NO863078L - Nye cykloalifatiske ketoaminer. - Google Patents
Nye cykloalifatiske ketoaminer.Info
- Publication number
- NO863078L NO863078L NO863078A NO863078A NO863078L NO 863078 L NO863078 L NO 863078L NO 863078 A NO863078 A NO 863078A NO 863078 A NO863078 A NO 863078A NO 863078 L NO863078 L NO 863078L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- acid
- hydroxy
- compounds
- formula
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 22
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 11
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims 1
- -1 a-phenylethyl group Chemical group 0.000 description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 229960000395 phenylpropanolamine Drugs 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N dl-pseudophenylpropanolamine Natural products CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 1,2-Divinylbenzene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1C=C MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UDZMPUBATBDTEM-UHFFFAOYSA-N 1-(3-hydroxycyclohexyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1CCCC(O)C1 UDZMPUBATBDTEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000761 Aluminium amalgam Inorganic materials 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZTYYGOKRVBIMI-UHFFFAOYSA-N diphenyl sulfone Chemical group C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KZTYYGOKRVBIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000002917 oxazolidines Chemical class 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N phenylpropanolamine Chemical compound C[C@@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLNKOYKMWOXYQA-CBAPKCEASA-N (-)-norephedrine Chemical compound C[C@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-CBAPKCEASA-N 0.000 description 1
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HSNCSXROAKRSHK-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dihydroxycyclohexyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1CCC(O)C(O)C1 HSNCSXROAKRSHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDHQMPWYKOPGCI-UHFFFAOYSA-N 1-(4-hydroxycyclohexyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1CCC(O)CC1 LDHQMPWYKOPGCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STKJWHRQLQZWHN-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-oxazolidin-2-ylmethyl)-1,3-oxazolidine Chemical compound N1CCOC1CC1NCCO1 STKJWHRQLQZWHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSHKNZCWWVVNHT-UHFFFAOYSA-N 3-(1,3-oxazolidin-3-ylmethyl)-1,3-oxazolidine Chemical compound C1COCN1CN1CCOC1 KSHKNZCWWVVNHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAPWVTMLZNPUPQ-UHFFFAOYSA-N 4,4-dihydroxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1CCC(O)(O)CC1 ZAPWVTMLZNPUPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006281 4-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Br)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004925 Acrylic resin Substances 0.000 description 1
- 229920000178 Acrylic resin Polymers 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000006683 Mannich reaction Methods 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006295 amino methylene group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001949 anaesthesia Methods 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 229940053194 antiepileptics oxazolidine derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000008107 benzenesulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-IONNQARKSA-N cathine Chemical compound C[C@H](N)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-IONNQARKSA-N 0.000 description 1
- 229960003609 cathine Drugs 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 150000001934 cyclohexanes Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002012 dioxanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- JJOYCHKVKWDMEA-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexanecarboxylate Chemical class CCOC(=O)C1CCCCC1 JJOYCHKVKWDMEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004312 hexamethylene tetramine Substances 0.000 description 1
- 235000010299 hexamethylene tetramine Nutrition 0.000 description 1
- 239000003864 humus Substances 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- AKPUJVVHYUHGKY-UHFFFAOYSA-N hydron;propan-2-ol;chloride Chemical compound Cl.CC(C)O AKPUJVVHYUHGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910001410 inorganic ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000002561 ketenes Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000002762 monocarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 230000003836 peripheral circulation Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001557 phthalyl group Chemical group C(=O)(O)C1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 1
- 229920006324 polyoxymethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 1
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 150000003388 sodium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000001256 steam distillation Methods 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 239000010457 zeolite Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
- C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C225/04—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
- C07C225/08—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings
- C07C225/10—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings with doubly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms not being part of rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
I tysk Offenlegungsschrift 29 19 495 omtales forbindelser med formel
hvori X betyr gruppen ^CO eller )CH(OH),
R2betyr hydrogen, eller en C-^-Cg-alkylgruppem og R., betyr hydrogen eller en hydroksygruppe, og R, betyr adamantyl-
resten eller en mettet eller enkelt umettet C^-C^g-cyklo-alkylrest, idet denne C^-C^g-cykloalkylrest også kan være substituert med en C^-C^-alkylgruppe eller et halogenatom. Disse forbindelser forbedrer den cerebrale eller perifere gj ennomblødning.
