PL104614B1 - Sposob wytwarzania nowych polproduktow do syntezy nowych omega-pentanorprostaglandyn - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pólproduktów do syntezy nowych w-penta- norprostaglandyn.

Sposób wedlug wynalazku dotyczy wytwarzania nowych zwiazków o wzorze 1, ich epimerów Ci.-> oraz ich epimerów Cg i Cis, w którym Ar oznacza rodnik fenyIowy ewentualnie podstawiony Jednym podstawnikiem, takim jak atom chlorowca, rodnik trójfluorometylowy, rodnik fenylowy, nizszy rodnik alkilowy lub nizsza grupa alkoksylowa ,lub Ar oznacza rodnik 3,4-dwumetoksyfenyIowy, rod¬ nik 3,4-metyleoodwuoksyfenylowy, rodnik 3,4,5- -trójmetoksyfenylowy lub rodnik 1- albo 2-nafty- lowy, THP oznacza rodnik 2-czterowodoropirany- lowy, W oznacza wiazanie pojedyncze lub wiazanie podwójne cis, Z oznacza wiazanie pojedyncze lub wiazanie podwójne trans, a X oznacza grup©/ tetra- zolilowa lub grupe o wzorze -C(=0)OR', w którym R' oznacza rodnik 1- lub 2-naftylowy, rodnik feny¬ lowy podstawiony nizsza grupa alkoksylowa lub rodnikiem fenylowym albo X oznacza grupe o wzo¬ rze -C(=0)NHR", w którym R" oznacza grupe alkanoilowa zawierajaca 2—10 atomów wegla, grupe cykloalkanoilowa zawierajaca 4—8 atomów wegla, grupe aroilowa zawierajaca 7—11 atomów wegla ewentualnie podstawiona rodnikiem metylowym, atomem chlorowca lub grupa metoksylowa, albo R" oznacza grupe alkilosulfonylowa zawierajaca. 1—7 atomów wegla lub grupe arylosulfonylowa ewentualnie podstawiona rodnikiem metylowym, atomem chlorowca lub grupe metoksylowa.

Stosowane w opisie okreslenie nizsza grupa alkilowa lub nizsza grupa alkoksylowa oznacza grupe o 1^-6 atomach wegla, a okreslenie grupa arylowa oznacza grupe o 6—9 atomach wegla.

Sposób wedlug wynalazku polega na poddaniu zwiazku o wzorze 2, w którym Ar, THP i Z maja wyzej podane znaczenie reakcji ze zwiazkiem o wzorze (C6H5)3P=CH-CH2-CH2-CH>-X, w którym X ma wyzej podane znaczenie, pod warunkiem, ze w przypadku kiedy X oznacza grupe o wzorze -C(=0)OR', zwiazek o wzorze 2 poddaje sie najpierw reakcji ze zwiazkiem o wzorze (C6H5)3-P=CH-CH2-CH2-CH2-C02H, a nastepnie otrzymany produkt poddaje sie estryfikacji i otrzy¬ muje sie zwiazek o wzorze 1, w którym Ar, THP, X i Z maja wyzej podane znaczenie, a W oznacza podwójne wiazanie cis.

Reakcje prowadzi sie w praktyce poddajac zwiazek o wzorze 2, w którym Ar, Z i THP maja wyzej podane znaczenie, kondensacji Wittiga z bromkiem 4-karboksylo(n-butylo)trójfenylofosfo- niowym w dwumetylosulfotlenku, w obecnosci me- tylosulfinylometylosodu. Otrzymuje sie zwiazek o wzorze 1, który oczyszcza sie w opisany ponizej sposób.

Zwiazek otrzymany sposobem wedlug wynalazku oczyszcza sie chromatograficznie stosujac korzyst- nie jako nosnik chromatograficzny obojetny tlenek 26 104 614 V104 814 glinu lub zel krzemionkowy, zwlaszcza zel krze¬ mionkowy w postaci ziarn o rozmiarach 0,237— 0,074 mm. Oczyszczanie chromatograficzne prowadzi sie w obojetnych rozpuszczalnikach, takich jak eter, octan etylu, benzen, chloroform, chlorek me¬ tylenu, cykloheksan i n-heksan.

