NO863078L - Nye cykloalifatiske ketoaminer. - Google Patents

Nye cykloalifatiske ketoaminer.

Info

Publication number
NO863078L
NO863078L NO863078A NO863078A NO863078L NO 863078 L NO863078 L NO 863078L NO 863078 A NO863078 A NO 863078A NO 863078 A NO863078 A NO 863078A NO 863078 L NO863078 L NO 863078L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
acid
hydroxy
compounds
formula
Prior art date
Application number
NO863078A
Other languages
English (en)
Other versions
NO863078D0 (no
Inventor
Juergen Engel
Berhard Kutscher
Gerhard Oepen
Georg Niebch
Peter Metzenauer
Original Assignee
Degussa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Degussa filed Critical Degussa
Publication of NO863078D0 publication Critical patent/NO863078D0/no
Publication of NO863078L publication Critical patent/NO863078L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C225/04—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
    • C07C225/08—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings
    • C07C225/10—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings with doubly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms not being part of rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

I tysk Offenlegungsschrift 29 19 495 omtales forbindelser med formel
hvori X betyr gruppen ^CO eller )CH(OH),
R2betyr hydrogen, eller en C-^-Cg-alkylgruppem og R., betyr hydrogen eller en hydroksygruppe, og R, betyr adamantyl-
resten eller en mettet eller enkelt umettet C^-C^g-cyklo-alkylrest, idet denne C^-C^g-cykloalkylrest også kan være substituert med en C^-C^-alkylgruppe eller et halogenatom. Disse forbindelser forbedrer den cerebrale eller perifere gj ennomblødning.
Oppfinnelsen vedrører fremgangsmåte til fremstilling av nye forbindelser med formel I.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er farmakologisk virksomme og bevirker en forbedring av kontraktiliteten av hjertet, uten derved å påvirke frekvensen og blodtrykket.
Hvis resten R^, R2og/eller R^betyr en C2-C.|^-alkanoyloksy-gruppe, kan alkanoyldelen av denne gruppen være rettlinjet eller forgrenet. Fortrinnsvis dreier det seg om C^-C^-alkanoyloksygrupper. Resten R^, R2 og R^ kan være like eller forskjellige. Når restene R1, R,> og R^betyr alkanoyloksygrupper, kan det likeledes dreie seg om like eller forskjellige alkanoyloksygrupper.
Ved den angitte fremstillingsfremgangsmåte er ofte hensiktsmessig i utgangsstoffene å beskytte den fenoliske hydroksyl-gruppen ved i og for seg kjente beskyttelsesgrupper. Ofte er slike beskyttelsesgrupper allerede nødvendig for fremstill-
ing av selve utgangsforbindelsene. Disse beskyttelsesgrupper er lett avspaltbare fra sluttproduktene. Det dreier seg enten
om lett solvolytisk avspaltbare acylgrupper eller hydrogen-erende avspaltbare grupper som eksempelvis benzylresten. De solvolytiske avspaltbare beskyttelsesgrupper avspaltes eksempelvis ved forsåpning med fortynnede mineralsyrer i et oppløsnings- eller suspensjonsmiddel (laverealkoholer) ved temperaturer mellom 10 og 15 0°C. Alt etter typen av beskytt-elsesgruppen foregår allerede imidlertid også avspaltningen under fremgangsmåtereaksjonen. Sistnevnte er eksempelvis tilfelle når den fenoliske hydroksygruppe beskyttes med en benzylgruppe eller en karbobenzoksygruppe, og fremgangsmåten inneholder et hydrogeneringstrinn. Avspaltes beskyttelses-gruppen ikke under reaksjonen, så er det nødvendig med en enkel etterbehandling av reaksjonsproduktet, idet da avspaltningen av beskyttelsesgruppene eksempelvis foregår ved be-tingelser slik de er angitt ovenfor.
Som beskyttelsesgrupper kommer det eksempelvis på tale: benzylgruppe, a-fenyletylgruppe, i benzenkjernen substituerte benzylgruppe, som eksempelvis p-brom- eller p-nitrobenzyl-gruppen, karbometoksygruppen, karbobenztiogruppen, trifluor-acetylgruppen, ftalylresten, tritylresten, p-toluensulfonyl-resten, o.l., men i tillegg er det også her egnet enkle acylgrupper som eksempelvis acetylgruppen, formylgruppen, eller tert.-butylkarboksygruppen.
