PL100433B1 - Sposob wytwarzania n,n-dwu-/1-hydroksybutylo-2/-etylenodwuaminy - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia N,N'-dwu-/l-hydroksybutylo-2/-etylenodwuami- ny. Zwiazek ten stosuje sie w farmacji jako sro¬ dek tuberkulostatyczny pod nazwa Ethambutol.

Z opisu patentowego Wielkiej Brytanii nr 961 317 znane sa liczne sposoby wytwarzania Ethambutolu, ewentualnie podobnych strukturalnie i równiez dzialajacych tuberkulostatycznie pochodnych ety- lenodwuamin. Dla praktycznego zastosowania naj¬ wieksze znaczenie ma sposób polegajacy na reakcji 2-amino-l-butanolu z 1,2-dwuchlorowcoetanem, ewentualnie z etylenodwusulfonianem. W tym spo¬ sobie istnieje jednak mozliwosc publikacji /cze¬ choslowacki opis patentowy nr 108 444, Magyar Kemiai folyóitat 69, 540—543/1963// tworzenie sie trzeciorzedowych amin mozna eliminowac wytwa¬ rzajac benzyloaminobutanol za pomoca redukuja¬ cego alkilowania z aminobutanolu i benzaldehydu i poddajac go reakcji z dwuchlorowcoetanem, oraz usuwajac z otrzymanego „dwubenzyloethambutolu" grupe benzylowa za pomoca redukcji, uzyskujac w ten sposób Ethambutol i toluen. Wada tego spo¬ sobu polega na tym, ze ze stosunkowo drogiego benzaldehydu powstaje jako produkt uboczny pra¬ wie bezwartosciowy toluen.

Wedlug polskiego opisu patentowego nr 80 898 ethambutol wytwarza sie na drodze kondensacji 2-{/a-fenyloetylo/-amino]-butanolu-l z 1,2-dwuchlo¬ rowcoetanem lub z dwusulfonianem glikolu etyle¬ nowego i otrzymany N,N'-etyleno-dwu-[2-/a-feny- loetylo/-amino]-butanol-1 rozszczepia sie na drodze hydrogenolizy. W ten sposób otrzymuje sie Etham¬ butol z 51% wydajnoscia. Jednakze stosowany tu surowiec wyjsciowy 2-[/a-fenyloetylo/-amino]-buta¬ nol-1 otrzymuje sie w czteroetapowej syntezie z wydajnoscia okolo 41,9% przy czym w ostatnim przejsciu redukcje wodorkiem litowoglinowym pro¬ wadzi sie w eterze, co jest bardzo trudne do prze¬ prowadzenia w zakladzie przemyslowym. Laczna wydajnosc wynosi wiec 21,8%.

Celem wynalazku jest usuniecie wymienionych wad i otrzymanie Ethambutolu z wysoka wydaj¬ noscia.

Sposób wytwarzania N,N'-dwu-/l-hydroksybuty- lo-2/-etylenodwuaminy wedlug wynalazku polega na tym, ze poddaje sie reakcji 2-/l-indanyloamino/- -butanol z jednym z 1,2-dwuchlorowcoetanów lub etylenodwusulfonianem i redukuje sie otrzymana w ten sposób N,N'-dwu/l-hydroksybutylo-2/-N,N'- -dwu-/l-indanylo/-etylenodwuamine.

Substancje wyjsciowe stosowane w sposobie we¬ dlug wynalazku wytwarza sie przez reakcje ami¬ nobutanolu i 1-indanonu i redukcje.

