OA10057A - Compositions anti-paludeennes synergiques renfermant du benflumetol - Google Patents

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OA10057A
OA10057A OA60423A OA60423A OA10057A OA 10057 A OA10057 A OA 10057A OA 60423 A OA60423 A OA 60423A OA 60423 A OA60423 A OA 60423A OA 10057 A OA10057 A OA 10057A
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benflumetol
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malarial
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Anton Alexander Poltera
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Ciba Geigy Ag
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Description

010057
Compositions anti-paludéennes synergiques renfermant du benflumetol
La présente invention se rapporte à une compositionanti-paludéenne synergique, à des méthodes detraitement du paludisme par administration de cescompositions, et à un procédé pour la préparation decette composition anti-paludéenne synergique.
Le paludisme résistant aux médicaments est un problèmeclinique et de santé publique sérieux. Le parasite dupaludisme Plasmodium falciparum a développé la facultéd'échapper aux effets des médicaments normalisés telsque la chloroquine soit par mutation génétique soit pardes méthodes d'adaptation non-génétiques. La proli-fération du Plasmodium falciparum résistant à lachloroquine et à d'autres médicaments anti-paludéensest une préoccupation majeure des programmes de santédans les pays tropicaux et subtropicaux.
En conséquence, de nouvelles compositionspharmaceutiques qui diminuent la résistance àl'encontre des parasites du paludisme, sont nécessairespour une thérapie couronnée de succès. L'effet anti-paludéen des compositions renfermantl'agent benflumetol a été exposé dans ChemicalAbstracts 97:28538 h et 101 :136941u. D'autrescompositions renferment des combinaisons d'agents anti-paludéens connus. Par exemple, la combinaison de1'amodiaquine et de la tétracycline a été utilisée enclinique [Suphat Noeypatimanond et al. (1983), letraitement du paludisme dû au Plasmodium falciparumavec une combinaison d'amodiaquine et de tétracycline 2 010057 en Thaïlande centrale, Trans. R. Soc. Trop. Med. etHyg. 73(3), 338-3401. One autre combinaison anti-paludéenne (FANSIMED, méfloguine, pyriméthamine etsulfa- doxine) ont été lancés sur le marché [TropicalDiseases Research, Septième Programme Report, Chapitre2 ; Malaria, UNDP World Bank/WHO. Publié par WHO 1985], L'utilisation de combinaison d1artémisinine, deses dérivés et d'autres composés anti-paludéens, telleque la quinine, a été publiée dans la demande de brevetallemand P 37 15 378. De même, l'effet synergique d'unecombinaison d'artémisine et de primaquine est connu(Wan Yaode, Cang Qizhong, Pharmacy Bulletin, Vol. 16,No.1, 1981).
Des combinaisons des agents anti-paludéens :artemether, arteéther, artemisinine, dihydroartémisi-nine, ou artesunate avec de la quinidine ou avec de laméfloquine ont été décrites dans la demande de breveteuropéen 362.810.
La motivation pour la présente invention provientde la nécessité en thérapie d'une composition anti-paludéen améliorée d'activité plus élevée et derésistance plus faible à l'égard des parasitespaludéens tels que le Plasmodium falciparum.
On a maintenant découvert que des compositionspharmaceutiques renfermant l'agent benflumétol en com-binaison avec l'agent quinine ou un de ses dérivés ontamélioré l'activité anti-paludéenne et sont plusactives que des compositions renfermant uniquement lecomposant individuel benflumetol, ou, en variante, desdérivés de la quinine.
La présente invention se rapporte à unecomposition pharmaceutique appropriée pour une actionsynergique des composants actifs contre le paludisme,comportant une quantité efficace du point de vuesynergétique d'un composé de la formule : 3 CH-
Cl 010057
Cl
(I), CH(OH)CH2NBu2 combinée avec une quantité efficace, du point de vuesynergétique, d'au moins un composé choisi dans legroupe (II) constitué de la quinine, de la méfloquine,de 1'halofantrine, de la chloroquine, de la primaquine 15 et de la pyronaridine ou bien un sel ou un dérivépharmaceutiquement acceptable de celles-ci, présentantune action efficace anti-paludéenne.