Tilstedeværende hydroksygrupper av fremgangsmåteproduktene med formel I, kan acyleres ved hjelp" av en C^-C^-alkanoyl-gruppe.
Denne alkylering kan foregå i inerte oppløsnings- resp. suspen-sjonsmidler, som dioksan, dimetylformamid, bensen, toluen,
ved temperaturer mellom 0 til 200°C, fortrinnsvis 20 til 150°C. Som acyleringsmiddel kommer det i betraktning: ketener som syrehalogenider, (klorider, bromider, jodider), syreanhydrider eller syreestere av alifatiske karboksylsyrer med 2-13 C-atomer, eventuelt under tilsetning av et syrebindende middel
som alkalikarbonater, alkalihydroksyder, alkalialkoholater eller et tertiært amin, eksempelvis trietylamin eller pyridin. Pyridin kan samtidig også anvendes som oppløsningsmiddel. Ved estrene dreier det seg spesielt om slike av overnevnte karboksylsyrer med laverealifatiske alkoholer. Ved acyler-ingen kan man også gå frem således at man først fra forbindelsen som skal omsettes fremstiller en alkaliforbindelse, idet man omsetter et inert oppløsningsmiddel som dioksan, dimetylformamid, benzen eller toluen, med et alkalimetall, alkali-hydrid eller alkaliamider (spesielt natrium eller natrium-forbindelser) ved temperaturer mellom 0 og 150°C og deretter tilsettes det acylerende middel.
C2-C.|^-alkanoylgrupper i forbindelsene med formel I kan igjen avspaltes solvolytisk idet det fåes de tilsvarende fri hyd-roksyforbindelser med formel I. Denne solvolytiske avspaltning foregår eksempelvis ved forsåpning med fortynnede syrer, eller ved hjelp av basiske stoffer (pottaske, soda, vandig alkalioppløsning, alkoholiske alkalioppløsninger, NH^), ved temperaturer mellom 10 og 150°C, spesielt 20-100°C.
Som oppløsnings- resp. suspensjonsmiddel kommer det hertil eksempelvis i betraktning: Vann, lavere alifatiske alkoholer, cykliske etere, som dioksan eller tetrahydrofuran, alifatiske etere, dimetylformamid osv., samt blandinger av disse midler.
Fremstillingen av forbindelsene foregår etter fremgangsmåte som erkarakterisert vedkravet.
Angående fremgangsmåten:
Fremstillingsfremgangsmåten gjennomføres vanligvis i en inert oppløsnings- suspensjonsmiddel ved temperaturer mellom 5 og 250°C, fortrinnsvis 20-150°C, spesielt 40-90°C. Som oppløs-ningsmiddel kommer det eksempelvis i betraktning: Lavere-alif atiske alkoholer (etanol, metanol, isopropanol, propanol), mettede alicykliske og cykliske etere, (dioksan, tetrahydro furan, dietyleter), lavere alifatiske ketoner (aceton), lavere alifatiske hydrokarboner eller halogenhydrokarboner, (benzen, xylen, toluen), iseddik, vann, resp. blandinger av disse midler.
Reaksjonsoppløsningen resp. reaksjonsblandingens pH-verdi skal eksempelvis ligge mellom 1 og 6, fortrinnsvis 2-3.
Hvis det som utgangsstoff anvendes en forbindelse med formel III, hvori E er gruppen ✓ CH,,, . arbeides det for det meste i den nedre del av det angitte temperaturområde (5 til 80°C), idet det her som oppløsningsmiddel spesielt kommer i betraktning lavere alkoholer, etere, acetoner, dioksaner eller kloroform. Anvendelse av en forbindelse III, hvori E betyr hydrogen og gruppen -CH2~NraRb, arbeides det for det meste i et høyere temperaturområde, (80 til 250°C, spesielt 80 til 150<Q>C, idet det som oppløsningsmiddel spesielt anvendes vann, alkohol/vann eller et tofasesystem som vann/benzen eller vann/toluen.
