/, 454 nm /przegiecie, £=6.500/. Widmo PMR w CDC1, 6:1,26 /s, 3H, 6a-CH,/, 1,61 /s, 3H, 6|3-CH8/, 3,88 /s, 6H, OCH,/, 4,94 /d, J=2,3Hz, 2H, 5a-H di 6a-H/, 6,86 /s. 6H, Ar-H/, 7,59 /d, J=2,3 Hz, 2H, 12-H i 14-H/.Analiza elementarna dla wzoru C^HffPs: obliczono: C — 73,83, H — 5fi&/o, znaleziono: C — 73,79, H — 5,62f/o.Przyklad V. /A/. Wytwarzanie 4-etylo-4-me- tyloheksen-2-onu.Do 200 ml benzenu dodaje sie 35,0 ml /30,8 g/ ketonu metylowinylowego /swiezo destylowanego w temperaturze 40°C ,/156 mmHg/ i 50,0 ml /40,1 g/ aldehydu a-metylomaslowego. Mieszanine ochladza sie w lazni lodowej i dodaje 0,5 ml stezonego kwasu siarkowego. Temperature mieszaniny pod- s nosi sie powoli do temperatury wrzenia w ciagu jednej godziny i ogrzewa w tej temperaturze w ciagu 3 godzin, stosujac nasadke Dean-Starka do usuwania wody. Mieszanine dodaje sie nastepnie do lodowato zimnego, nasyconego roztworu wodo- 10 roweglanu sodowego i ekstrahuje eterem. Ekstrakt eterwy oddziela sie i przemywa nasyconym roz¬ tworem wodnym chlorku sodowego, po czym su¬ szy nad siarczanem sodowym. Eter odparowuje sie na wyparce obrotowej. Pozostalosc destyluje sie U pod zniejszonym cisnieniem /6 mmHg/, otrzymuje 38,5 g /64,6*/o/ zwiazku tytulowego o temperatu¬ rze wrzenia 73—78°C/7 mmiHg.Widmo w podczerwieni w CHC18: 1668 cm"1 /C=0/. Widmo w nadfiolecie: Xmax /metanol/ 228 M nm /€=16.050/. Widmo PMR w CDC1, 8:0,92 /t, J=7Hz, grupa etylowa/, 1,12 /s, 3H, CH8/, 1,51 /q, J-7Hz, 2H, grupa etylowa/, 1,85 /m, 2H, P-CH,/, 2,45 /t, J-7Hz, 2H, a-CH,/, 5,84 /d, J= 10Hz, 1H, P-CH/, 6,68 ,/d, J-lOHz, lH, a^H/. 25 Analiza elementarna dla wzoru C9H140: obliczono: C — 78,21, H — 10,i21«/o, znaleziono: C — 77,97, H — 9,95#/o./B/. Wytwarzanie 4-etylo-4-metylocykloheksadien- -2,5-onu.M Do 300 ml toluenu dodaje sie 35,0 g /0,25 mola/ produktu z etapu A i 62,4 g ,/0,27/5 mola/ 2,3-dwu- chloro-4,5-dwiicyjanobenzochinonu. Otrzymana mie¬ szanine ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod azotem w ciagu czterech godzin. Nastepnie mie- 35 szanine ochladza sie i odsacza powstaly 2,3-dwu- chloro-4,5-dwucyjanohydrochinon. Wiekszosc tolu¬ enu usuwa sie stosujac wyparke obrotowa, a po¬ zostalosc rozpuszcza sie w eterze. Roztwór etero¬ wy przemywa sie kilkakrotnie In roztworem wo- 40 dorotlenku sodowego i woda. Warstwe eterowa suszy sie nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowuje eter na wyparce obrotowej. Pozostalosc destyluje sie, otrzymujac 23,5 g ,/69*/o/ zwiazku. tytulowego o temperaturze wrzenia 86—93°C/7 45 mmHg.Widmo podczerwieni w CHClf: 1667 /C=0/ i 1627 cm""1 /C—C/. Widmo w nadfiolecie w me¬ tanolu: A. max 237 nm /s—13.900/. Widmo PNR w CDC18 fi: 0,ai /t, J=7Hz, grupa etylowa/, 1,25 /s, 50 3H, CH,/, 1,69 /q, J=7Hz, 2H, grupa etylowa/, 6,28 /d, J=10Hz, 2H, P-CH/, 6,80 /d, J-lt)Hz, 2H, P-CH/.Analiza elementarna dla wzoru C9HuO: obliczono: C — 79,37. H — 8^88f/of 55 znaleziono: C — 79,65, H — 8,66°/§./C/. Wytwarzanie /5aa,6aa/-6,6a-dwuwodoro-6P- metylo-6a-etylo-5aH,13H-/l/benzopirano/3^-b/ ksantenon-13.Do 2120 ml benzenu chlodzonego w lazni lodowej 60 dodaje sie li8,2 g /149 milimoli/ aldehydu salicylo¬ wego, 13,3 g pirolidyny i 8,9 g kwasu octowego.Do otrzymanego roztworu dodaje sie 10,0 g /73,5 miliimola/ 4-etylo-4nmetylocykiloheksadien-2y5-C4iu.Calosc miesza sie w temperaturze 55°C pod azo- ft tern, w ciagu 5 dni. Mieszanine ochladza sie i111 007 15 wlewa do duzej objetosci lodowato zimnej wody.Warstwe organiczna oddziela sie i przemywa dwu¬ krotnie l°/o roztworem wodnym kwasu octowego, trzykrotnie ln iroztworem wodorotlenku sodowego i. raz nasyconym wodnym roztworem chlorku so¬ dowego. Po wysuszeniu nad siarczanem sodowym benzen usuwa sie za pomoca wyparki obrotowej.Pozostalosc rekrystaiizuje sie z mieszaniny ben¬ zenu i heksanu, otrzymujac 4,6 g /18,2e/o/ zwiazku tytulowego o temperaturze topnienia 189—190°C.Widmo w podczerwieni w zawiesinie: 1665 /C=C/, 1622 cm-1 /C=C/. Widmo- w nadfiolecie w me¬ tanolu: A. max 217 /e=35.800/, 257 /b=11.700/, 324 /8=13.800/, 430 nm /e= 1,1.800/. Widmo PMR w ,CDC188: 1,03 /t. J=7Hz, 3H, grupa etylowa/, 1,20 /s, 3H, CH8/, 2,01 /q, J=7Hz, 2H, grupa etylowa/, 5,07 /d, J=2Hz, 2H, 5a-H i 6a-H/, 7,08 /m, 8H, Ar-H/, 7,60 /d, J=2Hz, 2-H, 12hH i 14-H/.Analiza elementarna dla wzoru C28H1808: obliczono: C — 80,21, H.— 5,85°/«, znaleziono: C — 80,48, H — 6,13%, Przyklad VI; Wytwarzanie /5a wodoro-4,8-dwumetoksy-6P-metylo-6a-etylo-5aH, 13H-/l/benzopirano/3,2-b/ksa(njtenonu-13.Do 180 ml benzenu dodaje sie podczas chlodze¬ nia 18,10 g ./l 19 milimóli/ aldehydu 3-metoksysa- lioowego, 10,64 g pirolidyny i 7,12 g kwasu octo¬ wego, a nastepnie 8,00 g ,/58,6 milimola/ 4-etylo-4- -metylocykloheksadien-2,5-onu. Calosc miesza sie w ciagu dwóch dni, pod azotem, w temperaturze 53°C, po czym ochladza i wlewa do duzej objetosci lo¬ dowato zimnej wody. Warstwe organiczna oddzie¬ la :sie i przesuwa dwukrotnie le/o roztworem wod¬ nym kwasu octowego, trzykrotnie ln roztworem wodorotlenku sodowego i nasyconym roztworem wodnym chlorku sodowego. Po wysuszeniu nad siarczanem sodowym, benzen odparowuje sie za pomoca wyparki obrotowej. Pozostalosc chromato¬ grafuje sie na zelu krzemionkowym i otrzymuje zwiazek tytulowy. Po rekrystalizacji z mieszaniny .chloroformu i metanolu otrzymuje sie 2,18 g /9,2°/o/ zwiazku tytulowego o temperaturze topnienia 203— r205°C.Widmo w podczerwieni w CHC18: 1668 /C=-0/, 1S22 cm-1 /C=C/. Wfidmo w nadfiolecie w meta¬ nolu: Xmax 225 /s=40.800/, 356 /€=20.400/, 430 ran /przygiecie, e =9340/. Widmo PMR w CDC1|6: lr,l(2 /t, J=7Hz, 3H, grupa etylowa/, 1,25 /s, 3H, €HS/, 2,11 /q, J = 7Hz 2H, grupa etylowa/, 3,85 /s, OH, OCH8/, 5,015 /d, J=2Hz, 2H, 5a-H i 6a-H/, 6,86 /S, 6H, Ar-H/, 7,58 /d, J=2Hz, lfi-H i 14-H/.Analiza elementarna dla wzoru C25H24O5: obliczono: C — 74,24, H— 5,9(8%, znaleziono: C — 74,46, H — 5^7%.Przyklad VII /A/. Wytwarzanie cykloheksa- hO-4r-spirocykloheksen-2-onu.Roztwór 54,3 ml /0,5 mola/ cykloheksanokarbo- ksyaldehydu d 40,5 ml /0,5 mola/ swiezo destylo¬ wanego ketonu metylowowinylowego w 200 ml benzenu, miesza sie w temperaturze pokojowej i dodaje ostroznie 0,5 ml stezanego kwasu siarko¬ wego. Otrzymana mieszanine ogrzewa sie powoli, w ciagu jednej godziny, do temperatury wrzenia i ogrzewa w tej temperaturze w ciagu trzech go¬ dzin, zbierajac wode w nasadce Dean-Starka. Mie- 16 szanine pozostawia sie do ochlodzenia i przemywa rozcienczonym roztworem wodoroweglanu sodo¬ wego. Roztwór weglanowy z przemywania ekstra¬ huje sie eterem. Polaczone ekstrakty organiczne 5 suszy sie nad siarczanem sodowym, po czym usu¬ wa rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem.Oleista pozostalosc destyluje sie, otrzymujac 46,8 g /56°/o/ zwiazku tytulowego o temperaturze wrze¬ nia 122—126°C/5 mmHg. 10 Widmo w podczerwieni w CHC18: 1670 cm~* /C=0/. Widmo PMR w CDC188: 1,52 /s, 10H, /CHg/*/, 1,90 /t, J=7Hz, 2H, |3-CH2/, 2,44 /t. J=7Hz, 2H, a-CH*/, 5,89 /d, J=10Hz, 1H, 0-CH/, C,87 /d, J = 10Hz, 1H, a-CH/. 15 Analiza elementarna dla wzoru CnH1(lO: obliczono: C — 80,44, H — 9,82°/o, znaleziono: C — 80,18, H — 9,99%./B/. Wytwarzanie cykloheksano-4-spirocyklohek- sadien-2,5-onu. so Mieszanine 16,4 g /0,1 mola/ produktu z etapu A i 25 g /0,12 mola/ 2,3-dwuchloro-4,5^dwucyjanoben- zochinonu w 150 ml toluenu; ogrzewa sie w tem¬ peraturze wrzenia pod azotem, w ciagu 6 godzin.Otrzymana mieszanine ochladza sie i saczy. Wiek- 25 szosc toluenu odparowuje sde pod zmniejszonym cis¬ nieniem i pozostalosc rozpuszcza w eterze. Roz¬ twór eterowy przemywa sie dwukrotnie ln roz¬ tworem wodorotlenku sodowego, a nastepnie jed¬ nokrotnie nasyconym roztworem wodnym chlorku 10 sodowego i suszy nad siarczanem sodowym. Roz¬ puszczalnik usuwa sie i pozostalosc rekrystaiizuje z heksanu. Otrzymuje sie 9,9 g /61°/o/ zwiazku tytu¬ lowego w postaci jasnozóltego osadu o tempera¬ turze topnienia 86^88°C. 35 Widmo w podczerwieni w CHC1S: 1663 /C=0/, 1622 cm"1 /C—C/. Widmo w-nadfiolecie w meta¬ nolu: l max 242 nm /e = 14.800/. Widmo PMR w CDClafc 1,60 /s, 10H, /CH2/5/, 6,27 /d, J=10Hz, 2H, P-CH/, 7,98 /d, J = 10Hz, 2H, a-CH/. 40 Analiza elementarna dla wzoru CnHj^O: obliczono: C — 81,44, H ..^8,70°/o, znaleziono: C — 80,50, H — 8,32?