Les définitions et les termes généraux, utilisésdans le mémoire descriptif de l'invention, ont de 20 préférence les significations suivantes : L'expression "composition pharmaceutique" définit un mélange comportant la combinaison d'un composé deformule I avec au moins un composé du groupe (II) . Cemélange est constitué d'une préparation sèche de 25 composants actifs (I) et (II) tels qu'un lyophilisât oubien, de préférence, renferme des additifs appropriéspour la fabrication d'une forme de dosage telle que descomprimés, des capsules ou des suppositoires. L'expression "action synergétique" définit 30 l'accroissement d'efficacité de la composition au-dessus du niveau d'efficacité d’au moins un composantindividuel actif (I) ou (II) pour la dose donnée. Depréférence, l'efficacité de tous les composants actifsprésents dans la composition pharmaceutique est accrue. 35 L'effet synergétique est fortement souhaitable étant 010057 donné qu'il permet d'utiliser un dosage plus faibled'un composant individuel et/ou l'améliorationd'activité au-dessus des niveaux d'activité descomposants individuels. 5 Le synergisme de la composition revendiquée est prouvé par des résultats expérimentaux à partir demodèles in-vitro et in-vivo. Les résultats montrent que 1'activité du composant selon la formule I est augmentée par comparai son avec l'activité du benflumétol (I) dans une forme de dosage individuelle et que l'activité du composant (II) est également accrue. L'action synergique contre le paludisme de lacomposition selon la présente invention permet 15 l'application combinée de différentes prescriptions demédicaments pendant une thérapie par l'administrationd'une seule forme de dosage, telle qu'un ou deux com-primés par jour. L'application d'une forme de dosage comportant le 20 composant actif benflumétol (I) permet une action per-manente contre le paludisme. Ceci est évident d'aprèsdes essais mis en oeuvre sur des modèles pharmacologiques différents, normalisés, in vitro et invivo. La présence dans la même forme de dosage du 25 second composant actif (II) permet une action immédiateet rapide contre les protozoaires après lamanifestation de la maladie.
Le composant actif (I) mentionné ci-dessus, danslequel Bu signifie du n-butyle, est connu sous la 30 dénomination benflumétol, voir C.A.R.N. 82186-77-4. Descompositions pharmaceutiques renfermant indivi-duellement du benflumétol et leur activité contre lepaludisme sont également connus, voir les abrégés selonC.A. 97:28538 h et 101:136941. La préparation du ben- 35 flumétol a été décrite dans la demande de brevet 010057 chinois publiée 88/076666.X.
Les composants actifs choisis parmi le groupe (II)constitués de la quinine, de la méfloquine, de l'halo-fantrine, de la primaquine et de la pyronaridine sontdes agents actifs connus, utilisables dans la thérapiedu paludisme.
Un sel pharmaceutiquement acceptable de quinineest, par exemple, le sel d'addition d'acide au moyend'un ou de deux équivalents d'un acide monobasique,inorganique ou organique ou le sel d'addition d'acideavec un acide d.ibasique, inorganique ou organique. Untel sel d'addition d'acide est, par exemple, un selhydrohalogéné, par exemple un chlorhydrate, unbromhydrate ou un iodhydrate, le sel dihydrolalogéné,par exemple Le dichlorhydrate, le dibromhydrate ou lediiodhydrate, 1'hydrogénosulfate ou le sulfate,1'hydrogénocarbonate ou le carbonate, 1'éthylcarbonate,le formiate, l'acétate, le gluconate ou le tannate dequinine.
Un dérivé pharmaceutiquement acceptable de laquinine est, par exemple, un de ses dérivés serapportant, du point de vue structurel, à la quinidine,à la cinchonine ou à la cinchonidine. Ces dérivés sontde préférence présents dans la composition en tant quesel d'addition d'acide, tel que, par exemple un selhydrogénohalogéné ou bien dihydrogénohalogéné, parexemple un chlorhydrate ou un dichlorhydrate.