Hvis det anvendes et utgangsstoff med formel III, hvori E betyr to hydrogenatomer, arbeides det spesielt mellom 20 og 150°C. Som aldehydleverende stoffer kommer det eksempelvis i betraktning formaldehydacetal hvorfra i nærvær av syre formaldehyd frigjøres som.eksempelvis polyformaldehyd, parafor-maldehyd, heksametylentetramin. I steden for formaldehyd og aminet med formel II kan det også" omsettes et på forhånd fra disse stoffer fremstilte oksazolidin med formel
resp. et mineralsyreaddisjonssalt (eksempelvis hydroklorid, hydrobromid) herav, med forbindelse med formel
Hvis oksazolidinderivater ikke anvendes som salt, er det hensiktsmessig å arbeide i nærvær av en syre (eksempelvis 20 %-ig alkoholisk saltsyre eller bromhydrogensyre), eller i nærvær av en sur anionutveksler.
I steden for de ovenfor angitte oksazolidin kan det også anvendes det tilsvarende N,N'-metylen-bis-oksazolidin med føl-gende formler
hvori R- har den ovenfor angitte betydning.
I tilfelle anvendelse av et N,N<1->metylen-bis-oksazolidin foregår fremgangsmåten eksempelvis ved omsetning av 1 mol av bis-oksazolidiner med 2-3 mol, spesielt 2,3-2,5 mol av det cykloalifatiske keton i nærvær av en syre eller en sur anionutveksler i et oppløsningsmiddel, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 20 og 15 0°C.
Som syrer kommer det for fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen spesielt på tale, mineralsyrer som saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre og fosforsyre. Imidlertid kan det også anvendes organiske syrer eller sure ioneutvekslere. Som organiske syrer kommer det eksempelvis på tale: Mettete og enkelt-umettede C^-C^-alifatiske mono- og dikarboksylsyrer, som maursyre, eddiksyre, propionsyre, oksalsyre, maleinsyre, fumarsyre, aromatiske karboksylsyrer, som benzosyre, cj~C4~alkylbenzosyre, eller alifatiske resp. aromatiske sulfonsyr-er, som metansulfonsyrer, etansulfonsyrer, benzensulfonsyrer, toluensulfonsyrer, (eksempelvis p-toluensulfonsyre). Det kan også anvendes blandinger av disse syrer. Som sure ioneutvekslere kommer det eksempelvis på tale slike som er nevnt i boken av K. Dorfner, Ionenaustauscher, Verlag De Gruyter, 3. opplag, 1970, i bind 1 av Werken Ionenaustauscher von E. Helfferich, Verlag Chemie, 1959 eller i Rompps Chemie Lexi-con bind 3, side 1616-1618 (1976). I detalj dreier det seg eksempelvis om organiske ioneutvekslere, disse aktive, dvs. ionedannende grupper er karboksylgruppen eller en organisk-sur gruppe som eksempelvis sulfonsyregruppen (SO^H) eller fosforsyregruppen, mens det høymolekylære skjelett (matrix) består av en kunstharpiks (akrylharpiks, polystyrenharpiks, styren-divinylbenzen-kopolymerisat, styren-akrylsyre-kopolymerisat, divinylbenzen-polymerisat, vinylbenzen-polymerisat, kondensas jonsprodukter av fenol for f ormaldehyd).. Videre kommer det i betraktning sure cellulose-, stivelse og dekstran-ioneutvekslere, kull-ioneutvekslere (av sulfonert høymole-kylært humuskull), samt sure uorganiske ioneutvekslere som zeolitter og aluminiumsilikater.
Fremstillingen av de ovenfor angitte mono-oksazolidiner og bis-oksazolidiner er kjent.
