OA16476A - New process for the synthesis of agomelatine. - Google Patents

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OA16476A
OA16476A OA1201300278 OA16476A OA 16476 A OA16476 A OA 16476A OA 1201300278 OA1201300278 OA 1201300278 OA 16476 A OA16476 A OA 16476A
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ethyl
reaction
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OA1201300278
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French (fr)
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Samir Zard
Béatrice Sire
Mehdi Boumediene
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Les Laboratoires Servier
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Abstract

Procédé de synthèse industriel du composé de formule (I) Process for the industrial synthesis of the compound of formula (I)

Description

La présente invention concerne un nouveau procédé de synthèse industriel de l’agomélatîne ou 7V-[2-(7-méthoxy-l-naphtyl)éthyl]acétamide de formule (I) :The present invention relates to a new process for the industrial synthesis of agomelatin or 7V- [2- (7-methoxy-l-naphthyl) ethyl] acetamide of formula (I):

MeOMeO

NHCOMe (DNHCOMe (D

L’agomélatîne ou A-[2-(7-méthoxy-l-naphtyl)éthyI]acétamide possède des propriétés pharmacologiques intéressantes.Agomelatin or A- [2- (7-methoxy-1-naphthyl) ethyl] acetamide has interesting pharmacological properties.

Il présente en effet la double particularité d’être d’une part agoniste sur les récepteurs du système mélatoninergique et d’autre part antagoniste du récepteur 5-HT2C· Ces propriétés lui confèrent une activité dans le système nerveux central et plus particulièrement dans le traitement de la dépression majeure, des dépressions saisonnières, des troubles du sommeil, des pathologies cardiovasculaires, des pathologies du système digestif, des insomnies et fatigues dues aux décalages horaires, des troubles de l’appétit et de l’obésité.It has the dual characteristic of being on the one hand agonist on the receptors of the melatoninergic system and on the other hand antagonist of the 5-HT2C receptor.These properties give it activity in the central nervous system and more particularly in the treatment major depression, seasonal depression, sleep disorders, cardiovascular pathologies, digestive system pathologies, insomnia and fatigue due to jet lag, appetite disorders and obesity.

L’agomélatîne, sa préparation et son utilisation en thérapeutique ont été décrits dans les brevets européens EP 0 447 285 et EP l 564 202.Agomelatin, its preparation and its use in therapy have been described in European patents EP 0 447 285 and EP 1564202.

Compte-tenu de l’intérêt pharmaceutique de ce composé, il était important de pouvoir y accéder avec un procédé de synthèse industriel performant, facilement transposable à l'échelle industrielle, conduisant à l’agomélatine avec un bon rendement, et une excellente pureté.Given the pharmaceutical interest of this compound, it was important to be able to access it with a high-performance industrial synthesis process, easily transposed to an industrial scale, leading to agomelatine with a good yield and excellent purity.

Le brevet EP 0 447 285 décrit l’accès en huit étapes à l’agomélatîne à partir de la 7méthoxy-1 -tétralone.EP 0 447 285 describes the eight-step access to agomelatin from 7-methoxy-1-tetralone.

Dans le brevet EP 1 564 202, la demanderesse a mis au point une nouvelle voie de synthèse beaucoup plus performante et industrialisable, en seulement quatre étapes à partir de la 7~méthoxy-l-tétralone, et permettant d’obtenir l’agomélatîne de façon très reproductible sous une forme cristalline bien définie. fiIn patent EP 1,564,202, the applicant has developed a new synthetic route much more efficient and industrializable, in just four steps from 7 ~ methoxy-l-tetralone, and making it possible to obtain agomelatin from very reproducible way in a well-defined crystalline form. fi

ORIGINALORIGINAL

-2Toutefois, la recherche de nouvelles voies de synthèse, en particulier à partir de matières premières moins onéreuses que la 7-méthoxy-l-tétralone, est toujours d’actualité.-2However, the search for new synthetic routes, in particular from raw materials less expensive than 7-methoxy-1-tetralone, is still current.

La demanderesse a poursuivi ses investigations et mis au point un nouveau procédé de synthèse de I’agomélatine à partir de la l-(4-méthoxyphényl)-4-pentèn-l-one et d’un 5 dérivé xanthate: ces nouvelles matières premières présentent l’avantage d’être simples, aisément accessibles en grandes quantités avec des coûts moindres.The Applicant has continued its investigations and developed a new process for the synthesis of agomelatine from l- (4-methoxyphenyl) -4-penten-l-one and a xanthate derivative: these new raw materials have the advantage of being simple, easily accessible in large quantities with lower costs.

Cette voie de synthèse repose sur la mise en œuvre de réactions radicalaires peu répandues et pourtant très efficaces. La transposition de ces réactions à l’échelle industrielle sur des réacteurs en flux continu est prometteuse dans la mesure où il devient plus facile de 10 contrôler la propagation de la réaction en chaîne.This synthetic route is based on the implementation of radical reactions that are not widespread and yet very effective. The scaling up of these reactions on an industrial scale on continuous flow reactors is promising as it becomes easier to control the spread of the chain reaction.

Ce nouveau procédé permet par ailleurs d’obtenir I’agomélatine de façon reproductible et sans nécessiter de purification laborieuse, avec une pureté qui est compatible avec son utilisation comme principe actif pharmaceutique. En effet, I’agomélatine peut ainsi être synthétisé en 6 étapes au cours desquelles seul un des intermédiaires est isolé.This new process also makes it possible to obtain agomelatine in a reproducible manner and without requiring laborious purification, with a purity which is compatible with its use as an active pharmaceutical ingredient. Indeed, agomelatine can thus be synthesized in 6 steps during which only one of the intermediates is isolated.

Plus spécifiquement, la présente invention concerne un procédé de synthèse industriel du composé de formule (I) :More specifically, the present invention relates to an industrial synthesis process of the compound of formula (I):

caractérisé en ce que l'on met en réaction le l-(4-méthoxyphényl)-4-pentèn-l-one de formule (II) :characterized in that the l- (4-methoxyphenyl) -4-penten-l-one of formula (II) is reacted:

avec un composé de formule (III) en présence d’un amorceur radiealaire :with a compound of formula (III) in the presence of a radieal initiator:

ORIGINALORIGINAL

(III) où R’ et R”, identiques ou différents, représentent chacun un groupement alkyle (Cj-Cs) linéaire ou ramifié, ou bien R’ et R” forment ensemble une chaîne alkylène (C2-C3), le cycle ainsi formé pouvant être fusionné à un phényle, et Xa représente un groupement -SC(S)-OR dans lequel R représente un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié,(III) where R 'and R ”, identical or different, each represent a linear or branched alkyl group (Cj-Cs), or alternatively R' and R” together form an alkylene chain (C2-C3), the ring thus formed which can be fused to a phenyl, and Xa represents a -SC (S) -OR group in which R represents a linear or branched (Ci-C) alkyl group,

dans laquelle R, R’ et R” sont tels que définis précédemment, composé de formule (IV) pouvant être optionnellement isolé, dont la fonction amine peut être optionnellement déprotégée et convertie en une fonction acétamide, lO lequel est soumis à une réaction de cyclisation en présence d’un amorceur radicalaire pour former le composé de formule (V) :in which R, R 'and R ”are as defined above, a compound of formula (IV) which can be optionally isolated, the amine function of which can be optionally deprotected and converted into an acetamide function, which is subjected to a cyclization reaction in the presence of a radical initiator to form the compound of formula (V):

étant entendu définie comme suit :it being understood as defined as follows:

désigne une amine protégée (V)denotes a protected amine (V)

ORIGINALORIGINAL

OUOR

CH3 CH 3

CT NH i où R’ et R” sont définis tels que précédemment, composé de formule (V) dont la fonction amine peut être optionnellement déprotégée, ledit composé de formule (V) est soit soumis à une réduction/estérification suivie d’une déshydratation, soit transformé en halogénure vinylique pour conduire au composé de formule (VI) :CT NH i where R 'and R ”are defined as previously, compound of formula (V) whose amine function can be optionally deprotected, said compound of formula (V) is either subjected to reduction / esterification followed by dehydration , or converted into vinyl halide to lead to the compound of formula (VI):

(VI) où Y représente un atome d’halogène (nommé X par la suite) ou un atome d’hydrogène, le pement ayant la même définition que ci-dessus,(VI) where Y represents a halogen atom (named X hereafter) or a hydrogen atom, the element having the same definition as above,

composé de formule (VI) dont la fonction amine protégée est convertie en fonction acétamide le cas échéant, i.e. lorsque cette conversion n’a pas eu lieu auparavant, pour 10 conduire au composé de formule (VI’) :compound of formula (VI), the protected amine function of which is converted into acetamide function where appropriate, i.e. when this conversion has not taken place previously, to lead to the compound of formula (VI ′):

où Y est tel que défini ci-dessus,where Y is as defined above,

ORIGINALORIGINAL

-5lequel est finalement soumis à une réaction d’aromatisation pour conduire au composé de formule (I) que l’on isole sous la forme d’un solide.-5which is finally subjected to an aromatization reaction to yield the compound of formula (I) which is isolated in the form of a solid.

Le composé de formule (II) est accessible à l'homme du métier par des réactions chimiques classiques et/ou décrites dans la littérature (Pattisson, V.A. et al, J. Am. Chem. Soc. 1962, 84,4295).The compound of formula (II) is accessible to those skilled in the art by conventional chemical reactions and / or described in the literature (Pattisson, V.A. et al, J. Am. Chem. Soc. 1962, 84,4295).

Les composés de formule (III) préférés sont : The preferred compounds of formula (III) are: __0 __0 —w Xa o—W Xa o x· 0 x 0 -C- 0 -VS- 0

où Xa = -S-C(S)-OR est tel que défini ci-dessus.where Xa = -S-C (S) -OR is as defined above.

Dans le groupement Xa préféré, R représente un groupe éthyle.In the preferred Xa group, R represents an ethyl group.

Dans les procédés selon l’invention, l’initiation des réactions radicalaires est réalisée par voie thermique. De manière préférentielle, le milieu réactionnel est porté à une température comprise entre 50°C et 140°C.In the methods according to the invention, the initiation of the radical reactions is carried out thermally. Preferably, the reaction medium is brought to a temperature between 50 ° C and 140 ° C.

