PL101520B1 - A method of isolating and purifying of 6-methyleno-5-hydroxytetracycline hydrochloride - Google Patents
A method of isolating and purifying of 6-methyleno-5-hydroxytetracycline hydrochloride Download PDFInfo
- Publication number
- PL101520B1 PL101520B1 PL19655577A PL19655577A PL101520B1 PL 101520 B1 PL101520 B1 PL 101520B1 PL 19655577 A PL19655577 A PL 19655577A PL 19655577 A PL19655577 A PL 19655577A PL 101520 B1 PL101520 B1 PL 101520B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- hydrochloride
- urea
- carbon atoms
- methylene
- thiourea
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 25
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- MHIGBKBJSQVXNH-IWVLMIASSA-N methacycline Chemical compound C=C([C@H]1[C@@H]2O)C3=CC=CC(O)=C3C(=O)C1=C(O)[C@@]1(O)[C@@H]2[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C1=O MHIGBKBJSQVXNH-IWVLMIASSA-N 0.000 claims description 17
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 14
- YCPXWRQRBFJBPZ-UHFFFAOYSA-N 5-sulfosalicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=CC=C1O YCPXWRQRBFJBPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 6
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 5
- -1 pentinethyleneurea Chemical compound 0.000 claims description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 4
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- WJAASTDRAAMYNK-UHFFFAOYSA-N benzyl carbamimidothioate;hydron;chloride Chemical compound Cl.NC(=N)SCC1=CC=CC=C1 WJAASTDRAAMYNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 2
- WUESWDIHTKHGQA-UHFFFAOYSA-N cyclohexylurea Chemical compound NC(=O)NC1CCCCC1 WUESWDIHTKHGQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N salicylsulfuric acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OS(O)(=O)=O MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 229940071103 sulfosalicylate Drugs 0.000 description 5
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940022682 acetone Drugs 0.000 description 3
- GTRLQRHWPXEBLF-UHFFFAOYSA-N benzyl carbamimidothioate Chemical compound NC(=N)SCC1=CC=CC=C1 GTRLQRHWPXEBLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Sposób izolowania i oczyszczania chlorowodorku 6-metyleno-5-hydroksytetracykliny
Wynalazek dotyczy udoskonalonego sposobu izolowania i oczyszczania chlorowodorku 6-metyleno-5-de-
zoksytetracykliny o wzorze 1, zarówno w procesie jego wytwarzania, jak tez gotowego produktu zanieczyszczo¬
nego 5-sulfosalicylanem tego antybiotyku.
Znane i stosowane sposoby izolowania i oczyszczania chlorowodorku 6-metyleno-5-hydroksytetracykliny
polegaja na przeprowadzaniu surowej soli tego antybiotyku w postaci jodowodorku lub p-toluenosulfonianu
w 5-sulfosalicylan podczas reakcji z kwasem 5-sulfosalicylowym, a nastepnie na przeksztalceniu sulfosalicylanu
w chlorowodorek (patent polski nr 49803). Tak otrzymany produkt nie odpowiada jednak w pelni wymogom
farmakopealnym, a mianowicie nie rozpuszcza sie w odpowiedniej ilosci wody, przy czym powstaje roztwór
opalizujacy. Opalizacje te powoduja sladowe ilosci 5-sulfosalicylanu, który w czasie reakcji nie przechodzi calko¬
wicie w chlorowodorek.
Przy usuwaniu z chlorowodorku pozostalych czesto sladowych ilosci sulfosalicylanu wedlug sposobu z pa¬
tentu polskiego nr 82055 przez zawieszanie chlorowodorku w alkoholowym roztworze chlorowodoru, ogrzewa¬
nie zawiesiny w podwyzszonej temperaturze pod chlodnica zwrotna i ponowna krystalizacje, nie otrzymywano
w pelni czystego produktu.
W procesie prowadzonym w skali przemyslowej zwiazek jest jeszcze zanieczyszczony kwasem 5-sulfosalicy¬
lowym, który z blizej nieznanych przyczyn wspólkrystalizuje wraz z chlorowodorkiem 6-metyleno-5-hydroksyte-
tracykliny (patent polski nr 82055),
Opisane metody izolowania i oczyszczania nastreczaja praktycznie w skali przemyslowej dodatkowa tru¬
dnosc zwiazana z koniecznoscia prowadzenia stalej kontroli procesu. Ponadto ogrzewanie krystalicznego chloro¬
wodorku 6-metyleno-5-hydroksy-tetracykliny w wysokiej temperaturze moze pociagac za soba jego rozklad.