Utgangsstoffer med formel III, hvori gruppen -CH=E er metyl-gruppen, kan eksempelvis fremstilles etter den av H. Stetter og R. Hesse, Monatshefte Chemie 98, side 775 ff (1967) om-talte metoder av de tilsvarende mono- eller dihydroksy-cyklo-heksankarboksylsyreestere. Herved omsettes disse cykloheksan- karboksylsyreetylester først med fenylsulfonmetylmagnesium-bromid og deretter avspaltes i det således dannede reak-sjonsprodukter med laluminiumamalgam fenylsulfongruppen. Avspaltningen av fenylsulfongruppen kan eksempelvis fore-
gå ifølge følgende generelle forskrift:
0,11 mol av det i cykloheksanringen tilsvarende mono- eller dihydroksylerte 1-fenylsulfon-2-okso-2-cykloheksyl-etan opp-løses 1 1200 ml tetrahydrofuran hvortil man har satt 10 % 1^0. Til denne blanding settes 30 g aluminiumamalgam. Etter avsluttet tilsetning etteromrører man i 30 minutter og koker deretter 75 minutter under tilbakeløp. Etter oppløsningens avkjøling inndampes den i vakuum. Det etter inndampningen dannede krystallinske produkt ekstraheres nå 6 ganger med hver gang 100 ml eter. De forenede eterekstrakter tørkes over MgSO^, filtreres og inndampes deretter. Den således dannede farveløse olje destilleres deretter fraksjonert i vakuum. Utgangsstoffer med formel III, hvori gruppen -CH=E er gruppen -Cr^-Cr^-NR^jy kan eksempelvis fåes ved hjelp av Mannich-reaksjonen av ketoner med formel III, hvori -CH=E er metyl-gruppen, med et lavere dialkylamin eller et cykloalkylamin i nærvær av formaldehyd. Utgangsstoffer med formel III hvori -CH=E er gruppen -CH=CH2^kan eksempelvis fåes av ketorier med formel III, hvori -CH=E er gruppen -CI^-CI^NR^Rkved avspaltning av amiddelen (eksempelvis ved vanndampdestillasjon) eller ved termisk HCl-avspaltning av de tilsvarende cykloalifatiske B-klor-etylketoner (formel III -CH=E = -Cr^Cr^Cl) .
De forbindelser som inneholder asymmetriske karbonatomer og som vanligvis fremkommer som racemater kan spaltes på i og for seg kjent måte, eksempelvis ved hjelp av en optisk aktiv syre i de optisk aktive isomere. Det er imidlertid også mulig fra begynnelsen å anvende optisk aktive resp. også diastereomere utgangsstoffer, idet det da som sluttprodukt fåes en tilsvarende ren optisk aktiv form, resp. diastereomer konfigurasjon. Eksempelvis dreier det seg om forbindelser av norefedrinr og av pseudonorefedrin-konfigurasjon. Det kan også opptre diastereomere racemater da det i de fremstilte forbindelser er tilstede to eller flere asymmetriske karbonatomer. Spaltning er mulig på vanlig måte, eksempelvis ved omkrystalliseringy kromatografi samt de øvrige vanlige fremgangsmåter, til diastereomeroppdeling. Vanligvis fåes fremgangsmåteprodukter på grunn av den substituerte cyklo-heksanring som stereoiisomere blandinger. Det ifølge eksempel 1 dannede fremgangsmåteprodukt foreligger eksempelvis til 87,5 % i transform og til 12,5 % i cis-form. Det ifølge eksempel 2 dannede fremgangsmåteprodukt foreligger i 66,6 %
i transform, og til 33,3 % i cis-formen.
Alt etter fremgangsmåtebetingeIser og utgangsformer får man sluttstoffene med formel I i fri form, eller i form av deres salter. Saltene av sluttstoffene kan på i og for seg kjent måte eksempelvis med alkali eller ioneutvekslere igjen over-føres til basene. Av de sistnevnte lar det seg ved omsetning med organiske eller uorganiske syrer spesielt slike som er egnet til dannelsen av terapeutisk anvendbare salter, fremstilles salter.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er egnet til fremstilling av farmasøytiske sammensetninger. De farma-søytiske sammensetninger resp. medikamenter kan inneholde en eller flere av forbindelsene ifølge oppfinnelsen eller også blandinger av disse med andre farmasøytisk virksomme stoffer. For fremstilling av farmasøytiske tilberedninger kan det anvendes de vanlige farmasøytiske bærere og hjelpe-stoffer. Legemidlene kan anvendes enteralt, parenteralt, oralt eller perlingualt. Eksempelvis kan administreringen foregå i form av tabletter, kapsler, drageer, tapper, salver, puddere, liquida eller aerosoler. Som liquida kommer det f. eks. på tale: Oljeaktige eller vandige oppløsninger eller suspensjoner, emulsjoner, injiserbare vandige eller oljeaktige oppløsninger eller suspensjoner.
