PL106780B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych tienotiazyny - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych tienotiazymy o wzorze ogól¬ nym 1, w którym A tworzy z obydwoma atomami wegla grupe o wzorze ogólnym 3 lub 3a, a linia przerywana wskazuje na wiazanie podwójne w przypadku, gdy A oznacza wzór ogólny 3, Ri ozna¬ cza nizszy rodnik alkilowy, R2 oznacza aromatyczna grupe heterocykliczna o l—4 heteroatomach, ewen¬ tualnie podstawiona jednym lub dwoma nizszymi rodnikami alkilowymi, albo rodnik fenylowy, ewen¬ tualnie podstawiony atomem chlorowca, grupa hy¬ droksylowa, nizszym rodnikiem alkilowym, grupa trójfluorometylowa lub nizsza grupa alkoksylowa, gRi ilU oznaczaja atomy wodoru lub nizsze rod¬ niki alkilowe.Uzywane w niniejszym opisie okreslenie „nizszy rodnik alkilowy" oznacza liniowe lub rozgalezione rodniki weglowodorowe o 1—4 atomach wegla/jak np. rodnik metylowy, etylowy, propylowy, izopro¬ pylowy, III-rzed.butykwy i tym podobne.Wyrazenie „nizsza grupa alkoksylowa" odnosi sie do grup weglowodoroksylowych zawierajacych do 4 atomów wegla. Okreslenie „chlorowiec" odnosi sie do czterech atomów chlorowców: chloru, bromu, fluoru i jodu.Pojecie „aromatyczna reszta heterocykliczna z 1—4 heteroatomami, w szczególnym przypadku podstawiona jednym lub dwoma nizszymi rodni¬ kami alkilowymi" obejmuje reszty piecioczlono- wych lub saescJoczlonowych aromatycznych hetero- 10 15 20 25 30 cykli z 1—4 atomami azotu i/lub tlenu i/lub siarki, w szczególnym przypadku podstawione jednym lub dwoma nizszymi rodnikami alkilowymi, jak 2-tia- zolilowa, 4-metylo-2-tiazolilowa, 4,5-dwumetylo-2- -tiazolilowa, 5-metylo-l,3,4-tiadiazoli!owa, 2-pira- zynylowa, 2-pirymidynylowa, l,2,4-triazynylowa-3, 2-pirydylowa, 3-pirydylowa, 4-pirydylowa, 3-me- tylo-2-pirydykwa, 4-metylo-2-pirydylowa, 5-me- tylo-2-pirydylowa, 6-metylo-2-pirydylowa, 4,6- -dwumetylo-2-pirydylowa, 5-izoksazolilowa, 5-me- tylo-3-izoksazylowa, 3f4-dwumetylo-5-izoksazyLowa, 2,-4-pirymidynylowal 6-metylo-2-piry- dylowa, lA3,4-tetrazolilowa-5 i tym podobne.W najkorzystniejszej klasie zwiazków o wzorze ogólnym 1 R3 i Ri oznaczaja atomy wodoru, Ri oznacza najkorzystniej rodnik metylowy, R2 ozna¬ cza najkorzystniej grupe 2-tiazolilowa, 5-izoksa- zolilowa lub 2-pirydylowa.Szczególnie korzystnym zwiazkiem jest 1,1-dwu- tlenek 4-hydroksy-2-metylo-N-2-t|azoUlo-2H-tieno- [2,3-e]-l,2-tiazyno-3-karboksamidu.Wedlug wynalazku pochodne tienotiazynowe o wzorze ogólnym 1 mozna wytwarzac w ten spo¬ sób, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym A i Ri maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji w obecnosci silnej zasady z izocyjanianem o wzorze ogólnym 0=C=N-R2, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie.IW7W106 780 Jako silne zasady odpowiednie sa amidki metali alkalicznych, wodorki metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, jak równiez metale alka¬ liczne lub metale ziem alkalicznych.Korzystnie reakcje prowadzi sie w obecnosci gazu obojetnego, np. azotu w temperaturze 0°— 50°C, zwlaszcza w temperaturze pokojowej i w obecnosci obojetnego, polarnego rozpuszczalnika, takiego jak toluen, dioksan, dwumetyloformamid, sulfotlenek dwumetylowy albo szesciometylotrój- amid kwasu fosforowego (HMTP). Stosowane jako substancje wyjsciowe izocyjaniany o wzorze 0*=C=N-R2 sa albo znane albo mozna je wytwa¬ rza- w—spos6b ajriSlogiczny do wytwarzania zna- njteh^ife^stawictelji tej grupy.: Stosowane w sposobie wedlug wynalazku sub¬ stancje wyjsciowe A wzorze ogólnym 2 mozna wy- iwlijrza^ ftQCtt.ug. zawezonych schematów T i 2.W schematach~tych wystepuja zwiazki o wzo¬ rach 4^-12, w których Hal oznacza chlorowiec, R oznacza nizszy rodnik alkilowy, a A i Ri maja wyzej podane znaczenie.