Do wytwarzania indanyloaminobutanolu stosuje sie wedlug wynalazku indanon-1. Przy redukcji dwu-indanyloethambutolu powstaje indan, który jest nieco tanszy niz substancja wyjsciowa do wy¬ twarzania indanonu, inden. Poniewaz indan moze byc przetworzony na inden /Chem. Ber. 57, 1012 /1928// korzystne jest wydzielenie powstalego in- 100 433§ 1&423 i danu, 2-/l-mdanylo/-aminobutanol poddaje sie re¬ akcji z jednym z 1,2-cfcwuchlorowcoetanów, korzy¬ stnie z dwubromoetanem lub dwuchloroetanem, lub z etylenodwusulfonianem. Reakcja na ogól prze¬ prowadza sie bez rozpuszczalnika, mozna jednak prowadzic ja w obecnosci rozpuszczalników. Jako rozpuszczalniki wchodza w rachube woda oraz róz¬ ne rozpuszczalniki organiczne, np.' alifatyczne i aro¬ matyczne weglowodory, alkohole, ketony, eter itd.

Korzystne jest prowadzenie reakcji w obecnosci akceptora kwasowego. Jako akceptory kwasowe mozna stosowac nieorganiczne lub organiczne za¬ sady, jednak nadmiar indanyloaminobutanolu moze sam przejac role akceptora kwasu. Produkt po¬ sredni, w sposobie wedlug wynalazku dwu-Mn- danyloethambutaol, stanowi nowy srodek, który sam ma korzystne wlasnosci farmakologiczne.

Redukcje w sposobie wedlug wynalazku mozna prowadzic róznymi metodami. Jedna z najkorzyst¬ niejszych metod jest katalityczne uwodornianie.

Przy stosowaniu uwodornienia katalitycznego dwu- -1-indanyloethambutol lub jego sól rozpuszczona w wodzie albo w rozpuszczalniku, korzystnie po¬ larnym, uzupelnia sie, katalizatorem i miesza, lub wytrzasa mieszanine w atmosferze wodoru. Po za.- konczeniu uwodorniania katalizator odsacza sie i oddziela Ethamhutol przez., odparowanie- rozpusz¬ czalnika.

Do wydzielenia grupy indanylowej mozna rów¬ niez stosowac wodór in statu nascendi w obecnos¬ ci przenoszacego go katalizatora. Przy dalszej przeróbce mieszaniny reakcyjnej wytracajacy sie w postaci krystalicznej Ethambutol oddziela sie przez saczenie lub odwirowanie i nastepnie wy¬ dziela z lugu macierzystego indan tworzacy pro¬ dukt; uboczny. Wydzielanie indanu- mozna prowa¬ dzic adsorbujac go na materialach o wielkiej aktyw¬ nosci powierzchniowej, np. na- weglu aktywnym a nastepnie mozna go desorbowac za- pomoca* pary wodnej.

Wedlug jednego z dalszych korzystnych warian¬ tów sposobu wedlug wynalazku jako srodowisko reakcji stosuje sie mieszajacy sie z woda roz¬ puszczalnik, korzystnie alkohol. Z alkoholowego srodowiska reakcji mozna wydzielic nie mieszajacy sie, z,woda, indan za pomoca wymywania* Sposób wedlug wynalazku ma te zalete, ze umozliwia wytwarzanie Ethamibutolu o wysokiej czystosci i z wydajnoscia 75*/o, która jest znacznie wyzsza niz wyznanych metodach* a jako produkt uboczny mozna wydzielie czysty indan.

Surowiec wyjsciowy otrzymuje sie w jednym przejsciu, i eliminuje redukcje wodorkiem litowo gemowym; Zastosowanie grupy indanylowej jako grupy ochronnej w tego rodzaju reakcjach jest nie- znane> Zwiazak, posredni,, który stanowi równiez zwia¬ zek wartosciowy,, biologicznie czynny moze byc wydzielany podobnie, latwo.

SposAb wedlug wynalazku wyjasniono blizej w rorzyjkladach.

