PL104413B1 - Sposob wytwarzania nowych podstawionych pochodnych puryny i ich soli - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania no- Tvych podstawionych pochodnych puryny i ich farmako¬ logicznie dopuszczalnych soli. W szczególnosci wynala¬ zek dotyczy sposobu wytwarzania pochodnych. 9-hydro- ksyetoksymecylo puryny takich jak adenina, guanina tioguanina i 2,6-dwuaminopuryna i ich farmakologicznie dopuszczalnych soli.

W roku 1971 Schaeffer i inni (J. Med. Chem. 14, 367)/ /l971) opisali synteze wielu acyklicznych nukleozydów purynowych na podstawie badan dzialania enzymu dea- minazy adenozyny.

W szczególnosci zostala opisana 9-(2-hydroksyetoksy- metylo) adenina i aktywnosc jej substratu mierzona dea- minaza adenazyny.

Stwierdzono, ze podstawione puryny o wzorze ogól¬ nym 1, w którym X oznacza atom tlenu lub siarki, a R1, R2, R3, R4, R5 i R6 oznaczaja rózne podstawniki omó¬ wione ponizej, wykazuja dzialanie przeciwwirusowe prze¬ ciwko róznym rodzajom wirusów DNA i RNA zarówno w doswiadczeniach in vitro jak i in»viro.

W szczególnosci zwiazki te wykazuja aktywnosc prze¬ ciwko cytomegalovirus, adenovirus, zwlaszcza adeno- virus 5, rhino virus, Mengo virus i Sindbis virus. Sa szcze¬ gólnie aktywne przeciwko Vaccinia i hqrpes viruses, wlacz¬ nie z zoster varicella u ssaków, u których wywoluja takie choroby jak, np. herpetio keratitus u królików i herpetio -cncephalitis u myszy. Ponadto moga byc uzyteczne prze¬ ciwko iniekcjom mononukleozy. Porównanie wlasnosci uzytkowych nowych zwiazków ze znanymi pochodnymi jjuryny przedstawiono w tablicy.

Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie zwiazk o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom chlorow¬ ca, grupe hydroksylowa, tio, alkilotio o 1—4 atomach C, amino, alkiloamino lub dwualkiloamino o 1—4 ato¬ mach C, R2 oznacza atom wodoru, chlorowca, grupe aminowa, R3 oznacza atom wodoru, lub alkil, zawiera¬ jacy 1—4 atomów C, R4 oznacza atom wodoru, R5 ozna¬ cza grupe hydroksylowa, R6 oznacza atom wodoru, alkil zawierajacy 1—4 atomów C, przy czym gdy X oznacza atom tlenu, R2, R3, R4, i R6 oznaczaja atomy wodoru i R5 oznacza grupe hydroksylowa R1 nie oznacza grupy ami¬ nowej lub metyloaminowej, przy czym równiez R2 nie oznacza atomu wodoru, gdy R1 oznacza atom chloru oraz ich soli addycyjnych z kwasem zwlaszcza dopuszczal¬ nych farmakologicznie.

Zwiazki o wzorze 1 jak okreslono powyzej, w którym X oznacza atom tlenu, R1 oznacza atom chlorowca, grupe hydroksylowa, tio, alkilotio, aminowa, alkiloaminowa, dwualkiloaminowa, R2 oznacza atom wodoru, chlorowca, grupe aminowa, R3 oznacza atom wodoru lub alkil zawie¬ rajacy 1—4 atomów -C, R4 oznacza atom wodoru, R5 ozna¬ cza grupe hydroksylowa, R6 oznacza atom wodoru, gru¬ pe alkilowa, zawierajaca 1 — 4 atomów C, przy czym gdy X oznacza atom tlenu, R2, R3, R4 i R6 oznaczaja atomy wodoru i R5 jest grupa hydroksylowa, R1 nie oznacza gru¬ py aminowej, lub, metyloaminowe[, przy czym równiez R2 nie oznacza atomu wodoru, gdy R1 oznacza atom chlo¬ ru, oraz ich soli addycyjnych z kwasem zwlaszcza farma¬ kologicznie dopuszczalnych.

