NO871623L - Gelatinkapsler og fremgangsmaate ved fremstilling av dem. - Google Patents

Description

Gelatinkapsel og fremgangsmåte ved fremstilling av den

Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er gelatinkapsler bestående av en kapselhylse og en kapselfylling, i det kapselhylsen består av gelatin, eventuelt et mykningsmiddel og videre tilsetninger, og kapselfyllingen består av virkestoffer og/eller dietmidler samt eventuelt videre tilsetninger og inneholder en væske eller et pulver. Videre vedrører oppfinnelsen fremgangsmåte ved fremstilling av slike gelatinkapsler.

Fremstilling av mykgelatin kapsler er for eksempel beskrevet

i Lachmann, Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Lea and Febiger, Philadelphia, 2.utgave, utførlig. Der angis det at typen

av myk-kapsel fyllgods i det vesentlige er begrenset til tre kategorier, nemlig ikke-vannblandbare, ikke-flyktige eller lett flyktige bærere så som oljer, fett, eteriske oljer, klorerte hydrokarboner, estere, etere, høyere alkoholer og organiske syrer. Denne kategori av hjelpe- og virkestoffer er derfor relativt enkle

å forkapsle og gir et temmelig stort spillrom for formuleringen av kapselhylsen.

Den andre kategori omfatter vannblandbare, ikke-flyktige stoffer så som polyetylenglykoler eller emulgatorer. Denne kategori er langt vanskeligere å bearbeide. Således beskriver for eksempel tysk Offentlichungschrift 33 07 353 en fremgangsmåte og fremstilling av polyetylenglykolholdige mykgelatinkapsler, etter hvilken polyetylenglykol bare kan forkapsles sikkert når ganske bestemte parametere overhales både med hensyn til kapselhylsen og med hensyn til kapselfyllgodset.

Forkapslingsproblemene kan forklares ved at polyetylenglykolholdige fyllinger kommer i sterke vekselvirkninger med kapsel-

hylsen og det således ikke lenger uten videre oppnås lagrings-stabilitet for kapslene.

Den tredje kategori omfatter til slutt vannblandbare og

relativt tungt flyktig komponent så som glycerol, propylenglykol eller benzylalkohol. Ved denne kategorien er de vekselvirkninger som beskrives i kategori (2) så sterke at komponentene i den siste kategori bare kan forkapsles med konsentrasjoner opp til maksimalt 10%.

Som ikke-forkapselbare gjelder i følge Lachmann, sitat

forut, væsker med mer enn 5% vann og lavmolekylære, organiske vannløslige forbindelser, spesielt lavere alkoholer så som etylalkohol, ketoner og aminer.

Spesielle problemer gir også behandlingen av vannløslige eller hygroskopiske virkestoffer i gelatinkapsler, da disse likeledes påvirker kapselveggen negativt.

Oppgaven for oppfinnelsen er nå å forkapsle denne tredje hittil ikke-forkapselbare gruppen av substanset, det vil si fremstille kapselfyllinger som inneholder minst et vannblandbart, vannløslig, vannømfintlig eller hydrofilt, lett flyktig stoff. Videre har man stilt seg den oppgave å forkapsle kun vanskelig forkapselbare substanser i den andre kategorie lettere.

Overraskende ble det funnet at denne oppgave kan løses i

det man tilsetter kapselhylsen som tilsetning minst en vektprosent av et middel som i ren form kan oppta minst 10 vektprosent av sin egen vekt av vann.

Til disse høves spesielt stivelse, stivelsesderivater, celluloser, cellulosederivater, melkepulvere, ikke-hygroskopiske mono-, di-, oligosakkarider, magnesiumtrisilikat og siliciumdiok-syd samt blandinger av disse.

Ved hjelp av tilsetningene i følge oppfinnelsen til kapselhylsen er det for første gang mulig å anvende kapselfyllinger som inneholder et eller flere stoffer fra gruppen lavere alkoholer, etere, estere, alkanaler, alkanoner, polyoler og aminer. Videre er det i følge oppfinnelsen mulig å fremstille kapselfyllinger som inneholder et eller flere stoffer fra gruppen konsentrerte vandige sukkerløsninger, stivelsessiruper, hydrogenerte stivelsessiruper, sukkerderivatløsninger av honning. Til slutt er det mulig å forkapsle uten problemer kun vanskelig forkapselbare substanser så som vannblandbare, ikke-flyktige stoffer så som polyetylenglykoler eller emulgatorer.