Jak wspomniano, wytwarzane zwiazki sa optycz¬ nie czynne. 'Odpowiednie racematy wykazuja . równiez korzystne dzialanie biologiczne ze wzgledu na obecnosc-, biologicznie czynnych izomerów op- tycznych. Mieszaniny racemiczne otrzymuje sie sposobami stosowanymi do syntezy zwiazków optycznie czynnych, zastepujac po prostu optycznie czynny substrat odpowiednimi prekursorami race- micznymi.

W nastepujacych przykladach ilustrujacych spo¬ sób wedlug wynalazku podano temperatury top¬ nienia i wrzenia otrzymane rzeczywiscie bez doko¬ nywania korekty.

Przyklad I dotyczy wytwarzania zwiazku wyj¬ sciowego.

Przyklad I. Roztwór 690 mg (1,46 mmola) y-laktonu kwasu 2-[5a-hydroksy-3«-(czterowodoro- piranylo -2- oksy) - 2 /?- (3 a-czterowodoropiranylo-2- -oksy-4-fenoksy-trans-buten-l- ylo-1) cyklopentylo- -la-]-«octowego w 8 ml suchego toluenu oziebia sie do temperatury —78°C w atmosferze suchego azotu i do ochlodzonego roztworu wkrapla sie 2 ml 20% roztworu glinowodorku dwuizobutylowego w n-heksanie (Alfa Inorganicz) z taka szybkoscia, aby temperatura mieszaniny reakcyjnej nie prze¬ kraczala nigdy —65°C. Wkraplanie trwa okolo minut. Calosc miesza sie w ciagu 45 minut w temperaturze —78°C, dodaje bezwodny metanol tak dlugo, az przestanie wydzielac sie gaz i pozostawia dfc ogrzania sie mieszaniny do temperatury poko¬ jowej. Z kolei mieszanine reakcyjna miesza sie z 100 ml eteru, przemywa czterokrotnie 20 ml 50% roztworu winianu sodowo-potasowego, suszy NazSOi i zateza. Otrzymuje sie 613 mg y-pólace- talu[5a-hydroksy-3a-(czterowodoropiranylo-2-oksy)- - 2 P - {Za -czterowodoropiranylo -2- oksy- 4 -fenoksy- -trans-buten-l-ylo-l)cyklopentylo-la]acetaldehydu.

Przyklad II. Do roztworu 1,6 g (3,6 mmola) bromku 4-karboksylo-(n-butylo)trójfenylofosfomo¬ wego w 6,0 ml suchego dwumetylosulfotlenku do¬ daje sie, w atmosferze suchego azotu 3,24 ml (6,5 mmola) 1,0 m roztworu metylosulfinylometylo- -sodu w dwumetylosulfotlenku i do otrzymanego czerwonego roztworu wkrapla sie w ciagu 20 minut roztwór 613 mg (1,29 mmola) y-pólacetalu[5a-hy- droksy -3 a -(czterowodoropiranylo-2^oksy) -2 (5 - (3a- -czterowodoropiranylo - 2- oksy-4-fenoksy-trans-bu- ten-l-ylo-l)cyklopentylo-la]acetaldehydu w 5,0 rnl suthego dwumetylosulfotlenku. Nastepnie calosc miesza sie jeszcze w ciagu 2 godzin w pokojowej temperaturze i wlewa do wody z lodem. Zasadowy roztwór wodny przemywa sie dwukrotnie 20 ml octanu etylu i zakwasza do pH o wartosci 3 przy uzyciu 10% wodnego roztworu kwasu chlorowodo¬ rowego. Zakwaszony roztwór ekstrahuje sie trzy¬ krotnie 20 ml octanu etylu, polaczone ekstrakty przemywa sie 10 ml wody, suszy MgS04 i odparo¬ wuje. Otrzymana pozostalosc w stanie stalym roz¬ ciencza sie z octanem etylu, saczy, a przesacz za¬ teza, otrzymujac 754 mg kwasu 9a-hydroksy- -lla,15a-dwu(czterowodoropiranylo-2-oksy)-16-feno- ksy-cis, trans-w-pentanorprostadien-5,13-owego.

Widmo w podczerwieni (w CHCb) wykazuje silne pasmo przy dlugosci fali 1720 cm-1 dla grupy kar¬ boksylowej.