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 maja dzialanie przeciwzapalne, przeciwbólowe i przeciwreuma¬ tyczne. Te wartosciowe wlasciwosci farmakologicz¬ ne mozna okreslac z zastosowaniem metod standar¬ dowych, np. znanego testu na obrzek lapy pod dzialaniem kaolinu (na szczurach). Test ten polega na tym, ze w prawej tylnej lapie szczura wywoluje sie ostre lokalne zapalenie przez podskórny za¬ strzyk 0,1 cm8 10-procentowej zawiesiny kaolinu (bolus alba). Badana substancje podaje sie do¬ ustnie i mierzy sie nastepujace parametry: 1. Srednica lapy w mm (jako efekt gwaltow¬ nosci zapalenia); 2. Nacisk (w gramach) na lape (w celu okres¬ lenia progu bólu).Na 1/2 godziny przed zastrzykiem kaolinu i po 3 1/2 godzinach od zastrzyku podaje sie substancje badana, a po 4 godzinach ód zastrzyku kaolinu mierzy sie wspomniane powyzej parametry. Efekt hamowania obrzeku podaje sie w procentach, opie¬ rajac sie na róznicy intensywnosci obrzeku miedzy zwierzetami nie poddanymi próbie i poddanymi dzialaniu substancji badanej; aktywnosc przeciw recepcji bólu okresla sie jako procentowe pod¬ wyzszenie progu bólu.W próbie tej 1,1-dwutlenek 4-hydroksy-2-metylo- -N-2-tiazolUo-2 H - tieno[2,3-e]-i, 2-tiazyno-3-karbo- ksamidu [LD5Q okolo 900 mg/kg, p.p. (na myszach)] przy dozowaniu 3 mg/kg p.o. wykazuje 27-procen¬ towe hamowanie i 23-procentowy wzrost progu bólu. : ^ Zwiazki p wzorze ogólnym 1 posiadaja jakos¬ ciowo podobne cjzialanie jak fenylobutazon, który jest znany ze wzgledu na swoje wlasnosci i za¬ stosowanie lecznicze.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna stosowac jako srodki lecznicze, np. w postaci preparatów farmaceutycznych,, które zawieraja te zwiazki w mieszankde z nadajacymi sie do podawania droga jelitowa lub pozajelitowa farmaceutycznego, orga¬ nicznego lub nieorganicznego nosnika obojetnego, jak np. woda, zelatyna, guma arabska, cukier mle¬ kowy, skrobia, stearynian magnezu, talk, oleje 10 15 20 30 40 45 50 55 05 roslinne, poliglikole alkilenowe, wazelina i vtak dalej. Te preparaty farmaceutyczne moga wystep powac w postaci stalej, np. jako tabletki, drazetki, czopki, kapsulki, w postaci pólstalej, "np. jako masci, lub w postaci cietej, np, jako roztwory, za¬ wiesiny lub emulsje. \ W szczególnym przypjadku sa one .sterylizowane i/lub zawieraja substancje pomocnicze, jaio srodki konserwujace, stabilizujace lub emulgujace, sole zmieniajace cisnienie osmotyczne lub bufory. Moga one takze zawierac inne wartosciowe pod wzgle¬ dem leczniczym substancje.Ponizsze przyklady blizej objasniaja wynalazek.Przyklad I. 23,5 g (0,1 mola) 3^metylosulfa- moilotiofenokarboksylanu-2-metylu rozpuszcza sie przy podgrzaniu w 50 ml etanolu, dodaje $0 ml 3n-roztworu wodorotlenku potasowego i ogrzewa przez 3 godziny pod chlodnica