OA16477A - New process for the synthesis of agomelatine. - Google Patents
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Abstract
Procédé de synthèse industriel du composé de formule (I) Process for the industrial synthesis of the compound of formula (I)
Description
La présente invention concerne un nouveau procédé de synthèse industriel de l’agomélatîne ou jV-[2-(7-méthoxy-l-naphtyl)éthyl]acétamide de formule (I) :The present invention relates to a new process for the industrial synthesis of agomelatin or jV- [2- (7-methoxy-l-naphthyl) ethyl] acetamide of formula (I):
MeO.MeO.
NHCOMe (I)NHCOMe (I)
L’agomélatîne ou JV-[2-(7-méthoxy-l-naphtyl)éthyl]acétamide possède des propriétés pharmacologiques intéressantes.Agomelatin or JV- [2- (7-methoxy-1-naphthyl) ethyl] acetamide has interesting pharmacological properties.
Il présente en effet la double particularité d’être d’une part agoniste sur les récepteurs du système mélatoninergique et d’autre part antagoniste du récepteur 5-HT2c. Ces propriétés lui confèrent une activité dans le système nerveux central et plus particulièrement dans le traitement de la dépression majeure, des dépressions saisonnières, des troubles du sommeil, des pathologies cardiovasculaires, des pathologies du système digestif, des insomnies et fatigues dues aux décalages horaires, des troubles de l’appétit et de l’obésité.It has the dual characteristic of being on the one hand agonist on the receptors of the melatoninergic system and on the other hand antagonist of the 5-HT 2 c receptor. These properties give it activity in the central nervous system and more particularly in the treatment of major depression, seasonal depression, sleep disorders, cardiovascular pathologies, digestive system pathologies, insomnia and fatigue due to jet lag, appetite disturbances and obesity.
L’agomélatîne, sa préparation et son utilisation en thérapeutique ont été décrits dans les brevets européens EP 0 447 285 et EP 1 564 202.Agomelatin, its preparation and its use in therapy have been described in European patents EP 0 447 285 and EP 1 564 202.
Compte-tenu de l’intérêt pharmaceutique de ce composé, il était important de pouvoir y accéder avec un procédé de synthèse industriel performant, facilement transposable à l'échelle industrielle, conduisant à l’agomélatîne avec un bon rendement, et une excellente pureté.Given the pharmaceutical interest of this compound, it was important to be able to access it with a high-performance industrial synthesis process, easily transposed to an industrial scale, leading to agomelatin with good yield and excellent purity.
Le brevet EP 0 447 285 décrit l’accès en huit étapes à l’agomélatîne à partir de la 7méthoxy-1 -tétralone.EP 0 447 285 describes the eight-step access to agomelatin from 7-methoxy-1-tetralone.
Dans le brevet EP 1 564 202, la demanderesse a mis au point une nouvelle voie de synthèse beaucoup plus performante et industrialisable, en seulement quatre étapes à partir de la 7-méthoxy-1-tétralone, et permettant d’obtenir l’agomélatîne de façon très reproductible sous une forme cristalline bien définie.In patent EP 1,564,202, the applicant has developed a new synthetic route that is much more efficient and can be industrialized, in just four steps starting from 7-methoxy-1-tetralone, and making it possible to obtain agomelatin from very reproducible way in a well-defined crystalline form.
ORIGINALORIGINAL
-2Toutefois, la recherche de nouvelles voies de synthèse, en particulier à partir de matières premières moins onéreuses que la 7-méthoxy-l-tétralone, est toujours d’actualité.-2However, the search for new synthetic routes, in particular from raw materials less expensive than 7-methoxy-1-tetralone, is still current.
La demanderesse a poursuivi ses investigations et mis au point un nouveau procédé de synthèse de l’agomélatine à partir de cyanure d’allyle et d’un dérivé xanthate: ces nouvelles matières premières présentent l’avantage d’être simples, aisément accessibles en grandes quantités avec des coûts moindres.The Applicant has continued its investigations and developed a new process for the synthesis of agomelatine from allyl cyanide and a xanthate derivative: these new raw materials have the advantage of being simple, easily accessible in large quantities. quantities with lower costs.
Cette voie de synthèse repose sur la mise en œuvre de réactions radicalaires peu répandues et pourtant très efficaces. La transposition de ces réactions à l’échelle industrielle sur des réacteurs en flux continu est prometteuse dans la mesure où il devient plus facile de contrôler la propagation de la réaction en chaîne.This synthetic route is based on the implementation of radical reactions that are not widespread and yet very effective. Transposing these reactions on an industrial scale to continuous flow reactors is promising as it becomes easier to control the spread of the chain reaction.
