PL103304B1 - Sposob otrzymywania estrow cefalosporyn z alfa,alfa'-dwuhydroksyeterami - Google Patents
Sposob otrzymywania estrow cefalosporyn z alfa,alfa'-dwuhydroksyeterami Download PDFInfo
- Publication number
- PL103304B1 PL103304B1 PL18840973A PL18840973A PL103304B1 PL 103304 B1 PL103304 B1 PL 103304B1 PL 18840973 A PL18840973 A PL 18840973A PL 18840973 A PL18840973 A PL 18840973A PL 103304 B1 PL103304 B1 PL 103304B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- alpha
- esters
- obtaining
- ester
- hydroxyeters
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- HOKIDJSKDBPKTQ-UHFFFAOYSA-N 3-(acetyloxymethyl)-7-[(5-amino-5-carboxypentanoyl)amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(NC(=O)CCCC(N)C(O)=O)C12 HOKIDJSKDBPKTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- -1 cephalosporin esters Chemical class 0.000 claims description 12
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims description 10
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000011968 lewis acid catalyst Substances 0.000 claims 1
- HOJLDGRYURJOJS-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;pyridine Chemical compound OP(O)(O)=O.C1=CC=NC=C1 HOJLDGRYURJOJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 4
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000000832 Ayote Nutrition 0.000 description 1
- 206010006242 Breast enlargement Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009854 Cucurbita moschata Nutrition 0.000 description 1
- 240000001980 Cucurbita pepo Species 0.000 description 1
- 235000009804 Cucurbita pepo subsp pepo Nutrition 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N benzene;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1=CC=CC=C1 RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N beta-phenethyl acetate Natural products CC(=O)OCCC1=CC=CC=C1 MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001271 cephalosporin group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000739 chaotic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004712 monophosphates Chemical class 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical group C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000015136 pumpkin Nutrition 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywa¬
nia estrów cefalosporyn z a,a' — dwuhydroksy-
eterami o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza
fenylo- lub fenoksyacetyl. Zwiazki te maja cha¬
rakter antybiotyków pólsyntetycznych.
Znanych jest wiele estrów cefalosporyn, zwla¬
szcza estrów o strukturze acetali,, które wytwarza¬
ne sa w celu ochrony grupy karboksylowej w
reakcji transformacji penicylin do cefalosporyn,
czyli reakcji sigmatropowego powiekszania piers¬
cienia tiazolidynowego w penicylinach. Ten spo¬
sób otrzymywania estrów cefalosporyn pólsynte¬
tycznych posiada dwojaki aspekt, a mianowicie,
umozliwia otrzymywanie cefalosporyn pólsynte¬
tycznych przez transformacje penicylin oraz uzys¬
kanie antybiotyku aktywnego w postaci estru,
gdyz wiekszosc estrów o charakterze acetalowym
wykazuje czynnosc antybiotycizna in vivo.
Przeprowadzenie reakcji transformacji z dobra
wydajnoscia zalezy w duzym stopniu od charak¬
teru i wlasnosci grupy estrowej, która zostala za¬
stosowana do ochrony grupy karboksylowej w tej
reakcji. Poniewaz przebiega ona w podwyzszonej
temperaturze i w obecnosci katalizatorów o cha¬
rakterze kwasów Lrewis'a, wiele estrów sulfotlen-
ków penicylin, czyli substratów tej reakcji ulega
czesciowemu rozkladowi, powodujac obnizenie wy¬
dajnosci oraz utrudnienie izolacji produktów.
Z uwagi na to, otrzymuje sie pewne estry cefalo¬
sporyn na innej drodze, np. poprzez transformacje
2
estrów 2,2,2-trójchiloroetylowych penicylin, uzna¬
nych za jedne z najlepszych do tego celu, hydro-
lityczne uwolnienie grupy karboksylowej otrzy¬
manej cefalosporyny i ponownej jej estryfikacji
w celu otrzymania zadanego estru. Droga ta jest
dluga, malo wydajna i posiada istotna wade, po¬
legajac^ na czesciowej izomeryzacji cefalospory¬
ny podczas jej estryfikacji. Otrzymuje sie zatem
mieszanine izomerów cefalosporyn, posiadajacych
podwójne wiazanie w pozycji 3, które sa aktyw¬
ne biologicznie oraz w pozycji 2; nieaktywne bio¬
logicznie.
Sposób otrzymywania estrów cefalosporyn z a,a'-
-dwuhydroksyeterami o ogólnym wzorze 1, w któ¬
rym R oznacza fenylo- lub fenoksyacetyl wedlug
wynalazku polega na tym, ze zwiazki o wzorze
ogólnym 2, w którym R ma znaczenie jak wyzej,
poddaje sie reakcji transformacji w podwyzszonej
temperaturze i w obecnosci katalizatorów o cha¬
rakterze kwasów Dewis'a, korzystnie monofosfo-
ranu pirydyny, a powstaly krystaliczny produkt
wydziela sie ze srodowiska reakcji znanymi spo¬
sobami.