La quinine et les sels mentionnés ci-dessus ainsique leurs dérivés, sont des agents anti-paludéensconnus. On se référera au Merck Index publié par Merck& Co., Inc. 1Oème édition (1983), et les différentsarticles pages 1164-1166.
La méfloquine (CAS reg. N’53230-10-7) est depréférence présent dans la composition sous la formed'un sel d’addition de l'acide chlorhydrique (CAS Reg. 010057
No.51 773-92-3). On se référera à l'article N).1381-vpage 513 de Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 29èmeEd., The Pharmaceutical Press Londres 1989. L'halofantrine (CAS ‘ Reg.Nos.69756-53-2 et 66051-63-6) est de préférence, présente dans la compositionsous la forme d'un sel d'addition de l'acidechlorhydrique (CAS Reg. No.361 67-63-2) . On se référeraà l'article No.16829-p page 512 de Martindale, TheExtra Pharmacopoeia (loc.cit.).
La chloroquine, 7-chloro-4-[4-diéthylamino-1-méthyl-n-butylamino]-quinoléine, est un agent anti-paludéen connu du groupe de la 4-aminoquinoléine et estprésent, de préférence, dans la composition sous laforme de son diphosphate ou de son sulfate. On feraréférence à l'article No.2163 page 334 du Merck Index,11ème Edition.
La primaquine, 8-(4-amino-1-méthyl-n-butylamino)-6-méthoxy-quinoléine, est un agent anti-paludéen connudu groupe de la 8-aminoquinoléine et est représentéepar la formule structurelle suivante :
ce composé est34, ParasitePrinciples of L'efficacité anti-paludéenne deégalement exposée au ChapitreChemotherapy, E.B. Roche et al., Médicinal Chemistry, W.O. Foye (Editeur), Lea &Febiger, Philadelphie/Londres, 1989.
La pyronaridine est un agent anti-paludéen connureprésenté par la formule structurelle suivante : 010057
10 Pharmaceutica Sinica 15: 630-632 (1980). L'efficacité anti-paludéenne de ce composé est également exposéedans Pratical Chemotherapy of Malaria, Report of a WHOScientific Group, Technical Report Sériés 805, Genève1990, voir Chapitre 8.5, pages 122-124. 15 Est préférée une composition pharmaceutique, appropriée pour l'action synergétique des composantsactifs, contre le paludisme, qu.i comprend lacombinaison d'une quantité efficace, du point de vuesynergétique de benflumétol (I) avec une quantité 20 efficace, du point de vue synergétique, d'au moins uncomposé choisi dans le groupe (II) constitué de laquinine, de la méfloquine et de 1’halofantrine, ou bienun composé ou un dérivé pharmaceutiquement acceptablede celle-ci, présentant, une efficacité anti-paludéenne. 25 Est spécialement préférée une composition pharmaceutique, appropriée pour une action synergétiquedes composants actifs contre le paludisme, qui comprendla combinaison d'un composé efficace, du point, de vuesynergétique, du benflumétol (I) avec une quantité 30 efficace, du point de vue synergétique, d'un seld'addition d'acide de quinine, pharmaceutiquementacceptable.
Des additifs pharmaceutiquement acceptables sontde préférence présents dans la composition selon la 35 présente invention. Les additifs sont utilisés pour la 8 010057 dosage, de préférence,selon les méthodes de orale, des additifsagents diluants ou des préparation de formes deentérales ou parentéralesformulation classique.
Pour l'administrationappropriés comprennent des charges inertes, en formant ainsi des formes de dosage,solide ou liquide, telles que des comprimés, despoudres, des capsules, des sirops et analogues. Lescompositions pharmaceutiques, peuvent, si on le désire,renfermer des ingrédients supplémentaires tels que desagents de sapidité, des agents liants, des excipientset analogues.