Ce nouveau procédé permet par ailleurs d’obtenir l’agomélatine de façon reproductible et sans nécessiter de purification laborieuse, avec une pureté qui est compatible avec son utilisation comme principe actif pharmaceutique. En effet, l’agomélatine peut ainsi être synthétisé en 6 étapes au cours desquelles seuls deux des intermédiaires sont isolés.This new process also makes it possible to obtain agomelatine in a reproducible manner and without requiring laborious purification, with a purity which is compatible with its use as an active pharmaceutical ingredient. Indeed, agomelatine can thus be synthesized in 6 steps during which only two of the intermediates are isolated.
Plus spécifiquement, la présente invention concerne un procédé de synthèse industriel du composé de formule (I) :More specifically, the present invention relates to an industrial synthesis process of the compound of formula (I):
(I) caractérisé en ce que l'on met en réaction le cyanure d’allyle de formule (II) :(I) characterized in that the allyl cyanide of formula (II) is reacted:
(H) avec un composé de formule (III) en présence d’un amorceur radicalaire :(H) with a compound of formula (III) in the presence of a radical initiator:
(III) où Xa représente un groupement -S-C(S)-OR dans lequel R représente un groupement alkyle (Ct-Ce) linéaire ou ramifié,(III) where Xa represents an -S-C (S) -OR group in which R represents a linear or branched alkyl (Ct-Ce) group,
ORIGINAL pour conduire au composé de formule (IV) :ORIGINAL to lead to the compound of formula (IV):
(IV) dans laquelle Xa est tel que défini précédemment, ce dernier composé pouvant être optionnellement isolé avant d’être soumis à une réaction de cyclisation en présence d’un amorceur radicalaire pour former le composé de formule 5 (V):(IV) in which Xa is as defined above, the latter compound possibly being optionally isolated before being subjected to a cyclization reaction in the presence of a radical initiator to form the compound of formula 5 (V):
composé de formule (V) pouvant aussi être optionnellement isolé, que l’on soumet à une réaction de réduction/déshydratatîon pour conduire au composé de formule (VI) :compound of formula (V) which can also be optionally isolated, which is subjected to a reduction / dehydration reaction to yield the compound of formula (VI):
(VI) qui est ensuite soumis à une réaction d’aromatisation, pour conduire au composé de formule (VII) :(VI) which is then subjected to an aromatization reaction, to yield the compound of formula (VII):
(VII)(VII)
ORIGINALORIGINAL
-4que l’on soumet à une réduction par l’hydrogène en présence de Nickel de Raney dans un milieu protique polaire et à une réaction avec l’anhydride acétique pour conduire au composé de formule (I) que l’on isole sous la forme d’un solide.Which is subjected to reduction with hydrogen in the presence of Raney nickel in a polar protic medium and to a reaction with acetic anhydride to yield the compound of formula (I) which is isolated in the form of a solid.
Dans un mode de réalisation préférée de l’invention, le composé de formule (VII) est ensuite soumis à une réduction par l’hydrogène en présence de Nickel de Raney dans un milieu éthanol ammoniacal, puis salifié avec de l’acide chlorhydrique pour conduire au composé de formule (VIII) :In a preferred embodiment of the invention, the compound of formula (VII) is then subjected to reduction with hydrogen in the presence of Raney nickel in an ammoniacal ethanol medium, then salified with hydrochloric acid to produce to the compound of formula (VIII):
qui est successivement soumis à l’action d’acétate de sodium puis d’anhydride acétique pour conduire au composé de formule (I) que l’on isole sous la forme d’un solide.which is successively subjected to the action of sodium acetate and then acetic anhydride to yield the compound of formula (I) which is isolated in the form of a solid.
Alternativement, le composé de formule (VII) peut être soumis à une réduction par l’hydrogène en présence de Nickel de Raney dans un milieu contenant de l’anhydride acétique dans un milieu protique polaire, pour conduire au composé de formule (I) que l’on isole sous la forme d’un solide.Alternatively, the compound of formula (VII) can be subjected to reduction with hydrogen in the presence of Raney nickel in a medium containing acetic anhydride in a polar protic medium, to yield the compound of formula (I) that it is isolated in the form of a solid.
Dans le composé de formule (III) préféré, Xa représente un groupe -S-C(S)-OC2H5.In the preferred compound of formula (III), Xa represents a group -SC (S) -OC 2 H5.