Przyklad III. Do roztworu 1,49 g, bromku 4-(tetrazolilo-5)-butylotrójfenylofosfoniowego w io 6,0 ml suchego dwumetylosulfotlenku, znajdujacego sie w atmosferze suchego azotu dodaje sie 3,24 ml 2 n roztworu metylosulfinylometylosodu w dwume¬ tylosulfotlenku. Do tego roztworu wkrapla sie w ciagu 20 minut, roztwór 615 mg y-pólacetalu[5a- hydroksy- 3a- (czterowodoropiranyl-2-oksy) -2/?- (3u- -czterowodoropiranylo- 2-oksy - 4-fenoksy-trans-bu- ten-l-ylo-l)cyklopentylo-la]acetaldehydu w 5,0 ml suchego dwumetylosulfotlenku. Po dwugodzinnym mieszaniu w temperaturze pokojowej mieszanine reakcyjna wlewa sie do wody z lodem. Zasadowy roztwór zakwasza sie 0,1 n roztworem HC1 i ek¬ strahuje octanem etylu. Pozostalosc po odparowa¬ niu rozpuszczalnika oczyszcza sie chromatograficz¬ nie otrzymujac czysty l-(tetrazolilo-5)-9a-hydro- ksy-lla, 15a - dwu(czterowodoropiranyl-2-oksy) - 16- -fenoksy-cis, trans-co-tetranorprostadion-5,13.

Przyklad IV. Do roztworu 1,49 g bromku 4-(tetrazoliló-5)-butylotrójfenylofosfoniowego w 6,0 ml suchego dwumetylosulfotlenku, znajdujacego sie w atmosferze azotu, dodaje sie 3,24 ml 2 n roz¬ tworu metylosulfinylometylosodu w dwumetylosul¬ fotlenku. Do roztworu tego wkrapla sie 615 mg y-pólacetalu 2-{5a-hydroksy-3a- [(czterowodoropira- nyl-2 oksy)-2/?-[3a-(czterowodoropiranyl-2-oksy)4- , -fenoksy-trans-buten-1- ylo-1] cyklopentylo-la} ace- taldehydu w 5,0 ml suchego dwumetylosulfotlenku.

Po dwugodzinnym mieszaniu w temperaturze po¬ kojowej mieszanine reakcyjna wylewa sie do wody z lodem. Zasadowy roztwór wodny zakwasza sie 40 0,1 n roztworem HCI i ekstrahuje octanem etylu.

Pozostalosc po odparowaniu rozpuszczalnika oczysz¬ cza sie chromatograficznie otrzymujac 680 mg czystego, bezbarwnego, oleistego l-(tetrazolilo-5)- -9a -hydroksy-1 la, 15a -dwu [czterowodoropiranyl-2- 45 -oksy]-16-fenoksy-cis, trans-ca-tetranorprostadienu- -5,13. * Przyklad V. Do roztworu 1,7 g bromku 4-(metanosulfonylo)-butylotrójfenylofosfoniowego w 6,0 ml suchego dwumetylosulfotlenku, utrzymywa¬ nego w atmosferze azotu, dodaje sie 3,2 ml (6,5 mmola) 2,0 m roztworu metylosulfinylometylo¬ sodu w dwumetylosulfotlenku. Do tego roztworu o barwie czerwonej wkrapla sie w ciagu 20 minut roztwór 610 mg (1,29 mmola) y-pólacetalu 2-{5a- -hydroksy-3a-[(czterowodoropiranyl-2-oksy)-4-feno- ksy-trans-butan-l-ylo]cyklopentylo-la}acetaldehydu w 5 ml suchego dwumetylosulfotlenku. Po dwu¬ godzinnym mieszaniu w temperaturze pokojowej mieszanine reakcyjna wylewa sie do wody z lodem.

Zasadowy wodny roztwór przemywa s\a trzykrotnie ml octanu etylu, polaczone ekstrakty przemywa sie w 10 ml wody, suszy Na2S04 i zateza do oleistej pozostalosci. Po chromatograficznym oczyszczeniu 59 na zelu krzemionkowym otrzymuje aie 684 mg 50 55164614 * czystego, oleistego N-metanosulfonylo-9a-hydroksy- -11a, 15a dwu(czterowodoropiranyl-2-oksy) -16 -feno- ksy-cis, trans-co-tetranorprostadienu-5,13.

