Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia 16,21-dwuoctanu 6^-fluoro-16«, 17a, 21-trój- hydroksy-4-pregnan-3,20-dionu o wzorze 1 stano¬ wiacego wazny pólprodukt w syntezie przeciwza¬ palnych leków steroidowych takich jak 6a-fluoro- -16a, 17a-izopropylidenodwuoksy-ll/?, 21-dwuhyd- roksy-4-pregnan-3,20-dion fluandrenolon), 6a,9a- -dwufluoro-16a,17a-izopropylidenodwuoksy-ll/?,21- -dwuhydroksy-1,4-pregnadien-3,20-dion (acetonid fluocinolonu) i jego 21-acetylowa pochodna (fluo- cinonid). 16,21-Dwuoctan 6/?-fluoro-16a, 17a, 21-trójhya"- roksy-4-pregnen-3,20-dionu jest zwiazkiem, które¬ go sposób wytwarzania i wlasciwosci nie sa opi¬ sane w literaturze naukowej i patentowej. Jest on znany jedynie z wzoru ogólnego podanego w ame¬ rykanskim opisie patentowym nr 3107240.Stwierdzono, ze 16,21-dwuoctan 6-^-fluoro-16a, 17a, 21-trójhydroksy-4-pregnen-3,20-dionu o wzo¬ rze 1 mozna otrzymac w prosty technicznie spo¬ sób i z wysoka wydajnoscia jezeli jako substan¬ cje wyjsciowa stosuje sie 5a-bromo-16/?-chlorow- co-6/?-fluoro-3/?,17a-dwuhydroksypregnan-20-on lub jego 3-acylowa pochodna o wzorze ogólnym 2, w którym X oznacza atom bromu lub chloru a Ri oznacza atom wodoru lub grupe acylowa nizszego alifatycznego kwasu karboksylowego. Substancje wyjsciowe o wzorze 2 sa latwo osiagalne z hand¬ lowego 16a, 17«-epoksypregnenolonu lub jego oc- 10 15 20 23 30 tanu przy stosowaniu sposobów podanych w pol¬ skim opisie patentowym nr 95883.Synteza wedlug wynalazku przebiega w sposób przedstawiony na rys. 1.Substancje posrednie o wzorach 3, 4, 5, 6, 7 i 8 sa to na ogól zwiazki nowe. Wiekszosc reakcji stosowanych w sposobie wedlug wynalazku pro¬ wadzi sie natomiast w ogólnie znany sposób. Do takich naleza na przyklad reakcje bromowania w pozycji 21 steroidowych 20-ketonów serii preg- nanu {Julian P. L. i wspólprac, J. Am. Chem.Soc. 72,5145 (1950), acylowanie grup hydroksylo¬ wych 17«-hydroksypochodnych pregnanu i selek¬ tywna hydroliza grupy 3-acylowej w 3,17-dwu- estrach steroidowych (Turner R. B., J. Am. Chem.Soc. 75,3489 (1953)), przeksztalcanie estrów 16^- -chlorowco-17a-hydroksy-zwiazków serii pregnanu w 16-acylowe pochodne 16a, 17«-dwuhydroksy- pregnanów (Romo J., Romo de Vivar A, J. Org.Chem. 21,902 (1956); Grabb'e P. i wspólprac, Buli.Soc. Chim. Belg. 70, 271 (1961)) a takze utlenianie grupy 3/?-hydroksylowej 5a, 21-dwubromo-6/?-fluo- ropochodnych pregnanu oraz reakcje dehydrobro- mowania 5a-bromo-6^-fluoro-3-ketonów w pozy¬ cji 4,5 z wymiana bromu w pozycji 21 na grupe acetoksylowa (polski opis patentowy nr 8899).Precyzyjne dopracowanie parametrów dla tych reakcji pozwolilo na uzyskanie wysokich wydaj- 109 9045 ilosci poszczególnych przejsc syntetycznych oraz calosci opracowanej syntezy.Okazalo sie, ze ustalona wedlug wynalazku sek¬ wencja reakcji pozwala na wyjatkowo dogodne technicznie zrealizowanie procesu, dzieki mozliwo¬ sci przeksztalcenia 17#-acetoksy-5a-21-dwubromo- -16^-chlorowco-6^-fluoro-3^-hydroksypregnan-20- -onu o wzorze 5, w którym X ma podane wyzej znaczenie, w 16,21-dwuoctanu fyff-fluoro-16«, 17«, 21-trójhydroksy-4-pregnan-3,20-dionu o wzorze 1 bez koniecznosci wyodrebniania produktów po¬ srednich, Stwierdzono bowiem, ze sklad miesza¬ niny poreakcyjnej po utlenieniu grupy hydroksy¬ lowej 17a-acetoksy-5«,21-dwubromo-16/?-chlorowco- -6^-fluoro-3^-hydroksypregnan-r20-onu o wzorze 5 nie stanowi przeszkody w prowadzeniu kolejnych reakcji polegajacych na dehydrobromowaniu w po¬ zycji 4,5 powstajacego 5a-bromo-6^-fluoro-3-keto- zwiazku o wzorze 6, w którym X ma podane wy¬ zej znaczenie oraz na « równoczesnym przegrupo¬ waniu acylowym ukladu estru 16,17-chlorowco- hydryny w czasteczce 16^-chlorowcopochodnej 17 -dionu o wzorze 7.Okazalo sie, ze jezeli dehydrobromowanie w po¬ zycji 4,5 oraz przegrupowanie acylowe w pozy¬ cji 16,17 prowadzi sie dzialaniem soli kwasu oc¬ towego takich jak octany metali alkalicznych lub octany azotowych zasad organicznych, to atom bromu w pozycji 21 tworzacego sie w mieszani¬ nie 16-octanu 21-bromo-6^-fluoro-16a, 17#-dwuhyd- roksy-4-pregnan-3,20-dionu o wzorze 8 ulega w tych warunkach reakcji podstawienia grupa ace- toksylowa.Opracowany sposób umozliwia przeprowadzenie czterech kolejnych reakcji w jednym procesie, bez wyodrebniania reaktywnych i stosunkowo labil- nych produktów posrednich, co ma duze znacze¬ nie praktyczne dzieki niskim kosztom aparaturo¬ wym, energetycznym, surowcowym, oszczednosci czasu i malej pracochlonnosci procesu.Sposobem wedlug wynalazku 5a-bromo-16/?-chlo- rowco-6/?