Les peroxydes sont des amorceurs radicalaires particulièrement adaptés pour effectuer l’étape d’addition du composé de formule (II) sur le composé de formule (III), ou bien pour réaliser la cyclisation du composé de formule (IV) en composé de formule (V). A titre d’exemples, on peut notamment citer le peroxyde de diisobutyryle, le peroxynéodécanoate de cumyle, le peroxynéodécanoate de Zc77-amyle, le peroxydicarbonate de di(2éthylhexyle), le peroxynéodécanoate de fô/7-butyle, le peroxydicarbonate de dibutyle, le peroxydicarbonate de dicétyle, le peroxydicarbonate de dimyristyle, le peroxynéoheptanoate de tert-butyle, le peroxypîvalate de Ze?7-amyle, le peroxyde de didécanoyle, le peroxy-2-éthylhexanoate de /ert-amyle, le peroxyisobutyrate de fôrributyle, le l,4-di(/c77-butylperoxycarbo)cyclohexane, le peroxyacétate de fe/7-butyle, le peroxybenzoate de Ze?7-butyle, le peroxyde de di-ierriamyle, le peroxyde de Zert-butyle cumyle, le peroxyde de bis-tertiobutyle, le peroxyde de dicumyle, le peroxyde de dilauroyle (DLP), le peroxyde de dîbenzoyle ou le peroxydicarbonate de di(4-/e/7ORÏGINALPeroxides are radical initiators particularly suitable for carrying out the step of adding the compound of formula (II) to the compound of formula (III), or else for carrying out the cyclization of the compound of formula (IV) into a compound of formula ( V). By way of examples, mention may in particular be made of diisobutyryl peroxide, cumyl peroxyneodecanoate, Zc77-amyl peroxyneodecanoate, di (2ethylhexyl) peroxydicarbonate, fo / 7-butyl peroxyneodecanoate, dibutyl peroxydicarbonate, diketyl peroxydicarbonate, dimyristyl peroxydicarbonate, tert-butyl peroxyyneoheptanoate, Ze-7-amyl peroxypîvalate, didecanoyl peroxide, ert-amyl peroxy-2-ethylhexanoate, l ert-amyl peroxyisobutyrate, 4-di (/ c77-butylperoxycarbo) cyclohexane, fe / 7-butyl peroxyacetate, Ze-7-butyl peroxybenzoate, di-ierriamyl peroxide, Zert-butyl cumyl peroxide, bis-tert-butyl peroxide , dicumyl peroxide, dilauroyl peroxide (DLP), dibenzoyl peroxide or di (4- / e / 7ORIGINAL peroxydicarbonate

-6butylcyclohexyle).-6butylcyclohexyl).

De manière préférentielle, la réaction d’addition est amorcée en présence de peroxyde de dilauroyle.Preferably, the addition reaction is initiated in the presence of dilauroyl peroxide.

Dans un mode de réalisation préféré de l’invention, la réaction de cyclisation de l’adduit de formule (IV) se fait en présence de peroxyde de dilauroyle, ou bien en présence de peroxyde de dilauroyle et de peroxyde de dibenzoyle.In a preferred embodiment of the invention, the cyclization reaction of the adduct of formula (IV) is carried out in the presence of dilauroyl peroxide, or in the presence of dilauroyl peroxide and dibenzoyl peroxide.

Les réactions d’addition et/ou de cyclisation ont lieu dans un solvant utilisé classiquement en chimie radicalaire comme comme le 1,2-dichloroéthane, le dichlorométhane, le benzène, le toluène, le trifluorométhylbenzène, le chlorobenzene, l'hexane, le cyclohexane, l'heptane, l'octane, l'acétate d'éthyle, l'alcool tertiobutylique, et leurs mélanges.The addition and / or cyclization reactions take place in a solvent conventionally used in radical chemistry such as 1,2-dichloroethane, dichloromethane, benzene, toluene, trifluoromethylbenzene, chlorobenzene, hexane, cyclohexane , heptane, octane, ethyl acetate, tert-butyl alcohol, and mixtures thereof.

On utilise préférentiellement l’acétate d’éthyle dans les procédés selon l’invention.Ethyl acetate is preferably used in the processes according to the invention.

Lorsque l’amine du composé de formule (V) est protégée par un groupement phtalimide (i.e. R’ et R” forment ensemble une chaîne ethylène, le cycle ainsi formé étant fusionné à un phényle) :When the amine of the compound of formula (V) is protected by a phthalimide group (i.e. R ’and R” together form an ethylene chain, the ring thus formed being fused to a phenyl):

- le composé de formule (V) est avantageusement soumis à une réaction de déprotection de l’amine, puis mis en réaction avec l’anhydride acétique pour former le composé de formule (VU) :- the compound of formula (V) is advantageously subjected to a deprotection reaction of the amine, then reacted with acetic anhydride to form the compound of formula (VU):

MeOMeO

(VU)(VU)

NHCOMe composé de formule (VII) qui est ensuite saponifié puis déshydraté avant de subir une réaction d’aromatisation pour conduire au composé de formule (I) que l’on isole sous la forme d’un solide,NHCOMe compound of formula (VII) which is then saponified and then dehydrated before undergoing an aromatization reaction to yield the compound of formula (I) which is isolated in the form of a solid,

JTJT

ORIGINALORIGINAL

- alternativement, le composé de formule (V) peut être soumis à une réaction d’halogénation pour conduire au composé de formule (VI”), cas particulier des composés de formule (VI) :- alternatively, the compound of formula (V) can be subjected to a halogenation reaction to lead to the compound of formula (VI ”), particular case of compounds of formula (VI):

(VI) dans laquelle X représente un atome d’halogène (de préférence Cl ou Br), ledit composé de formule (VI”) étant ensuite soumis à une réaction de déprotection de l’amine, puis mis en réaction avec l’anhydride acétique pour former le composé de formule (VIter), cas particulier des composés de formule (VI) :(VI) in which X represents a halogen atom (preferably Cl or Br), said compound of formula (VI ”) then being subjected to a reaction for deprotection of the amine, then reacted with acetic anhydride to form the compound of formula ( VIb ), particular case of the compounds of formula (VI):

dans laquelle X est tel que défini précédemment, composé de formule (VIter) qui est finalement aromatisé en milieu basique pour conduire au composé de formule (I) que l’on isole sous la forme d’un solide.in which X is as defined above, compound of formula ( VIb ) which is finally flavored in a basic medium to lead to the compound of formula (I) which is isolated in the form of a solid.

Dans un mode de réalisation préféré de l’invention, la réaction de déprotection de l’amine lorsque celle-ci est protégée par un groupement phtalimide est réalisée en présence d’unIn a preferred embodiment of the invention, the deprotection reaction of the amine when the latter is protected by a phthalimide group is carried out in the presence of a

ORIGINALORIGINAL

-8agent réducteur comme le borohydrure de sodium. Des agents de type hydrazine peuvent aussi être utilisés.-8 reducing agent such as sodium borohydride. Hydrazine type agents can also be used.

De manière préférentielle, l’étape d’aromatisation du composé de formule (VII) peut être réalisée à l’aide d’une benzoquinone telle que la 2,3-dichloro-5,6-dicyano-l,45 benzoquinone (DDQ), tandis que l’aromatisation du composé de formule (VIter) se fait avantageusement en présence d’une base forte et non nucléophile. Cette dernière réaction est réalisée en milieu protique polaire. Dans un mode de réalisation préférée de l’invention, l’aromatisation du composé de formule (VIter) a lieu en présence d’un couple alcoolate /alcool, et plus préférentiellement encore en présence du couple /erZ-butylate de potassium 10 //erZ-butanol ou du couple 3-méthyl-3-pentylate de potassium /3-méthyl-3-pentanol.Preferably, the stage of aromatization of the compound of formula (VII) can be carried out using a benzoquinone such as 2,3-dichloro-5,6-dicyano-l, 45 benzoquinone (DDQ) , while the aromatization of the compound of formula ( VIb ) is advantageously carried out in the presence of a strong and non-nucleophilic base. This last reaction is carried out in a polar protic medium. In a preferred embodiment of the invention, the aromatization of the compound of formula ( VIb ) takes place in the presence of an alcoholate / alcohol pair, and more preferably still in the presence of the potassium / erZ-butoxide pair 10 / / erZ-butanol or potassium 3-methyl-3-pentoxide / 3-methyl-3-pentanol.

Dans une autre variante de l’invention, on réalise l’addition d’un composé de formule (II) avec un composé de formule (III) dans lequel R’ et R” représentent chacun un groupement méthyle pour conduire à l’adduit de formule (IV’) :In another variant of the invention, the addition of a compound of formula (II) is carried out with a compound of formula (III) in which R ′ and R ″ each represent a methyl group to lead to the adduct of formula (IV '):

(IV') lequel est soumis à une réaction de déprotection en présence d’une base (telle que la [5 trïéthylamine) pour donner le composé de formule (IV”) qui est optionnellement isolé :(IV ') which is subjected to a deprotection reaction in the presence of a base (such as [5 triethylamine) to give the compound of formula (IV ”) which is optionally isolated:

(IV)(IV)

ORIGINAL ledit composé de formule (IV”) subit ensuite une réaction de cyclisation en présence d’un amorceur radicalaire pour conduire au composé de formule (V’), cas particulier des composés de formule (V) :ORIGINAL said compound of formula (IV ") then undergoes a cyclization reaction in the presence of a radical initiator to lead to the compound of formula (V’), particular case of compounds of formula (V):

lequel est transformé en halogénure vinylique puis soumis à une réaction d’aromatisation pour conduire au composé de formule (I) que l’on isole sous la forme d’un solide.which is converted into vinyl halide and then subjected to an aromatization reaction to yield the compound of formula (I) which is isolated in the form of a solid.

Ce procédé est particulièrement intéressant pour les raisons suivantes :This process is particularly interesting for the following reasons:

- il permet d’obtenir à l’échelle industrielle le composé de formule (I) avec de bons rendements à partir d’une matière première simple et peu onéreuse ;- it makes it possible to obtain the compound of formula (I) on an industrial scale with good yields from a simple and inexpensive raw material;

- seul l’intermédiaire de formule (V) nécessite une étape de purification et d’isolement.- only the intermediate of formula (V) requires a purification and isolation step.

Les composés de formule (V), (VI), (VII), obtenus selon le procédé de l’invention sont nouveaux et utiles en tant qu’intermédiaire de synthèse de l’agomélatine.The compounds of formula (V), (VI), (VII) obtained according to the process of the invention are new and useful as an intermediate in the synthesis of agomelatine.

Les composé de formule (V) préférés sont les suivants :The preferred compounds of formula (V) are as follows:

- 2- [2-(7-méthoxy-4-oxo-1,2,3,4-tétrahydro-1 -naphthalényl)éthy 1] -1 //-isoindole- l,3(2£/)-dione,- 2- [2- (7-methoxy-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1 -naphthalenyl) ethy 1] -1 // - isoindole- 1,3 (2 £ /) - dione,

- 7V-[2-(7-méthoxy-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1 -naphthalényl)éthyl]acétamide.- 7V- [2- (7-methoxy-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1 -naphthalenyl) ethyl] acetamide.