/o./C/. Wytworzenie /5aa,6aa/-6,6a-dwuwodorospi- rótSaH^SH^/l/benzopirano/S^-b/ksanteno^ejl^cy- 45 kloheksan]-onu-li3.Do 85 ml benzenu dodaje sie 7,52 g /61,6 mili¬ móli/ aldehydu salicylowego, 5,5 g pirolidyny i 3,7 g kwasu octowego. Mieszanine chlodzi sie i dodaje 5,00 g /30,8 milimola/ cykloheksano-4-spi- 5% rocyklbheksadien-2,5-onu. Calosc miesza sie w cia¬ gu dwóch dni pod azotem, w temperaturze 55°C.Mieszanine ochladza sie i wlewa do duzej obje¬ tosci lodowato zimnej wody. Warstwe organiczna oddziela sie i przemywa dwukrotnie 1% roztwo- 55 rem wodnym kwasu octowego, trzykrotnie ln roz¬ tworem wodorotlenku sodowego i nastepnie nasy¬ conym roztworem wodnym chlorku sodowego. War¬ stwe organiczna suszy sie nad siarczanem sodowym, po czym odparowuje benzen na wyparce oforoto- m wej. Pozostalosc rekrystaiizuje sie z metanolu, przy czym znaczna ilosc produktu pozostaje w lugach macierzystych. Lugi te zateza sie i pozostalosc chromatografuje na zelu krzemionkowym, stosu¬ jac do elucji benzen. Polaczone produkty z kry- w stalizacji i chromatografii rekrystaiizuje sie z mie-111 007 17 II szaininy chloroformu i metanolu. Otrzymuje sie 3,62 g /32f/t/ zwiazku tytulowego o temperaturze topnienia l«a—163°C.Widmo w podczerwieni w CHC18: 1671 /C=0/, 1622 cm-1 /C=C/« Widmo w nadfiolecie w meta¬ nolu: Xmax 218 /e=35.800/, 256 /c=9.900/, 322 /e=13.1'00/, 368 nm /e=12.900/. Widmo PMR w CDClg 8:1,8 /szeroki m, 10H, CH2/, 5,03 /d, J=2Hz, 2H, 5a-H, Ga-Ity, 7,1 /m, 8H, Ar-H/, 7,53 /d, J=2Hz, 2H, 12-H i 14-H/.Analiza elementarna dla wzoru CMHttO,: obliczono: C — 81,06, H — 5,99f/o, znaleziono: C — 81,13, H — 6,12^/t.Przyklad VIII. Wytwarzanie /5aa,6aa/-6,6a- -dwuwodoro-6,6-dwumetylo-5aH,13H-/l/benzopira- no/3,2-b/ksantenonu-13.Do ochlodzonego roztworu 8,72 g /71,4 milimola/ aldehydu salicylowego w 60 ml benzenu dodaje sie 8,2 g /l 15 miKmoli/ pirolidyny i 4,7 g Jll mi- limoli / kwasu octowego. Calosc miesza sie w cia¬ gu 15 minut i dodaje sie nastepnie 4,36 g /35,7 milimola/ 4,4-dwumetylocykloheksadien-2,5-onu, po czym miesza w ciagu nocy pod azotem. Po ochlo¬ dzeniu mieszanine wlewa sie do zimnej wody i ekstrahuje benzenem. Ekstrakty przemywa sie roz¬ cienczonym roztworem wodnym wodorotlenku so¬ dowego i roztworem chlorku sodowego. »Po wysu¬ szeniu nad siarczanem sodowym rozpuszczalnik od¬ parowuje sde pod zmniejszonym cisnieniem. Suro¬ wy produkt krystalizuje sie w dwóch porcjach z mieszaniny benzenu i heksanu, otrzymujac lacznie 4,43 g izomeru 5aa,6aa. Lugi macierzyste odpa¬ rowuje sie do sucha i chromatografuje na kolum¬ nie zaladowanej 100 g zelu krzemionkowego o ak¬ tywnosci I, stosujac do elucji benzen. Zbiera sie trzy glówne frakcje schodzace z kolumny. Pierwsza frakcja zawiera dalsze 0,18 g czystego izomeru 5aa,6aa. Druga frakcja zawderd 0,97 g mieszaniny 1:2 izomeru 5aa,6aa i zwiazku tytulowego, Z trze¬ ciej frakcji otrzymuje sie 0,66 czystego