-fluoro-3^, 17a-dwuhydroksypregnan-20-on lub jego 3-acylowa pochodna o wzorze ogólnym 2, w którym X oraz R^ maja podane wyzej znacze¬ nie poddaje sie reakcji bromowania w pozycji 21, po czym w wytworzonej 5«, 21-dwubromo-16^-chlo- rowco-6^-fluorowej pochodnej o wzorze ogólnym 3, w którym X oraz Rj maja podane wyzej znaczenie, acetyluje sie grupe hydroksylowa w pozycji 17 przy czym jezeli Rj oznacza atom wodoru to grupa hy¬ droksylowa obecna wówczas w pozycji 3 równiez ulega acetylowaniu, nastepnie otrzymana 3/?-acy- loksy-17-acetoksylowa 5«, 21-dwubromo-16^- -chlorowco-6/ff-fluorowa pochodna o wzorze ogól¬ nym 4, w którym R2 oznacza grupe acylowa niz¬ szego alifatycznego kwasu karboksylowego a X ma podane wyzej znaczenie, poddaje sie selek¬ tywnej hydrolizie w pozycji 3, nastepnie utlenia sie grupe 3-hydroksylowa uzyskanej 16^-chlorow- copochodnej 17«-acetoksy-5a, 21-dwubromo-6/?- -fluoro-3^-hydroksypregnan-20-onu o wzorze 5, w którym X ma podane wyzej znaczenie, po czym ptrzymana 16/?-chlorowcopochodna 17a-acetoksy- 4 -5«, 21-dwubromo-6/?-fluoropregnan-3,20-dionu 6 wzorze 6, w którym X ma podane wyzej znacze¬ nie, obecna w mieszaninie reakcyjnej lub z mie¬ szaniny wyodrebniona, poddaje sie reakcji elimi- ¦ nacji bromowodoru w pozycji 4,5, nastepnie wy¬ tworzona 16^-chlorowcopochodna 17«-acetoksy-21- -bromo-6/?-fluoro-4-pregnan-3,20-dionu o wzorze 7, w którym X ma podane wyzej znaczenie, obec¬ na w mieszaninie reakcyjnej lub z mieszaniny *• wyodrebniona, poddaje sie przegrupowaniu w 16- -octan 21-bromo-6/?-fluoro-16a, 17a-dwuhydroksy- -4-pregnan-3,20-dionu o wzorze 8, który po wyod¬ rebnieniu z mieszaniny reakcyjnej lub bez wy¬ odrebniania wprowadza sie w reakcje z solami 15 kwasu octowego i w wyniku wymiany bromu w pozycji 21 na grupe acetoksylowa uzyskuje sie 16,21rdwuoctan 6/?-fluoro-16a, 17«, 21-trójhydrok- sy-4-pregnan-3,20-dionu o wzorze 1.Reakcje bromowania w pozycji 21 czasteczki 20 5ia-bromo-16jff-chlorowco-6/?-fluoro-3/?, 17a-dwu- hydroksypregnan-20^onu lub jego 3 acylowej po¬ chodnej o wzorze 2, prowadzi sie w znany spo¬ sób na przyklad dzialaniem bromu w srodowisku organicznych rozpuszczalników takich jak nizsze alifatyczne kwasy karboksylowe na przyklad kwas octowy, chlorowcowe pochodne nizszych weglo¬ wodorów alifatycznych na przyklad chlorek me¬ tylenu, nizsze alkohole alifatyczne na przyklad metanol lub w mieszaninach tych rozpuszczalni¬ ków. Reakcje prowadzi sie w obecnosci kwasnych katalizatorów takich jak bezwodny halogenowo- dór, roztwór halogenowodoru w kwasie octowym z ewentualnym dodatkiem kwasu fosforowego lub w obecnosci trójhalogenku fosforu dostarczajacego halogenowodoru i kwasu fosforowego w wyniku procesów rozkladu. Bromowanie mozna prowadzic w temperaturze od —5°C do +80°C, korzystnie w 18—50°C w czasie wynoszacym od 5 minut do 40 16 godzin zaleznie od uzytego substratu, tempera¬ tury i innych parametrów. Jezeli bromowanie ste- roidowego substratu o wzorze 2, w którym Ri oznacza atom wodoru, prowadzi sie w srodowisku zawierajacym nizszy alifatyczny kwas karboksy- ._ Iowy, to zachodzacym jednoczesnie procesem u- 45 bocznym jest czesciowe acylowanie grupy hydro¬ ksylowej w pozycji 3. Natomiast bromowaniu ste- roidowego substratu o wzorze 2, w którym Rj, oznacza grupe acylowa, prowadzonemu w srodo- 50 wisku zawierajacym nizsze alkohole alifatyczne, towarzyszy czesciowe lub calkowite rozszczepienie ugrupowania esterowego w pozycji 3 i utworzenie 5«,21-dwubromo-16/?-chlorowco-6^-fluoro-3/?, 17«- -dwuhydroksypregnan-20-onu o wzorze 3, w któ- 55 rym Rj oznacza atom wodoru. Te reakcje ubocz¬ ne nie maja wiekszego znaczenia, poniewaz efek¬ tem nastepnego etapu syntezy jest przeksztalce¬ nie grupy hydroksylowej w pozycji 3 w ugrupo¬ wanie acyloksylowe. 60 Acetylowanie 5a, 21-dwubromo-16^-chlorowco- -6/?-fluoro-3^, 17«-dwuhydroksypregnan-20-onu lub jego pochodnej 3-acylowej o wzorze 3, prowadzi sie w znany sposób dzialaniem bezwodnika kwasu octowego w srodowisku nadmiaru tego bezwodni- M ka lub w bezwodnym nizszym alifatycznym kwa- *109 904 5 6 sie karbofcsylowym, korzystnie w kwasie octo¬ wym, w temperaturze pokojowej, w obecnosci kwasnych katalizatorów takich jak organiczne kwasy sulfonowe na przyklad kwas p-toluenosul- fonowy lub wodne, stezone roztwory kwasu nad¬ chlorowego.Selektywna hydrolize 3-acyloksy-17a-acetoksy- -5a,21-dwubromo-16/?-chlorowco-6/?