Dans les procédés selon l’invention, l’initiation des réactions radicalaires est réalisée par voie thermique. De manière préférentielle, le milieu réactionnel est porté à une température comprise entre 50°C et 14O°C. Plus préférentiellement encore, la cyclisation est réalisée à une température comprise entre 130 et 135°C.In the methods according to the invention, the initiation of the radical reactions is carried out thermally. Preferably, the reaction medium is brought to a temperature between 50 ° C and 140 ° C. More preferably still, the cyclization is carried out at a temperature between 130 and 135 ° C.
Les peroxydes sont des amorceurs radicalaires particulièrement adaptés pour effectuer l’étape d’addition du composé de formule (II) sur le composé de formule (III), ou bien pour réaliser la cyclisation du composé de formule (IV) en composé de formule (V). A titre d’exemples, on peut notamment citer le peroxyde de diisobutyryle, le peroxynéodécanoate de cumyle, le peroxynéodécanoate de fôrt-amyle, le peroxydicarbonate de di(2Peroxides are radical initiators particularly suitable for carrying out the step of adding the compound of formula (II) to the compound of formula (III), or else for carrying out the cyclization of the compound of formula (IV) into a compound of formula ( V). By way of examples, mention may in particular be made of diisobutyryl peroxide, cumyl peroxyneodecanoate, forest-amyl peroxyneodecanoate, di (2) peroxydicarbonate.
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-5éthylhexyle), le peroxynéodécanoate de ter/-butyle, le peroxydicarbonate de dibutyle, le peroxydicarbonate de dicétyle, le peroxydicarbonate de dimyristyle, le peroxynéoheptanoate de fôrr-butyle, le peroxypivalate de terr-amyle, le peroxyde de didécanoyle, le peroxy-2-éthylhexanoate de tert-amyle, le peroxyisobutyrate de Zeri-butyle, le l,4-di(ter/-butylperoxycarbo)cyclohexane, le peroxyacétate de ie?7-butyle, le peroxybenzoate de /cvï-butyle, le peroxyde de di-zcrz-amyle, le peroxyde de Ze/7-butyle cumyle, le peroxyde de bis-tertiobutyle, le peroxyde de dicumyle, le peroxyde de dilauroyle (DLP) ou le peroxydicarbonate de di(4-/tv/-butylcyclohexyle).-5ethylhexyl), ter / -butyl peroxyneodecanoate, dibutyl peroxydicarbonate, diketyl peroxydicarbonate, dimyristyl peroxydicarbonate, fôrr-butyl peroxyneoheptanoate, terr-amoxy-2-peroxypecanoxide, 2-peroxyldidyl peroxide, -ethyl tert-amylhexanoate, zeri-butyl peroxyisobutyrate, 1,4-di (ter / -butylperoxycarbo) cyclohexane, 7-butyl peroxyacetate, / cvi-butyl peroxybenzoate, di- zcrz-amyl, Ze / 7-butyl cumyl peroxide, bis-tert-butyl peroxide, dicumyl peroxide, dilauroyl peroxide (DLP) or di (4- / tv / -butylcyclohexyl) peroxydicarbonate.
De manière préférentielle, la réaction est amorcée en présence de peroxyde de dilauroyle.Preferably, the reaction is initiated in the presence of dilauroyl peroxide.
La quantité de peroxyde de dilauroyle utilisée lors de cyclisation est préférentiellement comprise entre l et 2,5 équivalents.The amount of dilauroyl peroxide used during cyclization is preferably between 1 and 2.5 equivalents.
Dans un mode de réalisation préférée de l’invention, le peroxyde de dilauroyle est additionné de manière fractionnée dans le milieu.In a preferred embodiment of the invention, dilauroyl peroxide is added fractionally to the medium.
Les réactions d’addition et/ou de cyclisation ont lieu dans un solvant utilisé classiquement en chimie radicalaire comme comme le 1,2-dichloroéthane, le dichlorométhane, le benzène, le toluène, le trifluorométhylbenzène, le chlorobenzène, l'hexane, le cyclohexane, l’heptane, l’octane, l'acétate d'éthyle, l'alcool tertiobutylique, et leurs mélanges.The addition and / or cyclization reactions take place in a solvent conventionally used in radical chemistry such as 1,2-dichloroethane, dichloromethane, benzene, toluene, trifluoromethylbenzene, chlorobenzene, hexane, cyclohexane , heptane, octane, ethyl acetate, tert-butyl alcohol, and mixtures thereof.