Par exemple, des comprimés qui renferment différentsdextrine,complexés, additifs solides tels que l'amidon, laet certains silicates l'acide alginique conjointement avec des agents liants telsque la polyvinylpyrrolidone, le sucrose, la gélatine etl'acacia. En outre, des agents lubrifiants tels que lestéarate de magnésium, le lauryl sulfate de sodium etle talc sont souvent utilisables pour des buts deconditionnement en comprimés. Des compositions solidesde type similaire peuvent être également utilisées, entant que charges dans des capsules de gélatine, molleset dures, des produits préférés à cet effet comprennentle lactose ou le galactose ainsi que des polyéthylènesglycols de poids moléculaire élevé.
Pour d'autres formes de dosage, le mélange descomposés peut, par exemple, être administré dans unecapsule de gélatine. Une telle formulation pourraitêtre basée sur une huile comestible raffinéeappropriée, telle que l'huile de tournesol, l'huile demaïs, l'huile d'arachide, l'huile de coco ou le talloil.
Dans une forme de réalisation préférée de laprésente invention, les composants actifs (I) et (II) 01005? sont formulés sous une forme de dosage unitaire telleque des comprimés ou des capsules.
Les composants actifs (I) et (II) peuvent êtreégalement formulés en deux formes de dosage individuel, 5 renfermés dans un système d'administration (jeud'éléments), qui sont simultanément ou consécutivementadministrés. La même voie d'administration estpossible, par exemple une administration de deux formesde dosage individuelles renfermées dans un jeu 10 d'éléments. Un comprimé ou une capsule renfermant lecomposant. (I) et, consécutivement, une seconde forme dedosage renfermant le composant (II) sont administrés.Une prescription à dose individuelle peut êtredéveloppée spécialement pendant un traitement clinique, 15 par exemple en administrant après la première manifes-tation du paludisme, un comprimé ou une capsulerenfermant une dose élevée d'un composant actif (I) ou,d'une façon correspondante, en multipliant des dosesplus faibles au début des attaques de paludisme, puis 20 en administrant également un comprimé ou une capsulerenfermant une dose plus faible du composant actif(II). Au cours du traitement, des formes de dosagerenfermant une dose plus faible de composants (I) etune dose plus élevée de composants (II) sont 25 administrées. Différentes formes de dosage présentesdans un jeu d'éléments peuvent également être administrées, simultanément ou consécutivement, parexemple par administration d'un comprimé renfermant lecomposant (I) et un suppositoire renfermant le 30 composant (II). La gamme de dosages peut être égalementmodifiée en fonction des prescriptions de dosespécifiées ci-dessus. L'utilité de la composition pharmaceutique de laprésente invention dans une thérapie contre le 35 paludisme est évidente d'après des résultats in-vitro 019057 1 0 et in-νίνο provenant d'expérimentations réalisées surdes modèles d'essai déterminés. La capacité de lacomposition à agir en tant qu'agent anti-paludéenefficace et actif en longue durée même contre dessouches de P.berghei connues comme étant extrêmementrésistantes à l'encontre d'autres agents anti-paludéensmet en évidence l'utilité de la présente invention.
La présente invention se rapporte également à uneméthode de traitement contre le paludisme, qui comportel'administration à un patient après la manifestation dupaludisme de la composition pharmaceutique mentionnéeci-dessus, comportant les composants actifs combinés(I) et (II). La composition est administrée au patientpendant une certaine période de temps d'au moins 4jours, de préférence cinq jours ou plus. L'expression "méthode de traitement" englobeégalement l'administration prophylactique de la compo-sition à des patients en bonne santé afin de prévenirune manifestation de la maladie dans des zones à risqueélevé de contamination, spécialement dans des zonesentre les tropiques du Capricorne et du Cancer.