W szczególnosci wynalazek dotyczy sposobu wytwa- 104 4133 104 413 Tablica Aktywnosc zwiazków o wzorze 1 1 x o o o o o o o o 1 ° fr OH OH OH R2 NH2 NH2 NH2 indoksury<^yna o wzorze 3 R3 H H H trójfluorotymidyna o wzorze 4 OH NH2 NH2 NH2 NH2 NH2 Ara -Ao wzorze 5 NH2 1 NH2 MeSH | NH2 Znany zwiazek NH2 | H H H H H H H R4 H H H H H H H H ¦ 1 H R5 karboksypropionyloksy OH acetoksy CH2OH OH acetoksy OH OH OH | R6 H H H H H H H H H - | EDS0 (urn) 0,079 0,091 0,182 0,961 1,445 ,754 ,000 ,965 ,488 ,20 23,00 " 41,7 rzania okreslonych uprzednio zwiazków o wzorze 1, w którym X oznacza atom tlenu, R1 oznacza atom chlorow¬ ca, grupe aminowa, hydroksylowa lub alkilotio, R2 oz¬ nacza grupe aminowa, R5 oznacza grupe hydroksylowa.

Stwierdzono, ze zwiazki te wykazuja najwyzsza aktyw¬ nosc.

Korzystnym podstawnikiem chlorowcowym jest chlor.

Stosowane w opisie okreslenie alkil oznacza alkil za¬ wierajacy 1—12 atomów wegla, zwlaszcza 1—4 atomów Cr Solami szczególnie odpowiednimi do stosowania te¬ rapeutycznego sa sole . kwasów organicznych, takich jak mlekowy, octowy, jablkowy lub p-toluenosulfonowy, jak równiez sole kwasów mineralnych jak solny, fosfo¬ rowy lub siarkowy.

Sposób wytwarzania nowych podstawionych puryn o wzorze 1, w którym X, R1, R2, R3, R4, R5 i R6 zostaly okreslone powyzej, przy czym gdy X oznacza' atom tle¬ nu R2, R3, R4 i R6 sa atomami wodoru, R1 nie jest grupa aminowa lub metyloaminowa gdy Rs oznacza grupe hydro¬ ksylowa, przy czym równiez R2 nie oznacza atomu wo¬ doru gdy R1 jest chlorem lub ich soli addycyjnych zwlasz¬ cza dopuszczalnych farmakologicznie polega na tyni, ze w zwiazku o wzorze ogólnym 2, w którym X, R1, R2, R3, R4 i R6 posiadaja powyzsze znaczenie, a Y oznacza grupe ochronna, taka jak acylowa alifatyczna lub aromatyczna albo aryloalkilowa, zastepuje sie grupe ochronna Y gru¬ pa OH, a produkt reakcji otrzymany w postaci zasady o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w sól addycyj¬ na z kwasem, a otrzymany w postaci soli ewentualnie przeprowadza w zasade lub w inna sól.

W sposobie tym lancuch 9-eterowy jest chroniony cza¬ sowo przez grupe ochronna, która moze byc grupa acy¬ lowa alifatyczna lub aromatyczna, albo aryloalkilowa jak arylometylowa. W pierwszym przypadku grupa acylowa moze byc grupa alifatyczna jak acetylowa lub aromatycz¬ na jak benzoilowa. Oba rodzaje grup acylowych usuwa sie metoda lagodnej hydrolizy alkalicznej. Na ogól ogrze¬ wanie w wodnym roztworze metyloaminy jest wystar¬ czajace do odblokowania.

Grupy ochronne aryloalkilowe takie jak benzoiloksy usuwa sie metoda hydrogenolizy, równiez katalitycznie, jak wodorem w obecnosci niklu Raneya lub palladu na weglu aktywnym, albo chemicznie sodem w cieklym amo¬ niaku. Jezeli stosuje sie ciekly amoniak, w nadmiarze slu¬ zy jako rozpuszczalnik. W katalitycznej hydrogenalizie korzystnie jako rozpuszczalnik stosuje sie alkanol, cho- 50 55 60 65 ciaz mozna stosowac rozpuszczalniki obojetne nie zawie¬ rajace chlorowca, siarczku lub grupy merkaptanowej zakladajac, ze rozpuszczaja substrat zablokowany grupa, acylowa. Takimi rozpuszczalnikami sa benzen, tetrahy- drofuran lub dioksan.