-fluoropregnan- -20-onu o wzorze 4 prowadzi sie dzialaniem moc¬ nych kwasów mineralnych, takich jak kwas sol¬ ny, siarkowy lub nadchlorowy w rozpuszczalni¬ kach organicznych, takich jak nizsze alkohole ali¬ fatyczne i chlorowcoalkany, korzystnie w meta¬ nolu lub w mieszaninie metanolu i chloroformu, w temperaturze od 15°C do temperatury wrzenia rozpuszczalników przez okres od 30 minut do 40 godzin, zaleznie od temperatury, reagentów i in¬ nych parametrów.Utlenianie grupy hydroksylowej w pozycji 3 czasteczki 17a-acetoksy-5a, 21-dwubromo-16^-chIo- rowco-6^-fluoro-3^-hydroksypregnan-20-onu o wzo¬ rze 5, prowadzi sie w znany sposób zwiazkami sze- sciododatniego chromu, korzystnie chromianami metali alkalicznych na przyklad dwuchromianem sodowym lub trójtlenkiem chromowym uzytym w roztworze uwodnionego nizszego kwasu karboksy- lowego na przyklad kwasu octowego lub w roz¬ tworze wodnym z dodatkiem kwasu mineralnego na przyklad w postaci odczynnika Jonesa. Sto¬ suje sie 1,05 do 15 gramorównowazników srodka utleniajacego na 1 mol steroidu przy czym nad¬ miar srodka utleniajacego po zakonczeniu utlenia¬ nia redukuje sie za pomoca znanych reduktorów takich jak alkohole alifatyczne lub korzystnie sole kwasu siarkowego z metalami alkalicznymi na przyklad siarczyn sodowy. Reakcje utleniania prowadzi sie w srodowisku organicznego rozpusz¬ czalnika, takiego jak nizszy alifatyczny kwas kar- boksylowy na przyklad kwas octowy, nizszy keton alifatyczny na przyklad aceton lub w mieszani¬ nach tych rozpuszczalników. Reakcje prowadzi sie w temperaturze od —5°C do 60°C w czasie wy¬ noszacym od 5 minut do 20 godzin w zaleznosci od reagentów i temperatury procesu.Eliminacje bromowodoru z pozycji 4,5 czastecz¬ ki 17a-acetoksy-5a, 21-dwubromo-16^-chlorowco- -6/?-fluoropregnan-3,20-dionu o wzorze 6, znajdu¬ jacego sie w mieszaninie poreakcyjnej po utlenie¬ niu grupy hydroksylowej lub z mieszaniny tej wy¬ odrebnionego, prowadzi sie w znany sposób dzia¬ laniem octanu metylu alkalicznego lub octanu a- zotowej zasady organicznej na przyklad octanu trójetyloamoniowego, uzytych in substantia lub przygotowanych w mieszaninie reakcyjnej z kwa¬ su octowego i wodorotlenków lub weglanów me¬ tali alkalicznych albo z kwasu octowego i azoto¬ wych zasad organicznych. Kontrolowana chroma¬ tograficznie reakcje prowadzi sie w temperaturze 15—40°C, w srodowisku organicznego rozpuszczal¬ nika, takiego jak nizszy alifatyczny kwas karbo- ksylowy na przyklad kwas octowy, nizszy keton alifatyczny na przyklad aceton lub w ich mie¬ szaninach z ewentualnym dodatkiem dipolarnego rozpuszczalnika aprotonowego, takiego jak N,N, dwualkiloamid nizszego alifatycznego kwasu kar- boksylowego na przyklad N,N-dwumetyloforma- mid.Przegrupowanie acylowe w pozycji 16,17 cza¬ steczki 17«-acetoksy-21-bromo-16^-chlorowco-6jff- -fluoro-4-pregnan-3,20-dionu o wzorze 7, znajduja¬ cego sie w mieszanine poreakcyjnej po elimina¬ cji bromowodoru lub z mieszaniny tej wyodreb-# nionego, prowadzi sie w znany sposób za po¬ moca octanu metalu alkalicznego lub octanu azo¬ towej zasady organicznej korzystnie octanu trój¬ etyloamoniowego, w temperaturze 18—100°C, ko¬ rzystnie w okolo 50°C w srodowisku organiczne¬ go rozpuszczalnika, takiego jak nizszy alifatyczny kwas karboksylowy na przyklad kwas octowy, nizszy keton alifatyczny na przyklad aceton lub w ich mieszaninach z ewentualnym dodatkiem N,N-dwualkiloamidu nizszego alifatycznego kwasu karboksylowego na przyklad N,N-dwumetylofor- rriamidu, korzystnie w obecnosci niewielkiej ilosci wody stanowiacej do okolo 15!°/o objetosci rozpusz¬ czalnika.Wymiane bromu w pozycji 21 czasteczki 16-oc- tanu 21-bromo-6^-fluoro-16a, 17a-dwuhydroksy-4- -pregnan-3,20-dionu o wzorze 8, obecnego w mie¬ szaninie poreakcyjnej po przegrupowaniu w po¬ zycji 16, 17 lub z mieszaniny tej wyodrebnionego prowadzi sie w znany sposób dzialaniem octanu metalu alkalicznego na przyklad octanu potaso¬ wego, octanu azotowej zasady organicznej na przyklad octanu trójetyloamoniowego, w srodo¬ wisku organicznego rozpuszczalnika, takiego jak nizszy -keton alifatyczny na przyklad aceton, niz¬ szy alifatyczny kwas karboksylowy na przyklad kwas octowy, dwualkiloamid nizszego alifatyczne¬ go kwasu karboksylowego na przyklad N,N-dwu- metyloformamid lub w mieszaninach tych roz¬ puszczalników w temperaturach wrzenia miesza¬ niny reagujacej lub w temperaturach zblizonych.Opracowana w sposobie wedlug wynalazku ko¬ lejnosc przeksztalcen oraz podobienstwo warun¬ ków reakcji eliminacji bromowodoru z pozycji 4,5, przegrupowania acylowego w pozycji 16, 17 oraz wymiany bromu w pozycji 21 na grupe acetoksy- lowa, pozwala zrealizowac te trzy rózne reakcje jednoczesnie. W tym celu 17«-acetoksy-5a, 21- -dwubromo-16^-chlorowco-6^-fluoropregnan-3,20- -dion o wzorze 6, znajdujacy sie w mieszaninie reakcyjnej po utlenieniu 17a-acetoksy-5«, 21-dwu- bromo-16^-chlorowco-6^-fluoro-3^, hydroksypreg- nan-20-onu o wzorze 5, poddaje sie bez wyodreb¬ niania dzialaniu octanu metalu alkalicznego lub octanu azotowej zasady organicznej, korzystnie w obecnosci wody lub wody i dwualkiloamidu niz¬ szego kwasu karboksylowego, takiego jak N,N- dwumetyloformamid, w temperaturze wrzenia mieszaniny reagujacej lub w temperaturach zbli¬ zonych. Wytworzony 16, 21-dwuoctan 6^-fluoro- -16a,17a,21-trójhydroksy-4-pregnan-3,20-dion o wzorze 1 wyodrebnia sie z mieszaniny poreakcyj¬ nej ogólnie znanymi sposobami i oczyszcza meto¬ dami chromatograficznymi lub przez krystalizacje z odpowiedniego rozpuszczalnika organicznego.W sposobie wedlug wynalazku mozna dokony* 10 15 20 » 30 33 40 45 60 65 60109 904 7 8 wac róznych modyfikacji, na przyklad przez uzycie innych rozpuszczalników, zmiane kolejnosci doda¬ wania reagentów, uzycie reagentów równowaz¬ nych, jednak istota sposobu wedlug wynalazku nie ulega przy tym zmianie.Przyklad I. 10 g 3-octanu-5«, 16/?