La dose de composant actif benflumétol (I) telleque renfermée dans la composition pharmaceutique peutvarier entre de larges limites et dépend de lacondition du patient et de la période de temps écouléeaprès le début de la maladie. En se basant sur desdonnées in-vivo à partir d’expérimentations sur modèletelles que spécifiées ci-dessous dans les exemples, il.a été établi que la dose journalière de benflumétol sesitue entre environ 0,2 à 50,0 mg/kg, de préférence 0,2à 10,0 mg/kg et spécialement d'environ 0,2 à 5,0 mg/kg.Cette dose journalière peut, augmenter dans une mesureconsidérable si besoin en fonction de la faibletoxicité et de la tolérance élevées du benflumétol. Ona également estimé que la dose journalière de composant 010057 (II) dans la composition se situe entre 0,2 et 50mg/kg, de préférence de 0,3 à 5,0 mg/kg et spécialemententre environ 0,4 et 3,0 mg/kg.
Le rapport de dose' entre le composant (I) et lecomposant (II) peut également varier entre de largeslimites. Le synergisme sera spécialement efficace si lebenflumétol est administré en quantités égales ou depréférence, en quantités excessives par comparaisonavec les quantités pondérales du composant (II)administré. En conséquence, la quantité pondérale debenflumétol peut varier de une à dix parties pourchaque partie de composant (II), administrée. Depréférence, de 3 à 7 parties et spécialement de cinq àsix parties de benflumétol sont administrées pourchaque partie de composant (II). Les quantités de dosesprescrites et les rapports de doses se rapportent à desadministrations journalières. L’invention se rapporte également à un procédépour la préparation d’une composition pharmaceutique,appropriée pour une action synergétique des composantsactifs contre le paludisme, procédé selon lequel oncombine une quantité efficace d’un composé de formule(I) avec une quantité efficace du composant (II) aprèsquoi on formule cette combinaison de composants actifssous addition éventuelle d’additifs pharmaceutiquement.acceptables jusqu’à une forme de dosage appropriée.
Les nouvelles compositions pharmaceutiquesrenferment, par exemple de 10 à 80%, de préférence de20 à 60%, de la combinaison de composants actifs. Descompositions pharmaceutiques selon l’invention sontappropriées pour une administration entérale et sont,par exemple formulées sous forme unitaire de dosage,telles que des dragées, des comprimés, des capsules oudes supposi-foires. Ceux-ci sont fabriqués de manièreconnue en soi, par exemple au moyen de procédés 010057 1 2 classiques de mélange, de granulation, deconditionnement, de dissolution ou de lyophilisation.Par exemple, des préparations pharmaceutiques pouradministration orale peuvent être obtenues en combinantl'ingrédient actif avec des supports solides,éventuellement en granulant un mélange résultant, et entraitant le mélange ou le granulé, si on le souhaite,ou si cela est nécessaire, après l'addition d'adjuvantsappropriés afin de former des comprimés ou des noyauxde dragées.
Dans un mode de réalisation préféré du procédé,les composants actifs (I) et (II) sont moulus soitindividuellement, soit conjointement en dimensions departicules d'environ 10 μ à environ 400 μ, depréférence de 20 μ à 200 μ. Au moins 90% des cristauxdes composants actifs se trouvent à l'intérieur de cesgammes.
Des particules de cette dimension sont obtenuespar des méthodes classiques de réduction en poudre, parexemple par broyage dans un broyeur à jet d'air, unbroyeur à boulets ou un broyeur vibrateur. Lamicronisation est de préférence réalisée par destechniques connues mettant en oeuvre un désintégrateurultrasonique, par exemple du type Branson Sonifier telque décrit, par exemple dans J.Pharm. Sci. 53 (9),1040-1045 (1965), ou bien en agitant une suspensionavec un agitateur à vitesse élevée, par exemple avec unagitateur du type Homorex (distribué par Brogli & Co. ,Bâle). Dans ces techniques préférées, la micronisationest réalisée à environ 500 à 10.000 tpm (rotation parminute) en dissolvant ou en mettant en suspension lacombinaison de composants actifs dans un solvantorganique, par exemple le méthanol, l'éthanol ou lepropylène glycol, et en le précipitant sous sa formemicrocristalline à environ 0-5’C dans de l'eau ou une 010057 1 3 solution aqueuse de sel, par exemple, une solution dechlorure de sodium à 2% qui peut renfermer, en outre,un colloïde protecteur tel que la gélatine ou un étherde cellulose, par exemple la méthyl-cellulose ou1'hydroxypropyl méthyl-cellulose à faible concentration(0,1 à 1%), et en filtrant la suspension agitée résul-tante. Le gâteau de filtre est séché à bassetempérature, par exemple au voisinage de 0 à 5‘C sousvide (par exemple sous 50 mbars, de préférence à 0,5mbar). Le séchage subséquent peut être réalisé auxenvirons de 50 à 90"C.