On utilise préférentiellement l’acétate d’éthyle dans l’étape d’addition du composé de formule (II) sur le composé de formule (III), tandis que la cyclisation du composé de formule (IV) en composé de formule (V) est avantageusement réalisée dans le chlorobenzène, l’acétate d’éthyle, ou le butyrate d’éthyle. Dans ce dernier cas, le chlorobenzène est plus particulièrement préféré.Ethyl acetate is preferably used in the step of adding the compound of formula (II) to the compound of formula (III), while the cyclization of the compound of formula (IV) to a compound of formula (V) is advantageously carried out in chlorobenzene, ethyl acetate, or ethyl butyrate. In the latter case, chlorobenzene is more particularly preferred.
La transformation du composé de formule (V) en composé de formule (VI) est avantageusement réalisée en présence d’un acide de Lewis tel que l’isopropoxyde d’aluminium ou l’isopropoxyde de samarium. De plus, cette transformation a lieu préférentiellement dans un alcool (primaire ou secondaire), et plus préférentiellement encore dans l’isopropanol. rThe conversion of the compound of formula (V) into compound of formula (VI) is advantageously carried out in the presence of a Lewis acid such as aluminum isopropoxide or samarium isopropoxide. In addition, this transformation preferably takes place in an alcohol (primary or secondary), and more preferably still in isopropanol. r
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-6De manière préférentielle, une quantité catalytique d’acide /7-toluènesulfonique est ajoutée au mélange une fois toute la tétralone (V) consommée à l’issue de la transformation du composé de formule (V) en composé de formule (VI).Preferably, a catalytic amount of / 7-toluenesulfonic acid is added to the mixture after all the tetralone (V) has been consumed at the end of the conversion of the compound of formula (V) into a compound of formula (VI).
L’aromatisation du composé (VI) est réalisée en présence d’une quinone, et de manière préférentielle en présence de 2,3-dichloro-5,6-dicyano-l,4-benzoquinone (DDQ) ou de tétrachlorobenzoquinone (TCQ). De manière plus préférentielle encore, l’aromatisation est effectuée en présence de TCQ au reflux du toluène.The aromatization of compound (VI) is carried out in the presence of a quinone, and preferably in the presence of 2,3-dichloro-5,6-dicyano-l, 4-benzoquinone (DDQ) or tetrachlorobenzoquinone (TCQ) . More preferably still, the aromatization is carried out in the presence of TCQ at reflux of toluene.
Le composé de formule (II) est accessible à l'homme du métier par des réactions chimiques classiques et/ou décrites dans la littérature.The compound of formula (II) is accessible to those skilled in the art by conventional chemical reactions and / or described in the literature.
Ce procédé est particulièrement intéressant pour les raisons suivantes :This process is particularly interesting for the following reasons:
- il permet d’obtenir à l’échelle industrielle le composé de formule (I) avec de bons rendements à partir d’une matière première simple et peu onéreuse ;- it makes it possible to obtain the compound of formula (I) on an industrial scale with good yields from a simple and inexpensive raw material;
- seuls les intermédiaires de formule (VI) et (VII) nécessitent une étape de purification et d’isolement.- only the intermediates of formula (VI) and (VII) require a purification and isolation step.
Les composés de formule (V) et (VI) obtenus selon le procédé de l’invention sont nouveaux et utiles en tant qu’intermédiaires de synthèse de l’agomélatine.The compounds of formula (V) and (VI) obtained according to the process of the invention are new and useful as intermediates in the synthesis of agomelatine.
Les exemples ci-dessous illustrent l’invention, mais ne la limitent en aucune façon.The examples below illustrate the invention, but do not limit it in any way.
Afin de bien valider le chemin réactionnel, les intermédiaires de synthèse ont été sytématiquement isolés et caractérisés. Toutefois, il est possible d’optimiser considérablement les procédés en limitant le nombre d’intermédiaires isolés. Ainsi, l’exemple 2 détaillé ci-dessous correspond au même chemin réactionnel que celui emprunté à l’exemple l, à la différence près que seuls le (7-méthoxy-l,2-dihydro-lnaphthalényl)acétonitrîle et le (7-méthoxy-l-naphthyl)acétonitrile ont été isolés.In order to validate the reaction path, the synthesis intermediates were systematically isolated and characterized. However, it is possible to significantly optimize the processes by limiting the number of intermediates isolated. Thus, Example 2 detailed below corresponds to the same reaction path as that taken from Example 1, with the difference that only (7-methoxy-1,2-dihydro-lnaphthalényl) acetonitrile and (7- methoxy-1-naphthyl) acetonitrile were isolated.