-dwubro- mo-6jff-fluoro-3^, 17a-dwuhydroksypregnan-20-onur 120 ml metanolu nasyconego chlorowodorem do zawartosci okolo 10% HC1 ogrzano do temperatury +40°C, nastepnie dodano roztwór 1,7 ml bromu w 17 ml metanolu w ciagu 20 minut. Calosc mie¬ szano w temperaturze +40°C w ciagu 7 godzin, nastepnie mieszanine reakcyjna oziebiono do tem¬ peratury pokojowej, nadmiar bromu usunieto przez dodanie wodnego roztworu siarczynu sodowego, po czym rozcienczono 800 ml wody. Wytracony kry¬ staliczny osad odsaczono, wymyto woda i wysu¬ szono.Otrzymano 10,3 g 5cc, 16jff, 21-trójbromo-6/?-fluo- ro-3j£, 17a-dwuhydroksypregnan-20-onu. Próbka krystalizowana z metanolu miala temperature top¬ nienia 157—158°C.Analiza dla wzoru: C2iHjo03Br3F Obliczono: C 42,78°/©; H 5,13°/* Otrzymano: C 42,52%; H 4,96% Do 10 g 5«, 16fl, 21-trójbromo-fyff-fluoro-3iff, 17«- -dwuhydroksypregnan-20-onu dodano 100 ml kwa¬ su octowego, 30 ml bezwodnika kwasu octowego oraz 2,1 ml kwasu nadchlorowego. Calosc mie¬ szano w temperaturze pokojowej w ciagu 5 go¬ dzin, po czym dodano 350 ml wody, odsaczono utworzony osad, wymyto woda i wysuszono. Otrzy¬ mano 11,2 g 3,17-dWuoctanu-5«,16^,21-trójbro- mo-6^-fluoro-3^, 17«-dwuhydroksy;pregnan-20-onu o temperaturze topnienia 135—142°C.Analityczna próbka otrzymana przez rekrystali¬ zacje z acetonu miala temperature topnienia 148— 152°C i ial 2d = —12,8% = 1%, Chloroform).Analiza dla wzoru: C2sH3405Br3F Obliczono: C 44,57; H 5,05 Otrzymano: C 44,67; H 4,99 10 g 3,17-dwuoctanu-5«,16/?,21-trójbromo-6^- -fluoro-3^, 17-«-dwuhydroksypnegnan-20-onu, 100 ml metanolu, 100 ml chloroformu ogrzewano do wrzenia w ciagu 5 godzin z 20 ml stezonego kwa¬ su solnego.Nastepnie dodano 200 ml wody i oddestylowano rozpuszczalniki pod zmniejszonym cisnieniem. Wy¬ tracony osad odsaczono, przemyto woda i wysu¬ szono. Otrzymano 8,91 g 17-octanu-5a, lfyff, 21- -trójbromo-6^-fluoro-3/?, 17a-dwuhydroksyDregnan- -20-onu. Analityczna próbka uzyskana przez kry¬ stalizacje z metanolu miaa temperature topnienia 150—151°C i (a/D°=—19,7° c = 1%, chloroform).Analiza dla wzoru: C23H3204Br3F Obliczono: C 43,74%; H 5,107% Otrzymano: C 43,51%; H 5, 07% Do roztworu 10 g 17-octanu-5«, 16^, 21-trójbro- mo^-fluoro-3^, 17a-dwuhydroksypregnan-20-onu w 100 ml acetonu dodano przy mieszaniu w tem¬ peraturze pokojowej roztwór 3,4 g trójtlenku chromu w 17 ml 90°/o kwasu octowego. Calosc mie¬ szano w temperaturze pokojowej w ciagu 1 go¬ dziny, nastepnie do mieszaniny reakcyjnej doda¬ no 500 ml wody. Wytracony osad odsaczono, wy¬ myto woda i wysuszono w eksykatorze próznio¬ wym. Otrzymano 9.75 g 17-octanu-5/«, lfyff, 21-trój- bromo-6^-fluoro-17a-hydroksypregnan-3,20-dionu o temperaturze topnienia 135—140°C.Próbka krystalizowana z acetonu miala tempera¬ ture topnienia 149°C.Analiza dla wzoru: C^Hgi^BrsF Obliczono: C 44,25%; H 4,86% Otrzymano: C 43,99%; H 4,78% 10 g 17-octanu-5a, 16/?, 21-trójbromo-6^-fluoro-17a- -hydroksypregnan-3,20-dionu, 100 ml acetonu, 35 ml dwumetyloformamidu i 10 g octanu sodu o- grzewano w temperaturze wrzenia w ciagu 1/2 godziny po czym mieszanine reakcyjna oziebiono i ostroznie przy mieszaniu dodano do niej 50 ml wody. Wykrystalizowany osad odsaczono, prze¬ myto oziebionym acetonem a nastepnie woda i wysuszono. Otrzymano 3,6 g chromatograficznie czystego 17-octanu-16^,21-dwubromo-6^-fluoro-17a- -hydroksy-4-pregnan-3,20-dionu. Próbka krystali¬ zowana z octanu etylu miala temperature topnie¬ nia 158°C, {al l°= +18° (c = l% chloroform); 1 cm Amax = 232 nm E 0, = 260.Analiza dla wzoru: C23H2904Br2F Obliczono: C 50,38%; H 5,33%; F 3,46% Otrzymano: C 50,21%; H 5,21%; F 3,27% 3( 10 g 17 octanu-16/?, 21-dtyubromo-6^-fluoro-17a- -hydroksy-4-pregnan-3,20-dionu, 120 ml dwume¬ tyloformamidu, 2 ml wody i 1 ml trójetyloaminy ogrzewano w temperaturze +50°C w ciagu 6 go¬ dzin. Nastepnie mieszanine reakcyjna oziebiono i 35 wylano do 500 ml zimnej wody. Utworzony osad odsaczono, przemyto woda i wysuszono. Otrzyma¬ no 8,14 g 16 octanu-21-bromo-6^-fluoro-16a,17«- -dwuhydroksy-4-pregnan-3,20^dionu, który oczysz¬ czono na warstwie tlenku glinu eluujac benzenem. 