Les cristaux ainsi obtenus sont ensuite formulésen granulés, de préférence par granulation humide quiest réalisée selon des techniques normalisées.
La composition pharmaceutique est de préférencepréparée en comprimant une formulation granulaire quiest obtenue, par exemple, par tamisage et, si on lesouhaite, en réduisant en poudre le médicament, avec ousans l'excipient, en compactant avec un autre solvanttel que l'éthanol ou l'eau, en éliminant le solvant oupar séchage, avec ou sans l'addition de lubrifiant oud'agent de glissement tel que le stéarate de magnésiumou le TWEEN, en réduisant en poudre les granulés et enles tamisant une fois encore.
Les granulés peuvent être comprimés en noyaux decomprimés dans une machine classique pour fabriquer descomprimés, par exemple une machine à fabriquer lescomprimés, de type excentrique, EKO Korsch, sous unepression d'environ 10 k.N. L'enrobage peut être réaliséen appliquant une solution éthanolique aqueuse danslaquelle, par exemple, du polyéthylène glycol et dusaccharose sont dissous ou dispersés.
Des noyaux de dragées sont pourvus d'enrobagesappropriés qui peuvent être résistants aux sucsgastriques, en utilisant ici, entre autres, des 010057 1 4 solutions concentrées de sucre qui peuvent renfermer dela gomme arabique, du talc, de la polyvinylpyrrolidoneou du polyéthylène glycol. Les colorants, les agents desapidité ou les pigments peuvent être ajoutés auxsirops, aux comprimés ou aux enrobages de dragées, parexemple pour des buts d'identification, pour masquer legoût ou pour indiquer les différentes dosesd'ingrédients actifs.
En outre, des compositions pharmaceutiques, qu'onpeut administrer par voie orale, sont des capsulesremplies à sec constituées de gélatine, et également decapsules molles étanchéifiées constituées de gélatineet d'un agent plastifiant, tel que la glycérine ou lesorbitol. Les capsules remplies à sec peuvent renfermerles composants actifs sous la forme d'un granulé, parexemple en mélange avec des charges, telles que lelactose, des agents liants tels que les amidons, et/oudes agents de glissement, tels que le talc ou lestéarate de magnésium, et, le cas échéant, des agentsstabilisants. Dans les capsules molles, l’ingrédientactif est de préférence dissous ou mis en suspensiondans des liquides appropriés, tels que des huilesgrasses, l'huile de paraffine ou des polyéthylèneglycols liquides, auxquels des agents stabilisantspeuvent être également ajoutés.
Sont également appropriés pour une administrationentérale, des suppositoires qui sont constitués de lacombinaison d'ingrédients actifs et d'une base desuppositoire. Sont appropriées comme bases de suppo-sitoire, par exemple, des giycérides synthétiques, desparaffines, des polyéthylène glycols ou des alcanols derang élevé. Il est également possible d'utiliser descapsules rectales en gélatine qui renferment une combi-naison de l'ingrédient actif et d'un matériau de base ;des matériaux de base appropriés sont, par exemple, les 010057 1 5 triglycérides .Liquides, des polyéthylène glycols ou deshydrocarbures paraffiniques.