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-7Exemple 1 : 7V-[2-(7-Méthoxy-l-naphtyl)éthyl]acétamide-7Example 1: 7V- [2- (7-Methoxy-1-naphthyl) ethyl] acetamide
Stade A : Dithiocarbonate de S-[l-(cyanométhyl)-4-(4-ntéthoxyphényl)-4oxobutytJO-éthyleStage A: S- [1- (cyanomethyl) -4- (4-ntethoxyphenyl) -4oxobutytJO-ethyl dithiocarbonate
Une solution de cyanure d’allyle (4,8 mL, 60,0 mmol) et de dithiocarbonate S-[2-(4méthoxyphényl)-2-oxoéthyl]-O-éthyle1 (8,1 g, 30,0 mmol) dans l’acétate d’éthyle (30 mL) est portée au reflux pendant 15 minute sous atmosphère d’azote. On ajoute dans un premier temps une quantité de peroxyde de dilauroyle (10 mol%) dans la solution au reflux. Au bout d’lh30, une autre quantité de peroxyde de dilauroyle (5 mol%) est également introduite. Lorsque les réactifs ont été complètement consommés, le mélange est refroidi à température ambiante et concentré sous pression réduite. Le mélange brut est ensuite purifié par chromatographie sur colonne flash (éther de pétrole- acétate d’éthyle : 95-5 à 80-20) pour conduire au composé du titre sous la forme d’une huile avec un rendement de 98%.A solution of allyl cyanide (4.8 mL, 60.0 mmol) and S- [2- (4methoxyphenyl) -2-oxoethyl] -O-ethyl dithiocarbonate 1 (8.1 g, 30.0 mmol) in ethyl acetate (30 mL) is refluxed for 15 minutes under a nitrogen atmosphere. Firstly, a quantity of dilauroyl peroxide (10 mol%) is added to the solution under reflux. After 1.5 hours, another quantity of dilauroyl peroxide (5 mol%) is also introduced. When the reagents have been completely consumed, the mixture is cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure. The crude mixture is then purified by flash column chromatography (petroleum ether-ethyl acetate: 95-5 to 80-20) to yield the title compound in the form of an oil with a yield of 98%.
*H NMR (δ, ppm) 7.93 (m, 2H, CH-4), 6.93 (m, 2H, CH-3), 4.67-4.57 (m, 2H, CH2-73), (CDCI3,400 MHz) 3.99 (m, IH, CH-9), 3.87 (s, 3H, CHj-7), 3.15 (t, 2H, J= 7.3 Hz,* H NMR (δ, ppm) 7.93 (m, 2H, CH-4), 6.93 (m, 2H, CH-3), 4.67-4.57 (m, 2H, CH 2 -73), (CDCl3,400 MHz) 3.99 (m, 1H, CH-9), 3.87 (s, 3H, CHj-7), 3.15 (t, 2H, J = 7.3 Hz,
CH2-7), 2.95 (dd, 2H, J = 17.0,6.0 Hz, CH2-70), 2.41-2.31 (m, IH, CH2-5), 2.19-2.08 (m, IH, CH2-<$), 1.41 (t, 3H, J= 7.1 Hz, CH3-74).CH 2 -7), 2.95 (dd, 2H, J = 17.0,6.0 Hz, CH 2 -70), 2.41-2.31 (m, IH, CH 2 -5), 2.19-2.08 (m, IH, CH 2 - <$), 1.41 (t, 3H, J = 7.1Hz, CH 3 -74).
Stade B : (7-Méthoxy-4-oxo-l,2,3,4-tétrahydro-l-naphthalénytyacétonitriieStage B: (7-Methoxy-4-oxo-l, 2,3,4-tetrahydro-l-naphthalénytyacétonitriie
Le composé du stade A, engagé pour la suite sans avoir été purifié, est redissout dans le chlorobenzène (900 mL) et la solution est portée au reflux pendant 15 minute sous atmosphère d’azote. Puis, du peroxyde de dilauroyle est progressivement ajouté dans la solution au reflux (10 mol% toutes les 10 min). En fin de réaction, le mélange est refroidi à température ambiante et concentré sous pression réduite. De l’acétonitrile est alors introduit pour faire précipiter une grande partie des dérivés du peroxyde de dilauroyle. Le mélange est ensuite filtré, concentré sous pression réduite et purifié par chromatographie sur colonne flash (éther de pétrole - acétate d’éthyle : 60-40) pour conduire au composé du titre sous forme solide avec un rendement de 40%.The compound of Stage A, used subsequently without having been purified, is redissolved in chlorobenzene (900 mL) and the solution is refluxed for 15 minutes under a nitrogen atmosphere. Then, dilauroyl peroxide is gradually added to the reflux solution (10 mol% every 10 min). At the end of the reaction, the mixture is cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure. Acetonitrile is then introduced to precipitate a large part of the dilauroyl peroxide derivatives. The mixture is then filtered, concentrated under reduced pressure and purified by flash column chromatography (petroleum ether - ethyl acetate: 60-40) to yield the title compound in solid form with a yield of 40%.