40 Próbka analityczna krystalizowana z acetonu z woda miala temperature topnienia 129—131°C, <«)md = +3,5° (c -¦ 1%, chloroform).Analiza dla wzoru: C^HjoOsBrF Obliczono: C 56,02%; H 6,24%; F 3,92% 43 Otrzymano: C 55,86%; H 6,171%; F 3,87% Mieszanine 10 g 17 octanu-5«,16^,21-trójbromo- -6^-fluoro-17a-hydroksypregnan-3,20-dionu, 100 ml kwasu octowego, 100 ml acetonu, 5 g wodorotlen- 6jJ ku sodowego i 15 ml wody ogrzewano w tempe¬ raturze wrzenia l(+75°C) w ciagu 3 godzin. Na¬ stepnie mieszanine reakcyjna oziebiono i wylano * do 600 ml zimnej wody. Wytracony osad odsaczo¬ no, przemyto woda i wysuszono. 55 Otrzymano 6,98 g 16 octanu 21-bromo-6/?-fluoro- -16 po oczyszczeniu na tlenku glinu i przekrystali- zowaniu z wodnego acetonu mial wlasnosci iden¬ tyczne jak zwiazek otrzymany powyzej. 60 Mieszanine 10 g 16 octanu-21-bromo-6^-fluoro- -16a,17a-dwuhydroksy-4-pregnan-3,20-dionu, 100 ml acetonu i 50 g octanu potasu ogrzewano przy mie¬ szaniu w temperaturze wrzenia w ciagu 1,5 go¬ dziny. Nastepnie do mieszaniny reakcyjnej doda- 6* no 50 ml wody a rozpuszczalnik odpedzono pod 10 15 20 25 30 35 40 45 60 55 60109 904 9 10 zmniejszonym cisnieniem. Utworzony osad odsa¬ czono, przemyto woda i wysuszono.Otrzymano 8,89 g surowego 16,21-dwuoctanu-6£- -fluoro-16«,17#,21-trójhydroksy-4-pregnan-3,20-onu.Przez krystalizacje z acetonu — metanolu uzys¬ kano 7,2 g chromatograficznie czystego produktu o temperaturze topnienia 226—228°C, («)20D = —19,5% = 1%, chloroform), Amax = 234 nm; 1% E i „™ =• 270. l cm Próbka analityczna uzyskana przez rekry¬ stalizacje z acetonu — metanolu wykazywala tem¬ perature topnienia 230—233°C, («)20D = —19,8° IM /c = chloroform), Amax 232 nm; E 1 cm Analiza dla wzoru: C25H33O7F Obliczono: C 64,63%; H 7,16%; F 4,09% Otrzymano- C 64,58%; H 7,08%; F 3,97% Przyklad II. Do mieszaniny 300 ml chlorku metylenu i 20 ml 60% kwasu fluorowodorowego oziebionej do temperatury —20°C, przy miesza¬ niu wsypano 4,7 g l,3-dwubromo-5,5-dwumetylo- hydantoiny i 10 g 16^-chloro-3^, 17ra-dwuhydrok- sy-5-pregnan-20-onu. Calosc mieszano 2 godziny w temperaturze —20°C. Nastepnie do mieszaniny re¬ akcyjnej dodano 25% NH4OH celem zneutralizo¬ wania nadmiaru kwasu fluorowodorowego. War¬ stwe organiczna przemyto 20 ml 10% wodnego roztworu siarczynu sodowego w celu rozlozenia nadmiaru l,3-dwubromo-5,5-dwumetylohydantoiny, a nastepnie woda. Do ekstraktu w chlorku metyle¬ nu zawierajacego krystaliczny osad produktu do¬ dano 50 ml metanolu i odpedzono pod zmniejszo¬ nym cisnieniem chlorek metylenu.Otrzymany krystaliczny osad odsaczono, prze¬ myto oziebionym metanolem i wysuszono.Otrzymano 6,5 g 5ia-bromo-6^-fluoro-16^-chloro-3^, 17«-dwuhydroksypregnan-20-onu o temperaturze topnienia 168—172°C. Próbka analityczna otrzyma¬ na przez rekrystalizacje z acetonu miala tempe¬ rature topnienia 176°C; {al 2£ = —28,9% = 1%, dioxan).Analiza dla wzoru: C2iH3i03BrClF Obliczono: C 54,18%; H 6,71% Otrzymano: C 54,38%; H 6,58% Do mieszaniny 10 g 5a-bromo-6^-fluoro-16^-chlo- TO-3J3, 17#-dwuhydroksypregnan-20-onu, 160 ml me¬ tanolu nasyconego chlorowodorem do zawartosci 10% HC1 ogrzanej do temperatury +40°C wkrop- lono w ciagu 20 minut roztwór 1,7 ml bromu w 17 ml metanolu. Calosc mieszano w ciagu 7 go¬ dzin w temperaturze +40°C, po czym mieszanine reakcyjna oziebiono do temperatury pokojowej, nadmiar bromu usunieto przez dodanie 10% wod¬ nego roztworu siarczynu sodowego, nastepnie mie¬ szanine poreakcyjna rozcienczono 1,2 1 wody.Wytracony krystaliczny osad odsaczono, przemy¬ to woda i wysuszono. Otrzymano 10,6 g 5a, 21- -dwubromo-6^-fluoro-16^-chloro-3/ff, 17a-dwuhyd- roksypregnan-20-onu o temperaturze topnienia 166°C. Próbka analityczna otrzymana przez kry¬ stalizacje z octanu etylu miala temperature top¬ nienia 170°C i lal d° = —14,6° (c = 1%, dióxan).Analiza dla wzoru: C2iHao03Br2ClF 10 = 270. 15 20 25 30 35 40 45 50 60 65 Obliczono: C 46,32%; H 5,92% Otrzymano: C 46,17%; H 5,86% Do 10 g 5«, 21-dwubromo-6^-fluoro-16^-chloro- -3fi, 17a-dwuhydroksypregnan-20-onu dodano 100 ml kwasu octowego, 38 ml bezwodnika kwasu oc¬ towego oraz 2,1 ml kwasu nadchlorowego. Calosc mieszano w temperaturze pokojowej, w ciagu 5 godzin, nastepnie do mieszaniny reakcyjnej doda¬ no 350 ml wody, wytracony osad odsaczono, wy¬ myto woda i wysuszono. Otrzymano 10,95 g 3,17- dwuoctanu-5«-21-dwubromo-6/?-fluoro-16jfl-chloro- 3fi} 17a-dwuhydroksypregnan-20-onu o temperatu¬ rze topnienia 135—138°C. Próbka analityczna kry¬ stalizowana z octanu etylu miala temperature top¬ nienia 141—143°C lal 1° = —19,6° xan).Analiza dla wzoru: C2sH3405Br2ClF Obliczono: C 47,73%; H 5,44% Otrzymano: C 47,98%; H 5,50% 10 g 3,17-dwuoctanu-5a, 21-dwubromo-6/?