W sposobie wedlug wynalazku solwolityczne odblo¬ kowanie moze byc równiez przeprowadzone równoczes¬ nie zamiast odszczepiania grup w pierscieniu puryny ta¬ kich jak chlorowiec, jak równiez zamiast reakcji z cieklym amoniakiem. W tym przypadku odszczepialne grupy w pierscieniu puryny sa zastapione grupami aminowymi w tym samym czasie, gdy przebiega odblokowanie lan¬ cucha bocznego.

Ze zwiazków o wzorze 1 najodpowiedniejszymi sa 9- - (2-hydroksyetoksymetylo) guanina (R1=OH,R2=NH2)i 2- -amino-9- (2-hydroksyetoksymetylo)adenina, zwlaszcza z powodu ich nadzwyczaj wysokiej aktywnosci przeciwwi- rusowej przeciwko herpes wiruses. Ponadto 2-amino-6- -chloro-9-(2-benzoiloksyetoksymetyko)puryna, 9- (2-benzo- izolsyetoksymetylo)-guanina, 9- (3-hydroksypropoksymety- lo)guanina, 2-amino-6- metylotio-9- (2-hydroksyetoksyme- tylo)puryna, 9- [2- (3-karboksypropionyloksy)etoksymetylo] guanina, 9- (2-cetoksyetoksymetylo)-2,6-dwuaminopuryna> 6-chloro-9-etylotiometylo-puryna, 9-etylotiometyloadenina> 9-etylotiometylo-6-metyloaminopuryna wykazuja równiez, wysoka aktywnosc przeciwko herpes viruses i raccinia.

Przyklad I. 2-chloro-9 (2-hydroksyetoksymetylo> adenina.

Postepujac jak w przykladzie I kondensuje sie 2,6-dwu- chloropuryne z l-benzoiloksy-2-chlorometoksyetanem u- zyskujac 41% wydajnosci 2,6-dwuchloro-9-(2-benzoilo- ksyetoksymetylo) (puryny o temperaturze topnienia 121 —125°C. Traktuje sieja jak w przykladzie I wywolujac jednoczesnie amonolize grup 6-chloro i benzoiloksy w re¬ zultacie otrzymujac 2-chloro-9-) (hydroksyetoksymetylo) adenine z wydajnoscia 94% o temperaturze topnienia 188—190 °C po rekrystalizaqi z izopropanolu.

Przyklad II. 9- (2-hydroksyetoksymetylo)guanina (J;R1=OH,R2=NH2).

Mieszanine 2,0 g guaniny, 1,5 g siarczanu amonu i 126 g heksametylodwusilazanu ogrzewa sie pod chlod¬ nica zwrotna w atmosferze azotu w ciagu nocy. Nadmiar heksametylodwuailazanu usuwa sie przez destylacje pod zmniejszonym cisnieniem. Dodaje sie 10 ml suchego ben¬ zenu do pozostalego oleju i resztki siarczanu amonu usu¬ wa przez odsaczenie. Do tego roztworu dodaje sie 4 ml104 413 trójetyloaminy i roztworu zawierajacego 2,8 g chlorku 2-benzoiloksymetylu w 15 ml suchego benzenu i ogrze¬ wa mieszanine pod chlodnica zwrotna w atmosferze azo¬ tu w ciagu nocy. Rozpuszczalnik odparowuje sie na wy¬ parce obrotowej pod zmniejszonym cisnieniem, a pozos- fi talosc rozpuszcza w 95 %-owym etanohi. Roztwór ogrze¬ wa sie na lazni parowej w ciagu 1/2 godziny w celu shy- drolizowania grup sililowych. Nastepnie odparowuje sie etanol, a pozostaly staly produkt dokladnie przemywa woda, saczy i suszy. Rekrystalizuje sie z metanolu, nasetp- 10 nie z wody (pozostala guanina jest nierozpuszczalna w goracych rozpuszczalnikach i usuwa sie ja przez odsaczenie), uzyskujac 0,58 g (14% wydajnosci teoretycznej) 9-(2- -benzoiloksyetoksymetylo)guaniny o temperaturze top¬ nienia 222—226°C. Pózniejsza kondensaqa trój-(trój- 15 metylosililo)guaniny z 60%-owym nadmiarem chlorku 2-benzoiloksyetoksymetylu daje w wyniku 9-(2-benzoilo- ksyetoksymetylo)guanine z wydajnoscia 32%. 0,58 g 9-(benzoiloksyetoksymetylo)guaniny i 80 ml metanolu nasyconego amoniakiem ogrzewa sie w bombie 20 w temperaturze 80 °C w ciagu 16 godzin. Mieszanine reakcjyna usuwa sie z bomby i odparowuje rozpuszczal¬ nik pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc przemy¬ wa sie z metanolu uzyskujac 0^1 g 9-(2-hydroksyetoksy- metylo)guaniny (75% wydajnosci teoretycznej) o tempe- 25 taturze topnienia 256,5—257 °C.