Les composé de formule (VI) préférés sont les suivants :The preferred compounds of formula (VI) are as follows:

ORIGINALORIGINAL

2-[2-(4-chloro-7-méthoxy-1,2,-dihydro-1-naphthalény l)éthy 1 ] -1//-isoindolel,3(277)-dione,2- [2- (4-chloro-7-methoxy-1,2, -dihydro-1-naphthalény l) ethy 1] -1 // - isoindolel, 3 (277) -dione,

2-[2-(4-bromo-7-méthoxy-l,2-dihydro-l-naphthalényl)éthyl]-17/-isomdolel,3(2//)-dione,2- [2- (4-bromo-7-methoxy-1,2-dihydro-1-naphthalenyl) ethyl] -17 / -isomdolel, 3 (2 //) - dione,

JV-[2-(4-chloro-7-méthoxy-l,2-dihydro-l-naphthalényl)éthyl]acétamide,JV- [2- (4-chloro-7-methoxy-1,2-dihydro-1-naphthalenyl) ethyl] acetamide,

- A/-[2-(4-bromo-7-méthoxy-1,2-dihydro-l -naphthalényl)éthyl]acétamide,- A / - [2- (4-bromo-7-methoxy-1,2-dihydro-l -naphthalenyl) ethyl] acetamide,

- 2V-[2-(7-méthoxy-1,2-dîhydro-1 -naphthalényl)éthyl]acétamide.- 2V- [2- (7-methoxy-1,2-dîhydro-1 -naphthalényl) ethyl] acetamide.

Les exemples ci-dessous illustrent l’invention, mais ne la limitent en aucune façon.The examples below illustrate the invention, but do not limit it in any way.

Afin de bien valider le chemin réactionnel, les intermédiaires de synthèse ont été systématiquement isolés et caractérisés. Toutefois, il est possible d’optimiser considérablement les procédés en limitant le nombre d’intermédiaires isolés. Ainsi, l’exemple 5 détaillé ci-dessous correspond au même chemin réactionnel que celui emprunté à l’exemple 4, à la différence près que seul le N-[2-(7-méthoxy-4-oxo-l,2,3,4tetrahydro-1-naphthalény l)éthyl]acétamide a été isolé.In order to validate the reaction path, the synthesis intermediates were systematically isolated and characterized. However, it is possible to significantly optimize the processes by limiting the number of intermediates isolated. Thus, Example 5 detailed below corresponds to the same reaction path as that taken in Example 4, with the difference that only N- [2- (7-methoxy-4-oxo-1,2,3 , 4tetrahydro-1-naphthalény l) ethyl] acetamide was isolated.

ORIGINALORIGINAL

- Il Exemple 1 : 7V-[2-(7-Méthoxy-l-naphtyl)éthyl]acétamide- II Example 1: 7V- [2- (7-Methoxy-1-naphthyl) ethyl] acetamide

Stade A : Dithiocarbonate de S-[(l,3-Dioxo-l,3-diltydro-2H-isoindol-2-yl)tnéthyi]O-éthyleStage A: S - [(l, 3-Dioxo-l, 3-diltydro-2H-isoindol-2-yl) tnethyl] O-ethyl dithiocarbonate

A une solution froide (0°C) de N-(chlorométhyl)phtalimide (40,0 g, 205,0 mmol) dans 5 l’acétone (400 mL), on additionne par portions successives de ΓΟ-éthylxanthate de potassium (36,1 g, 225,0 mmol). Le mélange réactionnel est agité à 0°C pendant 30 min, puis le solvant est évaporé. Le résidu ainsi obtenu est repris dans l’eau. La phase aqueuse est extraite avec du dichlorométhane, tandis que les phases organiques sont séchées sur MgSO4 et concentrées sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu est recristallisé dans un 10 mélange acétate d’éthyle — éther de pétrole pour conduire au produit du titre avec un rendement de 74%.To a cold (0 ° C) solution of N- (chloromethyl) phthalimide (40.0 g, 205.0 mmol) in acetone (400 mL) is added in successive portions of potassium ΓΟ-ethylxanthate (36 , 1 g, 225.0 mmol). The reaction mixture is stirred at 0 ° C. for 30 min, then the solvent is evaporated off. The residue thus obtained is taken up in water. The aqueous phase is extracted with dichloromethane, while the organic phases are dried over MgSO 4 and concentrated under reduced pressure. The residue thus obtained is recrystallized from an ethyl acetate / petroleum ether mixture to yield the title product with a yield of 74%.

'H NMR (Ô, ppm) 7.90-7.84 (m, 2H, CH-2), 7.77-7.72 (m, 2H, CH-7), 5.33 (s, 2H, (CDC13,400 MHz) CH2-5), 4.68 (q, 2H, J = 7.1 Hz, CH2-7), 1.46 (t, 3H, J = 7.1 Hz,'H NMR (Ô, ppm) 7.90-7.84 (m, 2H, CH-2), 7.77-7.72 (m, 2H, CH-7), 5.33 (s, 2H, (CDC1 3 , 400 MHz) CH 2 - 5), 4.68 (q, 2H, J = 7.1 Hz, CH 2 -7), 1.46 (t, 3H, J = 7.1 Hz,

CH3-$).CH 3 - $).

“C NMR (δ, 210.2 (CS), 166.6 (NCO), 134.4 (CH-7), 131.8 (C-5), 123.6 (CH-2), ppm) (CDC13, 100 ?0 5 41>2 (CH2-5), 13.7 (CH3-5).“ C NMR (δ, 210.2 (CS), 166.6 (NCO), 134.4 (CH-7), 131.8 (C-5), 123.6 (CH-2), ppm) (CDC1 3 , 100 ? 0 5 41> 2 (CH 2 -5), 13.7 (CH 3 -5).

MHz)MHz)

Stade B : Dithiocarbonate de S-[I-[2-(l,3-dioxo-l,3-dihydro-2H-isoindol-2yl)éthyl]-4-(4-méthoxyphényl)-4-oxobutyl]-0-éthyleStage B: S- [I- [2- (1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2yl) ethyl] -4- (4-methoxyphenyl) -4-oxobutyl] -0- dithiocarbonate ethyl

Un mélange de l-(4-méthoxyphényl)-4-pentèn-l-one* (11,0 g, 57,6 mmol) et du xanthate 15 obtenu au stade A (19,4 g, 69,2 mmol) dans l’acétate d’éthyle (580 mL) est porté au reflux sous atmosphère d’azote pendant 15 min. Ensuite, 10 mol% de peroxyde de dilauroyle sont ajoutées toutes les 1.5 h. Après l’addition de 4x10 mol% et de 1x5 mol% de peroxyde de dilauroyle, le solvant est finalement évaporé et le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne flash (éther de pétrole - acétate d’éthyle : 80-20) pour 20 conduire au composé du titre sous forme d’une huile avec un rendement de 78%.A mixture of 1- (4-methoxyphenyl) -4-penten-1-one * (11.0 g, 57.6 mmol) and the xanthate obtained in Step A (19.4 g, 69.2 mmol) in ethyl acetate (580 mL) is refluxed under a nitrogen atmosphere for 15 min. Then, 10 mol% of dilauroyl peroxide is added every 1.5 h. After the addition of 4x10 mol% and 1x5 mol% of dilauroyl peroxide, the solvent is finally evaporated and the residue obtained is purified by flash column chromatography (petroleum ether - ethyl acetate: 80-20) for 20 yield the title compound in the form of an oil with a yield of 78%.

HRMS (El, m/z) Cale, pour C24H25NO5S2 :471.1174 ; Trouvé: 471.1172.HRMS (E1, m / z) Cale, for C 24 H 25 NO 5 S 2 : 471,1174; Found: 471.1172.

1 La l-(4-méthoxyphényl)-4-pentèn-l-one est obtenue selon le protocole décrit dans Pattisson, V.A. et al, J. Ain. Chem. Soc. 1962, 84,4295. 1 1- (4-methoxyphenyl) -4-penten-1-one is obtained according to the protocol described in Pattisson, VA et al, J. Ain. Chem. Soc. 1962, 84.4295.

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- 12Stade C :2-l2-(7-Méthoxv-4-oxo-1.2.3.4-tétrahvdro-l-ii(iDhth(iléti\’l}éthvll-lHisoiii(lole-l,3(2H)-dioiie- 12Stage C: 2-l2- (7-Methoxv-4-oxo-1.2.3.4-tetrahvdro-l-ii (iDhth (iléti \ 'l} ethvll-lHisoiii (lole-l, 3 (2H) -dioiie

Une solution du produit obtenu au stade B (20,6 g, 43,7 mmol) dans le cltlorobenzène (660 mL) est portée au reflux sous atmosphère d’azote pendant 15 min. Ensuite, 10 mol% de peroxyde de dilauroyle sont ajoutées toutes les 15 min jusqu’à la consommation complète du réactif de départ. Le mélange est refroidi à température ambiante et concentré sous pression réduite. De l’acétonitrile est alors introduit pour faire précipiter une grande partie des dérivés du peroxyde de dilauroyle. Le mélange est ensuite filtré, concentré sous pression réduite et purifié par chromatographie sur colonne flash (éther de pétrole - acétate d’éthyle : 90-10 puis 70-30) pour conduire au produit du titre sous forme d’un solide avec un rendement de 39%.A solution of the product obtained in Stage B (20.6 g, 43.7 mmol) in chlorobenzene (660 mL) is refluxed under a nitrogen atmosphere for 15 min. Then, 10 mol% dilauroyl peroxide is added every 15 min until complete consumption of the starting reagent. The mixture is cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure. Acetonitrile is then introduced to precipitate a large part of the dilauroyl peroxide derivatives. The mixture is then filtered, concentrated under reduced pressure and purified by flash column chromatography (petroleum ether - ethyl acetate: 90-10 then 70-30) to yield the title product in the form of a solid with a yield by 39%.

HRMS (El, m/z) Cale, pour C2IH19NO4 : 349.1314 ; Trouvé: 349.1316.HRMS (E1, m / z) Cale, for C 2I H 19 NO 4 : 349.1314; Found: 349.1316.