zwrotna. Po schlo¬ dzeniu rozciencza sie woda i wytrzasa z chlorkiem metylenu. Faze wodna zakwasza sie kwasem sot- nym i kilkakrotnie ekstrahuje eterem stosujac kazdorazowo po 50 ml. Po wysuszeniu siarczanem sodowym i odparowaniu rozpuszczalnika, otrzymuje sie bezbarwne krysztaly, które po dalszej obróbce sa dostatecznie czyste. Otrzymany kwas 3-metylo- sulfamoilo-tiofenokarboksylowy-2 mozna przekry- stalizowac z wody. Temperatura topnienia wynosi 182—184°C. 11,06 g (9,95 mola) kwasu 3-metylosulfamoilo- -tiofenokarboksylOwego-2 i 11,5 g (0,055 mola) pieciochlorku fosforu przeprowadza sie w zawie¬ sine w 150 ml suchego chloroformu i miesza przez 30 minut w temperaturze 40°C. Z powstalego kla¬ rownego roztworu oddestylowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem bez ogrzewania, polowe roz¬ puszczalnika. Ten roztwór chlorku kwasowego chlodzi sie do temperatury —20°C i wkrapla do niego w czasie 60 minut swiezo przygotowany, z 34 g nitrozometylomócznika, eterowy roztwór dwuazometanu. Potem calosc doprowadza sie do temperatury pokojowej. Po 1 godzinie wkrapla sfe ostroznie 80 ml stezonego kwasu solnego i ogrzewa pod chlodnica zwrotna przez 1 godzine. Potem wytrzasa sie z 200 ml wody i znów wytrzasa z eterem. Jtolaczone fazy organiczne suszy sie siar¬ czanem sodowym i po odsaczeniu zageszcza. Tak otrzymana krystaliczna papke luguje sie na cieplo mala iloscia eteru. Tak otrzymany 3-metylosulfa- moiló-2-chloroacetylotiofen mozna stosowac w na¬ stepnym przejsciu, ale mozna go takze przekrystali- zowac z benzenu. Temperatura topnienia wynosi 182—184°C. 2t53 g (0,01 mola) 3-metylosulfamoilo-2-chloro- acetylo-tiofenu w 20 ml bezwodnego dwumetylo- formamidu wkrapla sie w czasie 20 minut w atmosferze azotu w temperaturze 0°C do zawiesiny otrzymanej z 0,27 g wodorku sodowego w 5 ml absolutnego dwumetyloformamidu. Poczatkowo jasny roztwór ciemnieje w czasie, wartosc pH ob¬ niza sie do okolo 7,5." Po dalszych 10 minutach zobojetnia sie kwasem solnym i oddestylowuje roz¬ puszczalnik. Oleista pozostalosc rozdziela sie mie¬ dzy 2n-kwas solny i chlorek metylenu. Po'.TG2f- dzieleniu warstw, warstwe wodna wytrzasa sie kilkakrotnie z chlorkiem metylenu. Polaczone fazy106780 6 organiczne suszy sie siarczanem sodowym i za¬ geszcza; krystaliczna pozostalosc luguje sie mala iloscia zimnego etanolu. Otrzymuje sie 1,1-dwu- tlenek 3,4-dwuhydro-2-metylo-4-keto-2H-tieno- [2,3-e]-l,3-tiazyny o temperaturze topnienia 130— 131°C. 0,9 g (4,1 milimola) 1,1-dwutlenku 3,4-dwuhydro- -2-metylo-4-keto-2H-tieno[2,3-e]-l,2-tiazyny i 0,49 g (4,1 milimola) izocyjanianu fenylu rozpuszcza sie w 9 ml absolutnego dwumetyloformamidu i wkrapla w czasie 10 minut w atmosferze azotu do zawiesiny otrzymanej z 0,11 g wodorku sodowego.Po dalszych 15 minutach wylewa sie ciemny roz¬ twór do 50 ml chlodzonego lodem 3n-kwasu sol¬ nego, przy czym wypada zólty osad. Warstwe wodna wytrzasa sie kilkakrotnie z chlorkiem metylenu i polaczone fazy organiczne ekstrahuje roztworem weglanu sodowego. Po zakwaszeniu roztworu weglanowego kwasem solnym wytrzasa sie go znów z chlorkiem metylenu. Tak otrzymana gaze organiczna suszy sie siarczanem sodowym, miesza z weglem aktywnym, suszy i zageszcza. Oleista pozostalosc doprowadza sie do krystalizacji za pomoca