Przyklad III. 9- (2-hydroksyetoksymetylo)tiogua- nina (J; R^SH, R2=NH2). 0,28 g tiomocznika dodaje sie do roztworu 1,27 g 2- -amino-6-chloro-9- (2-benzoiloksyetoksymetylo)puryny w " izopropanolu bedacego pod chlodnica zwrotna. Miesza¬ nine ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 11/2 go¬ dziny, a nastepnie chlodzi. 0,58 g 9- (2-benzoiloksyetoksy- metylo)-tioguaniny o temperaturze topnienia 199—202 °C usuwa sie przez odsaczenie. Dodaje sie ja do 40 ml wodnego okolo 7n roztworu amoniaku i ogrzewa mieszanine na lazni parowej' w ciagu 10 minut, nastepnie miesza w ciagu nocy ^w temperaturze pokojowej. Wode i amoniak usuwa sie pod próznia, a pozostalosc rozciera sie z aceto¬ nem i nastepnie z eterem w celu usuniecia benzamidu.

. Pozostale cialo stale rekrystalizuje sie dwukrotnie z wody uzyskujac zólte platki 9-(2-hydroksyetoksymetylo)tiogua- niny. (0,26 g, temperatura topnienia 251—254 °C.

Przyklad IV. 2-amino-9- (2-hydroksyetoksymety- 45 lo)-puryna. lOg 2,6-dwuchloro-9- (2-benzoiloksyetoksymetylo)-pury- nY> 3,5 g azydku sodu i 54 ml mieszaniny etanol—woda 1:1 (v/v) ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w tempe¬ raturze 110—120°C w ciagu 3 1/2 godz. TIC mieszaniny 50 reakcyjnej wykazuje zakonczenie reakcji. Calonocne chlo¬ dzenie oleju powoduje zestalenie produktu, który odsa¬ cza sie, przemywa etanolem i woda i rekrystalizuje z eta¬ nolu. Wydajnosc ilosciowa. Temperatura topnienia 124— —125 °C. Zwiazek jest nietrwaly w wodnym roztworze 55 zasady i wrazliwy na swiatlo sloneczne. 1,2 g 2,6-dwuazydo-9-(2-benzoiloksyetoksymetylo)-pu- ryny rozpuszcza sie w 150 ml 1:1 ukladu metanol-tetra- hydrafuran i umieszcza rozpuszczalnik w aparacie do re¬ dukcji Peara zawierajacy 33 mg 10%-owego palladu na W weglu aktywnym'zwilzalnym woda i wytrzasa sie W at¬ mosferze wodoru pod cisnieniem 50 psi w ciagu^4,5 godz.

Katalizator odsacza sie i przemywa dokladnie woda f me* tanolem. TIC wykazuje calkowita redukqe. Roztwór od¬ parowuje sie da suchosci uzyskujac 87% wydajnosci 2,6 65 40 dwuaminy jako produktu posredniego. Pozostalosc roz- ' puszcza sie w jak najmniejszej ilosci 40 %-owego wodnego roztworu metyloaminy i ogrzewa w ciagu 1/2 godziny na lazni parowej, oziebia i ekstrahuje. 3-krotnie jednakowy¬ mi objetosciami etenu Polaczone ekstrakty eterowe prze¬ mywa sie woda i odparowuje do suchosci. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z etanolu uzyskujac 89% wydaj¬ nosci 2-amino-9-(2-hydroksyetoksymetylo)puryny o tem¬ peraturze topnienia 182—183,5 °C.