Stade D .'Acétate de 4-[2-(acétylanùno)éthyl]-6-méthoxy-I,2,3,4-tétrahydro-lnaphthalényleStage D. 4- [2- (acetylanùno) ethyl] -6-methoxy-I, 2,3,4-tetrahydro-lnaphthalenyl acetate

A une solution de la tétralone obtenue au stade C (350 mg, 1,0 mmol) dans Fisopropanol (10 mL) à température ambiante est ajouté du borohydrure de sodium (190 mg, 5,0 mmol). Le mélange est agité au reflux pendant une nuit, puis une solution d’hydroxyde de sodium (80 mg, 2,0 mmol) dans l’eau (2,0 mL) est ajoutée goutte à goutte. Le mélange est maintenu au reflux pendant 30 min, puis on ajoute de l’acétone (1,5 mL). Au bout de 10 min, le mélange est refroidi à température ambiante avant d’être concentré sous pression réduite. L’huile ainsi obtenue est dissoute dans le dichlorométhane (10 mL). On ajoute ensuite de la diméthylaminopyridine (270 mg, 2,2 mmol), puis de l’anhydride acétique (210 pL, 2,2 mmol) au goutte à goutte. La solution est agitée à température ambiante pendant 1 heure, puis de l’eau est ajoutée. Le pH de la solution est ajusté entre 8 et 9 par addition d’une solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium. La phase aqueuse est extraite au dichlorométhane et les phases organiques sont lavées avec une solution saturée en NaCI, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées. On obtient le composé du titre après purification par chromatographie sur colonne flash (acétate d’éthyle - éther de pétrole: 90-10 puis acétate d’éthyle-méthanol : 90-10) sous forme d’une huile avec un rendement de 79%.To a solution of the tetralone obtained in Stage C (350 mg, 1.0 mmol) in isopropanol (10 mL) at room temperature is added sodium borohydride (190 mg, 5.0 mmol). The mixture is stirred at reflux overnight, then a solution of sodium hydroxide (80 mg, 2.0 mmol) in water (2.0 mL) is added dropwise. The mixture is kept at reflux for 30 min, then acetone (1.5 mL) is added. After 10 min, the mixture is cooled to room temperature before being concentrated under reduced pressure. The oil thus obtained is dissolved in dichloromethane (10 mL). Dimethylaminopyridine (270 mg, 2.2 mmol) is then added, followed by acetic anhydride (210 µL, 2.2 mmol) dropwise. The solution is stirred at room temperature for 1 hour, then water is added. The pH of the solution is adjusted between 8 and 9 by adding a saturated solution of sodium hydrogencarbonate. The aqueous phase is extracted with dichloromethane and the organic phases are washed with saturated NaCl solution, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated. The title compound is obtained after purification by flash column chromatography (ethyl acetate - petroleum ether: 90-10 then ethyl acetate-methanol: 90-10) in the form of an oil with a yield of 79% .

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- 13HRMS (El, m/z) Cale, pour C17H23NO4 : 305.1627 ; Trouvé: 305.1630.- 13HRMS (E1, m / z) Cale, for C17H23NO4: 305.1627; Found: 305.1630.

Stade E : N-[2-(7~Méthoxy-1,2-dihydro-l -naphth alényl) éthyljacétamideStage E: N- [2- (7 ~ Methoxy-1,2-dihydro-l -naphth alényl) ethyljacetamide

A une solution du composé obtenu au stade D (261 mg, 0,86 mmol) dans un mélange méthanol/eau (2/0,2 mL) à température ambiante est ajouté de l’hydroxyde de sodium (86 mg, 2,14 mmol). Le mélange est agité pendant 1 h au reflux, puis la solution est refroidie. De l’acide chlorhydrique est ajouté (2,6 mL, 2,6 mmol, 1 N) et le mélange est agité pendant une nuit. La phase aqueuse est extraite avec du dlchlorométhane, et les phases organiques sont nettoyées avec une solution saturée en NaCl, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées. On obtient le composé du titre après purification par chromatographie sur colonne flash (acétate d’éthyle -éther de pétrole: 90-10 puis acétate d’éthyleméthanol : 90-10) sous forme d’une huile avec un rendement de 61%.To a solution of the compound obtained in Stage D (261 mg, 0.86 mmol) in a methanol / water mixture (2 / 0.2 mL) at room temperature is added sodium hydroxide (86 mg, 2.14 mmol). The mixture is stirred for 1 h at reflux, then the solution is cooled. Hydrochloric acid is added (2.6 mL, 2.6 mmol, 1 N) and the mixture is stirred overnight. The aqueous phase is extracted with dlchloromethane, and the organic phases are cleaned with saturated NaCl solution, dried over magnesium sulphate, filtered and evaporated. The title compound is obtained after purification by flash column chromatography (ethyl acetate-petroleum ether: 90-10 then ethyl acetate: 90-10) in the form of an oil with a yield of 61%.

HRMS (El, m/z) Cale, pour Ci5H19NO2: 245.1416 ; Trouvé: 245.1413.HRMS (EI, m / z) Calcd for Ci 5 H 19 NO 2: 245.1416; Found: 245.1413.

Stade F : N-[2-(7~Méthoxy-l-naphtyl)éthylJacétamideStage F: N- [2- (7 ~ Methoxy-1-naphthyl) ethylJacetamide

A une solution du composé obtenu au stade E (100 mg, 0,41 mmol) dans du dlchlorométhane (4 mL) est ajouté à température ambiante le DDQ (111 mg, 0,49 mmol). Le milieu réactionnel est agité pendant 2 jours, puis lavé avec une solution saturée de NaHCCb. La phase aqueuse est extraite à l’acétate d’éthyle, et les phases organiques sont collectées puis séchées avec de la saumure puis sur MgSO4. Après filtration, les solvants sont évaporés sous pression réduite et le brut réactionnel obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant acétate d’éthyle/éther de pétrole 90/10 puis acétate d’éthyle/méthanol 90/10) pour conduire au produit du titre avec un rendement de 48%.To a solution of the compound obtained in Stage E (100 mg, 0.41 mmol) in dlchloromethane (4 mL) is added at room temperature DDQ (111 mg, 0.49 mmol). The reaction medium is stirred for 2 days, then washed with saturated NaHCCb solution. The aqueous phase is extracted with ethyl acetate, and the organic phases are collected and then dried with brine and then over MgSO4. After filtration, the solvents are evaporated off under reduced pressure and the reaction crude obtained is purified by chromatography on a silica column (eluent: ethyl acetate / petroleum ether 90/10 then ethyl acetate / methanol 90/10) to yield title product with a yield of 48%.

Exemple 2 : /V-[2-(7-Méthoxy-l-naphtyl)éthyl]acétamideExample 2: / V- [2- (7-Methoxy-1-naphthyl) ethyl] acetamide

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-14StadeA :2-[2-(7-Métlioxy-4-oxo-l,2,3,4-tétrahydro-i-naphthalényl)éthyI]-lHisoindole-1,3 (2H)-dione-14StadeA: 2- [2- (7-Metlioxy-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-i-naphthalenyl) ethyI] -lHisoindole-1,3 (2H) -dione

Le composé est obtenu en appliquant les modes opératoires décrits aux stades A à C de l’exemple 1.The compound is obtained by applying the procedures described in Steps A to C of Example 1.

Stade B : 2-[2-(4-Chloro-7-métlioxy-lt2,-dlhydro-l-naphthalényl)éthyl]-lHisoindole-lt3(2H)-dioneStage B: 2- [2- (4-Chloro-7-metlioxy-l t 2, -dlhydro-l-naphthalenyl) ethyl] -lHisoindole-l t 3 (2H) -dione

A une solution de DMF (190 pL, 2,4 mmol) dans LO mL de dichlorométhane à 0 QC est additionné goutte à goutte du POCI3 (190 mL, 2,0 mmol)2. Au bout de 30 min, la tétralone obtenue au stade A (0,70 g, 2,0 mmol), dissoute dans du dichloromethane (2,0 mL), est ajoutée goutte à goutte au réactif de Vilsmeier. On laisse la température du mélange réactionnel revenir à l’ambiante. Le milieu est agité jusqu’à la disparition complète des réactifs (suivie par TLC). On ajoute ensuite une solution saturée d’acétate de sodium, puis la solution est extraite avec du dichlorométhane. La phase organique est nettoyée à l’aide d’une solution saturée en NaCI et d’eau, puis séchée sur MgSO4, filtrée et évaporée. On obtient le composé du titre après purification par chromatographie sur colonne flash (éther de pétrole - acétate d’éthyle : 80-20) sous la forme d’un solide avec un rendement de 75%.To a solution of DMF (190 μL, 2.4 mmol) in LO mL of dichloromethane at 0 Q C is added dropwise POCI3 (190 mL, 2.0 mmol) 2 . After 30 min, the tetralone obtained in Stage A (0.70 g, 2.0 mmol), dissolved in dichloromethane (2.0 mL), is added dropwise to the Vilsmeier reagent. The temperature of the reaction mixture is allowed to return to room temperature. The medium is stirred until the reagents have completely disappeared (followed by TLC). A saturated solution of sodium acetate is then added, and the solution is then extracted with dichloromethane. The organic phase is cleaned using a saturated NaCl solution and water, then dried over MgSO4, filtered and evaporated. The title compound is obtained after purification by flash column chromatography (petroleum ether - ethyl acetate: 80-20) in the form of a solid with a yield of 75%.

HRMS (El, m/z) Cale, pour C2IH18C1NO3 : 367.0975 ; Trouvé: 367.0975.HRMS (E1, m / z) Cale, for C 2I H 18 C1NO 3 : 367.0975; Found: 367.0975.

Stade C t N-[2-(4-Chloro- 7-méthoxy-l,2-dihydro-l-naphthalényl)éthyl]acétamideStage C t N- [2- (4-Chloro-7-methoxy-1,2-dihydro-1-naphthalenyl) ethyl] acetamide

A une solution du composé obtenu au stade B (370 mg, 1,0 mmol) dans l’isopropanol (10 mL) à température ambiante est ajouté du borohydrure de sodium (190 mg, 5,0 mmol). Le mélange est agité au reflux pendant 3 h, puis une solution d’hydroxyde de sodium (80 mg, 2,0 mmol) dans l’eau (2,0 mL) est ajoutée goutte à goutte. Le mélange est maintenu au reflux pendant 30 min, puis on ajoute de l’acétone (1,5 mL). Au bout de 10 min, le mélange est refroidi à température ambiante avant d’être concentré sous pression réduite. L’huile ainsi obtenue est dissoute dans le dichlorométhane (10 mL). On ajoute ensuite de la diméthylaminopyridine (270 mg, 2,2 mmol), puis de l’anhydride acétique (210 pL, 2,2 mmol) au goutte à goutte. La solution est agitée à température ambiante pendant 1 heure, 2 Liltenkampf A. et al, Org. Letters. 2003,5,3387To a solution of the compound obtained in Stage B (370 mg, 1.0 mmol) in isopropanol (10 mL) at room temperature is added sodium borohydride (190 mg, 5.0 mmol). The mixture is stirred at reflux for 3 h, then a solution of sodium hydroxide (80 mg, 2.0 mmol) in water (2.0 mL) is added dropwise. The mixture is maintained at reflux for 30 min, then acetone (1.5 mL) is added. After 10 min, the mixture is cooled to room temperature before being concentrated under reduced pressure. The oil thus obtained is dissolved in dichloromethane (10 mL). Dimethylaminopyridine (270 mg, 2.2 mmol) is then added, followed by acetic anhydride (210 pL, 2.2 mmol) dropwise. The solution is stirred at room temperature for 1 hour, 2 Liltenkampf A. et al, Org. Letters. 2003.5.3387

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- 15puis de l’eau est ajoutée. On ajoute également quelques gouttes d’acide chlorhydrique (IN) pour obtenir un pH acide. La phase aqueuse est extraite au dichloromethane et les phases organiques sont nettoyées avec une solution saturée en NaCI, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées. On obtient le composé du titre après purification par chromatographie sur colonne flash (acétate d’éthyle - éther de pétrole : 90-10 puis acétate d’éthyle-méthanol : 90-10) sous la forme d’une huile avec un rendement de 71%.- 15then water is added. A few drops of hydrochloric acid (IN) are also added to obtain an acidic pH. The aqueous phase is extracted with dichloromethane and the organic phases are cleaned with saturated NaCl solution, dried over magnesium sulphate, filtered and evaporated. The title compound is obtained after purification by flash column chromatography (ethyl acetate - petroleum ether: 90-10 then ethyl acetate-methanol: 90-10) in the form of an oil with a yield of 71 %.