Av spesiell betydning er mykgelatinkapsler som spesielt anvendes på den farmasøytiske sektor, og som kan slukes uten å tygges. I følge oppfinnelsen lar det seg imidlertid også fremstille myke tyggekapsler som spesielt anvendes på næringsmiddel og dietområdet. Prinsipielt er det imidlertid også mulig ved hjelp av tilsetningene i følge oppfinnelsen til kapselhylsen å fremstille stabile hårdgelatin kapsler som til tross for de uvanlig kapselfyllinger er lagringsbestandige.

Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er således gelatinkapsler bestående av

a) en kapselhylse og

b) en kapselfylling,

hvorunder kapselhylsen består av gelatin, evnetuelt et mykningsmiddel og ytteligere tilsetninger, og kapselfyllingen inneholder virkestoffer og/eller dietmidler samt eventuelt ytterligere tilsetninger og er en væske eller et pulverkarakterisert vedat

a) kapselhylsen som tilsetning inneholder minst en vektprosent av et middel som kan oppta i ren form minst 10 vektprosent

av sin egen vekt av vann uten å forandre seg utvendig og b) kapselfyllingen inneholder minst et vannblandbart, vann-løslig, vannømfintlig eller hydrofilt lett flyktig stoff.

En videre gjenstand for oppfinnelsen av fremgangsmåten

ved fremstilling av slike gelatinkapsler, spesielt myk-gelatin kapsler bestående av

a) en kapselhylse og

b) en kapselfylling,

hvorunder kapselhylsen består av gelatin, eventuelt et

mykningsmiddel og ytterligere tilsetninger, og kapselfyllingen inneholder virkestoffer og /eller dietmidler samt eventuelt videre tilsetninger av en væske eller et pulver på i og for seg kjent måte,karakterisert vedat

a) gelatinkoken som tilsetning tilsettes en suspensjon eller løsning av et middel som i ren form kan oppta minst 10%

av sin egen vekt av vann uten å forandre seg utvendig,

b) som kapselfylling anvendes minst et med vannblandbart, vannløslig, vannømfintlig eller hydrofilt lett flyktig

stoff.

Til slutt er gjenstand for oppfinnelsen en fremgangsmåte

for fremstilling av gelatinkapsler bestående av

a) en kapselhylse og

b) en kapselfylling,

idet kapselhylsen består av gelatin, eventuelt et mykningsmiddel og ytterligere tilsetninger, og kapselfyllingen inneholder virkestoffer og/eller dietmidler samt eventuelt videre tilsetninger

og en væske eller et pulver, på i for seg kjent måtekarakterisertved at

a) gelatinkoken som tilsetning tilsettes en suspensjon eller løsning av et middel som i ren form kan oppta minst 10

vektprosent av sin egen vekt av vann, uten å forandre seg utvendig, b) kapselfyllingen inneholder et eller flere stoffer fra gruppen planteoljer, halv-syntetiske eller syntetiske oljer,

fett-derivater, animalske fett eller oljer, lecitiner og/eller farmasøytisk anvendelige emulgatorer.

Det er hittil ikke helt avklart hvorfor tilsetningen i følge oppfinnelsen av midlet som i ren form kan oppta minst 10% av sin egen vekt av vann uten å forandre seg utvendig forandrer kapselhylsens egenskaper slik at kapselfyllinger som hittil har gjeldt som ikke-forkapselbare kan komme til anvendelse.

Valget og konsentrasjonen av dette middelet avhenger i en

viss utstrekning av den spesielle kapselfyllingen. Likeledes er typen av innarbeidingen av dette middelet i gelatinkapselen til en viss grad produktavhengig. Likevel taler alle resultater hittil for at det bare ved tilsetning av dette middel lykkes å

gjøre kapselhylsen inert mot påvirkninger fra kapselfyllingen og omgivelsene og reduserer gjennomtrengeligheten for alle vannløslige, hydrofile og lett flyktige stoffer. Forbausende nok kan disse midler ved bearbeidingen anten tilsettes som dispersjon eller til og med som løsning til gelatinkoket, det vil si altså i en form hvori de på grunn av den store vannmengden absolutt er i stand til å forandre seg utvendig. I den ferdige kapselfylling synes de å uthøve en type buffervirkning på hylsens vanninnhold og kapselfyllingen, uten at denne virkningen kan gi en forklaring på hvorfor det her igjennom i følge oppfinnelsen oppstår stabile og brukbare kapsler.