Przyklad V- 2-amino-6-benzyloksy-9- (2-hydro ksyetoksymetylo)puryna.

Roztwór benzylami sodu w alkoholu benzylowym otrzy¬ many z 2,58 g sodu i 28 ml alkoholu benzylowego ogrze¬ wa sie do temperatury 120 °C i dodaje 3,47 g 2-amino-6- -chloro-9-(2-benzoiloksyetoksymelylo)puryny w ciagu 10 minut. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w ciagu nocy mieszajac w temperaturze 120—130°C i nastepnie prze¬ lewa do mieszaniny wody z lodem. Otrzymana miesza¬ nine ekstrahuje sie kolejno dokladnie chloroformem. Faze wodna zobojetnia sie kwasem octowym uzyskujac bialy osad, który rekrystalizuje sie z metanolu, a nastepnie z wo¬ dy uzyskujac analitycznie czysta 2-amino-6-benzyloksy- -9-(2-hydroksyetoksymetylo)puryne z wydajnoscia 50%.

Tamperatura topnienia 291—291 °C (rozklad). Zwiazek ten moze byc oczyszczony redukcyjnie, tj. wodorem, pal¬ lad/wegiel aktywny w metanolu. Uzyskuje sie 9- (2-hy- droksyetoksymetylo)guanine.

Przyklad VI. 9-(2-hydroksyetoksymetylo)guanina. 0,75 ml 2-merpaktoetanolu rozpuszczonego w 1 ml me¬ tanolowym metylanie sodu dodaje sie w_ilosci 7,5 ml do roztworu 0,89 g 2-amino-9-(2-benzoiloksyetqksymetylo) puryny w 150 ml metanolu.

Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu 3 godzin w atmosferze azotu. Rozpuszczalnik odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem a pozosta¬ losc rozpuszcza w wodzie. Wodny roztwór ogrzewa sie na lazni parowej w ciagu 2 godzjn, oziebia i zakwasza do pH ,0 kwasem octowym. Otrzymany bialy osad odsacza sie, przemywa dobrze zimna okolo 0°C woda,i eterem, £ nas¬ tepnie rekrystalizuje z metanolu uzyskujac 45% wydaj¬ nosci 9- (2-hydroksymetoksymetylo)guaniny.

Przyklad VII. 9-etylotiometyloadenina.

Mieszanine reakcyjna zawierajaca 5,53 g siarczku* chlo* rometyloetylu, 7,73 g 6-chloropuryny i 5,57 g trójetylo¬ aminy w 50 ml dwumetyloformamidu, pozostawia sie do odstawnia w temperaturze pokojowej w ciagu 3 dni. Nas¬ tepnie przesacza sie w okolo 80 ml chloroformu, umiesz¬ cza w kolumnie w fIorisilu (aktywowany krzemian mag¬ nezu) w chloroformie w eluuje chloroformem. Poczatko¬ wy eluat ra sie i odparowuje. Do pozostalego olqu dodaje okolo 50 ml ligfoiny, mieszanine oziebia, a uzyskana biala, krys- taliczna 6-chloro-9-etylotiometylo-puryne odsacza sie i przemywa ligroina. Wydajnosc 3,3 g, temperatura topnie¬ nia 78—81 °C. Po rekrystalizacji z uieladu eter—ligroina uzyskuje sie biale igly otemperaturze topnienia 81—82,5 °C. 1,5 g 6-chloro-9-etylotiometylopuryny i 20 ml ciekle¬ go amoniaku umieszcza sie w bombie i ogrzewa w tenv- peraturze 60 °C w ciagu nocy. Po odparowaniu amoniaku uzyskuje sie pozostalosc, która traktuje sie zimna woda, saczy i przemywa zimna woda. Uzyskuje sie 1,17 g biale¬ go osadu 9-etylotiometyloadeniny o temperaturze tof>- nienia 140—142°C. Po rekrystalizacji z etanolu uzyskuje sie biale platki o temperatulze topnienia 142—l439C.104 413 7 Przyklad VIII, 9- [2- (3-karboksypropionyloksy)- -etoksymetylo] guanina.