Oppfinnelsen vedrører fremgangsmåte til fremstilling av nye forbindelser med formel I.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er farmakologisk virksomme og bevirker en forbedring av kontraktiliteten av hjertet, uten derved å påvirke frekvensen og blodtrykket.
Hvis resten R^, R2og/eller R^betyr en C2-C.|^-alkanoyloksy-gruppe, kan alkanoyldelen av denne gruppen være rettlinjet eller forgrenet. Fortrinnsvis dreier det seg om C^-C^-alkanoyloksygrupper. Resten R^, R2 og R^ kan være like eller forskjellige. Når restene R1, R,> og R^betyr alkanoyloksygrupper, kan det likeledes dreie seg om like eller forskjellige alkanoyloksygrupper.
Ved den angitte fremstillingsfremgangsmåte er ofte hensiktsmessig i utgangsstoffene å beskytte den fenoliske hydroksyl-gruppen ved i og for seg kjente beskyttelsesgrupper. Ofte er slike beskyttelsesgrupper allerede nødvendig for fremstill-
ing av selve utgangsforbindelsene. Disse beskyttelsesgrupper er lett avspaltbare fra sluttproduktene. Det dreier seg enten
om lett solvolytisk avspaltbare acylgrupper eller hydrogen-erende avspaltbare grupper som eksempelvis benzylresten. De solvolytiske avspaltbare beskyttelsesgrupper avspaltes eksempelvis ved forsåpning med fortynnede mineralsyrer i et oppløsnings- eller suspensjonsmiddel (laverealkoholer) ved temperaturer mellom 10 og 15 0°C. Alt etter typen av beskytt-elsesgruppen foregår allerede imidlertid også avspaltningen under fremgangsmåtereaksjonen. Sistnevnte er eksempelvis tilfelle når den fenoliske hydroksygruppe beskyttes med en benzylgruppe eller en karbobenzoksygruppe, og fremgangsmåten inneholder et hydrogeneringstrinn. Avspaltes beskyttelses-gruppen ikke under reaksjonen, så er det nødvendig med en enkel etterbehandling av reaksjonsproduktet, idet da avspaltningen av beskyttelsesgruppene eksempelvis foregår ved be-tingelser slik de er angitt ovenfor.
Som beskyttelsesgrupper kommer det eksempelvis på tale: benzylgruppe, a-fenyletylgruppe, i benzenkjernen substituerte benzylgruppe, som eksempelvis p-brom- eller p-nitrobenzyl-gruppen, karbometoksygruppen, karbobenztiogruppen, trifluor-acetylgruppen, ftalylresten, tritylresten, p-toluensulfonyl-resten, o.l., men i tillegg er det også her egnet enkle acylgrupper som eksempelvis acetylgruppen, formylgruppen, eller tert.-butylkarboksygruppen.
Tilstedeværende hydroksygrupper av fremgangsmåteproduktene med formel I, kan acyleres ved hjelp" av en C^-C^-alkanoyl-gruppe.
Denne alkylering kan foregå i inerte oppløsnings- resp. suspen-sjonsmidler, som dioksan, dimetylformamid, bensen, toluen,
ved temperaturer mellom 0 til 200°C, fortrinnsvis 20 til 150°C. Som acyleringsmiddel kommer det i betraktning: ketener som syrehalogenider, (klorider, bromider, jodider), syreanhydrider eller syreestere av alifatiske karboksylsyrer med 2-13 C-atomer, eventuelt under tilsetning av et syrebindende middel
som alkalikarbonater, alkalihydroksyder, alkalialkoholater eller et tertiært amin, eksempelvis trietylamin eller pyridin. Pyridin kan samtidig også anvendes som oppløsningsmiddel. Ved estrene dreier det seg spesielt om slike av overnevnte karboksylsyrer med laverealifatiske alkoholer. Ved acyler-ingen kan man også gå frem således at man først fra forbindelsen som skal omsettes fremstiller en alkaliforbindelse, idet man omsetter et inert oppløsningsmiddel som dioksan, dimetylformamid, benzen eller toluen, med et alkalimetall, alkali-hydrid eller alkaliamider (spesielt natrium eller natrium-forbindelser) ved temperaturer mellom 0 og 150°C og deretter tilsettes det acylerende middel.