Tilsetningene til kapselhylsene i følge oppfinnelsen kan

velges fra de forskjelligste stoffer. Spesielt gunstig er først stivelser og stivelsesderivater samt celluloser og cellulosederivater vist seg. Herunder dreier det seg således om naturlige potet, mais, hvete eller tapiokastivelse. Som stivelsesderivater kommer fysikalsk behandlede modifiserte stivelser, oksyderte, hydrolyserte, enzymbehandlede, kryssbundede, forestrende eller for-etrende stivelser på tale. Som cellulose er spesielt microkrystalinsk

cellulose anvendlig samt cellulosederivater som oppfyller betingelsene i følge oppfinnelsen med hensyn til oppførsel oven-

for vann.

Forbausende nok er også ikke-hygroskopiske mono-, di- og oligosakkarider regnet. Lactosen kan derunder anvendes både i ren form og som melkepulver. Men også uorganiske stoffer så som magnesiumtrisilikat og kolloidalt silisiumoksyd oppfyller opp-

gaven for oppfinnelsen.

Noen av disse stoffer er i stand til å ta vesentlig mer enn

10% av sin egen vekt av vann uten å forandre seg utvendig. Andre midler fra denne stoffgruppen oppløses til og med klart av større mengder vann. Likevel oppfyller de oppgaven for oppfinnelsen med hensyn til forbedring av kapselhylsen.

For å utføre fremgangsmåten i følge oppfinnelsen ved fremstilling av gelatinkapsler settes midlene til gelatinkoken i form av en suspensjon eller løsning. Etter en vanlig fylling og tørking av kapslene dannes umiddelbart brukbare produkter,

også når de ble fyllt med kapselfyllingen som hittil gjaldt som ikke-forkapselbare.

Som spesielt problematisk hittil gjaldt for eksempel etanol. Vanlig mykgelatin kapsler som ble fremstilt i følge teknikkens

stand lar umiddelbart etter tørkingen etanol diffundere gjennom kapselkoken, slik at kapslene stadig taper vekt og form og ikke lenger tørker fullstendig opp. Ved andre vannplanbare, vannløslige eller ovenfor vannømfintlige substanser var de i følge teknikken stand ikke mulig å unngå en diffusjon av vann i kapselfyllingen henholdsvis en diffundering av kapselfyllingen inn i kapsel-

hylsen .

Begge deler førte til kvalitativt ikke-akseptable produkt. Overraskende undertrykkes denne uønskede vekselvirkning mellom kapselens kapselfyllning ved tilsetning av de ovenfor beskrevne midler så meget at stabile og lagringsdyktige kapsler oppstår.

Lett vannløslige eller hygroskopiske legemidler har for eksempel trukket så mye av restvannet ut av gelatinkapselen at disse ble sprø. Ved mykgelatinkapsler kan man unngå til en viss grad at disse ble sprø ved at gelatinkapslene ble tilsatt større mengder av et utvalgt mykningsmiddel. Ved hårdgelatinkapsler som ikke inneholder noe mykningsmiddel i hylsen, er imidlertid en slik kompensasjon ikke mulig. Tilsetningen i følge oppfinnelsen av det ovenfor nevnte middel er det således også mulig å fylle hygroskopiske legemidler stabilt i hårdgelatinkapsler.

Ved mykgelatinkapsler derimot har godt vannløslige substanser stadig ført til at de er diffundert ut fra kapselfyllingen i kapselhylsen og dermed har påvirket kapselhylsens stabilitet og kvalitet. Også etter uttørking av kapselhylsen kan denne diffu-sjonsprosessen fortsette, slik at det etter en viss tid oppstår fullstendig uakseptabel anrikning av virkestoffene i kapselhylsen. Dette har da ført til at gelatinhylsen etterskuddsvis igjen ble myk eller i ekstremt tilfelle kapslene sogar har sprukket på sveisesømmen. Alle disse uønskede vekselvirkninger mellom kapselfylling og kapselhylse kunne overrraskende unngås eller i så

sterk grad trenges tilbake at de ikke lenger forstyrrer.