izomeru 5a,6f3. Po krystalizacji z heksanu zwiazek ten ma temperature topnienia 121—123°C.Widmo w podczerwieni w CHC18: 1670 /C=0/, 1622 cm"1 /C=C/. Widmo PMR w CDCl,o: 1,32 /s, 6H, CH,/, 4,79 /d, J=2Hz, 2H, 5a-H i 6a-H/, 7,11/m, 6H, Ar-H/, 7,50 /d, J=2Hz, 2H, 12-H, 14-H/.Analiza elementarna dla wzoru C22H1BOs: obliczono: C — 79,98, H — 5,49§/o, znaleziono: C — 80^24, H — 5,61f/o.Roztwór 50 mg /5aa,6aa/-6,6a-dwuwodoro-6,6- -dwumetylo-5aH,13H/-/l,/benzoipirano/a^b/ksenta- nono-13 w 5 ml toluenu ogrzewa sie w ciagu nocy w temperaturze wrzenia. Na podstawie chromato¬ grafii cienkowarstwowej stwierdza sie calkowitosc konwersji w zwiazek tytulowy. Rozpuszczalnik u- suwa sie i pozostalosc chromatografuje sie na krót¬ kiej kolumnie z zelem krzemionkowym, stosujac do elucjd benzen. Z eluatu benzenowego izoluje sie 49 mg produktu, który nastepnie rekrystalizu- je sie z mieszaniny benzenu i heksanu. Otrzymuje sie 45 mg zwiazku tytulowego o temperaturze top¬ nienia 183—184°C. Produkt ten rekrystalizuje sie ponownie z mieszaniny benzenu i heksanu, otrzy¬ mujac czysty zwiazek tytulowy o temperaturze topnienia 211—212°C.Przykl a d IX. Wytwarzanie /5aa,6aa/-6,6a-dwu- wodoro-4,3-dwumetoksy-6,6-dwumetylb-5aH,13H- -/l/benzopirano/3,2-b/ksantenonu-13.Do ochlodzonego roztworu 100 g /0,66 mola/ al¬ dehydu 3-metoksysalicylowego w 800 ml toluenu 8 dodaje sie 60 g /0,05 mola/ pirolidyny i nastepnie 39,4 g /0,66 mola/ kwasu octowego. Mieszanine ochladza sie do temperatury <0°C i dodaje 40 g /0,33 mola/ 4,4-dwumetylocykloheksodden-2v5-onu.Calosc miesza sie pod azotanem w ciagu nocy, n pozwalajac by temperatura doszla stopniowo do pokojowej, po czym wlewa do lodowato zimnej wody. Warstwe organiczna przemywa sie kolejno dwoma porcjami im roztworu wodorotlenku sodo¬ wego, wieloma porcjami ln kwasu solnego /az 15 do uzyskania malo zabarwionego roztworu prze¬ mywajacego/, trzema dalszymi porcjami! In roz¬ tworu wodorotlenku sodowego i jedna porcja na¬ syconego roztworu chlorku sodowego. Podczas tych przemywan dodaje sie jako wspólrozpuszczalnik chlorek metylenu. Roztwór organiczny suszy sie nad siarczanem sodowym i usuwa rozpuszczalniki pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie kry¬ staliczna pozostalosc w ilosci 14 g /llf/t/, po prze¬ myciu heksanem i wysuszeniu na powietrzu. Tern- peratura topnienia 175—180°G /zestala sie powtór¬ nie niemal natychmiast/. Badania spektralne wy¬ kazuja, ze jest to prawie czysty izomer 5a,6a£ zwiazku tytulowego, zanieczyszczony mniej niz 5*/t izomeru 5aa,6aa. Próby usuniecia tych zanieczysz- ^ czen za pomoca starannej rekrystalizacji z benze¬ nu i heksanu, zakonczyly sie niepowodzeniem.Widmo w podczerwieni w CHC18: 1665 /C=0/, 1620 cm-1 /C—C/. Widmo w nadfiolecie w eta¬ nolu: Xmax 2Q3 /e=45.400/, 350 nm /e=24.400/.Widmo PMR w ODCl*8: 1,30 /s, 6H, CH*/, 3,86 35 /s. 6H, OCH,/, 4,82 /d, J=2Hz, 2H, 5a-H i 6a-H/, 6,90 /s, 6H, Ar-H/, 7,51 /d, J^BHz, 2H, lp-Hi 14-H/.Analiza elementarna dla wzoru C^H^Og: obliczono: C — 73,83, H — 5,68i/e, znaleziono: C — 73,97, H — 5,76f/a. 40 Roztwór 100 mg /5aa,6aj3/-6,6a^dwuwódoro-4,8- -dwumetoksy-6,6-dwumetylo-5aH,13H-/l/benaopdra- no/3,2-b/ksantenonu-13 w 5 ml benzenu ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod azotem, w ciagu nocy. Na podstawie chromatografii cienkowarstwo* 45 wej stwierdza sie calkowitosc konwersji. Rozpusz¬ czalnik usuwa sie i pozostalosc chromatografuje na krótkiej kolumnie z zelem krzemionkowym, stosujac do elucji I0°/o roztwór octanu etylu w benzenie. Z eluatów izoluje sie 89 mg produktu, M który nastepnie rekrystalizuje sie dwukrotnie z mieszaniny benzenu i heksanu, otrzymujac zwia¬ zek tytulowy o temperaturze topnieenia 237—a39°C.Przyklad X. Wytwarzanie /5aa,6aa/6,6a-dwu- wodoro-3,9-dwucyjano-6,6-dwumetylO-5aH,13H-/l/ 96 benzopirano/3,2-b/ksantenonu-li3.Powtarza sie postepowanie z przykladu I i pod¬ daje alhehyd 4-cyjanosalicylowy reakcji z 4,4-dwu- metylocykloheksadien-2,5-onem, w obecnosci piro¬ lidyny i kwasu octowego. Produkt reakcji oczysz- 60 cza sie w sposób podany w przykladzie I otrzy¬ mujac pozadany zwiazek z dobra wydajnoscia.P r z y k l a d XI. Wytwarzanie /5aa,6aa/-6,6a-dwu- wodoro-3,9-dwuetylo-6,6-dwumetylo-5aH,l3H-/l/ benzopirano/3,2-b/ksantenonu-13. 63 Powtarzajac postepowanie z przykladu I, aide-19 111 007 20 hyd 4-etylosalicylowy poddaje sie reakcji z 4,4^dwu- metylocykloheksadien-2,5-onem w obecnosci piro¬ lidyny i kwasu octowego, pod azotem. Wyodreb¬ niony surowy produkt rekrystalizuje sie w sposób opisany w przykladzie I, otrzymujac pozadany pro¬ dukt ze znaczna wydajnoscia.Przyklad XII. Wytwarzanie /5aa,6aa/-6,6a- -dwuwodoro-2,lQ-dwuchloro-6,6-dwumetylo-5aH,13- -/l!/benzopdrano/3,2-b/ksantenonu-13.Do roztworu aldehydu 5-chlorosalicylowego do¬ daje sie pirolddyne i kwas octowy i poddaje re¬ akcji z 4,4-dwumetylocykloheksadien-2,5-onem w sposób podany w przykladzie I. Po wyodrebnie¬ niu i oczyszczeniu sposobem opisanym w przykla¬ dzie I, otrzymuje sie pozadany produkt z oplacal¬ na wydajnoscia.Zastrzezenia patentowe v 1. Sposób wytwarzania nowych dwuwodoroben- zopiranoksantenonów o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym kazdy R oznacza atom wodoru, grupe alkilo¬ wa o 1—4 atomach wegla, alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, cyjanowa lub atom chlorowca, przy czym obydwa podstawniki R sa identyczne i rozmieszczone symetrycznie, Ri oznacza grupe alkilowa o 1^3 atomach wegla i R2 oznacza grupe metylowa, lu!b Ri i R2 tworza lacznie grupe o wzorze ogólnym -/CH2/n-, w którym n