C2-C.|^-alkanoylgrupper i forbindelsene med formel I kan igjen avspaltes solvolytisk idet det fåes de tilsvarende fri hyd-roksyforbindelser med formel I. Denne solvolytiske avspaltning foregår eksempelvis ved forsåpning med fortynnede syrer, eller ved hjelp av basiske stoffer (pottaske, soda, vandig alkalioppløsning, alkoholiske alkalioppløsninger, NH^), ved temperaturer mellom 10 og 150°C, spesielt 20-100°C.
Som oppløsnings- resp. suspensjonsmiddel kommer det hertil eksempelvis i betraktning: Vann, lavere alifatiske alkoholer, cykliske etere, som dioksan eller tetrahydrofuran, alifatiske etere, dimetylformamid osv., samt blandinger av disse midler.
Fremstillingen av forbindelsene foregår etter fremgangsmåte som erkarakterisert vedkravet.
Angående fremgangsmåten:
Fremstillingsfremgangsmåten gjennomføres vanligvis i en inert oppløsnings- suspensjonsmiddel ved temperaturer mellom 5 og 250°C, fortrinnsvis 20-150°C, spesielt 40-90°C. Som oppløs-ningsmiddel kommer det eksempelvis i betraktning: Lavere-alif atiske alkoholer (etanol, metanol, isopropanol, propanol), mettede alicykliske og cykliske etere, (dioksan, tetrahydro furan, dietyleter), lavere alifatiske ketoner (aceton), lavere alifatiske hydrokarboner eller halogenhydrokarboner, (benzen, xylen, toluen), iseddik, vann, resp. blandinger av disse midler.
Reaksjonsoppløsningen resp. reaksjonsblandingens pH-verdi skal eksempelvis ligge mellom 1 og 6, fortrinnsvis 2-3.
Hvis det som utgangsstoff anvendes en forbindelse med formel III, hvori E er gruppen ✓ CH,,, . arbeides det for det meste i den nedre del av det angitte temperaturområde (5 til 80°C), idet det her som oppløsningsmiddel spesielt kommer i betraktning lavere alkoholer, etere, acetoner, dioksaner eller kloroform. Anvendelse av en forbindelse III, hvori E betyr hydrogen og gruppen -CH2~NraRb, arbeides det for det meste i et høyere temperaturområde, (80 til 250°C, spesielt 80 til 150<Q>C, idet det som oppløsningsmiddel spesielt anvendes vann, alkohol/vann eller et tofasesystem som vann/benzen eller vann/toluen.
Hvis det anvendes et utgangsstoff med formel III, hvori E betyr to hydrogenatomer, arbeides det spesielt mellom 20 og 150°C. Som aldehydleverende stoffer kommer det eksempelvis i betraktning formaldehydacetal hvorfra i nærvær av syre formaldehyd frigjøres som.eksempelvis polyformaldehyd, parafor-maldehyd, heksametylentetramin. I steden for formaldehyd og aminet med formel II kan det også" omsettes et på forhånd fra disse stoffer fremstilte oksazolidin med formel
resp. et mineralsyreaddisjonssalt (eksempelvis hydroklorid, hydrobromid) herav, med forbindelse med formel
Hvis oksazolidinderivater ikke anvendes som salt, er det hensiktsmessig å arbeide i nærvær av en syre (eksempelvis 20 %-ig alkoholisk saltsyre eller bromhydrogensyre), eller i nærvær av en sur anionutveksler.
I steden for de ovenfor angitte oksazolidin kan det også anvendes det tilsvarende N,N'-metylen-bis-oksazolidin med føl-gende formler
hvori R- har den ovenfor angitte betydning.