Også vekselvirkningen mellom kapselhylsen og omgivelsene reduseres betydelig med oppfinnelsen. Således er kapselen i all-minnelighet bare lenge lagringsdyktige ved 15 til 25°C og en relativ luftfuktighet under 60%, da kapslene ved opptak av luftfuktighet blir myke og/eller begynner å klebe sammen. Kapslene i følge oppfinnelsen er videre langt mere tilbøylige til å klebe sammen og bli myke, hvilket kunne forklares ved et redusert opptak av vann fra omgivelsene.

Videre har man funnet at det er mulig å fremstille brukbare kapselhylser i følge oppfinnelsen også når disse inneholder minst 50% av et ikke-hygroskopisk sukker, og i slike hylser fylles et dietetisk næringsmiddel inn som kapselfylling, et næringsmiddel,

et kosmetikum eller et fysiologisk fordragelig teknisk hjelpestoff. Kapselhylser med et innehold på minst 50 vektprosent av ikke-hygroskopiske sukkere faller uten hensyn til fyllingen under definisjonen av sukkervarer og kan derfor i likhet med disse farges med fargestoffer som er tillat i næringsmiddelloven.

Ved anvendelse sorbitol dannes sogar en slik kapselhylse som faller under definisjonen diettnæringsmiddel. Slike kapsler kan derfor fylles med et næringsmiddel eller et dietetisk næringsmiddel og selges som næringsmiddel eller dietetisk næringsmiddel. Videre er det mulig å fylle slike kapselhylser også med et kosmetikum eller fysiologisk fordragelige teknisk hjelpestoff og tilby disse i form av kapsler.

i de etterfølgende eksempler er typiske utførelsesformer

av gelatinkapsler i følge oppfinnelsen samt fremgangsmåten ved fremstillingen av dem nærmere illustrert.

EKSEMPEL 1

Fra 48 kg gelatin, 16 kg glycerol og 36 kg vann framstiltes

på i og for seg kjent måte en gelatinkok. Til denne kok satte man en homogen smørje av 20 kg maisstivelse i 28 kg glycerol. Derav fremstiltes gelatinkapsler som var fyllt med ren glycerol.

Til sammenligning ble den identiske formulering fremstilt,

men uten tilsetning av maisstivelse. Formuleringen i følge oppfinnelsen lot seg behandle perfekt, viste en fast gelatinhylse og var lagringsstabil, men sammenligningsformuleringer av allerede etter bearbeidingen var deformert, myk og forble klebrig og ikke kunne behandles videre.

EKSEMPEL 2

Sammen forskrift som i eksempel (1) ble fyllt med propylen-karbonat. Til sammenligning ble igjen en oppskrift uten tilsetning av maisstivelse fremstilt. Igjen viste det seg at gelatinkapslene i følge oppfinnelsen lot seg behandle perfekt, hadde en fast gelatinhylse og var lagringsstabile, mens sammenligningseksempelet umidelbart etter behandlingen allerede var deformert, myk og klebrig og ikke kunne viderebehandles.

EKSEMPEL 3 OG 4

Den samme oppskrift som i eksempel (1) ble fyllt med en blanding av like deler polyetylenglykol 400 og etylenglykol samt en blanding av like deler propandiol og etylalkohol.

Igjen var oppskriftene i følge oppfinnelsen bearbeidbare

uten problemer og lagringsstabile, faste produkter, men sammen-ligningseksemplene uten tilsetning av maisstivelse allerede umidelbart etter behandlingen var deformerte, myke og forble klebrige og derfor ikke kunne viderebehandles.

EKSEMPEL 5 OG 6

Fra 5 kg sukker, 3,8 kg glykosesirup, 0,4 kg av en 70%

vandig sorbitolløsning, 6 kg tyntkokende potetstivelseacetat og 5,8 kg vann ble en løsning fremstilt, og denne rørt inn i 60 kg

av et gelatinkok som besto av 46 % gelatin, 19,8 % glycerol og 34,2 vann.