Zaleta proponowanego sposobu jest jego prosto¬
ta, dobra wydajnosc oraz mozliwosc otrzymania
estrów z tanich substratów. Duzym ulatwieniem
procesu jest tendencja tego typu estrów do krys¬
talizacji, co jest raczej wyjatkowe w zwiazkach
typu antybiotyków p-laktamowych.
103 304103 304
3
Ponadto, istoitnyrci czynnikiem sprzyjajacym jest
krótki ¦ czas reakcji transformacji, co zapewne ma
równiez wplyw na maly procent produktów ubocz¬
nych w tej reakcji oraz przynaleznosc tych estrów
do grupy estrów aktywnych, wykazujacych w pel¬
ni aktywnosc antybiotyczna in tfitro i in vivo.
Sposób otrzymywania estrów wedlug wynalazku
ilustruja ponizsze przyklady.
Przyklad I. Do roztworu 3,7 g (5 mmoli)
dwuesttfu a,a'-dwuhydroksyeteru metylowego kwa¬
su 6-fenyloacetamidopenicylanowego w 30 ml chlo¬
roformu chlodzonego woda z lodem wkrapla sie
roztwór 1,4 g (10 mmoli) kwasu nadbenzoesowego
w chloroformie i miesza w temperaturze 0°C w
ciagu 30 minut. Nastepnie roztwór przemywa sie
dwukrotnie;, kolejno 5% roztworem kwasnego we¬
glanu sodu, woda, osusza i odparowuje do sucha.
Otrzymuje sie 3,5 g — 901°/o wydajnosci — sulfo¬
tlenku dwuestru a,a'^diWuhydroksyeteru metylo¬
wego kwasu 6-fenyloacetamidopenicylanowego.
IR: 5,61, 5,68 i 5,94 (odpowiednio dla grup kar-
bonylowych |3-laktamu, estrowego' i amidowego).
Przykladu. 3„68 g (5 mmoli) sulfotlenku dwu¬
estru a,a'-dwuhydroiksyeteru metylowego kwasu
6-fenyloacetamidopenicylanowego rozpuszcza sie
w 20 ml suchego dioksanu, dodaje 0j,0il5 ml rów-
nomolowej mieszaniny kwasu fosforowego i piry¬
dyny oraz ogrzewa w temperaturze wrzenia w
ciagu 10 godzin do zaniku substratu. Nastepnie
dioksan odparowuje sie pod próznia, a pozosta¬
losc krystalizuje z mieszaniny wodnoetanolowej.
Otrzymuje sie 3,2 g — 80fl/o wydajnosci — odpo¬
wiedniego estru kwasu 7-fenyloacetamido-3-mety-
lo-3-cefem-4Hkarboksylowego.
IR: 5,60i, 5,76 i 5,90 (odpowiednio dla grup kar-
bonylowych — (3-laktamu, estrowego i amidowego).
Przyklad III. Do roztworu 3,8 g (5 mmoli)
dwuestru a,a'Hdwuhydroksyeteru metylowego kwa¬
su 6-fenoksyacetamiidoipenicylanowego w 30 ml
chloroformu chlodzonego woda z lodem wkrapla
R-.NH
R-NH
sie roztwór 1,4 g (10 mmoli) kwasu nadbenzoeso¬
wego w chloroformie i miesza w temiperaturze
okolo 0°C w ciagu 30 minut. Nastepnie przemy¬
wa sie dwukrotnie kolejno 5% roztworem kwas-
nego weglanu sodu, osusza i odiparowuje pod
próznia. Otrzymuje sie 3,6 g — 90l°/o wydajnosci
— sulfotlenku dwuestru a,a'-dwuhydroksyeteru
metylowego kwasu 6-fenoksyacetamiidopenicyla-
nowego o temperaturze topnienia 94—95°C.
io IR: 5,58, 5,68 i 5,92 (odpowiednio dla grup kar-
bonylowych |3-laktamu5 estrowego i amidowego).
Przyklad IV. 3,85 g (5 mmoli) sulfotlenku
dwuestru a,a'-dwuhydroksyeteru metylowego kwa¬
su 6-fenoksyacetamidofpenicyla'nowego rozpuszcza
sie w 20 ml suchego dioksanu, dodaje 0,015 ml
równomolowej mieszaniny kwasu fosforowego i pi¬
rydyny i ogrzewa w temperaturze wrzenia w cia¬
gu 8 godzin do zaniku substratu. Nastepnie odpa¬
rowuje sie dioksan pod próznia, a pozostalosc
chromatografuje na kolumnie z zelem krzemion¬
kowym w ukladzie benzen^octan lii. Otrzymuje
sie 3,0 g — 79°/o wydajnosci — dwuestru
-dwuhydiroksyeteru metylowego kwasu 7-fenoksy-
acetamido-3-metylo-3Hcefem-4Hkarboiksylowego.