HRMS (El, m/z) Calc.pour C,3H!3NO2 : 215.0946 ; Trouvé :215.0946.HRMS (EI, m / z) Calc.pour C 3 H 3 NO 2: 215.0946; Found: 215.0946.
1 Le dithiocarbonate S-[2-(4-méthoxyphényl)-2-oxoéthyl]-0-éthyle est obtenu selon le protocole décrit dans Batanero, B et al, J. Org. Chem. 2001,66, 320. 1 S- [2- (4-methoxyphenyl) -2-oxoethyl] -0-ethyl dithiocarbonate is obtained according to the protocol described in Batanero, B et al, J. Org. Chem. 2001, 66, 320.
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-8Stade C ; (7-Méthoxy-l,2-dihydro-l-naphthalényl)acétonitrile-8stage C; (7-Methoxy-1,2-dihydro-1-naphthalenyl) acetonitrile
De l’isopropoxide d’aluminium (2,05 g, 10,0 mmol) est ajouté à une solution du composé obtenu au stade B (680 mg, 3,15 mmol) dans l’isopropanol (15 mL) à température ambiante. Le mélange réactionnel est porté au reflux. Lorsque les réactifs ont été complètement consommés, on y ajoute quelques cristaux d’acide p-toluènesulfonique monohydraté et un appareil de Dean-Stark est installé au sommet du ballon. Le mélange est de nouveau porté au reflux pendant 1 heure, durant laquelle l’isopropanol est progressivement remplacé par du toluène à l’aide du Dean-Stark. Une solution de HCl IN est ensuite ajoutée et les phases résultantes sont séparées. La phase aqueuse est extraite avec de l’acétate d’éthyle, tandis que les phases organiques sont lavées avec une solution saturée de NaHCOî, avec une solution saturée en NaCl, puis séchées sur MgSÛ4, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne (éther de pétrole - acétate d’éthyle : 80-20) pour conduire au produit du titre sous forme d’une huile avec un rendement de 85%.Aluminum isopropoxide (2.05 g, 10.0 mmol) is added to a solution of the compound obtained in Stage B (680 mg, 3.15 mmol) in isopropanol (15 mL) at room temperature. The reaction mixture is brought to reflux. When the reagents have been completely consumed, a few crystals of p-toluenesulfonic acid monohydrate are added and a Dean-Stark apparatus is installed at the top of the flask. The mixture is again refluxed for 1 hour, during which the isopropanol is gradually replaced by toluene using Dean-Stark. A solution of IN HCl is then added and the resulting phases are separated. The aqueous phase is extracted with ethyl acetate, while the organic phases are washed with saturated NaHCO 3 solution, with saturated NaCl solution, then dried over MgSO 4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by column chromatography (petroleum ether - ethyl acetate: 80-20) to yield the title product in the form of an oil with a yield of 85%.
HRMS (El, m/z) Calc.pour CuHiaNO : 199.0997 ; Trouvé : 199.1001.HRMS (E1, m / z) Calc. For CuHiaNO: 199,0997; Found: 199.1001.
Stade D : (7-Méthoxy-l-naphthyl)acétonitri!eStage D: (7-Methoxy-1-naphthyl) acetonitrile
Méthode A :Method A:
A une solution du composé obtenu au stade C (1,0 g, 5,0 mmol) dans le dichlorométhane (50 mL) à température ambiante est ajouté du DDQ (1,4 g, 6,0 mmol). Le mélange réactionnel est agité pendant 2 jours, puis nettoyé à l’aide d’une solution saturée en NaHCCh. La phase aqueuse est extraite avec de l’acétate d’éthyle, tandis que la phase organique est nettoyée avec une solution saturée en NaCl, séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne (éther de pétrole - acétate d’éthyle : 80-20) pour conduire au produit du titre sous forme solide avec un rendement de 55%.To a solution of the compound obtained in Stage C (1.0 g, 5.0 mmol) in dichloromethane (50 mL) at room temperature is added DDQ (1.4 g, 6.0 mmol). The reaction mixture is stirred for 2 days, then cleaned with saturated NaHCCh solution. The aqueous phase is extracted with ethyl acetate, while the organic phase is cleaned with saturated NaCl solution, dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by column chromatography (petroleum ether - ethyl acetate: 80-20) to yield the title product in solid form with a yield of 55%.