Mieszanine 0,25 g 9-(2-hydroksyetoksymetylo)guaniny, 0,55 g bezwodnika kwasu bursztynowego i 50 ml pirydyny ogrzewa sie w srodowisku bezwodnym na lazni parowej w ciagu nocy. Rozpuszczalnik rozpuszcza sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem w temperaturze <40*C, ostatnie slady usuwajac azeotropowo z toluenem. Pozostalosc roz¬ ciera sie acetonem i odsacza produkt. Po rekrystalizacji z metanolu uzyskuje sie 44% wydajnosci 9-[2-(3-karbo- i ksypropionyloksy)-etoksymetylo]guaininy o temperaturze topnienia 203—207 °C (spieka sie 190 °C).

Przyklad IX. 9- (3-hydroksypropoksymetylo)gua- nina 96,32 g benzoesanu sodu w 690 ml UMF ogrzewa sie do temperatury 80°C i dodaje 63,06 g l-chloro-3-hydro- i! ksypropanu w ciagu 15 minut. Temperatura wzrsta do 135 °C i mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do 135—175 °C w ciagu 3 godzin. Przez odsaczenie usuwa sie 38 g chlor¬ ku sodu (teoretycznie 97%). Przesacz czesciowo odparo¬ wuje sie pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 2< <40°C. Zatezony przesacz przelewa sie do wody z lo¬ dem i ekstrahuje dobrze eterem. Polaczone ekstrakty ete¬ rowe przemuywa sie woda, suszy nad bezwodnym siar¬ czanem sodu i odparowuje. Pozostaly olej oddestylowuje sie na kolumnie Vigreux, uzyskujac 85,2 g 3-benzoilo-l- ,25 -propanol o temperaturze wrzenia 124—132 °C przy 0,055 mm Hg; Bezwodny chlorowodór wprowadza sie do roztworu' ,02 g 3-benzoilo-l-propanol i 2,49 g paraformaldehydu w 35 ml dwuchlorometanu w ciagu 1 godziny w tempe- 30 raturze 0°C. Rozpuszczalnik odparowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem w temperaturze <40°C uzyskujac 92% wydajnosci surowego chlorku benzoiloksypropoksy- metylu, który stosuje sie bez oczyszczania.

Roztwór trójmetylosililowanej guaniny w 25 ml ben- 35 zenu przygotowany jak w przykladzie V (z 2^0 g guaniny) zawierajacy trójetyloamine .ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna i dodaje 2,96 g chlorku benzoiloksypropoksyme- tylu rozpuszczonego w 15 ml benzenu w ciagu 3 godzin.

Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie pod chlodnica zwrot- 40 na w atmosferze azotu w ciagu nocy. Rozpuszczalnik usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem i do pozostale¬ go oleju dodaje 95 %-owy etanol i metanol. Mieszanine ogrzewa sie na lazni parowej w ciagu kilku minut i od¬ parowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. 45 200 ml chloroformu dodaje sie i otrzymany produkt od¬ sacza. Produkt rozpuszcza sie w jaknajmniejszej ilosci DMF, przesacza (w celu usuniecia guaniny) i ponownie wytraca przez dodanie wody. Po rekrystalizacji z meta¬ nolu (z weglem aktywnym) uzyskuje sie 0,94 g 9- (3-benr 50 zoiloksypropoksymetylo)guaniny w postaci zóltych igiel o temperaturze topnienia 198—201 °C.

Mieszanine 0*5 g 9-(3-benzoiloksypropoksymetylo)-gua- niny i 10 ml 45 %-owego wodnego roztworu metyloaminy miesza sie w ciagu nocy w temperaturze pokojowej. Nad- 55 miar metyloaminy i wody odparowuje sie w temperaturze <30°C pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc rekrystalizuje z etanolu uzyskujac 0,24 g 9- (3-hydroksy- propoksymetylo)-guaniny o temperaturze topnienia 223° jako 1/2wodzian. 60 Przyklad X. 9- (2-hydroksyetoksymetylo)-2-me- % tylotioadenina.