Przyklad VI. Do roztworu 5,32 g bromku [4-(acetamidokarbonylo)-butylo] - Irójfenylolosfomo¬ wego w 10 ml suchego dwumetylosulfotlenku do¬ daje sie, w atmosferze suchego azotu 17,7 ml 2,0 m roztworu metylosulfinylometylosodu w dwumetylo¬ sulfotlenku i do tak otrzymanej mieszaniny reakcyj¬ nej o barwie czerwonej wkrapla sie, w ciagu 20 minut, roztwór 0,524 g (1,1 mmola) y-pólacetalu 2-{5a-hy- droksy -3 a (czterowodoropiranylo- 2-oksy) - 2/?- [3«- -(czterowodoropiranylo - 2 - oksy) -4-fenoksy - trans- butan-l-yld]cyklopentylo-la}acetaldehydu w 10 ml suchego dwumetylosulfotlenku. Calosc miesza sie jeszcze dodatkowo w ciagu 2 godzin w temperatu¬ rze pokojowej i wlewa do wody z lodem. Zasado¬ wy roztwór wodny przemywa sie krzykrotnie 25 ml octanu etylu, laczy warstwy octanowe, przemywa ml wody, suszy Na2S04 i zateza uzyskujac oleista pozostalosc. Po oczyszczeniu chromatogra¬ ficznym na zelu krzemionkowym otrzymuje sie 0.66 g czystego, oleistego N-acetyloamidu kwasu 9c? -hydroksy-lla, 15a -dwu (czterowodoropiranylo-2- -oksy) - 16-fenoksy-cis, trans- cu-tetranorprostsidien- -5,13-owego. i Ci 5, w którym Ar oznacza rodnik fenyIowy ewen¬ tualnie podstawiony jednym podstawnikiem, takim jak atom chlorowca, rodnik, trójfluorometylowy, rodnik fenylowy, nizszy rodnik alkilowy lub nizsza grupa alkoksylowa, lub Ar oznacza rodnik 3,4-dwu- metoksyfenylowy, rodnik 3,4-metylenodwuoksyfe- nylowy, rodnik 3,4,5-trójmetoksyfenyIowy lub rod¬ nik 1- albo 2- naftyIowy, THP oznacza rodnik 2-czterowodoropiranylowy, W ©znacza wiazanie pojedyncze lub wiazanie podwójne cis, Z oznacza wiazanie pojedyncze lub wiazanie podwójne trans, a X oznacza grupe tetrazolilowa lub grupe o wzo¬ rze -C(=0) OR\ w którym R' oznacza rodnik 1- lub 2-jiaftylowy, rodnik fenylowy podstawiony nizsza grupa alkoksylowa lub rodnikiem fenylowym, albo X oznacza grupe o wzorze -C(=0) NHR", w którym R" oznacza grupe alkanoilowa zawierajaca 2—10 atomów wegla, grupe cykloalkanoilowa za¬ wierajaca 4—8 atomów wegla, grupe aroilowa zawierajaca 7—11 atomów wegla ewentualnie pod¬ stawiona rodnikiem metylowym, atomem chlo¬ rowca lub grupe metoksylowa, albo R" oznacza grupe alkilosulfonylowa zawierajaca 1—7 atomów wegla lub grupe arylosulfonylowa ewentualnie pod- stawiona rodnikiem metylowym, atomem chlo¬ rowca lub grupa metoksylowa, w których to okres¬ leniach nizsza grupa alkilowa lub alkoksylowa , oznacza grupe o 1—6 atomach wegla, a grupa arylowa oznacza grupe o 6—9 atomach wegla, zna- rrienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Ar, THp i Z maja wyzej podane zna¬ czenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze (C6H5>3P=CH-CH2-CH2-CH2-X, w którym X ma wyzej podane znaczenie, pod warunkiem, ze w przypadku X oznacza grupe o wzorze -C(=0)OR\ ^° zwiazek o, wzorze 2 poddaje sie najpierw re¬ akcji ze zwiazkiem o wzorze (CeH5>3-P= =CH-CH2-CH2-CH2-C02H, a nastepnie otrzymany produkt poddaje sie estryfikacji i otrzymuje sie zwiazek o wzorze 1, w którym Ar, THP, X i Z maja wyzej podane znaczenie, a W oznacza b pod¬ wójne wiazanie cis. 35104 614 THPO TH PO \^0-Ar OTHP \nzot 2 OZGr&f. Z.P. Dz-wo, z. 814 (95+20) 10.79 Cena 45 zl

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pólproduktów do syntezy nowych w-pentanorprostagladyn o wzo¬ rze 1, ich epimerów Ci5 oraz ich epimerów C*