Méthode B :Method B:
A une solution de TCQ (615 mg, 2,5 mmol) dans le toluène (1,5 mL) chauffée à 80°C est ajouté le composé obtenu au stade C (462 mg, 2,3 mmol) dissout dans le toluène (3,5 mL). Le mélange est ensuite porté au reflux pendant 2.5 h, puis dilué dans l’eau et extrait avecTo a solution of TCQ (615 mg, 2.5 mmol) in toluene (1.5 mL) heated to 80 ° C is added the compound obtained in Stage C (462 mg, 2.3 mmol) dissolved in toluene ( 3.5 mL). The mixture is then brought to reflux for 2.5 h, then diluted in water and extracted with
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-9de l’éther de pétrole. La phase organique est nettoyée avec une solution de NaOH (30%wt) et avec de l’eau, puis séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne (éther de pétrole - acétate d’éthyle : 8020) pour conduire au produit du titre sous forme solide avec un rendement de 61%.-9 petroleum ether. The organic phase is cleaned with a solution of NaOH (30% wt) and with water, then dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by column chromatography (petroleum ether - ethyl acetate: 8020) to yield the title product in solid form with a yield of 61%.
HRMS (El, m/z) Calc.pour Ci3HuNO : 197.0841 ; Trouvé : 197.0838.HRMS (E1, m / z) Calc. For C 3 H u NO: 197.0841; Found: 197.0838.
Stade E : N-[2-(7-Méthoxy-l-naphtyl)éthyl]acétamideStage E: N- [2- (7-Methoxy-1-naphthyl) ethyl] acetamide
La réaction a été réalisée sur une plus grosse charge afin d’optimiser le rendement obtenu : Dans un réacteur de 8 L sont introduits 136 g de Nickel de Raney, 2,06 L d’éthanol et 0,23 L d’eau. Sous agitation à 70°C et sous 30 bars d’hydrogène, le composé obtenu au Stade D (0,8 kg) en solution dans l’anhydride acétique (2,4 L) est ajouté lentement. A la fin de l’addition, le milieu réactionnel est agité 1 heure sous hydrogène à 30 bars, puis le réacteur est décompressé, et les jus sont filtrés. Après concentration du milieu, on cristallise le résidu dans un mélange éthanol/eau 35/65 pour conduire au produit du titre avec un rendement de 89% et une pureté chimique supérieure à 99%.The reaction was carried out on a larger load in order to optimize the yield obtained: 136 g of Raney nickel, 2.06 L of ethanol and 0.23 L of water are introduced into an 8 L reactor. With stirring at 70 ° C and under 30 bars of hydrogen, the compound obtained in Stage D (0.8 kg) dissolved in acetic anhydride (2.4 L) is added slowly. At the end of the addition, the reaction medium is stirred for 1 hour under hydrogen at 30 bar, then the reactor is decompressed, and the juices are filtered. After concentration of the medium, the residue is crystallized from a 35/65 ethanol / water mixture to yield the title product with a yield of 89% and a chemical purity greater than 99%.