Rr^yklad I* 39^ g /0,3 mola/ indanonu-1 i 26J ,gc/+/r2?aminobtttanolu rozpuszcza sie w 180 mJL.be^o^nego.etaitolui, Nastepnie dodaje sie 0,22 ml kwasu oetowgo; i. 198 g, sita molekularnego Klinosorb 4 Reanal. Mieszanine miesza si$ ptfzfcz 7 godzin, a nastepnie odstawia na 16 godzin. Roz¬ twór lacznie z zawartymi w nim* czastkami wytra¬ conego osadu dekantuje sie znad Klinosorbu 4, saczy, osad myje absolutnym etanolem i suszy. W celu uzyskania drugiej frakcji Klinosorb nanosi sie na filtr, wymywa gotujacym sie a&st&Iu&ryni eta¬ nolem i odparowuje ciecz myjaea> Otrzymany su¬ rowy produkt przekrystalizowuje* sie zt absolutne- fl* go etanolu. Otrzymuje sie 58,10 g ]&-{2-/l-hydro- ksybutylo/]-l-indanoimine o temperaturze topnie¬ nia 153—154°C.

Przyklad II. 4,45 g /+/-2-aminobutanolu i 6,6 g 1-indanonu stapia sie razem* i homogenizuje.

Po dwudniowym staniu mieszanine ogrzewa sie w * ciagur 90 minut do temperatury 60>—7aofCX Otrzy¬ muje sie 10,1 g N-/2-/l-hydroksybutylo//-l-indano- iminy, która po przekrystalizowa«iuj z alkoholu ma temperature topnienia 152—154°C.

Przyklad Hi. 2;0$ g*N-/2Vr-hydr6ksybuty- lo//-l-indanoiminy rozpuszcza sie w 80 ml abso¬ lutnego etanolu i uwodornia? w obecnosci 3 g niklu Raneya. Po zakonczeniu uwodorniania odsacza sie katalizator i odparowuje* roztwór. Otrzymuje sie l,95ig 2-/l-indanyloamino/-butanol, który po prze¬ krystalizowaniu z benzyny ma temperature top¬ nienia 72-74°C.

Przyklad IV. 2,03 g N-/2-/l-hydroksybuty- lo/-l-indanoiminy uwodornia sie w 150 ml abso- m lutnego> etanolu w obecnosci 1^5 g palladu osadzo¬ nego na weglu aktywnym. Po przerobieniu mie¬ szaniny sposobem wedlug przykladu III otrzymu¬ je sie 2,0 g 2-/l-indanyloamino/-butanolu, który po przekrystalizowaniu z benzyny ma temperatu- re topnienia 70—74°C.

Przyklad- V. 2,03 g N-/2-/l-hydroksybuty- lu//-l-indanoiminy uwodornia" sie w 230 ml diok¬ sanu w obecnosci 1,5 g palladu osadzonego na weglu aktywnym. Otrzymuje sie 1,42* g 2-/l-inda- 40 nyloamino/-butanol, który po przekrystalizowaniu z benzyny m* temperature- topnienia 72—73GC.

Przyklad1 VI. 2,03 g: N-/2*-/l-hydroksybu>ty- lo//-l-indanoiminy rozpuszcza sie w i00 ml abso¬ lutnego etanolu. Mieszanine miesza* sie przez 4 45 godziny w temperaturze pokojowej, a nastepnie odstawia- na- 48 godzin. Nastepnie alkohol oddesty- lowuje\sie, a do pozostalosci dodaje sie 90 ml wody. Mieszanine wodna ekstrahuje sie cztero¬ krotnie porcjami po 20 ml benzenu. Ekstrakty 50 benzenowe laczy sie- i czterokrotnie wytrzasa z porcjami po 20? ml 10% kwasu solnego. Warstwe kwasu solnego alkalizuje sie i ponownie ekstra¬ huje- benzenem. Warstwe benzenowa suszy sie a nastepnie odparowuje. Otrzymuje sie 1,34 g 2-/1- 55 -indanyloaminoy-butanol; który po przekrystalizo¬ waniu1' z benzyny ma temperature topnienia IX— —75°a Przyklad Vn. 26,4 g indanonu-1 i 17,8 g /-H/-2^aminobutanolu rozpuszcza* sie w 220 ml 60 absolutnego etanolu i w obecnosci 8 g palladu osadzonego mv weglu i aktywnym, uwodornia sie.