Wedlug wynalazku usuwa sie pozostajace w krystalizowanym chlorowodorku sladowe ilosci 5-sulfosalicyla¬
nu 6-metyleno-5-hydroksytetracykliny przez wprowadzenie do srodowiska reakcji odpowiedniej ilosci pochodnej
mocznika lub tiomocznika. W wyniku tworzenia sie soli addycyjnej tej pochodnej z kwasem 5-sulfosalicylowym
wydzielajacym sie w reakcji pochodnej mocznika lub tiomocznika z 5-sulfosalicylanem nastepuje calkowite prze-2 101520
prowadzenie sulfosalicylanu w chlorowodorek tego antybiotyku, który jako zwiazek nierozpuszczalny wydziela
sie ze srodowiska reakcji, natomiast rozpuszczalny sulfosalicylan pochodnej mocznika lub tiomocznika pozostaje
w lugachpokiystalizacyjnych. a~.
Sposobem wedlug wynalazku surowy sulfosalicylan 6-metyleno-5-hydroksytetracykliny zawieszacie w od¬
powiednim dla przebiegu reakcji rozpuszczalniku lub mieszaninie rozpuszczalników, korzystnie w etanolu z ace¬
tonem, po czym dodaje sie odpowiednia ilosc stezonego kwasu solnego i ogrzewa w temperaturze wrzenia pod
chlodnica zwrotna do chwili uzyskania klarownego roztworu. Roztwór oczyszcza sie za pomoca wegla aktywo¬
wanego i po jego odsaczeniu i przemyciu etanolem przesacz ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna do wrzenia.
Nastepnie dodaje sie druga porcje stezonego kwasu solnego oraz odpowiednia ilosc pochodnej mocznika lub
tiomocznika, chlodzi do temperatury pokojowej, w której rozpoczyna sie krystalizacja czystego chlorowodorku
6-metyleno-5-hydroksytetracykIiny. Po dalszej krystalizacji w temperaturze 2-3°C, trwajacej okolo 48 godzin,
odsacza sie krysztaly zupelnie czystego chlorowodorku 6-metyleno-5-hydroksytetracykliny. Innym sposobem
wedlug wynalazku chlorowodorek 6-metyleno-5-hydroksytetracykliny zanieczyszczony 5-sulfosalicylanem zawie¬
sza sie w temperaturze okolo pokojowej w odpowiednim dla przebiegu reakcji rozpuszczalniku, korzystnie w eta¬
nolu, po czym dodaje sie odpowiednia ilosc pochodnej mocznika lub tiomocznika, miesza w temperaturze
pokojowej a nastepnie odsacza wydzielone krysztaly czystego chlorowodorku 6-metyleno-5-hydroksytetracy¬
kliny.
Czysty chlorowodorek 6-metyleno-5-hydroksytetracykliny otrzymuje sie badz w toku przerobu 5-sulfosali¬
cylanu 6-metyleno-5-hydroksytetracykliny w chlorowodorek badz oczyszczajac chlorowodorek tego antybiotyku
zawierajacy male ilosci 5-sulfosalicylanu w temperaturze pokojowej i warunkach, w których nie zachodza proce¬
sy wyraznej degradacji antybiotyku, natomiast calkowicie zostaje usuniety niepozadany 5-sulfosalicylan tego
antybiotyku. Czas prowadzenia procesu nie jest wielkoscia krytyczna, co ma duze znaczenie w skali przemyslo¬
wej.
Proces prowadzi sie w takim -rozpuszczalniku lub w mieszaninie rozpuszczalników, w których chlorowodo¬
rek 6-metyleno-5-hydroksytetracykliny jest nierozpuszczalny i wydziela sie w postaci krysztalów, przy czym
zarówno pochodna mocznika lub tiomocznika, jak i powstala w wyniku reakcji jej sól addycyjna z kwasem
-sulfosalicyIowym rozpuszczaja sie dobrze.
Jako rozpuszczalniki stosuje sie np. nizsze alkohole, korzystnie metanol lub etanol lub ich mieszaniny
z odpowiednia iloscia acetonu.