I tilfelle anvendelse av et N,N<1->metylen-bis-oksazolidin foregår fremgangsmåten eksempelvis ved omsetning av 1 mol av bis-oksazolidiner med 2-3 mol, spesielt 2,3-2,5 mol av det cykloalifatiske keton i nærvær av en syre eller en sur anionutveksler i et oppløsningsmiddel, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 20 og 15 0°C.
Som syrer kommer det for fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen spesielt på tale, mineralsyrer som saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre og fosforsyre. Imidlertid kan det også anvendes organiske syrer eller sure ioneutvekslere. Som organiske syrer kommer det eksempelvis på tale: Mettete og enkelt-umettede C^-C^-alifatiske mono- og dikarboksylsyrer, som maursyre, eddiksyre, propionsyre, oksalsyre, maleinsyre, fumarsyre, aromatiske karboksylsyrer, som benzosyre, cj~C4~alkylbenzosyre, eller alifatiske resp. aromatiske sulfonsyr-er, som metansulfonsyrer, etansulfonsyrer, benzensulfonsyrer, toluensulfonsyrer, (eksempelvis p-toluensulfonsyre). Det kan også anvendes blandinger av disse syrer. Som sure ioneutvekslere kommer det eksempelvis på tale slike som er nevnt i boken av K. Dorfner, Ionenaustauscher, Verlag De Gruyter, 3. opplag, 1970, i bind 1 av Werken Ionenaustauscher von E. Helfferich, Verlag Chemie, 1959 eller i Rompps Chemie Lexi-con bind 3, side 1616-1618 (1976). I detalj dreier det seg eksempelvis om organiske ioneutvekslere, disse aktive, dvs. ionedannende grupper er karboksylgruppen eller en organisk-sur gruppe som eksempelvis sulfonsyregruppen (SO^H) eller fosforsyregruppen, mens det høymolekylære skjelett (matrix) består av en kunstharpiks (akrylharpiks, polystyrenharpiks, styren-divinylbenzen-kopolymerisat, styren-akrylsyre-kopolymerisat, divinylbenzen-polymerisat, vinylbenzen-polymerisat, kondensas jonsprodukter av fenol for f ormaldehyd).. Videre kommer det i betraktning sure cellulose-, stivelse og dekstran-ioneutvekslere, kull-ioneutvekslere (av sulfonert høymole-kylært humuskull), samt sure uorganiske ioneutvekslere som zeolitter og aluminiumsilikater.
Fremstillingen av de ovenfor angitte mono-oksazolidiner og bis-oksazolidiner er kjent.
Utgangsstoffer med formel III, hvori gruppen -CH=E er metyl-gruppen, kan eksempelvis fremstilles etter den av H. Stetter og R. Hesse, Monatshefte Chemie 98, side 775 ff (1967) om-talte metoder av de tilsvarende mono- eller dihydroksy-cyklo-heksankarboksylsyreestere. Herved omsettes disse cykloheksan- karboksylsyreetylester først med fenylsulfonmetylmagnesium-bromid og deretter avspaltes i det således dannede reak-sjonsprodukter med laluminiumamalgam fenylsulfongruppen. Avspaltningen av fenylsulfongruppen kan eksempelvis fore-
gå ifølge følgende generelle forskrift:
0,11 mol av det i cykloheksanringen tilsvarende mono- eller dihydroksylerte 1-fenylsulfon-2-okso-2-cykloheksyl-etan opp-løses 1 1200 ml tetrahydrofuran hvortil man har satt 10 % 1^0. Til denne blanding settes 30 g aluminiumamalgam. Etter avsluttet tilsetning etteromrører man i 30 minutter og koker deretter 75 minutter under tilbakeløp. Etter oppløsningens avkjøling inndampes den i vakuum. Det etter inndampningen dannede krystallinske produkt ekstraheres nå 6 ganger med hver gang 100 ml eter. De forenede eterekstrakter tørkes over MgSO^, filtreres og inndampes deretter. Den således dannede farveløse olje destilleres deretter fraksjonert i vakuum. Utgangsstoffer med formel III, hvori gruppen -CH=E er gruppen -Cr^-Cr^-NR^jy kan eksempelvis fåes ved hjelp av Mannich-reaksjonen av ketoner med formel III, hvori -CH=E er metyl-gruppen, med et lavere dialkylamin eller et cykloalkylamin i nærvær av formaldehyd. Utgangsstoffer med formel III hvori -CH=E er gruppen -CH=CH2^kan eksempelvis fåes av ketorier med formel III, hvori -CH=E er gruppen -CI^-CI^NR^Rkved avspaltning av amiddelen (eksempelvis ved vanndampdestillasjon) eller ved termisk HCl-avspaltning av de tilsvarende cykloalifatiske B-klor-etylketoner (formel III -CH=E = -Cr^Cr^Cl) .