Katalizator odsacza sie i przesacz odparowuje.

Pozostalosc rozpuszcza sie w 30Ó ml benzenu.

Roztwór wytrzasa sie trzykrotnie z porcjami po ^ 100 "ml 10*A kwasu solnego.ttdm Warstwy z kwasem solnym laczy sie i alkali- zuje. Roztwór zasadowy ekstrahuje sie benzenem, benzenowy ekstrakt suszy i nastepnie odparowuje.

Otrzymuje sie 31,3 g 2-/l-indanyloamino/-butanol, który po przekrystalizowaniu z benzyny ma tem¬ perature topnienia 72—75°C.

Przyklad VIII. 10,25 g 2-/indanyloamino/- -butanolu, 4,7 g i 1,2-dwubromoetanu i 5,3 g bez¬ wodnego weglanu sodowego miesza sie w tempe¬ raturze 150—160°C w ciagu 11 godzin. Po ochlo¬ dzeniu mieszanine miesza sie z 30 ml benzenu, saczy i pozostala na filtrze mieszanine soli nie¬ organicznych przemywa sie benzenem. Przesacz odparowuje sie i z pozostalosci odparowania od- destylowuje w prózni nieprzereagowany 2-/1-inda- nyloamino/-butanól. Pozostalosc po odparowaniu stanowi N,N'-dwu-/l-indanylo/-ethambutol w ilos¬ ci 7,33 g, wystepujacy w postaci masy w rodzaju zywicy. Przekrystalizowany z etanolu dwuwodo- rochlorek produktu ma temperature topnienia 96—96°C.

Przyklad IX. 20,5 g 2-/indanyloamino/-bu- tanolu i 3,34 g 1,2-dwuchloroetanu ogrzewa sie w zamknietej rurze do zatapiania w ciagu 30 go¬ dzin do temperatury 155—160°C. Nastepnie miesza¬ nine reakcyjna myje sie na rozdzielaczu 100 ml benzenu i starannie wytrzasa ze 100 ml 10% lugu sodowego. Roztwór benzenowy myje sie woda, su¬ szy nad bezwodnym weglanem potasowym i odpa¬ rowuje. Pozostalosc odparowania stanowi 12,0 g 6

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania N,N'-dwu/l-hydfoksybuty- lo-2/-etylenodwuaminy, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji 2-/l-indanyloamino/-butanol z jednym z 1,2-dwuchlorowcoetanów lub z etylenodwusulfo- nianem i redukuje sie otrzymana w ten sposób N^^wu-Zl-hydroksybutylo^Z-N^-dwu-Zl-inda- nylo/-etylenodwuamine a utworzony indan ewen¬ tualnie wydziela sie z mieszaniny reakcyjnej. 10 13 20 25 N,N'-dwu-/l-indanylo/-ethambutol. Chlorowodorek ma temperature topnienia 92—94°C. Przyklad X. 2,6 g dwuchlorowodorku N,N'- -dwu-/l-indanylo/-ethambutolu rozpuszcza sie w 5 70 ml etanolu i uwodornia w obecnosci 1,1 g pal¬ ladu osadzonego na weglu afctywnym. Po zakon¬ czeniu uwodorniania katalizator -odsacza sie, a przesacz odparowuje. Przekrystalizowany z eta¬ nolu dwuchlorowodorek ethambutolu w ilosci io 1,45 g ma temperature topnienia 198^199°C. Przyklad XI. 4,36 g surowego N,N'-dwu-/l- -indanylo/-ethambutolu rozpuszcza sie w 100 ml etanolu. Roztwór zakwasza sie alkoholowym roz¬ tworem kwasu i uwodornia w obecnosci 2 g pal- 15 ladu osadzonego na weglu aktywnym. Po zakon¬ czeniu uwodorniania postepuje sie sposobem opi¬ sanym w przykladzie X. Otrzymany w ilosci 2,1 g dwuchlorowodorek ethambutolu ma temperature topnienia 199—200°C.