Okreslenie „pochodne mocznika lub tiomocznika" dotyczy zwiazków o wzorze ogólnym 2 lub 3,
w których to wzorach X oznacza atom tlenu lub siarki, Ri, R2, R3 i R4 moga byc takie same lub rózne
i oznaczaja atom wodoru, grupe alkilowa o 1-6 atomach wegla, alkenylowa o 2-6 atomach wegla, alkinylowa
o 2-6 atomach wegla, cykloalkilowa o 4-6 atomach wegla, fenylowa, podstawiona fenylowa, fenyloalkilowa lub
Ri i R2 lub R3 i R4 tworza lacznie z atomem azotu, do którego sa przylaczone 5-7 czlonowy pierscien
heterocykliczny ewentualnie zawierajacy drugi heteroatom; R5 oznacza grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla,
alkenylowa o 2-6 atomach wegla, cykloalkilowa o 4-6 atomach wegla, fenylowa, podstawiona fenylowa lub
fenyloalkilowa.
Przykladami grup Rf, R2, R3, R4 i R5 moga byc nastepujace grupy: metylowa, etylowa, propylowa,
izopropylowi, n-butylowa, III-rz-butylowa, alkilowa, propargilowa, cyklopentylowa, cykloheksylowa, fenylowa,
p-chlorofenylowa, benzylowa i podobne. W przypadku, gdy Ri i R2 lub R3 i R4 tworza pierscien heterocykli¬
czny moze to byc pierscien pirolidyny, piperydyny, szesciometylenoiminy, morfoliny i podobne.
W przypadku prowadzenia procesu oczyszczania chlorowodorku przy uzyciu zwiazków o wzorze ogólnym
2 do srodowiska reakcji mozna równiez wprowadzic niewielkie ilosci chlorowodoru.
Sposób wedlug wynalazku w szczególnosci wyjasniaja nastepujace przyklady:
Przyklad I. 10,0 g 5-sulfosalicylanu 6-metyleno-5-hydroksytetracykliny zawieszono w mieszaninie
80 ml etanolu i 30 ml acetonu, dodano 20 ml stezonego kwasu solnego i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod
chlodnica zwrotna do chwili calkowitego rozpuszczenia. Nastepnie dodano 0,5 g wegla aktywowanego H-extra,
mieszano przez kilka minut i saczono przez warstwe ziemi okrzemkowej, przemywajac warstwe wegla na saczku
ml etanolu. Klarowny przesacz wraz z przemywkami ogrzewano ponownie do temperatury wrzenia pod chlo¬
dnica zwrotna, po czym dodano druga porcje stezonego kwasu solnego w ilosci 8 ml i ogrzewano w czasie 6
minut w temperaturze wrzenia. Po zakonczeniu ogrzewania dodano 0,2 g chlorowodorku S-benzyloizotiomoczni-
ka i po kilkuminutowym mieszaniu pozostawiono do ostygniecia w temperaturze pokojowej. Dalsza krystalizacje
prowadzono w temperaturze 2—3°C przez 4.8 godzin. Wydzielone krysztaly saczono, przemywano mala iloscia
etanolu i eteru, po czym suszono pod zmniejszonym cisnieniem w eksykatorze nad P2 05 i CaCl2 do stalego
ciezaru. Otrzymano 4,5 g (62,5%) czystego chlorowodorku 6-metyleno-5-hydroksytetracykliny, którego rozpusz¬
czalnosc w wodzie odpowiada wymaganiom BPh-73.101520 3
Przyklady II—VII. Postepujac jak opisano w przykladzie I, ze stosowaniem zmiennych ilosci chloro¬
wodorku S-benzyloizotiomocznika otrzymano czysty chlorowodorek 6-metyleno-5-hydroksytetracykliny z wy-
dajnosciami zestawionymi w tablicy 1.'
Tablica!