De forbindelser som inneholder asymmetriske karbonatomer og som vanligvis fremkommer som racemater kan spaltes på i og for seg kjent måte, eksempelvis ved hjelp av en optisk aktiv syre i de optisk aktive isomere. Det er imidlertid også mulig fra begynnelsen å anvende optisk aktive resp. også diastereomere utgangsstoffer, idet det da som sluttprodukt fåes en tilsvarende ren optisk aktiv form, resp. diastereomer konfigurasjon. Eksempelvis dreier det seg om forbindelser av norefedrinr og av pseudonorefedrin-konfigurasjon. Det kan også opptre diastereomere racemater da det i de fremstilte forbindelser er tilstede to eller flere asymmetriske karbonatomer. Spaltning er mulig på vanlig måte, eksempelvis ved omkrystalliseringy kromatografi samt de øvrige vanlige fremgangsmåter, til diastereomeroppdeling. Vanligvis fåes fremgangsmåteprodukter på grunn av den substituerte cyklo-heksanring som stereoiisomere blandinger. Det ifølge eksempel 1 dannede fremgangsmåteprodukt foreligger eksempelvis til 87,5 % i transform og til 12,5 % i cis-form. Det ifølge eksempel 2 dannede fremgangsmåteprodukt foreligger i 66,6 %
i transform, og til 33,3 % i cis-formen.
Alt etter fremgangsmåtebetingeIser og utgangsformer får man sluttstoffene med formel I i fri form, eller i form av deres salter. Saltene av sluttstoffene kan på i og for seg kjent måte eksempelvis med alkali eller ioneutvekslere igjen over-føres til basene. Av de sistnevnte lar det seg ved omsetning med organiske eller uorganiske syrer spesielt slike som er egnet til dannelsen av terapeutisk anvendbare salter, fremstilles salter.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er egnet til fremstilling av farmasøytiske sammensetninger. De farma-søytiske sammensetninger resp. medikamenter kan inneholde en eller flere av forbindelsene ifølge oppfinnelsen eller også blandinger av disse med andre farmasøytisk virksomme stoffer. For fremstilling av farmasøytiske tilberedninger kan det anvendes de vanlige farmasøytiske bærere og hjelpe-stoffer. Legemidlene kan anvendes enteralt, parenteralt, oralt eller perlingualt. Eksempelvis kan administreringen foregå i form av tabletter, kapsler, drageer, tapper, salver, puddere, liquida eller aerosoler. Som liquida kommer det f. eks. på tale: Oljeaktige eller vandige oppløsninger eller suspensjoner, emulsjoner, injiserbare vandige eller oljeaktige oppløsninger eller suspensjoner.
I eksemplene gåes ut resp. fra 1-norefedrin. De tilsvarende d-isomere resp. racemater får man når eksempelvis i steden for den venstredreiende norefedrin-utgangsforbindelse anvendes tilsvarende høyredreiende form resp. racemater.
Ofte lønner det seg til isolering av fremgangsmåteproduktene å overføre det meste som hydroklorid dannede umiddelbare reak-sjonsprodukt ved behandling med eksempelvis fortynnet ammoniakk til den fri base, og eventuelt overfører denne på vanlig måte på nytt til et salt.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen viser på narkotisert hund (narkose med Pentobarbital), f. eks. følgende virkning: Hjertemuskelens kontraktilitet økes, hjertevolumet forbedres, blodgjennomstrømningen i arteriene økes.