I eksemplene gåes ut resp. fra 1-norefedrin. De tilsvarende d-isomere resp. racemater får man når eksempelvis i steden for den venstredreiende norefedrin-utgangsforbindelse anvendes tilsvarende høyredreiende form resp. racemater.
Ofte lønner det seg til isolering av fremgangsmåteproduktene å overføre det meste som hydroklorid dannede umiddelbare reak-sjonsprodukt ved behandling med eksempelvis fortynnet ammoniakk til den fri base, og eventuelt overfører denne på vanlig måte på nytt til et salt.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen viser på narkotisert hund (narkose med Pentobarbital), f. eks. følgende virkning: Hjertemuskelens kontraktilitet økes, hjertevolumet forbedres, blodgjennomstrømningen i arteriene økes.
Eksempelvis oppnås ved overnevnte forsøksmetode ved en dose på 0,3 mg/kg legemsvekt (hund) en inotropiøkning på 26 %. Den laveste allerede virksomme dose i det overnevnte dyre-forsøk er eksempelvis 0,1 mg/kg intravenøst.
Som generelt dosisområde for virkningen (dyreforsøk som ovenfor) , kommer det eksempelvis på tale: 0,1-1,0 mg/kg intra-venøst, spesielt 0,3 mg/kg.
Indikasjoner for forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan komme i betraktning: eksempelvis myokardinsuffisiens.
Den akutte toksisitet av forbindelsen ifølge oppfinnelsen
på mus (uttrykt med Ld 5 0/kg metode ifølge Miller og Tain-ter: Proe. Soc. Exper.Biol. A. Med. 57 (1944) 261) ligger eksempelvis ved oral applikasjon over 250 mg/kg (f. eks. mellom 250 og 600 mg/kg).
Legemidlene kan anvendes i humanmedisinen, veterinærmedi-sinen såvel som i landbruk alene eller i blanding med andre farmakologiske aktive stoffer.
Eksempel 1
-/~3-hydroksy-3-fenyl-propyl- (2]_/-</-3- (4-hydroksy-cykloheks-yl)-3-okso-propyl/-amin
Reaksjonsblandingen på 5 g (0,03 mol) 4-hydroksy-l-acetyl-cykloheksan (kokep.3105-106°C), 5,9 g (0,018 mol) €-N,N'-metylen-bis-(4-metyl-5-fenyl)-oksazolidin (fremstillet av Å. -norefedrin), 40 ml isoprppanol og 8 ml 5,1 normal isopropanol i saltsyre oppvarmes 3 timer under omrøring og tilbakeløp. Reaksjonsblandingen hensettes natten over ved værelsestemperatur. Det utkrystalliserte produkt frasuges og vaskes med isopropanol (5 ml) og 10 ml aceton. Hydrokloridets sm.p.: 196-199°C.