benzenu i otrzymuje sie 1,1-dwutlenek 4-hydroksy-2-metylo-3-(fenylokarbonylo)-2H-tieno- [2,3-e]-l,2-tiazyny, który mozna przekrystalizowac z benzenu. Temperatura topnienia 243—251°C z rozkladem.Przyklad II. Postepujac analogicznie jak w przykladzie I mozna otrzymac z odpowiednich substancji wyjsciowych nastepujace produkty: 1, l-dwutlenek-4-hydroksy-2-metylo-N - 2- tiazolilo- -2H-tieno [2,3-e]-l,2-tiazyno-3-karboksamidu o tem¬ peraturze topnienia 217° (z rozkladem); 1,1- dwutlenek-4-hydroksy-2-metylo-N-2 -tiazolilo- -2H-tieno[3,4-e]-l,2-tiazyno-3-karboksamidu o tem¬ peraturze topnienia 243—245° (z rozkladem); 1, l-dwutlenek-4-hydroksy-2-metylo-N-(5-metylo-3- -izoksazolilo) -2 H-tieno [2, 3-e]-1, 2-tiazyno-3-karbo- ksamidu o temperaturze topnienia 239—243°; 1,1- dwutlenek - 4-hydroksy-2-metylo-N-2-pirydylo- -2H-tieno[2,3-e]-l,2-tiazyno-3-karboksamidu o tem¬ peraturze rozkladu 209—213°; 1,1-dwutlenek - 4-hydroksy-2 -metylo-N-3-pirydylo- -2H-tieno[2,3-e]-l,2-tiazyno-3-karboksamidu o tem¬ peraturze rozkladu 241—244°; 1,1 - dwutlenek-4 -hydroksy-2-metylo-N-4-pirydylo- -2H-tienor2,3-e]-l,2-tiazyno-3-karboksamidu o tem¬ peraturze rozkladu 203—207°; l,l-dwutlenek-4,4'-dwuhydroksy-2-metylo-2H-tieno- [2,3-e]-l,2-tiazyno-3-karboksanilidu o temperaturze rozkladu 287—290°; l,l-dwutlenek-4-hydroksy-2-metylo-2H-tieno[2,3-e]- -l,2-tiazyno-3-karboksy-m-toluidydu o temperatu¬ rze rozkladu 197—199° (temperatura przemiany krystalicznej 185—188°); 1,1- dwutlenek-3'-chloro-4-hydroksy-2- metylo-2 H- -tieno[2,3-e]-l,2-tiazyno-3-karboksanilidu o tempe¬ raturze rozkladu 241—243°; 1,1-dwutlenek - 4-hydroksy-2-metylo-N-pirazynylo- -2H-tieno[2,3-e]-l,2-tiazyno-3-karboksamidu o tem¬ peraturze rozkladu 245—248°; 1,1-dwutlenek -^-(3,4-dwumetylo-5-izoksazoliio)-l- 5 -hydroksy - 2 - metylo-2H-tieno[2,3-e]-l, 2-tiazyno-3- -karboksamidu o temperaturze rozkladu 206— 208°; 1,1-dwutlenek - N-(2, 6-dwumetylo-4-pirymidyIo)-4- -hydroksy-2-metylo-2 H-tieno [2,3-e] - 1, 2-tiazyno-3- 10 -karboksamidu o temperaturze rozkladu 270— 271°; l,l-dwutlenek-4-hydroksy-2-metylo-N-(6-metylo-2- -pirydylo) - 2H-tieno [2,3-e]-1, 2-tiazyno-3-karboksa- midu o temperaturze rozkladu 216—218°; 15 1, l-dwutlenek-4-hydroksy-2-metylo-N- (5-1,2,3,4-te- trazolilo)-2H-tieno[2,3-e]-l, 2-tiazyno-3-karboksamid o temperaturze rozkladu 224° i 1.1-dwutlenek- 4-hydroksy-2-metylo-N-2-pirymidy- 20 55 nylo-2H-tieno[2,3-e]-l,2-tiazyno-3-karboksamid temperaturze rozkladu 221—223°.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych tie- 25 notiazyny o wzorze ogólnym 1, w którym A tworzy z obydwoma atomami wegla grupe o wzorze ogól¬ nym 3 lub 3a, a linia przerywana wskazuje na wiazanie podwójne w przypadku, gdy A oznacza wzór ogólny 3, Ri oznacza nizszy rodnik alkilowy, 30 R2 oznacza aromatyczna grupe heterocykliczna o 1—4 heteroatomach, ewentualnie podstawiona jednym lub dwoma nizszymi rodnikami alkilowy¬ mi, albo rodnik fenylowy, ewentualnie podstawio¬ ny atomem chlorowca, grupa hydroksylowa, niz- 35 szym rodnikiem alkilowym, grupa trójfluoromety- lowa lub nizsza grupa alkoksylowa, a R3 i R4 ozna¬ czaja atomy wodoru lub nizsze rodniki alkilowe. znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym A i Ri maja wyzej podane znaczenie, 40 poddaje sie reakcji w obecnosci silnej zasady z izocyjanianem o wzorze ogólnym 0=C=N-R2, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze ogólnym 2, w któ- 45 rym Ri oznacza grupe metylowa, a A ma znacze¬ nie wyzej podane. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze ogólnym 0=C=N-R2, w którym R2 oznacza grupe 2-tiazolilowa, 5-izoksa- 50 zolilowa lub 2-pirydylowa. 4. Sposób wedlug zastrz, 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 0=C=N-Rs, w któ¬ rym R2 oznacza rodnik fenylowy podstawiony chlorem. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 1,1-dwutlenek 3,4-dwuwodoro-2-metyIo-4-keto-2H- tieno[2,3-e]-l,2-tiazyny poddaje sie reakcji z izocy¬ janianem fenylu.106 780 Wzór 6 COOR SCHEMAT 1 Wzór 10 a Hal COOH Wzór U aS02-NH-R1 COOR I Wzór 10 aS03K COOH ^-^^COOH ^^V^S°3H Wzór 5 Wzór 6 Ok COOR Wzór 7 aSOo-NH-Ri C00H W 11 Wnor 11 1) PCt5 2) CH2N2 3) HCl aS02-NH-R] CO-CH2-Hal Wzór 12 NaH Ri ^Jkc/CH2 Wzór 2 SCHEMAT 2106 780 .S02 C I OH N— Rj ^C- CO-NH-R2 Wzór 1 I X? ^CO-NH-Ro i *¦ N /\ 5 6 Wzór 2 R/ Rf S Wzór 3 ^ *3 Wzór 3a SOoHal Wzór 8 S02H2l COHal Wzór 9 S02"NH-Ri COOR Wzór 10106 780 a SC^-NH-Rj COOH Wzór 11 (X S02-NH - R} CO-CH2-Hal Wzór 12 OZGr^f. Z.P. DZ-WO, Z. 32 (95+20) 7.80 Cena 45 zl PL

Claims (5)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych tie- 25 notiazyny o wzorze ogólnym 1, w którym A tworzy z obydwoma atomami wegla grupe o wzorze ogól¬ nym 3 lub 3a, a linia przerywana wskazuje na wiazanie podwójne w przypadku, gdy A oznacza wzór ogólny 3, Ri oznacza nizszy rodnik alkilowy, 30 R2 oznacza aromatyczna grupe heterocykliczna o 1—4 heteroatomach, ewentualnie podstawiona jednym lub dwoma nizszymi rodnikami alkilowy¬ mi, albo rodnik fenylowy, ewentualnie podstawio¬ ny atomem chlorowca, grupa hydroksylowa, niz- 35 szym rodnikiem alkilowym, grupa trójfluoromety- lowa lub nizsza grupa alkoksylowa, a R3 i R4 ozna¬ czaja atomy wodoru lub nizsze rodniki alkilowe. znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym A i Ri maja wyzej podane znaczenie, 40 poddaje sie reakcji w obecnosci silnej zasady z izocyjanianem o wzorze ogólnym 0=C=N-R2, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze ogólnym 2, w któ- 45 rym Ri oznacza grupe metylowa, a A ma znacze¬ nie wyzej podane.
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze ogólnym 0=C=N-R2, w którym R2 oznacza grupe 2-tiazolilowa, 5-izoksa- 50 zolilowa lub 2-pirydylowa.
4. 4. Sposób wedlug zastrz, 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 0=C=N-Rs, w któ¬ rym R2 oznacza rodnik fenylowy podstawiony chlorem.
5. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 1,1-dwutlenek 3,4-dwuwodoro-2-metyIo-4-keto-2H- tieno[2,3-e]-l,2-tiazyny poddaje sie reakcji z izocy¬ janianem fenylu.106 780 Wzór 6 COOR SCHEMAT 1 Wzór 10 a Hal COOH Wzór U aS02-NH-R1 COOR I Wzór 10 aS03K COOH ^-^^COOH ^^V^S°3H Wzór 5 Wzór 6 Ok COOR Wzór 7 aSOo-NH-Ri C00H W 11 Wnor 11 1) PCt5 2) CH2N2 3) HCl aS02-NH-R] CO-CH2-Hal Wzór 12 NaH Ri ^Jkc/CH2 Wzór 2 SCHEMAT 2106 780 .S02 C I OH N— Rj ^C- CO-NH-R2 Wzór 1 I X? ^CO-NH-Ro i *¦ N /\ 5 6 Wzór 2 R/ Rf S Wzór 3 ^ *3 Wzór 3a SOoHal Wzór 8 S02H2l COHal Wzór 9 S02"NH-Ri COOR Wzór 10106 780 a SC^-NH-Rj COOH Wzór 11 (X S02-NH - R} CO-CH2-Hal Wzór 12 OZGr^f. Z.P. DZ-WO, Z. 32 (95+20) 7.80 Cena 45 zl PL