HRMS (El, m/z) Cale, pour CuHisClNOz: 279.1026 ; Trouvé: 279.1030.HRMS (E1, m / z) Cale, for CuHisClNOz: 279.1026; Found: 279.1030.

Stade D : N-[2-(7-Méthoxy-l-naphtyl)éthytfacétamideStage D: N- [2- (7-Methoxy-1-naphthyl) ethytfacetamide

A une solution du composé obtenu au stade C (125 mg, 0,45 mmol) dans le Zerz-butanol (1 mL) au reflux est ajouté du fôri-butylate de potassium (200 mg, 1,8 mmol). Le mélange est agité au reflux pendant 3 h, puis de l’acide chlorhydrique (IN) est ajouté. La phase aqueuse est extraite avec du dichlorométhane et les phases organiques sont nettoyées avec une solution saturée en NaCI, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées. On obtient le composé du titre après purification par chromatographie sur colonne flash (acétate d’éthyle - éther de pétrole : 90-10 puis acétate d’éthyle-méthanol : 90-10) sous la forme d’un solide avec un rendement de 68%.To a solution of the compound obtained in Stage C (125 mg, 0.45 mmol) in zerz-butanol (1 mL) at reflux is added potassium fori-butoxide (200 mg, 1.8 mmol). The mixture is stirred at reflux for 3 h, then hydrochloric acid (IN) is added. The aqueous phase is extracted with dichloromethane and the organic phases are cleaned with a saturated NaCl solution, dried over magnesium sulphate, filtered and evaporated. The title compound is obtained after purification by flash column chromatography (ethyl acetate - petroleum ether: 90-10 then ethyl acetate-methanol: 90-10) in the form of a solid with a yield of 68 %.

HRMS (El, m/z) Cale, pour C15H19NO3 : 261.1365 ; Trouvé: 261.1369.HRMS (E1, m / z) Cale, for C15H19NO3: 261,135; Found: 261.1369.

Exemple 3 : AL[2-(7-Méthoxy-l-naphtyl)éthyl]acétamideExample 3: AL [2- (7-Methoxy-1-naphthyl) ethyl] acetamide

Stade A :2-[2-(7-Métlioxy-4-oxo-l,2,3,4-tétrahydro-l-iiaphtlialényl)éthyl]-lHisoÎiidole-l,3(2H)-dioiteStage A: 2- [2- (7-Metlioxy-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1-iiaphthlialenyl) ethyl] -lHisoIIidol-1,3 (2H) -dioite

Le composé est obtenu en appliquant les modes opératoires décrits aux stades A à C de l’exemple 1.The compound is obtained by applying the procedures described in Steps A to C of Example 1.

Stade B : 2-[2-(4-Bronio-7-inéthoxy-l,2-dihydr()-l-niiphthaléiiyl)éthyl]-lHisoindoie-l,3(2H)-dioneStage B: 2- [2- (4-Bronio-7-inethoxy-1,2-dihydr () - 1-niiphthaléiiyl) ethyl] -lHisoindoie-1,3 (2H) -dione

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- 16A une solution froide de phosphite de triphényle (290 pL, 1,1 mmol) dans le dichlorométhane (3,5 mL) maintenue à-78°C sous atmosphère d’azote, du brome (60 pL, 1,2 mmol) est ajouté au goutte à goutte3. De la triéthylamine (180 pL, 1,3 mmol) et la tétralone obtenue au stade A (350 mg, 1,0 mmol) sont ajoutées à la solution. Le mélange réactionnel est agité pendant 18 h pendant que sa température est ramenée jusqu’à l’ambiante. Puis le mélange est chauffé au reflux pendant une heure avant d’être concentré et purifié par chromatographie sur colonne flash (éther de pétrole - acétate d’éthyle : 8020). Le composé du titre est obtenu sous la forme d’une huile avec un rendement de 95%.- 16A a cold solution of triphenyl phosphite (290 pL, 1.1 mmol) in dichloromethane (3.5 mL) maintained at -78 ° C under a nitrogen atmosphere, bromine (60 pL, 1.2 mmol) is added dropwise 3 . Triethylamine (180 pL, 1.3 mmol) and the tetralone obtained in Stage A (350 mg, 1.0 mmol) are added to the solution. The reaction mixture is stirred for 18 h while its temperature is brought back to room temperature. The mixture is then heated under reflux for one hour before being concentrated and purified by flash column chromatography (petroleum ether - ethyl acetate: 8020). The title compound is obtained in the form of an oil with a yield of 95%.

HRMS (El, m/z) Cale, pour C2iH18BrNO3:411.0470 ; Trouvé: 411.0470.HRMS (E1, m / z) Cale, for C 2 iH 18 BrNO 3 : 411.0470; Found: 411.0470.

Stade C : N-[2-(4-Bromo- 7-méthoxy-l,2-dihydro-l-n aphth alényl)éthyl]acétamideStage C: N- [2- (4-Bromo- 7-methoxy-1,2-dihydro-1-n aphth alenyl) ethyl] acetamide

A une solution du composé obtenu au stade B (390 mg, 0,95 mmol) dans l’isopropanol (10 mL) à température ambiante est ajouté du borohydrure de sodium (179 mg, 4,7 mmol). Le mélange est agité au reflux pendant 3 h, puis une solution d’hydroxyde de sodium (76 mg,To a solution of the compound obtained in Stage B (390 mg, 0.95 mmol) in isopropanol (10 mL) at room temperature is added sodium borohydride (179 mg, 4.7 mmol). The mixture is stirred under reflux for 3 h, then a solution of sodium hydroxide (76 mg,

1,9 mmol) dans l’eau (2,0 mL) est ajoutée goutte à goutte. Le mélange est maintenu au reflux pendant 30 min, puis on ajoute de l’acétone (1,5 mL). Au bout de 10 min, le mélange est refroidi à température ambiante avant d’être concentré sous pression réduite. L’huile ainsi obtenue est dissoute dans le dichlorométhane (10 mL). On ajoute ensuite de la diméthylaminopyridine (255 mg, 2,1 mmol), puis de l’anhydride acétique (200 pL, 2,1 mmol) au goutte à goutte. La solution est agitée à température ambiante pendant 1 heure, puis de l’eau est ajoutée. On ajoute également quelques gouttes d’acide chlorhydrique (IN) pour obtenir un pH acide. La phase aqueuse est extraite au dichlorométhane et les phases organiques sont nettoyées avec une solution saturée en NaCl, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées. On obtient le composé du titre après purification par chromatographie sur colonne flash (acétate d’éthyle - éther de pétrole : 90-10 puis acétate d’éthyle-méthanol : 90-10) sous la forme d’une huile avec un rendement de 64%.1.9 mmol) in water (2.0 mL) is added dropwise. The mixture is kept at reflux for 30 min, then acetone (1.5 mL) is added. After 10 min, the mixture is cooled to room temperature before being concentrated under reduced pressure. The oil thus obtained is dissolved in dichloromethane (10 mL). Dimethylaminopyridine (255 mg, 2.1 mmol) is then added, followed by acetic anhydride (200 µL, 2.1 mmol) dropwise. The solution is stirred at room temperature for 1 hour, then water is added. A few drops of hydrochloric acid (IN) are also added to obtain an acidic pH. The aqueous phase is extracted with dichloromethane and the organic phases are cleaned with saturated NaCl solution, dried over magnesium sulphate, filtered and evaporated. The title compound is obtained after purification by flash column chromatography (ethyl acetate - petroleum ether: 90-10 then ethyl acetate-methanol: 90-10) in the form of an oil with a yield of 64 %.

HRMS (El, m/z) Cale, pour Ci5H|8BrNO2: 323.0521 ; Trouvé: 323.0517.HRMS (El, m / z) Wedge, for Ci 5 H | 8 BrNO 2 : 323.0521; Found: 323.0517.

Stade D : N~[2-(7~Méthoxy-l-naphtyl)éthyl]acétamide 3 Spaggiari A. et al. J. Org. Chem. 2007, 72, 2216Stage D: N ~ [2- (7 ~ Methoxy-1-naphthyl) ethyl] acetamide 3 Spaggiari A. et al. J. Org. Chem. 2007, 72, 2216

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- 17Le composé est obtenu en appliquant le mode opératoire décrit au stade D de l’exemple 2.The compound is obtained by applying the procedure described in Step D of Example 2.

Exemple 4 : 2V-[2-(7-Méthoxy-l-naphtyI)éthyl]acétamideExample 4: 2V- [2- (7-Methoxy-1-naphthyI) ethyl] acetamide

Stade A : Dithiocarbonate de S~[(acétylainino)niéthyll-O-éthyleStage A: S ~ [(acetylainino) niethyll-O-ethyl dithiocarbonate

De l’acétamide (29,5 g, 0,50 mol) et de la paraformaldéhyde (18,0 g, 0,6 mol) sont dissouts dans l’anhydride acétique (250 mL) et l’acide acétique (50 mL). La solution est chauffée à 80°C pendant 5 h, refroidie et évaporée. 20%wt de l’huile résultante est ensuite dissoute dans l’éthanol (200 mL) et refroidie à 0°C avant qu’on y ajoute de l’O-éthylxanthate de potassium (19,2 g, 0,12 mol). Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 6 h, puis de l’eau est additionnée et l’éthanol est retiré en grande partie du milieu sous pression réduite. La suspension est placée à 0°C pendant 20 min et filtrée. Après dissolution du résidu dans le dichlorométhane, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée pour conduire au composé du titre sous la forme d’un solide avec un rendement de 57%.Acetamide (29.5 g, 0.50 mol) and paraformaldehyde (18.0 g, 0.6 mol) are dissolved in acetic anhydride (250 mL) and acetic acid (50 mL) . The solution is heated at 80 ° C for 5 h, cooled and evaporated. 20% wt of the resulting oil is then dissolved in ethanol (200 mL) and cooled to 0 ° C before adding potassium O-ethylxanthate (19.2 g, 0.12 mol) . The reaction mixture is stirred at room temperature for 6 h, then water is added and the ethanol is largely removed from the medium under reduced pressure. The suspension is placed at 0 ° C for 20 min and filtered. After dissolving the residue in dichloromethane, the organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated to yield the title compound in the form of a solid with a yield of 57%.

HRMS (El, m/z) Cale, pour C6HiiNO2S2: 193.0231 ; Trouvé: 193.0230.HRMS (E1, m / z) Wedge, for C 6 HiiNO 2 S2: 193.0231; Found: 193.0230.

Stade B : Dithiocarbonate de S-[(diacétylamino)méthyl]-O-éthyieStage B: S - [(diacetylamino) methyl] -O-ethyl dithiocarbonate

Une solution de xanthate obtenu au stade A (5,93 g, 30,7 mmol) dans l’acétate d’isoprényle (45 mL) est portée au reflux pendant une nuit en présence de quelques cristaux d’acide p-toluènesulfonique, puis refroidie et concentrée sous pression réduite. On obtient le composé du titre sous la forme d’une huile après purification par chromatographie sur colonne flash (acétate d’éthyle - éther de pétrole : 80-20) avec un rendement quantitatif.A solution of xanthate obtained in Stage A (5.93 g, 30.7 mmol) in isoprenyl acetate (45 mL) is refluxed overnight in the presence of a few crystals of p-toluenesulfonic acid, then cooled and concentrated under reduced pressure. The title compound is obtained in the form of an oil after purification by flash column chromatography (ethyl acetate - petroleum ether: 80-20) in quantitative yield.

HRMS (El, m/z) Cale, pour C8H13NO3S2:235.0337 ; Trouvé: 235.0338.HRMS (E1, m / z) Cale, for C 8 H 13 NO3S 2 : 235.0337; Found: 235.0338.

Stade C : Dithiocarbonate de S-[l-[2-(diacétylamino)éthyl]-4-(4-méthoxyphényl)4-oxobutyl]-O-éthyleStage C: S- [1- [2- (diacetylamino) ethyl] -4- (4-methoxyphenyl) 4-oxobutyl] -O-ethyl dithiocarbonate

ORIGINALORIGINAL

- 18Le composé du stade B est engagé pour la suite sans avoir été purifié. L’huile obtenue au stade précédent (25%wt) est ajoutée à une solution de l-(4-méthoxyphényl)-4-pentèn-lone (2,92 g, 15,3 mmol) dans l’acétate d’éthyle (8 mL) et portée au reflux sous atmosphère d’azote pendant 15 min. 10 mol% de peroxyde de dilauroyle (305 mg) sont ensuite ajoutés 5 toutes les 1,5 h. Après addition de 2*10 mol% et de 1x5 mol% de peroxyde de dilauroyle, le solvant est évaporé. On obtient le composé du titre après purification par chromatographie sur colonne flash (acétate d’éthyle - éther de pétrole : 90-10 puis acétate d’éthyle pur) sous la forme d’une huile avec un rendement de 72%.- 18The compound of stage B is used for the rest without having been purified. The oil obtained in the previous stage (25% wt) is added to a solution of 1- (4-methoxyphenyl) -4-penten-lone (2.92 g, 15.3 mmol) in ethyl acetate ( 8 mL) and brought to reflux under a nitrogen atmosphere for 15 min. 10 mol% dilauroyl peroxide (305 mg) is then added every 1.5 h. After addition of 2 × 10 mol% and 1 × 5 mol% of dilauroyl peroxide, the solvent is evaporated off. The title compound is obtained after purification by flash column chromatography (ethyl acetate - petroleum ether: 90-10 then pure ethyl acetate) in the form of an oil with a yield of 72%.

HRMS (El, m/z) Cale, pour C20H27NO5S2:425.1331 ; Trouvé: 425.1331.HRMS (E1, m / z) Cale, for C 20 H 27 NO 5 S 2 : 425.1331; Found: 425.1331.

Stade D : N-[2-(7-méthoxy-4-oxo-l, 2,3,4-tetrahydro-l-naphth alényl) éthyl] acétamideStage D: N- [2- (7-methoxy-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphth alenyl) ethyl] acetamide

Une solution du composé obtenu au stade C (1,10 g, 2,59 mmol) dans l’acétate d’éthyle (52 mL) est portée au reflux sous atmosphère d’azote pendant 15 min, puis du peroxyde de dibenzoyle (940 mg, 3,88 mmol) et 20 mol% de peroxyde de dilauroyle (206 mg) sont ajoutés toutes les 1.5 h jusqu’à disparition complète du réactif. Le mélange est ensuite 15 refroidi à température ambiante et concentré sous pression réduite. L’huile ainsi obtenue est dissoute dans le methanol (5 mL) en présence de triéthylamine (3,6 mL), puis portée au reflux pendant 1 h. Le mélange est concentré sous pression réduite et purifié par chromatographie sur colonne flash (acétate d’éthyle - éther de pétrole : 90-10 puis acétate d’éthyle - méthanol : 80-20) pour conduire au composé du titre sous la forme d’une huile 20 avec un rendement de 56%.A solution of the compound obtained in Stage C (1.10 g, 2.59 mmol) in ethyl acetate (52 mL) is refluxed under a nitrogen atmosphere for 15 min, then dibenzoyl peroxide (940 mg, 3.88 mmol) and 20 mol% of dilauroyl peroxide (206 mg) are added every 1.5 h until complete disappearance of the reagent. The mixture is then cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure. The oil thus obtained is dissolved in methanol (5 mL) in the presence of triethylamine (3.6 mL), then refluxed for 1 h. The mixture is concentrated under reduced pressure and purified by flash column chromatography (ethyl acetate - petroleum ether: 90-10 then ethyl acetate - methanol: 80-20) to yield the title compound in the form of an oil 20 with a yield of 56%.

HRMS (El, m/z) Cale, pour C15H19NO3:261.1365 ; Trouvé: 261.1369.HRMS (E1, m / z) Cale, for C15H19NO3: 261,135; Found: 261.1369.

Stade E : N-[2-(7-Méthoxy-l -naphtytyéthylfacétamideStage E: N- [2- (7-Methoxy-1 -naphthyethylfacetamide

A une solution de DMF (93 pL, 1,2 mmol) dans 0.5 mL de dichlorométhane à 0°C est ajouté du POCI3 (92 μL, 1,0 mmol) goutte à goutte. Au bout de 30 min, la tétralone obtenue au stade D (261 mg, 1,0 mmol), dissoute dans le dichlorométhane (1 mL), est 25 ajoutée goutte à goutte au réactif de Vilsmeier. On laisse le mélange réactionnel retourner àTo a solution of DMF (93 pL, 1.2 mmol) in 0.5 mL of dichloromethane at 0 ° C is added POCI3 (92 μL, 1.0 mmol) dropwise. After 30 min, the tetralone obtained in Step D (261 mg, 1.0 mmol), dissolved in dichloromethane (1 mL), is added dropwise to the Vilsmeier reagent. The reaction mixture is allowed to return to

ORIGINALORIGINAL

- 19la température ambiante, ce dernier étant agité toute une nuit. Une solution saturée en acétate de sodium (NaOAc) est ensuite ajoutée, puis la solution est extraite avec du dichloromethane. La phase organique est nettoyée à l’aide d’une solution saturée en NaCl et d’eau, puis séchée sur MgSCU; filtrée, et évaporée. Le résidu est dissout dans le tertbutanol (2 mL) et porté au reflux. Du /err-butylate de potassium (450 mg, 4,0 mmol) est ajouté, et le mélange est maintenu au reflux pendant 3 h. Après refroidissement à température ambiante, de l’acide chlorhydrique (IN) est ajouté. La phase aqueuse est extraite à l’aide de dichlorométhane, et la phase organique est nettoyée à l’aide d’une solution saturée en NaCl, puis séchée sur MgSO.(; filtrée, et évaporée. On obtient le composé du titre après purification par chromatographie sur colonne flash (acétate d’éthyle - éther de pétrole 90-10 puis acétate d’éthyle - méthanol 90-10) sous la forme d’un solide avec un rendement de 53%.- 19 room temperature, the latter being stirred overnight. A saturated solution of sodium acetate (NaOAc) is then added, then the solution is extracted with dichloromethane. The organic phase is cleaned using a saturated NaCl solution and water, then dried over MgSCU; filtered, and evaporated. The residue is dissolved in tertbutanol (2 mL) and brought to reflux. Potassium β-butoxide (450 mg, 4.0 mmol) is added, and the mixture is kept at reflux for 3 h. After cooling to room temperature, hydrochloric acid (IN) is added. The aqueous phase is extracted using dichloromethane, and the organic phase is cleaned using a saturated NaCl solution, then dried over MgSO. ( ; filtered and evaporated. The title compound is obtained after purification by flash column chromatography (ethyl acetate - petroleum ether 90-10 then ethyl acetate - methanol 90-10) in the form of a solid. with a yield of 53%.

HRMS (El, m/z) Cale, pour CisHiçNOj: 261.1365 ; Trouvé: 261.1369.HRMS (E1, m / z) Cale, for CisHiCNOj: 261,135; Found: 261.1369.

Exemple 5 : Ar-[2-(7-Méthoxy-l-naphtyl)éthyl]acétamideExample 5: A r - [2- (7-Methoxy-1-naphthyl) ethyl] acetamide

Stade A : Dithiocarbonate de S-[(acétyiamino)méthyl]-0-éthyleStage A: S - [(acetyiamino) methyl] -0-ethyl dithiocarbonate

Le composé du titre est obtenu selon le protocole expérimental décrit au stade A de l’Exemple 4.The title compound is obtained according to the experimental protocol described in Step A of Example 4.