-fluoro- -16^-chloro-3/ff, 17a-dwuhydroksypregnan-20-onu, 200 ml metanolu i 5 ml kwasu nadchlorowego mie¬ szano w ciagu 12 godzin V temperaturze 40°C, po czym mieszanine oziebiono i rozcienczono 300 ml wody. Utworzony osad odsaczono, przemyto woda i wysuszono. Otrzymano 8,16 g 17-octanu-5«, 21- -dwubromo-16^-chloro-3jff, 17«-dwuhydroksypreg- nan-20-onu o temperaturze topnienia 142°C.Próbka analityczna krystalizowana z acetonu mia¬ la temperature topnienia 149°C.Analiza dla wzoru: C23H3204Br2ClF Obliczono: C 46,89%; H 5,49% Otrzymano: C 47,01%; H 5,58% Do roztworu 10 g 17-octanu-5a, 21-dwubromo- -6;ff-fluoro-16jff-chloro-3jff, 17a-dwuhydroksypreg- nan-20-onu w 100 ml acetonu dodano przy miesza¬ niu w temperaturze pokojowej roztwór 5 g trój¬ tlenku chromu w 45 ml 90% kwasu octowego.Calosc mieszano w ciagu 1 godziny w tempera¬ turze pokojowej. Nastepnie do mieszaniny reak¬ cyjnej dodano 50 g octanu potasowego, 10 g siar¬ czynu sodowego, 80 ml dwumetyloformamidu i 40 ml wody. Mieszanine reakcyjna ogrzewano w tem¬ peraturze wrzenia w ciagu 6 godzin, po czym schlodzono do temperatury pokojowej i rozcien¬ czono 600 ml wody. Utworzony osad odsaczono, przemyto woda i wysuszono.Otrzymano 4,8 g 16, 21-dwuoctanu-6/?-fluoro-16a, 17a, 21-trójhydroksy-4-pregnan-3,20-dionu, który po oczyszczeniu przez rekrystalizacje z acetonu z metanolem wykazywal identyczne wlasnosci jak zwiazek otrzymany w przykladzie I.Przyklad III. Do mieszaniny 50 ml chlorku metylenu, 1,5 ml trójbromu fosforu i 2,7 ml me¬ tanolu dodano 10 g 3-octanu-5«, 16^-dwubromo- -6^-fluoro-3^, 17a-dwuhydroksypregnan-20-onu i wkroplono roztwór 1,2 ml bromu w 10 ml chlor¬ ku metylenu. Calosc mieszano w ciagu 30 minut w temperaturze 15—20°C, nadmiar bromu usunie¬ to przez dodanie wodnego roztworu siarczynu so¬ dowego i oddestylowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem.Utworzony osad odsaczono, wymyto woda i wy¬ suszono. Otrzymano 11,3 g 3-octanu-5a, IG/?, 21-109 904 11 12 -trójbromo-6^-fluoro-3^, 17 -20-onu zawierajacego sladowe ilosci 5a, 16/ff, 21- -trójbromo-6jff-fluoro-3^, 17a-dwuhydroksypregnan- -20-onu.Do 10 g wyzej otrzymanej mieszaniny steroidów dodano 100 ml kwasu octowego, 30 ml bezwod¬ nika kwasu octowego oraz 2,1 ml kwasu nadchlo¬ rowego. Mieszanine reakcyjna utrzymywano 5 go¬ dzin w temperaturze pokojowej, po czym dodano 310 ml wody, odsaczono utworzony osad, wymy¬ to woda i wysuszono. Otrzymano 10,5 g 3-17-dwu- octanu-5«, 16^, 21-trójbromo-Aff-fluoro-3/?, 17«- -dwuhydroksypregnan-20-onu identycznego jak w przykladzie I.Zawiesine 10 g 3,17-dwuoctanu-5a, 16fi, 21-trój- bromo-6^-fluoro-3^, 17«-dwuhydroksypregnan-20- -onu, 200 ml metanolu i 5 ml kwasu nadchloro¬ wego mieszano w ciagu 12 godzin w temperatu¬ rze +40°C, nastepnie mieszanine reakcyjna ozie¬ biono do temperatury pokojowej i rozcienczono 300 ml wody. Utworzony osad odsaczono, przemyto woda i wysuszono. Otrzymano 8,91 g 17-octanu-5a, 16^, 21-trójbromo-6/?-fluoro-3^, 17«-dwuhydroksy- pregnan-20-onu identycznego jak w przykladzie I.Do roztworu 10 g 17-octanu-5a, 16jff, 21-trójbro- mo-6^-fluoro-3^, 17«-dwuhydroksypregnan-20-onu w 100 ml acetonu dodano w temperaturze poko¬ jowej roztwór 5 g trójtlenku chromu w 45 ml 90°/o kwasu octowego. Calosc mieszano w temperaturze pokojowej w ciagu 1 godziny, po czym do mie¬ szaniny reakcyjnej dodano 50 g octanu potasowe¬ go, 10 g siarczynu sodowego, 80 ml dwumetylo- formamidu i 40 ml wody. Mieszanine reakcyjna utrzymywano w temperaturze wrzenia w ciagu 6 godzin, nastepnie oziebiono do temperatury poko¬ jowej i rozcienczono 600 ml wody. Wytracony osad odsaczono, wymyto woda i wysuszono.Otrzymano 5,2 g 16, 21-dwuoctanu-6/?-fluoro-16«, 17«, 21-trójhydroksy-4-pregnan-3,20-dionu, który po oczyszczeniu przez rekrystalizacje z acetonu z metanolem wykazywal takie same wlasnosci jak zwiazek otrzymany w przykladzie I.Przyklad IV. 10 g 3-octanu-5«, 16^-dwubro- mo-6^-fluoro-3^, 17a-dwuhydroksypregnan-20-onu, 100 ml kwasu octowego, 18 ml 13^/a HBr w kwasie octowym ogrzano do temperatury 50°C i wkrop- lono przy mieszaniu roztwór 1,7 ml bromu w 10 ml kwasu octowego. Mieszanie w tej temperatu¬ rze kontynuowano w ciagu 4 godzin, nastepnie u- sunieto nadmiar bromu przez dodanie wodnego roztworu siarczynu sodowego, po czym wytracono do 800 ml wody.Utworzony osad odsaczono, przemyto woda i wysuszono. Otrzymano 11,06 g 3-octanu-5a, 16/?, 21-trójbromo-6^-fluoro-3^, 17a-dwuhydroksypreg- nan-20-onu.Próbka analityczna rekrystalizowana z metanolu miala temperature topnienia 146—147°C.Analiza dla wzoru: C23H3204Br3F Obliczono: C 43,74J°/o; H 5,107°/© Otrzymano: C 43,68M; H 5,160*/© Do 10 g 3 octanu-5,a, 16^, 21-trójbromo-6^-fluo- ro-3^, 17a-dwuhydroksypregnan-20-onu dodano 100 ml kwasu octowego, 38 ml bezwodnika kwasu octowego i 6 g kwasu p-toluenosulfonowego, Ca¬ losc mieszano w temperaturze pokojowej w cia¬ gu 5 godzin. Nastepnie do mieszaniny reakcyjnej dodano 350 ml wody, wytracony osad odsaczono, wymyto woda i wysuszono. Otrzymano 11,2 g 3, 5 17-dwuoctanu-5a, 16^, 21-trójbromo-6^-fluoro-3/?, 17a-dwuhydroksypregnan-20-onu identycznego jak w przykladzie I.Do 10 g 3,17-dwuoctanu-5«, 16/?, 21-trójbromo-6/?