I dette materialet for kapselhylsen fyltes en 70 % vandig sorbitol/sorbitanløsning henholdsvis en blanding av 80 % glucose-sirup, 10 % glycerol og 10 % vann. Det oppsto stabile, myke tyggekapsler. Til sammenligning ble den samme gelatinkok fremstilt uten potetstivelseacetat og sukkertilsetning. Igjen kunne det fastslås at gelatinhylsene ikke var formstabile uten til-setningsstoffer

EKSEMPEL 7

Fra 48 kg gelatin, 16 kg glycerol og 36 kg vann fremstiltes som i eksempel (1) en gelatinkok. Til denne kok sattes en smørje av 28 kg magermelkpulver, 48 kg glycerol og 16 kg vann. Fra dette fremstiltes kapsler som pr. kapsel inneholdt en løsning av 250 mg kloralhydrat i 173 mg polyetylenglykol 400.

I motsetning til sammenlingningseksempelet uten magermelkpulver var gelatinhylsene fortsatt så harde at ingen deformering av gelatinhylsen inntraff ved svakt trykk.

EKSEMPEL 8

Fra 48 kg gelatin, 16 kg glycerol og 36 kg vann fremstiltes en gelatinkok som i eksempel (1). Til denne sattes en homogen smørje av 10 kg microkristalinsk cellulose og 14 kg glycerol. Derav fremstiltes mykgelatinkapsler som i fyllgodset inneholdt 85 % honning og 15 % glycerol. Det oppsto faste og lagringsstabile gelatinkapsler som ikke kunne utsette noe på kvalitativt.

EKSEMPEL 9

Fra 33 kg gelatin og 61 kg glycerol fremstiltes en gelatinkok. Denne koken tilsattes en løsning av 5 kg stivelsesacetat i 5 kg vann. Denne gelatinkoken ble behandlet på kjent måte til hårdgelatinkapsler. I disse kapsler fyltes en blanding av 60 % cholinklorid, 10 % lactose, 19 % maisstivelse og 1 % magnesium-stearat. I motsetning til sammenlingningseksempelet uten stivelsesacetat ble kapselhylsens ikke sprø.

EKSEMPEL 10

Fra 17,5 kg gelatin, 6,93 kg glycerol 85%-ig og 12,32 kg

vann fremstiltes ved oppvarming en gelatinkok. Denne ble blandet med 25 kg av en oppvarmet løsning bestående av 10,53 kg krystalinsk sukker (sakkarose), 13,16 glukosesirup 80%-ig og 1,31 kg vann. Denne blandingen kunne bearbeides på i for seg kjent måte til kapselhylser.

I disse kapselhylser ble det fyllt inn vitaminiserte vandige løsninger av Fondant (vanninnhold 25%). Det oppsto tyggekapsler med gode tyggeegenskaper, og avhengig av tørkingsgraden pasta-lignende henholdsvis nesten fast innehold. Videre ble de fyllt med en aromatisert, vandig sorbitolløsning (vanninnhold 20%). Det oppsto ovale, elastiske, godt tyggbare legemer med flytende innhold.

Til slutt ble honning og honning med "Spitzwegerich"ekstrakt. Man fikk godt tyggbare honningkapsler.

Claims (13)

1. Gelatinkapsler bestående av a) en kapselhylse og b) en kapselfylling, i det kapselhylsen består av gelatin, eventuelt et mykningsmiddel og ytterligere tilsetninger og kapselfyllingen virkestoffer og/eller dietmidler samt eventuelt ytterligere tilsetninger og inneholder en væske eller pulver,karakterisert vedat a) kapselhylsen som tilsetning inneholder minst 1 % av et middel som i ren form kan oppta minst 10 vektprosent av sin egen vekt av vann uten å forandre seg utvendig, og b) kapselfyllingen inneholder minst et vannblandbart, vann-løslig, vannømfintlig eller hydrofilt, lett flyktig stoff.