Mieszanine 2,20 g (6,12 mola) 9-(2-benzoiloksyeto- ksymetylo)-2-metylotioadeniny i 100 ml 40% wodnego 8 roztworu metyloaminy ogrzewa sie na lazni wodnej przez 1 godzine. Nastepnie roztwór chlodzi sie i odparowuje pod próznia. Pozostaly olej ekstrahuje sie pieciokrotnie 40 ml porcjami goracego eteru otrzymujac 1,31 g (84% wyd. teor.) ciala stalego o temperaturze topnienia 174— 176 °C. Po rekrystalizacji z etanolu otrzymuje sie czysta 9-(2-hydroksyetofc^ymeiyio)-2-metyluliuademne o tempe¬ raturze topnienia 175—176°C Przyklad XI. 9-(2-hydroksyetoksymetylo)-6-mer- kaptopuryna.

Sposobem opisanym w przykladzie X otrzymuje sie 9-(2-hydroksymetlyo)-6-merkaptopuryne, która rozklada sie podczas ogrzewania. i Przyklad XII. 9[1-(2-hydroksyetoksy)-etylo[-gua¬ rana.

Sposobem opisanym w przykladzie X otrzymuje sie 9- [1- (2-hydroksyetoksy)-etylo] -guanine o temperaturze topnienia >260°C. 1 Przyklad XIII. 9-(4-hydroksy-n-butoksymetylo)^ -guanina.

Sposobem opisanym w przykladzie X otrzymuje sie 9-(4-hydroksy-n-butoksymetylo)-guanmc o temperaturze topnienia 234°C.

Przyklad XIV. Chlorowodorek6-dwumetyloamono" -9-(2-hydroksypropoksy)-metylopuryny.

Sposobem opisanym w przykladzie X otrzymuje sie chlorowodorek 6-dwumetyloamino-9-(2-hydroksypropok- sy)-metylopuryny o temperaturze topnienia 144—146°C.

Claims (3)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych podstawionych pochod¬ nych puryny o wzorze ogólnym 1, w którym X oznacza atom siarki lub tlenu, R1 oznacza chlorowiec, grupe hy¬ droksylowa, grupe tio, alkilotio o 1—4 atomach C, aminowa, alkiloaminowa o 1—4 atomach C lub dwualkiloaminowa o 1—4 atomach C, R2 oznacza atom wodoru, chlorowca, lub grupe aminowa, R3 oznacza atom wodoru, lub alkil, zawierajacy 1—4 atomów C, R4 oznacza atom wodoru, R5 oznacza grupe hydroksylowa, R6 oznacza atom wodoru . lub alkil, zawierajacy 1—4 atomów C przy czym gdy X oznacza atom tlenu, R2, R3, R4 i R6 oznaczaja atomy wo¬ doru i R5 oznacza grupe hydroksylowa, R1 nie jest grupa aminowa lub metyloaminowa, przy czym równiez R2 nie oznacza atomu wodoru gdy R1 oznacza atom chloru, oraz ich soli addycyjnych z kwasem zwlaszcza dopuszczal¬ nych farmakologicznie, znamienny tym, ze w zwiazku o wzorze ogólnym 2, w którym X, R1, R2, R3, R4 i R6 po¬ siadaja powyzsze znaczenie, a Y oznacza grupe ochronna, taka jak acylowa alifatyczna lub aromatyczna albo arylo- alkilowa zastepuje sie grupe ochronna Y grupa OH i ewen¬ tualnie produkt o wzorze 1 otrzymany w postaci zasady przeprowadza sie w sól addycyjna z kwasem a otrzymany w postaci soli ewentualnie przeprowadza w zasade lub innasól. *

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze grupe ochronna acylowa usuwa sie na drodze lagodnej hydro¬ lizy alkalicznej. -

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze gru¬ pe ochronna aryloalkilowa, a zwlaszcza arylometylowa usu¬ wa sie na drodze hydrogenolizy katalitycznej lub che¬ micznej.104 413 R1 R2 CH-X-CH-CH-R" R6 R3 R4 ,1 Wzór 1 R' Kfi CH-X-CHCH-Y R6 R3 R4 JVzc/-2 0 ^NlA N^O HOCHo/0 OH Wztf/- 3 ^H2H H0CH2/0 NtSA OH OH \NZÓ(5 0 HN^rCFj o f^ H0CH2.0 OH móc 4