Eksempel 2
-/_ 3-hydroksy-3-fenyl-propyl-(2)_7-Z 3-(3-hydroksy-cyklo-heksyl)-3-okso-propyl/-amin
5 g (0,03 g) 3-hydroksy-l-acetyl-cykloheksan (kokep«4116-177°C), 5,9 g (0,018 mol) C -N,N<1->metylen-bis-(4-metyl-5- fenyl)-oksazolidin (fremstillet av -C-norefedrin) , 40 ml isopropanol og 8 ml 5,1-normal isopropanolisk saltsyre oppvarmes 6 timer under tilbakeløp. Etter avsluttet tilbake-løpskokning inndampes den avkjølte reaksjonsblanding i vakuum. Det inndampede residuet kromatograferes over kiselgel. Som elueringsmiddel tjener diklormetan/metanol i forhold 95:5. Det kromatograferte produkt overføres ved blanding med isopropanolisk HC1 til hydroklorid. Hydrokloridets kokepunkt 177-179°C. Eksempel 3 -C - 1_ 3-hydroksy-3-fenyl-propyl-{ 2\ J-/_ 3-(3,4-dihydroksy-cykloheksyl)-3-okso-propyl/-amin
4,6 g (0,03 mol) 3,4-dihydroksy-l-acetyl-cykloheksan, 5,9 g (0 , 018 mol) -C-N,N' -metylen-bis- (4-metyl-5-fenyl) -oksazolidin (fremstillet av -6-norefedrin) , 40 ml isopropanol og 8 ml 5,1 normal isopropanolisk saltsyre oppvarmes 6 timer under til-bakeløp. Deretter lar man det avkjøle og inndamper det dannede reaksjonsblanding i vakuum. Det inndampede residuet kromatograferes over kiselgel. Som elueringsmiddel anvendes diklormetan/metanol i forhold 90:10. Det kromatograferte produkt overføres til hydroklorid. Hydrokloridets smelte-punkt 178-181°C. Kjernemagnetisk resonansspektrum i deu-teriert kloroform 60 megahertz (kjemisk forskyvelse (6) av hydrogenatomet med Spin 1):
6 = 1,1 (dublett av 3 H av CH3~gruppen)
6 = 1,2-2,2 (multipeltt av 6 H av 3-ringen-CH2~gruppen)
6 = 2,4-2,6 (multiplett av H av ✓CH-CO-deler)
= 3,0 - 4,0 (multiplett av 7 H av strukturdelen,
-CO-CH2~CH2-NH, -NH-CH-CH3, 2 ganger /CH^OH). 6 = 5,2 (dublett 1 H . av strukturdelen -8h-) 6 = 7,4 (multiplett 5 H av fenylringen). Eksempel 4 - £-{_ 3-hydroksy-3-(4-benzyloksyfenyl)-propyl-(2]_7-/ 3-(3-hydroksy-cykloheksyl) -3-okso-propyl- (l]_7_amin.
1,42 g (0,01 mol) 3-hydroksy-l-acetyl-cykloheksan oppvarmes med 2,8 g -d-N,N'-metylen-bis-/ 4-metyl-5-(4-benzyloksyfenyl) - oksazolidin (fremstilt av ^-4-hydroksynorefedrin). 5 ml 5,1 normal isopropanolisk saltsyre og 40 ml isopropanol i 6 timer ved 70°C. Deretter lar man det avkjøle og inndamper den dannede reaksjonsblanding i vakuum. Residuet nøytraliseres med vandig ammoniakk og det dannede produkt kromatograferes over kiselgel. Som elueringsmiddel anvendes diklormetan/metanol i forhold 85:15. Det dannede produkt overføres i aceton til oksalsyresaltet. Oksalatets smelte-punkt: 12 3 - 126°C.
Eksempel 5 (avspaltning av en beskyttelsesgruppe).
-C-/~3-hydroksy-3- (4-hydroksyfenyl) -propyl- (2_)/- l~ 3-(3-hydroksy-cykloheksyl)-3-okso-propyl/-amin.
90 mg (0,0002 mol) £ -/~3-hydroksy-3-(4-benzyloksyfenyl)-propyl- (2]_7-^ 3- (3-hydroksy-cykloheksyl) -3-okso-propyl- (1]_7-amin-oksalat oppløses i metanol og blandes med 9 mg Pd-C
(10 %-ig). Det hydrogenenes i 1 time ved 1 bar trykk, katalysatoren frasuges, oppløsningen inndampes. Den dannede olje omgjøres med dietyleter, de resulterende krystaller frasuges og omkrystalliseres fra isopropanol/metanol. Oksalatets sm.p.: 195-197°C.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formel
hvori R^ betyr hydrogen, en hydroksygruppe eller■-C^-C^-alkanoyloksygruppe, R^ betyr en hydroksygruppe eller en C^-C^ -alkanoyloksygruppe og R^ betyr hydrogen, en hydroksygruppe, en C^-C^ -alkanoyloksygruppe eller en benzyloksygruppe, og deres syreaddisjonssalter, karakterisert ved at et amin med den generelle formel
hvori R^ har den angitte betydning, omsettes med en forbindelse med den generelle formel
idet R^ og R^ har de angitte betydninger, og E betyr en metyl-engruppe- eller et hydrogenatom pluss gruppen -CP^-NRg^ og Ra og Rtø er lavmolekylære alkylrester som også kan være sluttet til en ring, eller idet E betyr hydrogenatomer, når det arbeides i nærvær av formaldehyd eller et formaldehyd- avgivende stoff, eventuelt acyleres de dannede forbindelser, og/eller tilstedeværende beskyttelsesgrupper avspaltes, og de dannede forbindelser overfø res eventuelt i deres syreaddisjonssalter.