- -fluoro-3^, 17a-dwuhydroksypregnan-20-onu doda- 10 no 100 ml metanolu, 100 ml chloroformu i 30 ml 2010/© kwasu siarkowego i ogrzewano w tempera¬ turze wrzenia w ciagu 5 godzin, nastepnie doda¬ no 200 ml wody i oddestylowano rozpuszczalniki pod zmniejszonym cisnieniem. Osad odsaczono, M przemyto woda i wysuszono. Otrzymano 8,72 g 17-octanu-5«, 16y?, 21-trójbromo-6/?-fluoro-3/?, 17a- -dwuhydroksypregnan-20-onu identycznego jak w przykladzie I. 20 Do wrzacego roztworu 10 g 17-octanu-5a, 16/?, 21-trójbromo-Aff-fluoro-3jff, 17a-dwuhydroksypreg- nan-20-onu w acetonie wkroplono w ciagu 10 mi¬ nut roztwór 3,4 g trójtlenku chromu w 15 ml 10% kwasu siarkowego. Nastepnie' do mieszaniny re- 25 akcyjnej dodano 80 ml kwasu octowego i 10 g octanu sodowego. Calosc ogrzewano w tempera¬ turze wrzenia w ciagu 3 godzin, po czym miesza¬ nine reakcyjna oziebiono do temperatury poko¬ jowej i wytracono do 800 ml zimnej wody. Wy- 31 tracony osad odsaczono, wymyto woda i wysuszo¬ no. Otrzymano 8,12 g 16 octanu-21-bromo-6^-fluo- ro-16cc, 17«-dwuhydroksy-4-pregnan-3,20-dionu, któ¬ ry po oczyszczeniu na tlenku glinu i przekrysta- lizowaniu z acetonu z woda wykazywal identycz- 35 ne wlasnosci jak produkt otrzymany w przykla¬ dzie I.Do 10 g 16-octanu-21-bromo-6^-fluoro-16a,17a- -dwuhydroksy-4-pregnan-3,20-dionu otrzymanego wyzej dodano 100 ml acetonu, 10 ml dwumetylo- 40 formamidu i 50 g octanu potasu, calosc ogrzewa¬ no w temperaturze 50°C w ciagu 2 godzin. Na¬ stepnie oziebiono i rozcienczono 800 ml wody.Wytracony osad odsaczono, przemyto woda i wy¬ suszono. Otrzymano 8,85 g 16,21-dwuoctanu-6- 45 fluoro-16/?, 17a, 21-trójhydroksy-4-pregnan-3,20- -dionu, który po oczyszczeniu przez rekrystalizacje z acetonu — metanolu wykazywal identyczne wla¬ snosci jak zwiazek otrzymany w przykladzie I.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania 16,21-dwuoctanu 6^-fluo- f5 ro-16a, 17o, 21-trójhydroksy-4-pregnan-3,20-dionu o wzorze 1 znamienny tym, ze 5a-bromo-16^-chlo- rowco-6^-fluoro-3^, 17«-dwuhydroksypregnan-20- -on lub jego 3-acylowa pochodna o wzorze ogól¬ nym 2, w którym X oznacza atom chloru lub 60 bromu a Ri oznacza atom wodoru lub grupe a- cylowa nizszego alifatycznego kwasu karboksylo- wego, poddaje sie bromowaniu wprowadzajac brom w pozycje 21, po czym wytworzony 5«, 21-dwu- bromo-16^-chlorowco-6^-fluoro-3^f 17a-dwuhyd- «• roksypregnan-20-on lub jego 3 acylowa pochodnaii 6 wzorze 3, w którym X oraz Rj maja podane wyzej znaczenie, acetyluje sie przeksztalcajac gru¬ pe hydroksylowa w pozycji 17 w ugrupowanie estrowe, nastepnie otrzymany 3^-acyloksy-17«-a- cetoksy-5«, 21-dwubromo-16^-chlorowco-6^-fluoro- pregnan-20-on o wzorze 4, w którym R2 oznacza grupe acylowa nizszego alifatycznego kwasu kar- boksylowego a X ma podane wyzej znaczenie, pod¬ daje sie selektywnej hydrolizie w pozycji 3, na¬ stepnie utlenia sie uzyskany 17w-acetoksy-5a, 21- -dwubromo-16^-chlorowco-6^-fluoro-3^-hydroksy- pregnan-20-on o wzorze 5, w którym X ma poda¬ ne wyzej znaczenie, po czym wytworzony 17a-ace^ toksy-5a, 21-dwubromo-16^-chlorowco-6^fluoro- pregnan-3,20-dion o wzorze 6, w którym X ma po¬ dane wyzej znaczenie, obecny w mieszaninie re¬ akcyjnej lub z mieszaniny wyodrebniony, poddaje sie reakcji eliminacji bromowodoru z pozycji 4,5, nastepnie otrzymany 17(a-acetoksy-21-bromo-16^- -chlorowco-6/?-fluoro-4-pregnan-3,20-dion o wzo¬ rze 7, w którym X ma podane wyzej znaczenie, obecny w mieszaninie reakcyjnej lub z miesza¬ niny wyodrebniony, poddaje sie przegrupowaniu acylowemu w pozycji 16, 17 po czym wytworzo¬ ny 16-octan 21-bromo-6/?-fluoro-16a, 17a-dwuhyd- roksy-4-pregnan-3,20-dionu o wzorze 8 obecny w mieszaninie reakcyjnej lub z niej wyodrebniony, poddaje sie dzialaniu soli kwasu octowego wymie¬ niajac brom w pozycji 21 na grupe acetoksylowa. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze bromowanie 5a-bromo^l6^-chlorowco-6^-fluoro-3^, 17a-dwuhydroksypregnan-20-onu lub jego 3-acylo- wej pochodnej o wzorze 2, w którym X oraz Rj maja podane wyzej znaczenie, prowadzi sie bro¬ mem w chlorowcoalkanie, korzystnie w chlorku metylenu oraz/lub w nizszym alkoholu alifatycz¬ nym, korzystnie w metanolu albo w nizszym alifa¬ tycznym kwasie karboksylowym, korzystnie w kwasie octowym, w temperaturze —5° do +80°C, korzystnie tora, takiego jak chlorowcowodór w postaci ga¬ zowej albo w roztworze w rozpuszczalniku orga¬ nicznym lub wobec halogenków fosforu i kwas¬ nych produktów ich rozkladu. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze acetylowanie 5«, 21-dwubromo-16/?-chlorowco-6/?