2. Gelatinkapselen i følge krav 1,karakterisert vedat kapselhylsen som tilsetning inneholder et eller flere stoffer fra gruppen stivelser, stivelsederivater, celluloser, cellulosederivater, melkepulver, ikke-hygroskopiske mono-, di-, oligosakkarider, magnesiumtrisilikat, silisiumdioksyd.

3. Gelatinkapsler i følge krav 1 eller 2,karakterisert ved at kapselfyllingen inneholder et eller flere stoffer fra gruppen lavere alkoholer, etere, estere,alkanaler, alkanoner, polyoler og aminer.

4. Gelatinkapsler i følge krav 1 eller 2,karakterisertved at kapselfyllingen inneholder et eller flere stoffer fra gruppen konsentrerte vandige sukkerløsninger, stivelsessiruper, hydrogenerte stivelsessiruper, sukkerderivatløsninger og honning.

5. Gelatinkapsler i følge krav 1 til 4,karakterisertved at kapselhylsen er en mykgelatinkapsel.

6. Gelatinkapsel i følge et av kravene 1 til 4,karakterisert vedat kapselhylsen er en myk tyggekapsel.

7. Gelatinkapsler i følge krav 1,karakterisert vedat kapselhylsen inneholder minst 50 vektprosent ikke-hygroskopisk sukker og kapselfyllingen er et dietetisk næringsmiddel, et næringsmiddel, et kosmetikum eller et fysiologisk fordragelig teknisk hjelpestoff.

8. Fremgangsmåte ved fremstilling av gelatinkapsel bestående av a) en kapselhylse og b) en kapselfylling, i det kapselhylsen består av gelatin, eventuelt et mykningsmiddel og ytterligere tilsetninger, og kapselfyllingen inneholder virkestoffer og/eller dietmidler samt eventuelt ytterligere tilsetninger av en væske eller et pulver på i og for seg kjent måte,karakterisert vedat a) gelatinkoken som tilsats tilsettes en suspensjon eller løsning av et middel som i ren form kan oppta minst 10 vektprosent av sin egen vekt av vann uten å forandre seg utvendig, og b) som kapselfylling anvendes minst et med vann blandbart, vannløslig, vannømfintlig eller hydrofilt, lett flyktig stoff.

9. Fremgangsmåte i følge krav 8,karakterisert vedat kapselhylsen som tilsetning inneholder et eller flere stoffer fra gruppen stivelser, stivelsesderivater, celluloser, cellulosederivater, melkepulvere, ikke-hygroskopiske mono-, di-, oligosakkarider, magnesiumtrisilikat, silisiumdioksyd.

10. Fremgangsmåte i følge krav 8 eller 9,karakterisert ved at kapselfyllingen inneholder et eller flere stoffer ut fra gruppen lavere alkoholer, etere, estere, alkanaler, alkanoner, polyoler og aminer.

11. Fremgangsmåte i følge krav 8 eller 9,karakterisert ved at kapselfyllingen inneholder et eller flere stoffer fra gruppen konsentrerte vandige sukkerløsninger, stivelsessiruper, hydrogenerte stivelsesgrupper, sukkerderivatløsninger og honning.

12. Fremgangsmåte ved fremstilling av gelatinkapsler bestående av a) en kapselhylse og b) en kapselfylling, i det kapselhylsen består av gelatin, eventuelt et mykningsmiddel og ytterligere tilsetninger, og kapselfyllingen inneholder virkestoffer og /eller dietmidler samt eventuelt ytterligere tilsetninger av en væske eller et pulver på i og for seg kjent måte,karakterisert vedat a) gelatinkoken som tilsetning tilsettes en suspensjon eller løsning av et middel som i.ren form kan oppta minst 10 vektprosent av sin egen vekt av vann uten forandre seg utvendig, og b) kapselfyllingen inneholder et eller flere stoffer fra gruppen planteoljer, halvsyntetiske eller syntetiske oljer, fettderivater, animalske fett eller oljer, lecitiner og/eller farmasøytisk anvendelig emulgatorer.

13. Fremgangsmåte i følge krav 8,karakterisert ved at kapselhylsen inneholder minst 50 vektprosent av et ikke-hygroskopisk sukker og kapselfyllingen er et dietnærings-middel, et næringsmiddel, et kosmetikum eller et fysiologisk fordragelig teknisk hjelpestoff.