IR: 5,63; 5,75 i 5,92 (odpowiednio dla grup kar-
bonylowych (3-laktamu, estrowego i amidowego).
Claims (1)
1. Zastrzezenie patentowe 30 Sposób otrzymywania estrów cefalosporyn z a, a'^dwuhydroksyeterami o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza fenylo- lub fenoksyacetyl, zna¬ mienny tym, ze zwiazki o wzorze ogólnym 2, w którym R ma podane wyzej znaczenie, pod- 35 daje sie reakcji transformacji w podwyzszonej temperaturze i w obecnosci katalizatorów o cha¬ rakterze kwasów Lewis'a, korzystnie monofosfo- ranu pirydyny, a powstaly krystaliczny produkt 40 wydziela sie ze srodowiska reakcji znanymi spo¬ sobami. o S CH3 o co RNH \ O t ChU o I CH2 \ c / CH, RNH-.-Y^H3 l i-N- X0 Wzór 1 Wzór LZOraf. Z-d Nr 2 — ai9 100 egz. A4 Cena 45 zl
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL18840973A PL103304B1 (pl) | 1973-09-21 | 1973-09-21 | Sposob otrzymywania estrow cefalosporyn z alfa,alfa'-dwuhydroksyeterami |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL18840973A PL103304B1 (pl) | 1973-09-21 | 1973-09-21 | Sposob otrzymywania estrow cefalosporyn z alfa,alfa'-dwuhydroksyeterami |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL103304B1 true PL103304B1 (pl) | 1979-05-31 |
Family
ID=19976227
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL18840973A PL103304B1 (pl) | 1973-09-21 | 1973-09-21 | Sposob otrzymywania estrow cefalosporyn z alfa,alfa'-dwuhydroksyeterami |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL103304B1 (pl) |
-
1973
- 1973-09-21 PL PL18840973A patent/PL103304B1/pl unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Chauvette et al. | Chemistry of cephalosporin antibiotics. XXI. Conversion of penicillins to cephalexin | |
| US3392173A (en) | Novel acyl derivatives of desacetyl-vincaleukoblastine and processes for their preparation | |
| US3708479A (en) | Acyloxymethyl esters of alpha-ureidocyclo-hexadie nylalkylene-cephalosporins | |
| US4694079A (en) | 3-propenyl cephalosporin solvates | |
| US3674784A (en) | 3-formyl cephalosporin sulfoxides | |
| US3862181A (en) | Process for preparing cephalosporins | |
| US3976641A (en) | Cephalosporin intermediates and process therefor | |
| US4147863A (en) | 7-D-(-)-mandelamido-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)vinyl-3-cephem-4-carboxylic acid | |
| JPS6052711B2 (ja) | セフアロスポリン化合物の製法 | |
| IL42429A (en) | 2-alkoxycephalosporins their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| PL103304B1 (pl) | Sposob otrzymywania estrow cefalosporyn z alfa,alfa'-dwuhydroksyeterami | |
| SU414793A3 (pl) | ||
| US3701775A (en) | Esters of mandeloylaminocephalosporanic acids | |
| US4322526A (en) | Process for producing 7-aminocephalosporanic acid | |
| US3928333A (en) | Process for the preparation of 3 cephalosporin esters | |
| US3635961A (en) | Cephalosporins and process for their preparation | |
| CA1072951A (en) | Reactive penicillanic acid and cephalosporanic acid derivatives and a process for the preparation thereof | |
| PL98296B1 (pl) | Sposob otrzymywania estrow acetoksymetylowych cefalosporyn | |
| US3922268A (en) | 3-Halomethyl-{66 {hu 3-Cephalosporin esters | |
| US3994912A (en) | 1-Oxides of Schiff bases of 6-aminopenicillanic acid | |
| US3910902A (en) | Method for preparing 7-substituted cephalosporins by replacement of oxygen containing groups | |
| JPS60202891A (ja) | デスアセチル‐７‐アミノセフアロスポラニツクアシツドから３‐エステルメチルセフアロスポリン類を製造する解媒方法 | |
| US3880837A (en) | 6-Hydrazono penicillins and method of preparation thereof | |
| KR830001969B1 (ko) | 6―｛D―(―) α-(4―에틸-2. 3-디옥소-1 피페라지노카보닐아미노) 페닐(또는 하이드록시페닐)아세트아미도 페니실란산 및 그 염의 제조방법 | |
| SU564811A3 (ru) | Способ получени производных 3-(2,5-дигидро-5-оксо-3-фурил) -мочевины или их солей |