1 Przyklad
1 nr
1 H
1 m
IV
V
VI
VII . Ilosc
sultosalicylanu
13,2
Ilosc chlorowodorku
S-benzyloizo¬
tiomocznika
g
0,1
0,4
0,75
1,5
4,0
-
Ilosc
otrzymanego
produktu
g
4,5
4,6
,0
4,4
4,85
4,3
Wydajnosc
1 . % ' ¦ 62,5
63,9
69,4
61,0
51,0
59,6
Rozpuszczalnosc
w wodzie
wg BPh-73
roztwór opalizujacy
+
+
+
+
roztwór opalizujacy
+ = próba rozpuszczalna
Przyklady VHI-XVL Chlorowodorek 6-metyleno-5-hydroksytetracykliny zawieszono w odpowie¬
dniej ilosci etanolu, dodano pochodna mocznika lub tiomocznika i mieszano przez 45 minut, po czym saczono
wydzielone krysztaly, przemywano mala iloscia etanolu i eteru, a nastepnie suszono pod zmniejszonym cisnie¬
niem nad P20$ i CaCl2 do stalego ciezaru. Uzyte ilosci wyjsciowego chlorowodorku 6-metyleno-5-hydroksyte¬
tracykliny, rodzaj i ilosc uzytej pochodnej mocznika lub tiomocznika oraz uzyskane wydajnosci zestawiono
w tablicy2. ^:
T a b1 i ca 2
Przyklad
nr
1 VIII
IX
1 X
XI
XII
XIII
XIV
XV -
1 XVJ
Ilosc uzytego
chloro¬
wodorku
8
2
1 2
2
4
4
4
4
4
4 1 Ilosc etanolu
ml '
Pochodna
mocznika
lub
tiomocznika
¦ g •
mocznik
0,05
mocznik
0,1
mocznik
0,2
tiomocznik
0,1
tiomocznik
0,2
S-benzylo-
izotiomocznik
0,1
S-benzylo-
izotiomocznik
0,2
S-benzylo-
izotiomocznik
0,3
~"
Ilosc
otrzymanego
produktu
g
1,8
J.8
1,76
3,7
3fi
3,8
3,8
3,7
3,6 ¦
Wydajnosc
%
90,0
90,0
88,0
92,5
95,0
95,0
95,0
92,5
90,0
Rozpuszczalnosc
w wodzie
wg BPh-73
+
+
+
+
+
+
+
+
roztwór
opalizujacy
+ = próba rozpuszczalna4 101 520
Claims (6)
1. Sposób izolacji i oczyszczania chlorowodorku 6-metyleno-5-hydroksytetracykliny o wzorze 1, zna¬ mienny t y m, zc surowy 5-sulfosalicylan 6-metyleno-5-hydroksytetracykliny zawiesza sie w mieszaninie niz¬ szego alkoholu z acetonem, korzystnie etanolu z acetonem, dodaje stezony kwas solny i ogrzewa zawiesine w temperaturze wrzenia mieszaniny az do uzyskania klarownego roztworu, który oczyszcza sie weglem aktywo¬ wanym, nastepnie dodaje stezony kwas solny i pochodna mocznika lub tiomocznika o wzorze 2 lub 3, w którym X oznacza atom tlenu lub siarki, R\, R2, R*, R4 moga byc takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru, grupe alkilowa o 1-6 atomach wegla, aikenylowa o 2-6 atomach wegla, alkinylowa o 2-6 atomach wegla, cykloalkilo- wa o 4-6 atomach wegla, fenylowa, podstawiona fenylowa, fenyloalkilowa lub R, i R2 lub R3 i R4 tworza lacznie z atomem azotu, do którego sa przylaczone 5—7 czlonowy pierscien heterocykliczny ewentualnie zawie¬ rajacy drugi heteroatom, zas Rs oznacza grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, aikenylowa o 2-6 atomach wegla, cykloalkilowa o 4—6 atomach wegla, fenylowa, podstawiona fenylowa lub fenyloalkilowa, po czym pro¬ dukt krystalizuje sie, saczy, przemywa i suszy.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, z n a m i e n n y t y m, ze jako pochodne mocznika lub tiomocznika o wzorze 2 lub 3, w którym Rl? R2, R3, R4 i R5 oraz X zostaly uprzednio zdefiniowane, stosuje sie takie zwiazki jak N-cykloheksylomocznik, piecioinetylenomocznik, chlorowodorek S-benzyloizotiomocznika albo mocznik lub tiomocznik.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze proces krystalizacji prowadzi sie poczatkowo w temperaturze pokojowej, a nastepnie w temperaturze nizszej od pokojowej, korzystnie w temperaturze 2—3°C.