- -fluoro-3/?, 17a-dwuhydroksypregnan-20-onu lub jego 3-acylowej pochodnej o wzorze 3, w którym X oraz Rj maja podane wyzej znaczenie, prowa¬ dzi sie bezwodnikiem octowym w srodowisku kwa¬ su octowego w obecnosci kwasu nadchlorowego lub organicznego kwasu sulfonowego, korzystnie kwasu p-toluenosulfonowego, w temperaturze po¬ kojowej. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze selektywna hydrolize 3-acyloksy-17ia-acetoksy-5a, 21-dwubromo-16/?-chlorowco-6^-fluoropregnan-20- -onu o wzorze 4, w którym R2 oraz X maja poda¬ ne wy£ej znaczenie, prowadzi sie w srodowisku chlorowcoalkanu oraz/lub nizszego alkoholu ali¬ fatycznego, korzystnie w chloroformie oraz/lub metanolu, w obecnosci mocnego kwasu, korzyst¬ nie solnego, siarkowego lub nadchlorowego w ii 15 20 mm ,L 14 temperaturze od 15°C do temperatury wrzenia" stosowanych rozpuszczalników. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze utlenianie 17«-acetoksy-5«, 21-dwubromo-lfyff-chlo- rowco-6/?-fluoro-3/?-hydroksypregnan-20-onu o wzo¬ rze 5, w którym X ma podane wyzej znaczenie prowadzi sie zwiazkami szesciododatniego chromu, korzystnie chromianem metalu alkalicznego lub trójtlenkiem chromowym uzytym w roztworze u- wodnionego nizszego kwasu karboksylowego lub w roztworze wodnym z dodatkiem kwasu mine¬ ralnego, korzystnie odczynnikiem Jonesa, w sro¬ dowisku nizszego alifatycznego kwasu karboksy¬ lowego, korzystnie kwasu octowego oraz/lub niz¬ szego ketonu alifatycznego, korzystnie acetonu, w temperaturze od —5° do +60°C. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze eliminacje bromowodoru w pozycji 4,5 czasteczki 17a-acetoksy-5«, 21-dwubromo-lfyff-chlorowco-6/?- -fluoropregnan-3,20-dionu o wzorze 6, w którym X ma podane wyzej znaczenie, prowadzi sie dzia- lanim octanu metalu alkalicznego i/lub octanu a- zotowej zasady organicznej, korzystnie trójalkilo- aminy w srodowisku nizszego alifatycznego kwasu karboksylowego, albo nizszego ketonu alifatyczne¬ go badz tez dwualkiloamidu nizszego alifatycznego kwasu karboksylowego, korzystnie N,N-dwumetylo- formamidu lub w mieszaninach tych rozpuszczal¬ ników, w temperaturze 15—40°C. 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze przegrupowanie acylowe w pozycji 16, 17 czastecz¬ ki 17«-acetoksy-21-bromo-16^-chlorowco-6^-fluoro- -4-pregnan-3,20-dionu o wzorze 7, w którym X ma podane wyzej znaczenie, prowadzi sie dzia¬ laniem octanu metalu alkalicznego i/lub octanu a- zotowej zasady organicznej korzystnie octanu trój- alkiloaminy w srodowisku nizszego alifatycznego kwasu karboksylowego, korzystnie kwasu octowe¬ go, albo nizszego ketonu alifatycznego, korzystnie acetonu, badz tez dwualkiloamidu nizszego alifa¬ tycznego kwasu karboksylowego, korzystnie N,N- -dwumetyloformamidu lub w mieszaninach tych rozpuszczalników, korzystnie z dodatkiem wody, w temperaturze 18—100°C, korzystnie w okolo 50°C. 8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze wymiane bromu na grupe acetoksylowa w czas¬ teczce 16-octanu 21-bromo-6/?-fluoro-16a, 17a-dwu- hydroksy-4-pregnan-3,20-dionu o wzorze 8 prowa¬ dzi sie dzialaniem octanu metalu alkalicznego i/lub octanu azotowej zasady organicznej, korzystnie octanu trójalkiloaminy, w srodowisku nizszego a- lifatycznego kwasu karboksylowego, korzystnie kwasu octowego albo nizszego ketonu alifatyczne¬ go, korzystnie acetonu badz tez dwualkiloamidu nizszego alifatycznego kwasu karboksylowego, ko¬ rzystnie N,N-dwumetyloformamidu lub w miesza¬ ninach tych rozpuszczalników w temperaturze wrzenia mieszaniny reagujacej lub w temperatu¬ rach zblizonych. 30 35 40 45 50 55 9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 17«-acetoksy-5a, 21-dwubromo-16^-chlorowco-6/?- -fluoro-3^-hydroksypregnan-20-on o wzorze 5, wis lód 904 którym X ma podane wyzej znaczenie przeksztal¬ ca sie w mieszaninie reakcyjnej z produktami po¬ srednimi o wzorach 6, 7 i 8 w 16,21-dwuoctan 6/?- -fluoro-16a, 17«, 21-trójhydroksy-4-pregnan-3,20- -dionu o wzorze 1, przez potraktowanie 17«-ace- toksy-5«, 21-dwubromo-16/?-chlorowco-6/?-fluoro- -3/?-hydroksypregnan-20-onu o wzorze 5, octanem metalu alkalicznego i/lub octanem azotowej zasa¬ dy organicznej, korzystnie w obecnosci wody lub 16 ksylowego w temperaturze wrzenia mieszaniny re¬ agujacej lub w temperaturach zblizonych. 10. Sposób wedlug zastrz. 1, albo 6 albo 7 albo 8 albo 9, znamienny tym, ze sole kwasu octowego, takie jak octany metali alkalicznych i octany azo¬ towych zasad organicznych, stosuje sie in sub- stantia lub przygotowuje sie je w mieszaninie reagujacej z kwasu octowego i wodorotlenków lub weglanów alkalicznych albo z kwasu octowego i wody i dwualkiloamidu nizszego kwasu karbo- 10 azotowych zasad organicznych. wzor2 wzorS CHiOCOCHj CO wzór 7 f CHi&r OCOCH3 wzór 1 wzór 8; DN-3, zam. 828/80 Cena 45 zl PL