NO863078A 1985-07-31 1986-07-30 Nye cykloalifatiske ketoaminer. NO863078L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3527355 1985-07-31
DE3530789 1985-08-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO863078D0 NO863078D0 (no) 1986-07-30
NO863078L true NO863078L (no) 1987-02-02

Family

ID=25834547

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO863078A NO863078L (no) 1985-07-31 1986-07-30 Nye cykloalifatiske ketoaminer.

Country Status (9)

Country Link
EP (1) EP0211254A3 (no)
AU (1) AU6070186A (no)
DK (1) DK362486A (no)
ES (1) ES2000283A6 (no)
FI (1) FI863115A (no)
GR (1) GR862007B (no)
HU (1) HUT44762A (no)
NO (1) NO863078L (no)
YU (1) YU132586A (no)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL8700842A (no) * 1987-04-10 1988-11-01 Duphar Int Res

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD202285A5 (de) * 1980-11-17 1983-09-07 Degussa Neues verfahren zur herstellung von cycloaliphatischen keto- und hydroxyaminen

Also Published As

Publication number Publication date
FI863115A0 (fi) 1986-07-30
ES2000283A6 (es) 1988-02-01
DK362486A (da) 1987-02-01
EP0211254A3 (de) 1988-05-04
GR862007B (en) 1986-12-23
FI863115A (fi) 1987-02-01
YU132586A (en) 1988-10-31
NO863078D0 (no) 1986-07-30
DK362486D0 (da) 1986-07-30
HUT44762A (en) 1988-04-28
AU6070186A (en) 1987-02-05
EP0211254A2 (de) 1987-02-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0292699B1 (en) Urea based lipoxygenase inhibiting compounds
US3420851A (en) Novel dibenzoxepines
US3542872A (en) 1-amino substituted phenoxy-2-hydroxy-3-isopropylamino-propanes
NO126014B (no)
IL92519A (en) Trans Proponium Oxides sites, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
Belleau SYNTHESIS IN THE FIELD OF THE ERYTHRINA ALKALOIDS: PART I. THE SYNTHESIS OF HEXAHYDROAPOERYSOTRINE
US4731470A (en) [(5,6-dichloro-3-oxo-2,9a-alkano-2,3,9,9a-tetrahydro-1H-fluoren-7-yl)oxy]alkanoic acids and alkanimidamides
WO1988004654A1 (en) 5-hydroxy-3-aminochroman compounds, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and methods of treatment therewith
US3784643A (en) Aryloxyalkylguanidines
US3317387A (en) Method of reducing the severity of influenza virus infections
US4442126A (en) 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalene derivatives
US4777281A (en) [3,4-dichloro-6,7,8,8a,9,10-hexahydro-6-oxo-8a-substituted-2-phenanthrenyl)oxy]-alkanoic acids and -ethanimidamides
NO863078L (no) Nye cykloalifatiske ketoaminer.
US4705807A (en) Amine derivatives
Grover et al. New Antifertility Agents. 2, 3-Diphenylbenzofurans1a
JPH0260653B2 (no)
US2470108A (en) Heterocyclic amines
NO169835B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive katecholkarboksylderivater
CA1263656A (en) Aryloxycycloalkanolaminoalkylene aryl ketones
US3997608A (en) N-substituted-dihydroxyphenethylamines
NZ206484A (en) Sp-2,4-diones and pharmaceutical compositions
Schwender et al. . beta.-Adrenergic blockade by 3-[3-(substituted amino)-2-hydroxypropoxy]-5-hydroxybenzyl alcohols
US4868315A (en) Novel aryloxycycloalkanolaminoalkylene aryl ketones
JPS5935387B2 (ja) ３−アミノ−２−ヒドロキシプロパンのジ−置換フエノ−ルエ−テル類、その製法ならびに医薬用途
US3281468A (en) beta-phenyl-beta-hydroxyethylamines