4. Sposób izolacji i oczyszczania chlorowodorku 6-metyleno-5-hydroksytetracykliny o wzorze 1, zna¬ mienny t y m, ze chlorowodorek zanieczyszczony 5-sulfosalicylanem 6-metyleno-5-hydroksytetracykliny za¬ wiesza sie w rozpuszczalniku organicznym, takim jak nizszy alkohol, korzystnie etanol, dodaje pochodna moczni¬ ka lub tiomocznika o wzorze ogólnym 2 lub 3, w którym R], R2, R3, R4 i R5 oraz X zostaly uprzednio zdefiniowane, po czym wyodrebnia sie czysty produkt przez krystalizacje.
5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny t y m, ze jako pochodne mocznika lub tiomocznika o wzorze 2 lub 3, w którym R|, R2, R3, R4 i R5 oraz X zostaly uprzednio zdefiniowane, stosuje sie takie zwiazki jak N-cykloheksylomocznik, pieciometylenomocznik, chlorowodorek S-benzyloizotiomocznika, albo mocznik lub tiomocznik.
6. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny t y m, ze proces krystalizacji prowadzi sie poczatkowo w temperaturze pokojowej, a nastepnie w temperaturze nizszej od pokojowej, korzystnie w temperaturze 2-3°C. X X - Rs R1^N-C*NR3RM R4R2-N'C-MRM-HCl Wzór2 Uzi** 3 Prac. Poligraf. UP PRL naklad 120+18 Cena 45 zl
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL19655577A PL101520B1 (pl) | 1977-03-10 | 1977-03-10 | A method of isolating and purifying of 6-methyleno-5-hydroxytetracycline hydrochloride |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL19655577A PL101520B1 (pl) | 1977-03-10 | 1977-03-10 | A method of isolating and purifying of 6-methyleno-5-hydroxytetracycline hydrochloride |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL196555A1 PL196555A1 (pl) | 1978-01-16 |
| PL101520B1 true PL101520B1 (pl) | 1979-01-31 |
Family
ID=19981351
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL19655577A PL101520B1 (pl) | 1977-03-10 | 1977-03-10 | A method of isolating and purifying of 6-methyleno-5-hydroxytetracycline hydrochloride |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL101520B1 (pl) |
-
1977
- 1977-03-10 PL PL19655577A patent/PL101520B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL196555A1 (pl) | 1978-01-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU451244A3 (ru) | Способ получени производных фенилимидазолилалкила | |
| US4032559A (en) | N,2-dicyanoacetimidates | |
| US2562114A (en) | Oxazoiine compounds | |
| US4255565A (en) | Production of 2,6-diaminonebularines | |
| CA1203531A (en) | 1-substituted n-(8 alfa-ergolinyl)-n',n' diethyl- ureas and processes for producing thereof | |
| US3682957A (en) | Method of preparing morpholino cyano-acrylamides | |
| SU1039442A3 (ru) | Способ получени производных фенилпиперазина | |
| EP0126326B1 (en) | Process for preparing 1,2,4-triazole-3-carboxamides | |
| US2947755A (en) | Substituted 1-m-aminophenyl-2-pyridones | |
| PL101520B1 (pl) | A method of isolating and purifying of 6-methyleno-5-hydroxytetracycline hydrochloride | |
| US4574155A (en) | Process for preparing 2-hydrazino-1,3-diazacycloalk-2-ene hydrohalides | |
| EP1054869A1 (de) | 3,4-dihydrochinolin-derivative als stickstoffmonoxid-synthase (nos) inhibitoren | |
| US4908454A (en) | Process of producing guanidinothiazole derivatives | |
| US3864341A (en) | 3-Morpholino-2-cyanoacrylamide | |
| EP0500952B1 (en) | Process for producing nitrogenous heterocycle | |
| US2759001A (en) | Process for the production of delta2-oxazolines | |
| US3275649A (en) | Process for the preparation of | |
| US3887577A (en) | Process for the preparation of 2-imino derivatives of substituted imidazoles | |
| US4290971A (en) | Method of preparing 2-(phenylamino)-imidazolines-(2) | |
| US2997473A (en) | New 2-substituted piperazine derivatives with central stimulating activity | |
| US2692897A (en) | Process for the production of acylamido diol compounds | |
| US2769813A (en) | Carboxymethyl quaternary ammonium halides, hydrazides and hydrazones with thiophenecarboxaldehydes | |
| US2790808A (en) | Novel chemical compounds | |
| PL91876B1 (en) | New 6-aza-3h-1,4-benzodiazepines[au4993172a] | |
| US2846444A (en) | Pyruvic acid-3-(p-methoxy phenyl)-1, 2-dithiol-5-one azine |