Eksempelvis oppnås ved overnevnte forsøksmetode ved en dose på 0,3 mg/kg legemsvekt (hund) en inotropiøkning på 26 %. Den laveste allerede virksomme dose i det overnevnte dyre-forsøk er eksempelvis 0,1 mg/kg intravenøst.
Som generelt dosisområde for virkningen (dyreforsøk som ovenfor) , kommer det eksempelvis på tale: 0,1-1,0 mg/kg intra-venøst, spesielt 0,3 mg/kg.
Indikasjoner for forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan komme i betraktning: eksempelvis myokardinsuffisiens.
Den akutte toksisitet av forbindelsen ifølge oppfinnelsen
på mus (uttrykt med Ld 5 0/kg metode ifølge Miller og Tain-ter: Proe. Soc. Exper.Biol. A. Med. 57 (1944) 261) ligger eksempelvis ved oral applikasjon over 250 mg/kg (f. eks. mellom 250 og 600 mg/kg).
Legemidlene kan anvendes i humanmedisinen, veterinærmedi-sinen såvel som i landbruk alene eller i blanding med andre farmakologiske aktive stoffer.
Eksempel 1
-/~3-hydroksy-3-fenyl-propyl- (2]_/-</-3- (4-hydroksy-cykloheks-yl)-3-okso-propyl/-amin
Reaksjonsblandingen på 5 g (0,03 mol) 4-hydroksy-l-acetyl-cykloheksan (kokep.3105-106°C), 5,9 g (0,018 mol) €-N,N'-metylen-bis-(4-metyl-5-fenyl)-oksazolidin (fremstillet av Å. -norefedrin), 40 ml isoprppanol og 8 ml 5,1 normal isopropanol i saltsyre oppvarmes 3 timer under omrøring og tilbakeløp. Reaksjonsblandingen hensettes natten over ved værelsestemperatur. Det utkrystalliserte produkt frasuges og vaskes med isopropanol (5 ml) og 10 ml aceton. Hydrokloridets sm.p.: 196-199°C.
Eksempel 2
-/_ 3-hydroksy-3-fenyl-propyl-(2)_7-Z 3-(3-hydroksy-cyklo-heksyl)-3-okso-propyl/-amin
5 g (0,03 g) 3-hydroksy-l-acetyl-cykloheksan (kokep«4116-177°C), 5,9 g (0,018 mol) C -N,N<1->metylen-bis-(4-metyl-5- fenyl)-oksazolidin (fremstillet av -C-norefedrin) , 40 ml isopropanol og 8 ml 5,1-normal isopropanolisk saltsyre oppvarmes 6 timer under tilbakeløp. Etter avsluttet tilbake-løpskokning inndampes den avkjølte reaksjonsblanding i vakuum. Det inndampede residuet kromatograferes over kiselgel. Som elueringsmiddel tjener diklormetan/metanol i forhold 95:5. Det kromatograferte produkt overføres ved blanding med isopropanolisk HC1 til hydroklorid. Hydrokloridets kokepunkt 177-179°C. Eksempel 3 -C - 1_ 3-hydroksy-3-fenyl-propyl-{ 2\ J-/_ 3-(3,4-dihydroksy-cykloheksyl)-3-okso-propyl/-amin
4,6 g (0,03 mol) 3,4-dihydroksy-l-acetyl-cykloheksan, 5,9 g (0 , 018 mol) -C-N,N' -metylen-bis- (4-metyl-5-fenyl) -oksazolidin (fremstillet av -6-norefedrin) , 40 ml isopropanol og 8 ml 5,1 normal isopropanolisk saltsyre oppvarmes 6 timer under til-bakeløp. Deretter lar man det avkjøle og inndamper det dannede reaksjonsblanding i vakuum. Det inndampede residuet kromatograferes over kiselgel. Som elueringsmiddel anvendes diklormetan/metanol i forhold 90:10. Det kromatograferte produkt overføres til hydroklorid. