OA16317A - Process for preparing tablets containing in combination rifampicin, isoniazid, pyrazinamide and optionally ethambutol. - Google Patents
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Abstract
La présente invention concerne un procédé de préparation d'une composition pharmaceutique sous forme de comprimé contenant en association au moins les principes actifs suivants: la rifampicine, l'isoniazide, et la pyrazinamide. Avantageusement, ladite composition pharmaceutique comprend également au moins un quatrième principe actif : l'ethambutol ou un de ses sels. En particulier, le procédé de préparation selon la présente invention est réalisé par granulation humide de l'isoniazide, la pyrazinamide et éventuellement l'ethambutol. La composition obtenue est avantageusement une composition de combinaison à dose fixe des 3 ou 4 principes actifs mentionnés ci-dessus, à activité thérapeutique antituberculeuse, apte à être administrée par voie orale.The present invention relates to a process for the preparation of a pharmaceutical composition in tablet form containing in combination at least the following active principles: rifampicin, isoniazid, and pyrazinamide. Advantageously, said pharmaceutical composition also comprises at least a fourth active principle: ethambutol or one of its salts. In particular, the preparation process according to the present invention is carried out by wet granulation of isoniazid, pyrazinamide and optionally ethambutol. The composition obtained is advantageously a combination composition at a fixed dose of the 3 or 4 active principles mentioned above, with anti-tuberculosis therapeutic activity, suitable for oral administration.
Description
Procédé de préparation de comprimés contenant en association la rifampicine, l’isoniazide, la pyrazinamide, et éventuellement l’ethambutolProcess for preparing tablets containing in combination rifampicin, isoniazid, pyrazinamide, and optionally ethambutol
La présente invention concerne un procédé de préparation d’une composition pharmaceutique sous forme de comprimé contenant en association au moins les principes actifs suivants : la rifampicine, l’isoniazide, et la pyrazinamide. Avantageusement, ladite composition pharmaceutique comprend également au moins j un quatrième principe actif : l’ethambutol ou un de ses sels. En particulier, le procédé de préparation selon la présente invention est réalisé par granulation humide de < 10 l’isoniazide, la pyrazinamide et éventuellement l’ethambutol. La composition obtenue ί est avantageusement une composition de combinaison à dose fixe des 3 ou 4 principes ; actifs mentionnés ci-dessus, à activité thérapeutique antituberculeuse, apte à être * administrée par voie orale.The present invention relates to a process for preparing a pharmaceutical composition in tablet form containing in combination at least the following active ingredients: rifampicin, isoniazid and pyrazinamide. Advantageously, said pharmaceutical composition also comprises at least a fourth active principle: ethambutol or one of its salts. In particular, the preparation process according to the present invention is carried out by wet granulation of <10 isoniazid, pyrazinamide and optionally ethambutol. The composition obtained ί is advantageously a combination composition at a fixed dose of the 3 or 4 principles; active agents mentioned above, with anti-tuberculosis therapeutic activity, suitable for * oral administration.
ii
La tuberculose est une maladie infectieuse d’origine bactérienne j (Mycobacterium tuberculoses) qui affecte majoritairement les poumons.Tuberculosis is an infectious disease of bacterial origin (Mycobacterium tuberculosis) which mainly affects the lungs.
Depuis la découverte de la rifampicine durant les années 60, la médication de cette maladie n’a cessé d’évoluer résultant en une liste de molécules (isoniazide, ethambutol et pyrazinamide en plus de diverses combinaisons) à activité 20 antituberculeuse puissante qui est à l’origine de l’éradication même de ce fléau des pays développés.Since the discovery of rifampicin in the 1960s, the medication for this disease has continued to evolve resulting in a list of molecules (isoniazid, ethambutol and pyrazinamide in addition to various combinations) with potent anti-tuberculosis activity which is in the pipeline. origin of the very eradication of this scourge from developed countries.
Cependant, bien que traitable, cette maladie constitue un problème de santé publique majeur car elle est largement répandue dans le monde (environ 32% de la ! population mondiale). Son incidence/prévalence est aussi importante puisqu’elle affecte huit millions de personnes et cause environ deux millions de décès chaque année.However, although treatable, this disease constitutes a major public health problem because it is widespread in the world (approximately 32% of the world population). Its incidence / prevalence is also significant, affecting eight million people and causing approximately two million deaths each year.
ί De même, on observe au cours de ces deux dernières décennies un retour de la ί tuberculose dans les pays industrialisés qui se croyaient épargnés par cette maladie.ί Likewise, over the past two decades, we have observed a return of tuberculosis in industrialized countries which believed themselves to be spared from this disease.
Plusieurs raisons expliquent cette réémergence incluant le brassage nord-sud des populations issues de l’immigration et de la mondialisation, mais d’autres raisons ne I sont pas moins importantes à savoir:Several reasons explain this re-emergence including the north-south mixing of populations resulting from immigration and globalization, but other reasons are no less important, namely:
j * l’abolition des vaccinations obligatoires par le BCG;j * the abolition of compulsory BCG vaccinations;
!!
! Ü-L· <! Ü-L <
rf *Ia croissance importante du pool de la population sidéenne (SIDA) immunodéprimée propice à la tuberculose;rf * the significant growth of the pool of the immunocompromised AIDS population susceptible to tuberculosis;
*la pauvreté et la malnutrition croissantes, etc.* increasing poverty and malnutrition, etc.
Au cours des dernières années, la situation s’est trouvée encore aggravée par le développement de résistances, simples ou multiples (« multi-drug résistance », MDR), aux antituberculeux disponibles. La mauvaise prescription a été accusée, mais c’est surtout le manque de discipline des patients (adhésion partielle et interruptions de traitement) qui s’est avéré la première cause de cette résistance. Cette absence de conformité a été vite attribuée à la taille des anciens traitements, vu le nombre élevé de prises journalières en plus de la longue durée du traitement.In recent years, the situation has been further aggravated by the development of resistance, single or multiple ("multi-drug resistance", MDR), to available anti-tuberculosis drugs. The wrong prescription was blamed, but it was above all the lack of patient discipline (partial adherence and treatment interruptions) that proved to be the primary cause of this resistance. This lack of conformity was quickly attributed to the size of the old treatments, given the high number of daily intakes in addition to the long duration of the treatment.
Durant les années 90, l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) s’est alliée avec divers organismes nationaux et internationaux pour émettre une série de mesures et pratiques à suivre pour résoudre ce problème de résistance. L’une de ces mesures, s’adressant particulièrement à l’industrie pharmaceutique, préconisait la réduction du nombre de prises journalières à l’origine de la non-conformité des patients au traitement. De cette mesure est apparue une nouvelle génération de médication communément appelée « b'ixed-dose combination» (FDC), consistant en la combinaison des plusieurs agents antituberculeux connus (rifampicine, îsoniazide, ethambutol et pvrazinamide) dans la même forme galénique.During the 1990s, the World Health Organization (WHO) joined forces with various national and international organizations to issue a series of measures and practices to be followed to address this resistance problem. One of these measures, aimed in particular at the pharmaceutical industry, called for reducing the number of daily intakes that caused patients to not comply with treatment. From this has emerged a new generation of medication commonly called "b'ixed-dose combination" (FDC), consisting of the combination of several known anti-tuberculosis agents (rifampicin, isoniazid, ethambutol and pvrazinamide) in the same galenic form.
Malgré son rôle important dans l’amélioration de l’adhésion des patients à leur prescription, la FDC antituberculeuse a aussi souffert de problèmes d’efficacité essentiellement dus à la perte d’activité de certains principes actifs, ainsi que leur biodisponibilité chez le patient. Ainsi, par exemple, en plus de sa sensibilité à Pair (oxydation) et à la lumière (photosensibilité), la rifampicine ne résiste pas à l’eau (hydrolyse rapide). Or, l’ethambutol est très hygroscopique, ce qui provoque l’hydrolyse de la rifampicine et son inactivation dans la FDC. De même, l’isoniazide est connu pour réagir avec la rifampicine pour former des composés secondaires inactifs. Ces handicaps physicochimiques ont conduit la communauté scientifique à séparer les principes actifs de la FDC pour assurer sa qualité thérapeutique.Despite its important role in improving patient compliance with their prescription, anti-tuberculosis CDF has also suffered from efficacy problems mainly due to the loss of activity of certain active ingredients, as well as their bioavailability in the patient. So, for example, in addition to its sensitivity to air (oxidation) and light (photosensitivity), rifampicin is not resistant to water (rapid hydrolysis). However, ethambutol is very hygroscopic, which causes the hydrolysis of rifampicin and its inactivation in CDF. Likewise, isoniazid is known to react with rifampicin to form inactive secondary compounds. These physicochemical handicaps have led the scientific community to separate the active principles of FDC to ensure its therapeutic quality.
Plusieurs types de formulations ont ainsi été proposés pour assurer la séparation des principes actifs de la combinaison FDC et garantir leur activité et une meilleure 0C biodisponibilité chez le patient. Cependant, beaucoup de ces formulations sont à base de techniques coûteuses et finalement la granulation reste la plus couramment utilisée.Several types of formulations have thus been proposed to ensure the separation of the active principles of the FDC combination and to guarantee their activity and better OC bioavailability in the patient. However, many of these formulations are based on expensive techniques and ultimately granulation remains the most commonly used.
Cependant, la granulation a souvent été utilisée de façon compliquée en faisant appel à des granulations multiples. Ainsi, dans certains cas, les quatre ingrédients sont granulés séparément avant d’être comprimés ou mis en sachets (4 granulations) (WO 2005/074937). Dans d’autres cas, deux principes actifs sont granulés séparément (2 granulations) et deux autres ensembles (1 granulation) (WO 2002/087547).However, granulation has often been used in a complicated way involving multiple granulations. Thus, in some cases, the four ingredients are granulated separately before being compressed or put into sachets (4 granulations) (WO 2005/074937). In other cases, two active ingredients are granulated separately (2 granulations) and two other groups (1 granulation) (WO 2002/087547).
Certaines méthodes plus simples faisant appel à une seule granulation durant tout le processus de préparation de la FDC: (« l-step granulation») ont été aussi développées, mais la plupart des procédés mis au point présentent divers inconvénients, tels que l'ajout de sucres réducteurs lors de la granulation alors que ces substances sont connues pour affecter l’activité de certains principes actifs comme l’isoniazide, ou encore l’exposition de la rifampicine à un traitement préalable sensé contrôler le profil de libération de celle-ci chez le patient. En outre, les méthodes de préparation citées ci-dessus n’ont généralement pas été soutenues par des tests de dissolution prouvant l’intégrité de la rifampicine ou tout autre réactif sensible dans la combinaison thérapeutique en question.Some simpler methods using a single granulation during the entire FDC preparation process: ("l-step granulation") have also been developed, but most of the methods developed have various disadvantages, such as the addition reducing sugars during granulation while these substances are known to affect the activity of certain active ingredients such as isoniazid, or the exposure of rifampicin to a prior treatment supposed to control the release profile of the latter in the patient. In addition, the preparation methods listed above have generally not been supported by dissolution tests demonstrating the integrity of rifampicin or any other sensitive reagent in the combination therapy in question.
Par conséquent, il existait un besoin de mettre au point un procédé de préparation rapide, simple et efficace ne présentant pas les inconvénients des techniques antérieures, et capable de concilier la combinaison de trois ou quatre principes actifs dans un même comprimé et la préservation de leurs activités antibiotiques respectives.Consequently, there was a need to develop a rapid, simple and effective preparation process which does not have the drawbacks of the prior techniques, and which is capable of reconciling the combination of three or four active ingredients in the same tablet and the preservation of their properties. respective antibiotic activities.
La présente invention vient combler ce besoin. La Demanderesse a ainsi découvert de manière surprenante que l’élaboration de compositions pharmaceutiques, sous forme de comprimés, pouvait être réalisée par un procédé rapide, reproductible, mettant en œuvre une seule granulation, capable de minimiser la manipulation des principes actifs sensibles et limiter ainsi leur exposition à l’environnement externe, respectant toutes les conditions nécessaires à la préservation des activités thérapeutiques des ingrédients en évitant les incompatibilités, et ne faisant subir aux principes actifs aucun traitement préalable à la granulation.The present invention fulfills this need. The Applicant has thus surprisingly discovered that the preparation of pharmaceutical compositions, in the form of tablets, could be carried out by a rapid, reproducible process, implementing a single granulation, capable of minimizing the handling of sensitive active ingredients and thus limiting their exposure to the external environment, respecting all the conditions necessary for the preservation of the therapeutic activities of the ingredients by avoiding incompatibilities, and not subjecting the active ingredients to any treatment prior to granulation.
Particulièrement avantageusement, le procédé selon la présente invention met en œuvre une unique granulation, à savoir la granulation de l’isoniazide et de la pyrazinamide, et éventuellement de l’ethambutol, sans procéder à la granulation de la rifampicîne, et permet de séparer la rifampicine des autres principes actifs.Particularly advantageously, the process according to the present invention implements a single granulation, namely the granulation of isoniazid and pyrazinamide, and optionally of ethambutol, without carrying out the granulation of rifampin, and makes it possible to separate the rifampicin from the other active ingredients.
Le procédé selon la présente invention permet ainsi d’obtenir des compositions stables dans le temps, ne présentant aucune modification des caractères organoleptiques ni des teneurs en principes actifs, aptes à êtres administrées par voie orale, sous forme de comprimés, et permettant une libération continue et prolongée des principes actifs, sans modification par rapport aux comprimés ne contenant qu’un seul principe actif.The process according to the present invention thus makes it possible to obtain compositions which are stable over time, exhibiting no modification of the organoleptic characteristics or of the contents of active ingredients, suitable for being administered orally, in the form of tablets, and allowing continuous release. and prolonged active ingredients, without modification compared to tablets containing only one active ingredient.
La présente invention a ainsi pour objet un procédé de préparation d’une composition pharmaceutique sous forme de comprimé contenant en association la rifampicine, l’isoniazide, et la pyrazinamide, et éventuellement l’ethambutol ou un de ses sels, caractérisé en ce qu’il comprend les étapes successives suivantes :The subject of the present invention is thus a process for preparing a pharmaceutical composition in tablet form containing in combination rifampicin, isoniazid, and pyrazinamide, and optionally ethambutol or one of its salts, characterized in that it comprises the following successive stages:
granulation humide de l’isoniazide, la pyrazinamide et éventuellement l’ethambutol par mouillage avec au moins un liant dissous dans un solvant organique volatile, pour obtenir des grains, séchage des grains, addition de la rifampicine, suite à l’ajout de la rifampicine ou lors de l’ajout de la rifampicine, addition d’excipients de compression tels que des lubrifiants, des désintégrants et éventuellement des aromatisants, puis compression pour obtenir des comprimés.wet granulation of isoniazid, pyrazinamide and optionally ethambutol by wetting with at least one binder dissolved in a volatile organic solvent, to obtain grains, drying of the grains, addition of rifampicin, following the addition of rifampicin or during the addition of rifampicin, addition of compression excipients such as lubricants, disintegrants and optionally flavorings, then compression to obtain tablets.
La rifampicine utilisable dans le cadre du procédé selon la présente invention a avantageusement une densité comprise entre 0,3 et l, avantageusement entre 0,4 et 0,8, typiquement de 0,5.The rifampicin which can be used in the context of the process according to the present invention advantageously has a density of between 0.3 and 1, advantageously between 0.4 and 0.8, typically 0.5.
L’ethambutol, lorsqu’il est présent au sein de la composition pharmaceutique, est avantageusement sous forme de chlorhydrate d’ethambutol.Ethambutol, when present in the pharmaceutical composition, is advantageously in the form of ethambutol hydrochloride.
Avantageusement selon la présente invention, le liant est choisi dans le groupe constitué par l’amidon de maïs prégélatinisé, le poly vinyl pyrrolidone (PVP), la povidone telle que la povidone K30, et leurs mélanges.Advantageously according to the present invention, the binder is chosen from the group consisting of pregelatinized corn starch, poly vinyl pyrrolidone (PVP), povidone such as povidone K30, and mixtures thereof.
Le liant permet d’assurer une bonne liaison des principes actifs suivants : isoniazide, pyrazînamide et le cas échéant ethambutol, et leur séquestration dans le grain, évitant ainsi tout contact avec la rifampicine lorsqu’elle est ensuite ajoutée, afin que la granulation n’affecte pas la rifampicine.The binder makes it possible to ensure good binding of the following active ingredients: isoniazid, pyrazinamide and, where appropriate, ethambutol, and their sequestration in the grain, thus avoiding any contact with rifampicin when it is then added, so that granulation does not occur. not affect rifampicin.
Par ailleurs, la Demanderesse a découvert que la granulation en milieu aqueux présentait les inconvénients suivants : grains irréguliers possédant un pourcentage résiduel de liquide de granulation élevé car l’élimination totale de l’eau est très difficile à réaliser. Ce pourcentage d’eau résiduel facilite et augmente la dégradation de la rifampicine.Furthermore, the Applicant has discovered that granulation in an aqueous medium has the following drawbacks: irregular grains having a high residual percentage of granulation liquid because the total elimination of water is very difficult to achieve. This percentage of residual water facilitates and increases the breakdown of rifampicin.
Ainsi, de manière particulièrement avantageuse selon la présente invention, la granulation s’effectue par mouillage avec une solution organique. Ainsi, lors de l’étape de granulation humide, le liant est en solution dans un solvant organique volatile et le solvant organique volatile est typiquement choisi dans le groupe constitué par l’éthanol (par exemple l’éthanol à 96%), le dichloromethane, et leurs mélanges.Thus, particularly advantageously according to the present invention, the granulation is carried out by wetting with an organic solution. Thus, during the wet granulation step, the binder is in solution in a volatile organic solvent and the volatile organic solvent is typically chosen from the group consisting of ethanol (for example 96% ethanol), dichloromethane , and their mixtures.
Généralement, les principes actifs, qui sont sous forme de poudre, sont prémélangés avant le mouillage.Generally, the active ingredients, which are in powder form, are premixed before wetting.
Selon une caractéristique particulière de la présente invention, le temps de mouillage durant lequel la solution de mouillage est mélangée avec l’isoniazide, la pyrazînamide et éventuellement l’ethambutol est compris entre 1 et 5 minutes, et s’effectue avantageusement à température ambiante.According to a particular characteristic of the present invention, the wetting time during which the wetting solution is mixed with isoniazid, pyrazinamide and optionally ethambutol is between 1 and 5 minutes, and is advantageously carried out at room temperature.
Avantageusement selon la présente invention, la première étape de granulation du procédé est réalisée en absence de sucres réducteurs, tels que le saccharose ou le lactose, qui sont connus pour affecter l’activité antibiotique de l’isoniazide.Advantageously according to the present invention, the first granulation step of the process is carried out in the absence of reducing sugars, such as sucrose or lactose, which are known to affect the antibiotic activity of isoniazid.
Dans un mode de réalisation particulier, suite à la première étape de granulation humide qui conduit à l’obtention de grains, les grains sont séchés par ventilation en lit d’air fluidisé et le temps de séchage est avantageusement compris entre 20 min et 1 heure, typiquement entre 30 min et 45 min.In a particular embodiment, following the first step of wet granulation which leads to the production of grains, the grains are dried by ventilation in a fluidized air bed and the drying time is advantageously between 20 min and 1 hour. , typically between 30 min and 45 min.
Dans un autre mode de réalisation particulier, le séchage des grains est réalisé en étuve, avantageusement à une température de l’ordre de 40 à 50°C, par exemple 45°C.In another particular embodiment, the drying of the grains is carried out in an oven, advantageously at a temperature of the order of 40 to 50 ° C, for example 45 ° C.
Typiquement, le temps de séchage des grains est alors compris entre 3 heures et 24 heures, par exemple entre 6 et 8 heures. Le temps de séchage est fonction de la quantité de grains à sécher.Typically, the grain drying time is then between 3 hours and 24 hours, for example between 6 and 8 hours. The drying time depends on the quantity of grain to be dried.
Le séchage des grains permet avantageusement d’évaporer le solvant et de faire agglomérer les particules entre elles.Drying the grains advantageously makes it possible to evaporate the solvent and cause the particles to agglomerate with one another.
Suite au séchage, on procède typiquement au calibrage des grains avec des grilles conventionnelles, par exemple des grilles de l’ordre de 0,6 à 1,2 mm.Following drying, the grain is typically calibrated with conventional screens, for example screens of the order of 0.6 to 1.2 mm.
La rifampicine peut alors être ensuite ajoutée aux grains séchés et avantageusement calibrés, sans risquer le moindre problème d’incompatibilité ou de dégradation des differents principes actifs. Des agents aromatisants peuvent éventuellement être également ajoutés.The rifampicin can then be then added to the dried and advantageously sized grains, without risking any problem of incompatibility or degradation of the various active ingredients. Flavoring agents can optionally also be added.
La composition ainsi obtenue est sous forme de grains ou granulés et contient soit 3 principes actifs : isoniazide, pyrazinamide et rifampicine (FDC-3), soit 4 principes actifs : isoniazide, pyrazinamide, ethambutol et rifampicine (FDC-4). Il s’agit d’une composition stable qui ne se dégrade pas avec le temps (avantageusement au moins 2 ans de stabilité).The composition thus obtained is in the form of grains or granules and contains either 3 active ingredients: isoniazid, pyrazinamide and rifampicin (FDC-3), or 4 active ingredients: isoniazid, pyrazinamide, ethambutol and rifampicin (FDC-4). It is a stable composition which does not degrade over time (preferably at least 2 years of stability).
Avantageusement selon la présente invention, la composition est formulée pour être administrée par voie orale.Advantageously according to the present invention, the composition is formulated to be administered orally.
Typiquement, les excipients de compression sont pré-mélangés après pesée, par exemple pendant 5 à 15 minutes, avantageusement pendant 6 à 9 minutes, avant d’être ajoutés à la rifampicine et aux grains obtenus au préalable selon le procédé de la présente invention. Le mélange des excipients de compression, de la rifampicine et des grains, par exemple pendant 5 à 15 minutes, typiquement pendant 6 à 9 minutes, est avantageusement réalisé dans des conditions d’humidité avec un taux d’humidité inférieur ou égal à 5%, par exemple de l’ordre de 2 à 3%.Typically, the compression excipients are premixed after weighing, for example for 5 to 15 minutes, advantageously for 6 to 9 minutes, before being added to the rifampicin and to the grains obtained beforehand according to the method of the present invention. The mixing of the compression excipients, of the rifampicin and of the grains, for example for 5 to 15 minutes, typically for 6 to 9 minutes, is advantageously carried out under humidity conditions with a humidity level less than or equal to 5%. , for example of the order of 2 to 3%.
Avantageusement selon la présente invention, les lubrifiants sont choisis dans le groupe constitué par le laurylsulfate de sodium, le stéarate de magnésium, et leurs mélanges.Advantageously according to the present invention, the lubricants are chosen from the group consisting of sodium lauryl sulphate, magnesium stearate, and mixtures thereof.
De manière particulièrement avantageuse, les lubrifiants sont présents à une concentration comprise 0,5 et 3,5% dans le comprimé fini, ^L16317In a particularly advantageous manner, the lubricants are present at a concentration between 0.5 and 3.5% in the finished tablet, ^ L16317
Dans un mode de réalisation particulier selon la présente invention, le laurylsulfate de sodium est utilisé à titre de lubrifiant et est présent à une concentration comprise entre 0,5 et 2%, typiquement entre l et 1,5%, dans le comprimé fini.In a particular embodiment according to the present invention, sodium lauryl sulphate is used as lubricant and is present at a concentration of between 0.5 and 2%, typically between 1 and 1.5%, in the finished tablet.
Dans un autre mode de réalisation particulier selon la présente invention, le stéarate de magnésium est utilisé à titre de lubrifiant et est présent à une concentration comprise entre 1 et 3,5%, typiquement entre 2 et 3% dans le comprimé fini.In another particular embodiment according to the present invention, the magnesium stearate is used as a lubricant and is present at a concentration of between 1 and 3.5%, typically between 2 and 3% in the finished tablet.
Selon une caractéristique particulière de la présente invention, les désintégrants sont choisis dans le groupe constitué par l’amidon de maïs, la crospovidone, et leurs 10 mélanges.According to a particular characteristic of the present invention, the disintegrants are chosen from the group consisting of corn starch, crospovidone, and mixtures thereof.
La compression est réalisée de manière à obtenir une dureté appropriée.The compression is carried out so as to obtain an appropriate hardness.
Les comprimés obtenus sont particulièrement stables dans le temps (stabilité minimum de 2 ans).The tablets obtained are particularly stable over time (minimum stability of 2 years).
Les comprimés obtenus sont ensuite généralement enrobés, typiquement par 15 pulvérisation avec une solution de pelliculage avant d’être conditionnés dans des blisters/emballages de compositions particulières.The tablets obtained are then generally coated, typically by spraying with a film-coating solution before being packaged in blisters / packages of particular compositions.
La solution de pelliculage contient un produit d’enrobage/pelliculage conventionnel non aqueux. D s’agit par exemple d’une suspension d’opadry pink dans de l’éthanol (96%). Typiquement, le produit d’enrobage de type Opadry Pink contient 20 de l’HPMC (Hydroxy propyi méthyle cellulose) par exemple entre 60 et 65 %, du dioxyde de titane, par exemple entre 25 et 30 %, du Macrogol tel que le Macrogol 400, par exemple entre 5 et 10 % et de l’oxyde de fer rouge, par exemple entre 1 et 5 %.The film coating solution contains a conventional non-aqueous coating / film coating material. This is, for example, a suspension of opadry pink in ethanol (96%). Typically, the Opadry Pink type coating product contains HPMC (Hydroxy propyl methyl cellulose) for example between 60 and 65%, titanium dioxide, for example between 25 and 30%, Macrogol such as Macrogol. 400, for example between 5 and 10% and red iron oxide, for example between 1 and 5%.
De manière particulièrement avantageuse selon la présente invention, les blisters sont choisis de telle sorte qu’ils représentent des emballages suffisamment étanches 25 pour empêcher la pénétration de vapeur d’eau à l’intérieur des comprimés. La composition des blisters contient typiquement des complexes de polyamide aluminium et de PVC aluminium.Particularly advantageously according to the present invention, the blisters are chosen such that they represent sufficiently sealed packages to prevent the penetration of water vapor into the interior of the tablets. The composition of the blisters typically contains complexes of aluminum polyamide and aluminum PVC.
Typiquement, l’isoniazide est présent à une concentration comprise entre 9 et 10 30 %, par exemple environ 9,5 %, par rapport au poids total de la composition obtenue quand la composition contient 3 principes actifs.Typically, isoniazid is present at a concentration of between 9 and 10 30%, for example approximately 9.5%, relative to the total weight of the composition obtained when the composition contains 3 active ingredients.
Typiquement, l’îsoniazide est présent à une concentration comprise entre 6 et 7 %, par exemple environ 6,5 %, par rapport au poids total de la composition obtenue quand la composition contient 4 principes actifs.Typically, isoniazide is present at a concentration of between 6 and 7%, for example approximately 6.5%, relative to the total weight of the composition obtained when the composition contains 4 active ingredients.
Typiquement, la pyrazinamide est présente à une concentration comprise entre 5 48 et 53 %, par exemple entre environ 50 et 51 %, par rapport au poids total de la composition obtenue quand la composition contient 3 principes actifs.Typically, the pyrazinamide is present at a concentration of between 48 and 53%, for example between approximately 50 and 51%, relative to the total weight of the composition obtained when the composition contains 3 active ingredients.
Typiquement, la pyrazinamide est présente à une concentration comprise entre 33 et 37 %, par exemple entre environ 34 et 36 %, par exemple environ 35 %, par rapport au poids total de la composition obtenue quand la composition contient 4 10 principes actifs.Typically, pyrazinamide is present at a concentration of between 33 and 37%, for example between approximately 34 and 36%, for example approximately 35%, relative to the total weight of the composition obtained when the composition contains 4 active ingredients.
Typiquement, la rifampicine est présente à une concentration comprise entre 18 et 20 %, par exemple environ 19 %, par rapport au poids total de la composition obtenue quand la composition contient 3 principes actifs.Typically, rifampicin is present at a concentration of between 18 and 20%, for example approximately 19%, relative to the total weight of the composition obtained when the composition contains 3 active ingredients.
Typiquement, la rifampicine est présente à une concentration comprise entre 12 15 et 14 %, par exemple environ 13 %, par rapport au poids total de la composition obtenue quand la composition contient 4 principes actifs.Typically, rifampicin is present at a concentration of between 12-15% and 14%, for example approximately 13%, relative to the total weight of the composition obtained when the composition contains 4 active ingredients.
Typiquement, le cas échéant, l’ethambutol est présent à une concentration comprise entre 22 et 25 %, par exemple entre environ 23 et 24 %, par rapport au poids total de la composition obtenue, ladite composition contenant 4 principes actifs.Typically, where appropriate, ethambutol is present at a concentration of between 22 and 25%, for example between approximately 23 and 24%, relative to the total weight of the composition obtained, said composition containing 4 active ingredients.
La composition obtenue selon le procédé de la présente invention est avantageusement utilisée comme médicament, notamment pour son utilisation dans la prévention ou le traitement de la tuberculose.The composition obtained according to the process of the present invention is advantageously used as a medicament, in particular for its use in the prevention or treatment of tuberculosis.
Les exemples suivants sont donnés à titre non limitatif et illustrent la présente invention.The following examples are given without limitation and illustrate the present invention.
Exemple 1 :Example 1:
Dans une cuve de mélangeur de type Lôdige, on introduit de la Pyrazinamide, deIn a Lôdige-type mixer tank, Pyrazinamide, of
Tlsoniazide micronisé, du Chlorhydrate d’Ethambutol et de l’Amidœ de maïs prégélatinisé. On mélange pendant 30 secondes.Micronized Tlsoniazide, Ethambutol Hydrochloride, and Pregelatinized Corn Starch. Mix for 30 seconds.
Ί ûΊ û
tt
Immédiatement après les 30 s du mélange à sec, la solution de mouillage j! (Povidone K30 + Alcool 96 %) est ajoutée progressivement et le tout est mélangé pendant 2 min,Immediately after the 30 s of dry mixing, the fount solution j! (Povidone K30 + Alcohol 96%) is added gradually and the whole is mixed for 2 min,
Le mélange est séché à 45 QC jusqu’à obtention d’un taux d’humidité de 2,2 % àThe mixture is dried at 45 Q C until a moisture content of 2.2% at
J 3,0 %, | Le granulé séché est calibré (FRFWITT) via une grille de l,2 mm, tJ 3.0%, | The dried granulate is calibrated (FRFWITT) via a l, 2 mm grid, t
j La Rifampicine et le granulé calibré sont mélangés pendant 10 min puis tamisés j via la grille de 1,2 mm.j The Rifampicin and the calibrated granulate are mixed for 10 min and then sieved through the 1.2 mm grid.
Le mélange ainsi obtenu et les excipients de compression de la phase externe suivants ; amidon de maïs, crospovidone, lauiyl sulfate de sodium et le stéarate de magnésium tamisés via une grille de 1,2 mm sont mélangés pendant 5 min,The mixture thus obtained and the following excipients for compressing the external phase; corn starch, crospovidone, sodium lauiyl sulfate and magnesium stearate sieved through a 1.2 mm grid are mixed for 5 min,
La compression se fait sur une machine rotative, des poinçons de forme allongée 21x9 mm avec une barrette de sécabilité.The compression is done on a rotary machine, 21x9 mm elongated punches with a break bar.
Les comprimés sont pellicules avec de l’Opadry Pînk (préparé à base d’alcool).The tablets are film coated with Opadry Pînk (made from alcohol).
Contrôle de la qualité du procédé de fabricationQuality control of the manufacturing process
Le procédé de préparation objet de la présente invention a été soumis à des analyses de qualité permettant de déterminer si les principes actifs contenus dans la composition FDC-4 restent intacts (disponibilité in vitro : étude de la vitesse de dissolution des principes actifs) et si leur distribution chez les patients est préservée et est similaire aux produits références (bioéquivalence),The preparation process that is the subject of the present invention has been subjected to quality analyzes making it possible to determine whether the active principles contained in the FDC-4 composition remain intact (availability in vitro: study of the rate of dissolution of the active principles) and whether their distribution in patients is preserved and is similar to the reference products (bioequivalence),
1- Etude de la vitesse de dissolution des principes actifs de la composition FDC-4 (étude in vitro)1- Study of the dissolution rate of the active ingredients of the composition FDC-4 (in vitro study)
La composition résultant du procédé de fabrication, faisant l’objet de cette invention, tel que décrit dans l’exemple 1, a été soumise à des tests de dissolution pour 30 étudier l’intégrité in vitro et la cinétique de libération de chacun de ses quatre principes actifs contre celle des médicaments références disponibles sur le marché.The composition resulting from the manufacturing process, object of this invention, as described in Example 1, was subjected to dissolution tests to study the in vitro integrity and the release kinetics of each of its. four active ingredients against that of the reference drugs available on the market.
*6 ίο* 6 ίο
La Figure 1 illustre une étude comparative de la disponibilité in vitro (à l’aide d’un test de dissolution) de l’isoniazide dans la composition obtenue dans le cadre de la présente invention conformément à l’exemple 1 contre celle du produit référence Rimifon® (Isoniazide 150 mg. Laboratoires LAPHAL INDUSTRŒS/CELGENE).Figure 1 illustrates a comparative study of the availability in vitro (using a dissolution test) of isoniazid in the composition obtained in the context of the present invention in accordance with Example 1 against that of the reference product Rimifon® (Isoniazid 150 mg. Laboratoires LAPHAL INDUSTRŒS / CELGENE).
La Figure 2 illustre une étude comparative de la disponibilité in vitro (à l’aide d’un test de dissolution) de la pyrazinamide dans la composition obtenue dans le cadre de la présente invention conformément à l’exemple 1 contre celle du produit référence Pirilène® (Pyrazinamid 500 mg. SANOFIAVENTIS).Figure 2 illustrates a comparative study of the in vitro availability (using a dissolution test) of pyrazinamide in the composition obtained in the context of the present invention in accordance with Example 1 against that of the reference product Pirilene ® (Pyrazinamid 500 mg. SANOFIAVENTIS).
La Figure 3 illustre une étude comparative de la disponibilité in vitro (à l’aide 10 d’un test de dissolution) de la rifampicine dans la composition obtenue dans le cadre de la présente invention conformément à l’exemple 1 contre celle du produit référence Rifadine® (Rifampicine 300 mg. SANOFI AVENTIS).Figure 3 illustrates a comparative study of the in vitro availability (using a dissolution test) of rifampicin in the composition obtained in the context of the present invention in accordance with Example 1 against that of the reference product Rifadine® (Rifampicin 300 mg. SANOFI AVENTIS).