Stade B ; N-f2-i7-métlioxv-4-oxo~l,2.3,4-tetrahvdro-l-naDhtltalénvl)éthvll acétamideStage B; N-f2-i7-metlioxv-4-oxo ~ l, 2.3,4-tetrahvdro-l-naDhtltalénvl) ethvll acetamide

Une solution de xanthate obtenue au stade A (9,34 g, 48,3 mmol) dans l’acétate d’isoprényle (75 mL) est portée au reflux pendant 3 h en présence de quelques cristaux d’acide p-toluènesulfonique, puis évaporée pour conduire au dithiocarbonate S[(diacétylamino)méthyl]-(7-éthyle. Un échantillon du produit brut ainsi obtenu (1,0 g) est ajouté à une solution de l-(4-méthoxyphényl)-4-pentèn-l-one (800 mg, 4,20 mmol) dans l’acétate d’éthyle (4 mL) et portée au reflux sous atmosphère d’azote pendant 15 min. 10 mol% de peroxyde de dilauroyle (170 mg) sont ensuite ajoutés toutes les 1,5 h. Après l’addition de 4x10 mol% et de 1 x5 mol% de peroxyde de dilauroyle, le solvant est évaporé «MA solution of xanthate obtained in Stage A (9.34 g, 48.3 mmol) in isoprenyl acetate (75 mL) is refluxed for 3 h in the presence of a few crystals of p-toluenesulfonic acid, then evaporated to yield S [(diacetylamino) methyl] - (7-ethyl) dithiocarbonate. A sample of the crude product thus obtained (1.0 g) is added to a solution of 1- (4-methoxyphenyl) -4-penten-1 -one (800 mg, 4.20 mmol) in ethyl acetate (4 mL) and refluxed under a nitrogen atmosphere for 15 min. 10 mol% of dilauroyl peroxide (170 mg) are then added all every 1.5 h. After the addition of 4x10 mol% and 1 x5 mol% of dilauroyl peroxide, the solvent is evaporated off.

ORIGINALORIGINAL

-20afin de conduire au dithiocarbonate 5-[l-[2-(diacétylamino)éthyl]-4-(4-méthoxyphényl)-4oxobutyl]-O-éthyle. Le produit brut ainsi obtenu est dissout dans l’acétate d’éthyle (85 mL). La solution est portée au reflux sous atmosphère d’azote pendant 15 min, puis du peroxyde de dibenzoyle (1,53 g, 6,30 mmol) et 20 mol% de peroxyde de dilauroyle (335 5 mg) sont ajoutés toutes les 1,5 h jusqu’à disparition complète du réactif. Le mélange est ensuite refroidi à température ambiante et concentré sous pression réduite. L’huile ainsi obtenue est dissoute dans le methanol (8,5 mL) en présence de triéthylamine (5,9 mL) puis portée au reflux pendant 1 h. Le mélange est concentré sous pression réduite et purifié par chromatographie sur colonne flash (acétate d’éthyle - éther de pétrole : 90-10 puis acétate 10 d’éthyle - méthanol : 80-20) pour conduire au composé du titre sous la forme d’une huile avec un rendement de 44%.-20 in order to yield 5- [1- [2- (diacetylamino) ethyl] -4- (4-methoxyphenyl) -4oxobutyl] -O-ethyl dithiocarbonate. The crude product thus obtained is dissolved in ethyl acetate (85 mL). The solution is brought to reflux under a nitrogen atmosphere for 15 min, then dibenzoyl peroxide (1.53 g, 6.30 mmol) and 20 mol% of dilauroyl peroxide (335 mg) are added every 1, 5 h until complete disappearance of the reagent. The mixture is then cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure. The oil thus obtained is dissolved in methanol (8.5 mL) in the presence of triethylamine (5.9 mL) and then refluxed for 1 h. The mixture is concentrated under reduced pressure and purified by flash column chromatography (ethyl acetate - petroleum ether: 90-10 then ethyl acetate - methanol: 80-20) to yield the title compound in the form of an oil with a yield of 44%.

HRMS (El, m/z) Cale, pour Ci5Hi9NO3: 261.1365 ; Trouvé: 261.1369.HRMS (EI, m / z) Calcd for Ci 5 Hi 9 NO 3: 261.1365; Found: 261.1369.

Stade C : N~f2-(7~Méthoxy-l -n aphtyl) étltyljacétamideStage C: N ~ f2- (7 ~ Methoxy-l -n aphthyl) ethyljacetamide

Le composé du titre est obtenu selon le protocole décrit au stade E de l’exemple 4.The title compound is obtained according to the protocol described in Step E of Example 4.

HRMS (El, m/z) Cale, pour CI5Hi9NO3: 261.1365 ; Trouvé: 261.1369.HRMS (E1, m / z) Wedge, for C 15 Hi 9 NO 3 : 261,135; Found: 261.1369.

Claims (26)