oznacza liczbe calkowita o wartosci 4—6, Xc i Xd ozna¬ czaja atom wodoru, z tym ze Xc, Xd i Ri maja wszystkie konfiguracje a, znamienny tym, ze 2- -hydroksyfoenzaldehyd o wzorze ogólnym 2, w któ¬ rym R ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z cykloheksadienem-2,5 o wzorze ogólnym 3, w którym R2 i R2 maja wyzej podane zna¬ czenie, w obecnosci pLrolidyny lub pirolidyny jed¬ no- albo dwupodstawionej atomaimi chloru, bromu lub grupami alkilowymi o 1^3 atomach wegla i w obecnosci kwasu karboksylowego o 1—7 ato¬ mach wegla, w obojetnym rozpuszczalniku w tem¬ peraturze od 0 do 2i5°C, po czyim otrzymany dwu- wodorobenzopiranoksantenon o wzorze ogólnym 4, w którym R, Rt i R2 maja wyzej podane znacze¬ nie, a Xc i Xd maja konfiguracje ogrzewa sie do temperatury wyzszej niz 25°C, ale nizszej niz 100°C. 2. Sposób wedlug zastrz. i, znamienny tym, ze 5 w przypadku wytwarzania /5a ro-4,8-dwumetoksy-6,6^dwumetylo-5aH,13H-/l-ben- zopirano/3,2-b/ksantenonu-13, aldehyd 3-metoksy- salicylowy poddaje sie reakcji z 4,4-dwumetylo- cykloheksadien-2,5-onem w temperaturze od 0°C 10 do temperatury otoczenia, a nastepnie otrzymany /5aa,6a|3/-6,6a-dwuwodoro-4,8-dwumetoksy-6,6-dwu- metylo-5aH,13H-/l/benzopirano/3,2-b/ksantenon-13 ogrzewa sie w aromatycznym rozpuszczalniku w temperaturze wrzenia. 15 3. Sposób wytwarzania nowych dwuwodoroberizo- piranoksantenonów o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym kazdy R oznacza atom wodoru, gruipe alkilo¬ wa o 1—4 atomach wegla, alkoksylowa o 1—4 ato¬ mach wegla, cyjanowa lub atom chlorowca, przy czym obydwa podstawniki R sa identyczne i roz¬ mieszczone symetrycznie, Ri oznacza grupe alki¬ lowa o 1—3 atomach wegla, R2 oznacza grupe me¬ tylowa, lub Ri i R2 tworza lacznie grupe o wzo¬ rze ogólnym -/CH2/n-, w którym n oznacza liczbe calkowita o wartosci 4—6, Xc i Xd oznaczaja atom wodoru, z tym, ze Xc, Xd i Rj maja wszystkie konfiguracje a, znamienny tym, ze 2-hydroksyben- zaldehyd o wzorze ogólnym 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z cy- kloheksadienem-2,5 o wzorze ogólnym 3, w którym Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie, w obec¬ nosci pirolidyny lub pirolidyny jedno- albo dwu- podstawionej atomami chloru, bromu lub grupa¬ mi alkilowymi o 1—3 atomach wegla, w obecnosci kwasu karboksylowego o 1—7 atomach wegla, w obojetnym rozpuszczalniku, w temperaturze 25?— —65°C. 4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania /5a doro-4,8-dwumetoksy-6,6-dwumetylo-5aH,13H-/l/ benzopirano/3,2-b/ksantenonu-13,l aldehyd 3-meto- ksysalicylowy poddaje sie reakcji z 4,4-dwumetylo- cyklohe'ksadien-2,5-onem w temperaturze od tempe¬ ratury otoczenia do 60°C.111 007 a ^ R 0 12 R\ R2 ,/-\ ^r R R ,\ZÓ! Wzor 4 0 rH OH O R1 R2 . mór 3 Ri R5 Wzflr 5 PL PL PL