Point dejusion : 108°CMelting point: 108 ° C
Exemple 2: 7V-[2-(7-Méthoxy-l-naphtyl)éthyl]acétamideExample 2: 7V- [2- (7-Methoxy-1-naphthyl) ethyl] acetamide
Stade A ; (7-Méthoxy~l,2-dihydro-l-naphthalényl)acétonitrileStage A; (7-Methoxy ~ 1,2-dihydro-l-naphthalenyl) acetonitrile
Une solution de cyanure d’allyle (6.75 mL, 84.0 mmol) et de dithiocarbonate S-[2-(4méthoxyphényl)-2-oxoéthyl]-0-éthylel (11.3 g, 42.0 mmol) dans l’acétate d’éthyle (45 mL) est portée au reflux pendant 15 minute sous atmosphère d’azote. On ajoute dans un premier temps une quantité de peroxyde de dilauroyle (10 mol%) dans la solution au reflux. Au bout d’lh30, une autre quantité de peroxyde de dilauroyle (5 mol%) est également introduite. Lorsque les réactifs ont été complètement consommés, le mélange est refroidi à température ambiante et concentré sous pression réduite. Le mélange brut est redissout dans le chlorobenzène (640 mL) et la solution est portée au reflux pendant 15 minute sous atmosphère d’azote. Puis, du peroxyde de dilauroyle est progressivement ajouté dans la solution au reflux (10 mol% toutes les 10 min). En fin de réaction, le mélange est refroidi à température ambiante et concentré sous pression réduite. DeA solution of allyl cyanide (6.75 mL, 84.0 mmol) and S- [2- (4methoxyphenyl) -2-oxoethyl] -0-ethyl dithiocarbonate l (11.3 g, 42.0 mmol) in ethyl acetate ( 45 mL) is refluxed for 15 minutes under a nitrogen atmosphere. Firstly, a quantity of dilauroyl peroxide (10 mol%) is added to the solution under reflux. After 1.5 hours, another quantity of dilauroyl peroxide (5 mol%) is also introduced. When the reagents have been completely consumed, the mixture is cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure. The crude mixture is redissolved in chlorobenzene (640 mL) and the solution is refluxed for 15 minutes under a nitrogen atmosphere. Then, dilauroyl peroxide is gradually added to the reflux solution (10 mol% every 10 min). At the end of the reaction, the mixture is cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure. Of
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-10racétonitrile est alors introduit pour faire précipiter une grande partie des dérivés du peroxyde de dilauroyle. Le mélange est ensuite filtré, concentré sous pression réduite. La moitié de l’huile brute ainsi obtenue est redissoute dans l’isopropanol (100 mL) à température ambiante en présence d’isopropoxide d’aluminium (13.6 g, 66.6 mmol). Le mélange réactionnel est porté au reflux. Lorsque les réactifs ont été complètement consommés, on y ajoute quelques cristaux d’acide p-toluènesulfonique monohydraté et un appareil de Dean-Stark est installé au sommet du ballon. Le mélange est de nouveau porté au reflux pendant 2 heure, durant laquelle l’isopropanol est progressivement remplacé par du toluène à l’aide du Dean-Stark. Une solution de HCl IN est ensuite ajoutée et les phases résultantes sont séparées. La phase aqueuse est extraite avec de l’acétate d’éthyle, tandis que les phases organiques sont nettoyées avec une solution saturée de NaHCO3, avec une solution saturée en NaCl, puis séchées sur MgSCU, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne (éther de pétrole - acétate d’éthyle : 80-20) pour conduire au produit du titre sous forme d’une huile avec un rendement de 24%.-10racetonitrile is then introduced to precipitate a large part of the derivatives of dilauroyl peroxide. The mixture is then filtered, concentrated under reduced pressure. Half of the crude oil thus obtained is redissolved in isopropanol (100 mL) at room temperature in the presence of aluminum isopropoxide (13.6 g, 66.6 mmol). The reaction mixture is brought to reflux. When the reagents have been completely consumed, a few crystals of p-toluenesulfonic acid monohydrate are added to them and a Dean-Stark apparatus is installed at the top of the flask. The mixture is again brought to reflux for 2 hours, during which the isopropanol is gradually replaced by toluene using Dean-Stark. A solution of IN HCl is then added and the resulting phases are separated. The aqueous phase is extracted with ethyl acetate, while the organic phases are cleaned with saturated NaHCO 3 solution, with saturated NaCl solution, then dried over MgSCU, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by column chromatography (petroleum ether - ethyl acetate: 80-20) to yield the title product in the form of an oil with a yield of 24%.
HRMS (El, m/z) Calc.pour C]3Hi3NO : 199.0997 ; Trouvé : 199.1001.HRMS (E1, m / z) Calc. For C ] 3 Hi 3 NO: 199,0997; Found: 199.1001.
Stade B ; (7-Métlioxy-l-iiaplitliyl)acétoiiitrileStage B; (7-Metlioxy-1-iiaplitliyl) acetoiiitrile
On procède de manière analogue au stade D de l'Exemple 1.The procedure is analogous to Stage D of Example 1.
Stade C : N-[2-(7-Méthoxy-l-naphtyl)éthyl]acétamideStage C: N- [2- (7-Methoxy-1-naphthyl) ethyl] acetamide
On procède de manière analogue au stade E de l’Exemple 1.The procedure is analogous to Step E of Example 1.
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