Des exemples suivants illustrent l'inventiondécrite ci-dessus ; ils ne sont toutefois pas destinésà limiter la portée de l'invention d’aucune façon.Exemple : Préparât ion de compr imés benflumétol 120 mg dichlorhydrate de quinine 20 mg amidon de maïs 1 00 mg dextrine 40 mg Tween-80 0,6 mg Pâte à 15% d'amidon de maïs q. s. Stéarate de Mg 3 mg
On fait passer des cristaux de dichlorhydrate dequinine à travers un tamis de dimension 100 mesh. Onfait passer des cristaux de benflumétol à travers untamis de dimension 60 mesh puis on les mélange avec dela quinine solide, de l'amidon et de la dextrine. Onfait passer ce mélange trois fois à travers un tamis dedimension 40 mesh. Du TWEEN ^^ -30 est ajouté à la pâted'amidon qui est mélangée avec les formulations ci-dessus. Ce mélange est granulé au moyen d'unegranulation à l'état humide, puis on le fait passer àtravers un tamis de dimension 40 mesh, et on le sèchesous pression réduite à 50-60‘C. Le stéarate demagnésium est ajouté et les comprimés sont pressés.

Claims (8)

010057 1 6 REVENDICATIONS ' . Une composition pharmaceutique appropriée pourune action synergique des composants actifs contre lepaludisme., comportant une quantité efficace du point de 5 vue synergétique d'un composé de la formule :
1 5 combinée avec une quantité efficace, du point de vuesynergétique, d'au moins un composé choisi dans legroupe (II) constitué de la quinine, de la méfloquine,de 1'halofantrine, de la chloroquine, de la primaquine 20 et de la pyronaridine ou bien un sel ou un dérivépharmaceuiiquement acceptable de celle-ci, présentantune action efficace anti-paludéenne.
2. Une composition pharmaceutique selon larevendication 1 , comportant une quantité efficace, du 25 point de vue synergétique, de benflumétol (I) combinéeavec une quantité efficace, du point de vuesynergétique, d'au moins un composé choisi parmi legroupe (II) constitué de la quinine, de la méfloquineet de 1'halofantrine, ou bien un de ses sels ou de ses 30 dérivés pharmaceutiquement acceptables, présentant, uneefficacité anti-paludéenne.
3. Une composition pharmaceutique selon larevendication 1 , comportant une quantité efficace, dupoint de vue synergétique, de benflumétol (I) combinée 35 avec une quantité efficace, du point de vue synergéti- 010057 17 que, d'un sel pharmaceutiquement acceptable de quinine(II) .
4. Un procédé pour la préparation d’une compositionpharmaceutique selon la revendication 1, procédé selonlequel on combine une quantité efficace, du point devue synergétique, de benflumétol (I) avec une quantitéefficace du point de vue synergétique, d’au moins uncomposé choisi dans le groupe (II) constitué de laquinine, de la méfloquine, de 1'halofantrine, de lachloroquine, de la primaquine et de la pyronandine ouun de ses sels ou de ses dérivés, pharmaceutiquementacceptables, après quoi on formule cette combinaison decomposants actifs avec addition facultative d’additifspharmaceutiquement acceptables en une forme de dosageappropriée.
5. Un procédé selon la revendication 4 dans lequel oncombine une quantité effective de benflumétol (I) avecune quantité synergistiquement effective d’un sel dequinine pharmaceutiquement acceptable.
6. Un procédé pour la préparation d’une compositionpharmaceutique selon la revendication 4, qui comprendune formulation de combinaison de composants actifsavec addition d’additifs solides de comprimés.
7. L'utilisation de la combinaison comprenant unequantité synergétique effective de benflumétol (I) avecune quantité synergétique effective d'au moins uncomposé choisi parmi le groupe (II) constitué de laquinine, la méfloquine, 1'halofantrine, la chloroquine,la primaquine et la pyronaridine ou un selpharmaceutique- ment acceptable ou un dérivé de ceux-cipour la prépa-ration d'une composition pharmaceutique.
8. Une composition pharmaceutique selon larevendication 1 pour l'utilisation dans la thérapie dupaludisme.
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