La Figure 4 illustre une étude comparative de la disponibilité in vitro (à l’aide d’un test de dissolution) de l’ethambutol dans la composition obtenue dans le cadre de 15 la présente invention conformément à l’exemple 1 contre celle du produit référence Myambutol® (Ethambutol 400 mg. GENOPHARM).Figure 4 illustrates a comparative study of the in vitro availability (using a dissolution test) of ethambutol in the composition obtained within the scope of the present invention in accordance with Example 1 against that of the product Myambutol® reference (Ethambutol 400 mg. GENOPHARM).
Les figures 1, 2, 3 et 4 montrent une superposition presque parfaite des courbes de dissolution des quatre principes actifs de la composition FDC-4 selon l’invention 20 avec les courbes de dissolution de leurs références respectives, démontrant ainsi la capacité de ce procédé de fabrication à conserver l’intégrité des principes actifs de la composition.Figures 1, 2, 3 and 4 show an almost perfect superposition of the dissolution curves of the four active ingredients of the FDC-4 composition according to the invention 20 with the dissolution curves of their respective references, thus demonstrating the capacity of this process. manufacturing process to maintain the integrity of the active ingredients of the composition.
2- Bîoéquîvalence (étude in vivo)2- Bioequivalence (in vivo study)
L’étude de bioéquivalence a été réalisée au laboratoire de Pharmacologie et deThe bioequivalence study was carried out in the Pharmacology and
Toxicologie, Faculté de Médecine et de Pharmacie de Rabat.Toxicology, Faculty of Medicine and Pharmacy of Rabat.
La composition résultant du procédé de fabrication, faisant l’objet de cette invention, a été aussi soumise à une étude pharmacocinétique afin de comparer la 30 distribution de la rifampicine issue de ladite composition avec celle d’un produit référence et ce, chez 24 sujets volontaires sains.The composition resulting from the manufacturing process, which is the subject of this invention, was also subjected to a pharmacokinetic study in order to compare the distribution of rifampicin obtained from said composition with that of a reference product, in 24 subjects. healthy volunteers.
L·16317L16317
La Figure 5 illustre la bioéquivalence, obtenue chez 24 sujets volontaires sains, de la rifampicine issue de la combinaison FDC-4 du produit ERIP-K4® (LOT n°Figure 5 illustrates the bioequivalence, obtained in 24 healthy volunteers, of rifampicin derived from the FDC-4 combination of the product ERIP-K4® (LOT no.
9333), réalisé selon le procédé de l’exemple 1 décrit ci-dessus, avec la rifampicine du produit référence Rifadine® ( Laboratoires AVENTIS ).9333), carried out according to the method of Example 1 described above, with rifampicin from the reference product Rifadine® (AVENTIS Laboratories).
La figure 5 ainsi que les analyses statistiques réalisées sur les différents paramètres pharmacocinétiques (AUC, Cmax et Tmax)* (Cf. Tableau 1) démontrent que la composition résultant du procédé de fabrication de cette invention est bioéquivalente au médicament référence testé.FIG. 5 as well as the statistical analyzes carried out on the various pharmacokinetic parameters (AUC, Cmax and Tmax) * (see Table 1) demonstrate that the composition resulting from the manufacturing process of this invention is bioequivalent to the reference drug tested.
Tableau 1 : Moyennes des paramétrés pharmacocinétiques de la rifampicine plasmatique chez 24 sujets volontaires sains après administration de ERIP-K4® et la référenceTable 1: Means of the pharmacokinetics of plasma rifampicin in 24 healthy volunteers after administration of ERIP-K4® and the reference
Forme A : ERIP-K4® : composition selon la présente inventionForm A: ERIP-K4®: composition according to the present invention
Forme B : Référence RIFADINE Laboratoires AVENTISForm B: Reference RIFADINE Laboratoires AVENTIS
♦Paramètres pharmacocinétiques;♦ Pharmacokinetic parameters;
-AUC: surface sous la courbe des concentrations plasmatiques;-AUC: area under the plasma concentration curve;
-Cmax: concentration plasmatique maximale expérimentale;-Cmax: maximum experimental plasma concentration;
-Tmax: temps auquel la concentration plasmatique maximale est observée.-Tmax: time at which the maximum plasma concentration is observed.
Ainsi, les résultats de ces études montrent bien que le procédé de préparation objet de la présente invention garantit l’intégrité des quatre principes actifs de la composition obtenue (FDC) (Cf Figures 1,2, 3 et 4), et que la composition pharmaceutique obtenue est thérapeutiquement efficace puisqu’elle garantit la biodisponibilité de la rifampicine chez les patients traités (Cf. Figure 5). —Thus, the results of these studies clearly show that the preparation process which is the subject of the present invention guarantees the integrity of the four active ingredients of the composition obtained (FDC) (see Figures 1, 2, 3 and 4), and that the composition pharmaceutical obtained is therapeutically effective since it guarantees the bioavailability of rifampicin in treated patients (see Figure 5). -
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B.P 50B.P 50
Tel. 22 21Phone. 22 21
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