1. Procédé de synthèse industriel du composé de formule (I) :1. Process for the industrial synthesis of the compound of formula (I): caractérisé en ce que l'on met en réaction le l-(4-méthoxyphényl)-4-pentèn-l-one de formule (II) :characterized in that the l- (4-methoxyphenyl) -4-penten-l-one of formula (II) is reacted: 5 avec un composé de formule (III) en présence d’un amorceur radicalaire :5 with a compound of formula (III) in the presence of a radical initiator: o où R’ et R”, identiques ou différents, représentent chacun un groupement alkyle (C[Cfi) linéaire ou ramifié, ou bien R’ et R” forment ensemble une chaîne alkylène (C2C3), le cycle ainsi formé pouvant être fusionné à un phényle, et Xa représente un groupement -S-C(S)-OR dans lequel R représente un groupement alkyle (Ci-Cg) 10 linéaire ou ramifié, pour conduire à l’adduit de formule (IV) :o where R 'and R ”, identical or different, each represent a linear or branched alkyl group (C [Cfi), or else R' and R” together form an alkylene chain (C2C3), the ring thus formed being able to be fused to a phenyl, and Xa represents a -SC (S) -OR group in which R represents a linear or branched (Ci-Cg) alkyl group, to result in the adduct of formula (IV): ORIGINAL dans laquelle R, R’, R” sont tels que définis précédemment, composé de formule (IV) pouvant être optionnel lement isolé, dont la fonction amine peut être optionnellement déprotégée et convertie en une fonction acétamide, lequel est soumis à une réaction de cyclisation en présence d’un amorceur radicalaire pour former le composé de formule (V) :ORIGINAL in which R, R ', R ”are as defined above, compound of formula (IV) which can be optionally isolated, the amine function of which can optionally be deprotected and converted into an acetamide function, which is subjected to a reaction of cyclization in the presence of a radical initiator to form the compound of formula (V): (V) étant entendu que le groupement une amine protégée définie comme suit :(V) it being understood that the group is a protected amine defined as follows: OUOR ÇH3 ÇH 3 O<Î^X'NH I où R’ et R” sont définis tels que précédemment, lO composé de formule (V) dont la fonction amine peut être optionnellement déprotégée,O <Î ^ X 'NH I where R' and R ”are defined as previously, lO compound of formula (V) whose amine function can be optionally deprotected, ORIGINALORIGINAL -23ledit composé de formule (V) est soit soumis à une réduction/estérifîcation suivie d’une déshydratation, soit transformé en halogénure vinylique pour conduire au composé de formule (VI) :Said compound of formula (V) is either subjected to reduction / esterification followed by dehydration, or converted into vinyl halide to yield the compound of formula (VI): (VI) où Y représente un atome d’halogène ou un atome d’hydrogène, le groupement ayant la même définition que ci-dessus, composé de formule (VI) dont la fonction amine protégée est convertie en fonction acétamide le cas échéant, i.e. lorsque cette conversion n’a pas eu lieu auparavant, pour conduire au composé de formule (VI’) :(VI) where Y represents a halogen atom or a hydrogen atom, the group having the same definition as above, compound of formula (VI) in which the protected amine function is converted into acetamide function where appropriate, ie when this conversion has not taken place previously, to lead to the compound of formula (VI ′): où Y est tel que défini ci-dessus,where Y is as defined above, 10 lequel est finalement soumis à une réaction d’aromatisation pour conduire au composé de formule (I) que l’on isole sous la forme d’un solide.Which is finally subjected to an aromatization reaction to yield the compound of formula (I) which is isolated in the form of a solid. 2. Procédé de synthèse du composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé de formule (III) est choisi parmi :2. Process for the synthesis of the compound of formula (I) according to claim 1, characterized in that the compound of formula (III) is chosen from: ORIGINAL où Xa = -S-C(S)-OR est tel que défini dans la revendication l.ORIGINAL where Xa = -S-C (S) -OR is as defined in claim 1. 3. Procédé de synthèse du composé de formule (I) selon la revendication l ou 2, caractérisé en ce que le groupement Xa = -S-C(S)-OC2H5.3. Process for the synthesis of the compound of formula (I) according to claim 1 or 2, characterized in that the group Xa = -SC (S) -OC2H 5 . 4. Procédé de synthèse du composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que les réactions radicalaires sont initiées par voie thermique à une température comprise entre 50 et 140°C.4. Synthesis process of the compound of formula (I) according to claim 1, characterized in that the radical reactions are initiated thermally at a temperature between 50 and 140 ° C. 5. Procédé de synthèse du composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que l’étape d’addition du composé de formule (II) sur le composé de formule (III) est amorcée en présence de peroxyde de dilauroyle.5. Process for the synthesis of the compound of formula (I) according to claim 1, characterized in that the step of adding the compound of formula (II) to the compound of formula (III) is initiated in the presence of dilauroyl peroxide . 6. Procédé de synthèse du composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que la réaction de cyclisation de l’adduit de formule (IV) se fait en présence de peroxyde de dilauroyle, ou bien en présence de peroxyde de dilauroyle et de peroxyde de dibenzoyle.6. Process for the synthesis of the compound of formula (I) according to claim 1, characterized in that the cyclization reaction of the adduct of formula (IV) is carried out in the presence of dilauroyl peroxide, or else in the presence of peroxide. dilauroyl and dibenzoyl peroxide. 7. Procédé de synthèse du composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que l’étape d’addition du composé de formule (II) sur le composé de formule (III) et l’étape de cyclisation de l’adduit de formule (IV) ont lieu dans l’acétate d’éthyle.7. A method of synthesizing the compound of formula (I) according to claim 1, characterized in that the step of adding the compound of formula (II) to the compound of formula (III) and the step of cyclizing l The adduct of formula (IV) take place in ethyl acetate. 8. Procédé de synthèse du composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé de formule (V), tel que R’ et R” forment ensemble une chaîne ethylène, le cycle ainsi formé étant fusionné à un phényle, est soumis à une réaction de déprotection de l’amine, puis est mis en réaction avec l’anhydride acétique pour former le composé de formule (VII) :8. A process for the synthesis of the compound of formula (I) according to claim 1, characterized in that the compound of formula (V), such that R 'and R ”together form an ethylene chain, the ring thus formed being fused to a phenyl, is subjected to a deprotection reaction of the amine, then is reacted with acetic anhydride to form the compound of formula (VII): MeO (VII)MeO (VII) NHCOMeNHCOMe ORIGINiORIGIN -25composé de formule (VII) qui est ensuite saponifié puis déshydraté avant de subir une réaction d’aromatisation pour conduire au composé de formule (I) que l’on isole sous la forme d’un solide.-25compound of formula (VII) which is then saponified and then dehydrated before undergoing an aromatization reaction to yield the compound of formula (I) which is isolated in the form of a solid. 9. Procédé de synthèse du composé de formule (I) selon la revendication l, caractérisé en9. A process for the synthesis of the compound of formula (I) according to claim l, characterized in 5 ce que le composé de formule (V), tel que R’ et R” forment ensemble une chaîne ethylène, le cycle ainsi formé étant fusionné à un phényle, est soumis à une réaction d’halogénation pour conduire au composé de formule (VI”), cas particulier des composés de formule (VI) :5 that the compound of formula (V), such that R 'and R ”together form an ethylene chain, the ring thus formed being fused to a phenyl, is subjected to a halogenation reaction to yield the compound of formula (VI ”), Particular case of compounds of formula (VI): dans lequel X représente un atome d’halogène (de préférence Cl ou Br),in which X represents a halogen atom (preferably Cl or Br), 10 ledit composé de formule (VI”) étant ensuite soumis à une réaction de déprotection de l’amine, puis mis en réaction avec l’anhydride acétique pour former le composé de formule (VItcr), cas particulier des composés de formule (VI) :Said compound of formula (VI ”) then being subjected to an amine deprotection reaction and then reacted with acetic anhydride to form the compound of formula (VI tcr ), particular case of compounds of formula (VI ): ORIGINALORIGINAL -26dans laquelle X est tel que défini précédemment, composé de formule (VItcr) qui est finalement aromatisé en milieu basique pour conduire au composé de formule (I) que l’on isole sous la forme d’un solide.-26dans which X is as defined above, compound of formula (VI tcr ) which is finally flavored in a basic medium to lead to the compound of formula (I) which is isolated in the form of a solid. 10. Procédé de synthèse du composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que la réaction de déprotection de l’amine du composé de formule (V), lorsque celle-ci est protégée par un groupement phtalimide, est réalisée en présence de borohydrure de sodium ou d’un agent de type hydrazine.10. A process for the synthesis of the compound of formula (I) according to claim 1, characterized in that the reaction of deprotection of the amine of the compound of formula (V), when the latter is protected by a phthalimide group, is carried out. in the presence of sodium borohydride or a hydrazine type agent. 11. Procédé de synthèse du composé de formule (I) selon la revendication 8, caractérisé en ce que l’étape d’aromatisation du composé de formule (VII) est réalisée à l’aide d’une benzoquinone telle que la 2,3-dichloro-5,6-dicyano-l,4-benzoquinone (DDQ).11. Process for the synthesis of the compound of formula (I) according to claim 8, characterized in that the stage of aromatization of the compound of formula (VII) is carried out using a benzoquinone such as 2,3 -dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone (DDQ). 12. Procédé de synthèse du composé de formule (I) selon la revendication 9, caractérisé en ce que l’aromatisation du composé de formule (VItcr) se fait en présence d’une base forte et non nucléophile.12. Process for the synthesis of the compound of formula (I) according to claim 9, characterized in that the aromatization of the compound of formula (VI tcr ) takes place in the presence of a strong and non-nucleophilic base. 13. Procédé de synthèse du composé de formule (I) selon la revendication 9, caractérisé en ce que l’aromatisation du composé de formule (VI,cr) se fait en présence d’un couple alcoolate/alcool.13. Process for the synthesis of the compound of formula (I) according to claim 9, characterized in that the aromatization of the compound of formula (VI , cr ) is carried out in the presence of an alcoholate / alcohol pair. 14. Procédé de synthèse du composé de formule (I) selon la revendication 13, caractérisé en ce que l’aromatisation du composé de formule (Vltcr) se fait en présence du couple terr-butylate de potassium //erf-butanol ou du couple 3-méthyl-3-pentylate de potassium/ 3-méthyl-3-pentanol.14. Process for the synthesis of the compound of formula (I) according to claim 13, characterized in that the aromatization of the compound of formula (Vl tcr ) is carried out in the presence of the terr-potassium butoxide // erf-butanol couple or of Potassium 3-methyl-3-pentylate / 3-methyl-3-pentanol couple. 15. Procédé de synthèse du composé de formule (1) selon la revendication 1, caractérisé en ce qu’on réalise l’addition d’un composé de formule (II) avec un composé de formule (III) dans lequel R’ et R” représentent chacun un groupement méthyle pour conduire à l’adduit de formule (IV’) :15. Process for the synthesis of the compound of formula (1) according to claim 1, characterized in that the addition of a compound of formula (II) with a compound of formula (III) in which R 'and R ”Each represent a methyl group to lead to the adduct of formula (IV '): ORIGINAL lequel est soumis à une réaction de déprotection en présence d’une base (telle que la triéthylamine) pour donner le composé de formule (IV”) qui est optionnellement isolé :ORIGINAL which is subjected to a deprotection reaction in the presence of a base (such as triethylamine) to give the compound of formula (IV ”) which is optionally isolated: (1V) ledit composé de formule (IV”) subit ensuite une réaction de cyclisation en présence(1V) said compound of formula (IV ”) then undergoes a cyclization reaction in the presence 5 d’un amorceur radicalaire pour conduire au composé de formule (V’), cas particulier des composés de formule (V) :5 of a radical initiator to lead to the compound of formula (V ’), particular case of compounds of formula (V): (V)(V) ORIGINALORIGINAL -28lequel est transformé en halogénure vinylique puis soumis à une réaction d’aromatisation pour conduire au composé de formule (I) que l’on isole sous la forme d’un solide.-28which is converted into vinyl halide and then subjected to an aromatization reaction to yield the compound of formula (I) which is isolated in the form of a solid. 16. Composé de formule (V) selon la revendication 1 utile en tant qu’intermédiaire de synthèse de l’agomélatine de formule (I).16. A compound of formula (V) according to claim 1 useful as an intermediate for the synthesis of agomelatine of formula (I). 17. Composé de formule (V) selon la revendication 16 choisi parmi les composés suivants :17. A compound of formula (V) according to claim 16 chosen from the following compounds: - 2-[2-(7-méthoxy-4-oxo-1,2,3,4-tétrahydro-l -naphthalényl)éthylj- lH-isoindolel,3(2#)-dione,- 2- [2- (7-methoxy-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-l -naphthalenyl) ethylj- 1H-isoindolel, 3 (2 #) - dione, - /V-[2-(7-méthoxy-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1 -naphthalényl)éthyl]acétamide.- / V- [2- (7-methoxy-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1 -naphthalenyl) ethyl] acetamide. 18. Utilisation du composé de formule (V) selon la revendication 16 ou 17 dans la synthèse de l’agomélatine de formule (I).18. Use of the compound of formula (V) according to claim 16 or 17 in the synthesis of agomelatine of formula (I). 19. Composé de formule (VI) selon la revendication 1 utile en tant qu’intermédiaire de synthèse de l’agomélatine de formule (I).19. A compound of formula (VI) according to claim 1 useful as an intermediate for the synthesis of agomelatine of formula (I). 20. Composé de formule (VI) selon la revendication 19 choisi parmi les composés suivants :20. A compound of formula (VI) according to claim 19 chosen from the following compounds: - 2-[2-(4-chloro-7-méthoxy-1,2,-dihydro-l -naphthalényl)éthyl]-17/-isoindolel,3(2J/)-dione,- 2- [2- (4-chloro-7-methoxy-1,2, -dihydro-l -naphthalenyl) ethyl] -17 / -isoindolel, 3 (2J /) - dione, - 2-[2-(4-bromo-7-méthoxy-l,2-dihydro-l-naphtlialényl)éthyl]-l/7-isoindolel,3(2i/)-dione,- 2- [2- (4-bromo-7-methoxy-1,2-dihydro-l-naphthlialenyl) ethyl] -l / 7-isoindolel, 3 (2i /) - dione, - V-[2-(4-chloro-7-méthoxy-1,2-dihydro-1 -naphthalényl)éthyl]acétamide,- V- [2- (4-chloro-7-methoxy-1,2-dihydro-1 -naphthalenyl) ethyl] acetamide, - N-[2-(4-bromo-7-méthoxy-1,2-dihydro-1 -naphthalényl)éthyl]acétamide,- N- [2- (4-bromo-7-methoxy-1,2-dihydro-1 -naphthalenyl) ethyl] acetamide, - JV-[2-(7-méthoxy-1,2-dihydro-1 -naphthalényl)éthyl]acétamide.- JV- [2- (7-methoxy-1,2-dihydro-1 -naphthalenyl) ethyl] acetamide. 21. Utilisation d’un composé de formule (VI) selon la revendication 19 ou 20 dans la synthèse de l’agomélatine de formule (I).21. Use of a compound of formula (VI) according to claim 19 or 20 in the synthesis of agomelatine of formula (I). ORIGINALORIGINAL 22. Composé de formule (VII) selon la revendication 8 utile en tant qu’intermédiaire de synthèse de l’agomélatîne de formule (I).22. A compound of formula (VII) according to claim 8 useful as an intermediate for the synthesis of agomelatin of formula (I). 23. Utilisation du composé de formule (VII) selon la revendication 22 dans la synthèse de l’agomélatîne de formule (I).23. Use of the compound of formula (VII) according to claim 22 in the synthesis of agomelatin of formula (I). 55 24. Procédé de synthèse de l’agomélatîne selon la revendication 1 à partir du composé de formule (V) caractérisé en ce que le composé de formule (V) est obtenu selon le procédé de synthèse selon l’une des revendications 1 à 7.24. Process for the synthesis of agomelatin according to claim 1 from the compound of formula (V) characterized in that the compound of formula (V) is obtained according to the synthesis process according to one of claims 1 to 7. 25. Procédé de synthèse de l’agomélatîne selon la revendication 1 à partir du composé de formule (VI) caractérisé en ce que le composé de formule (VI) est obtenu selon le25. Process for the synthesis of agomelatin according to claim 1 from the compound of formula (VI) characterized in that the compound of formula (VI) is obtained according to 10 procédé de synthèse selon l’une des revendications I à 7 ou 9.10 synthesis process according to one of claims I to 7 or 9. 26. Procédé de synthèse de l’agomélatîne selon la revendication 1 à partir du composé de formule (VII) caractérisé en ce que le composé de formule (VII) est obtenu selon le procédé de synthèse selon la revendication 8 ou II,26. Process for the synthesis of agomelatin according to claim 1 from the compound of formula (VII) characterized in that the compound of formula (VII) is obtained according to the synthesis process according to claim 8 or II,
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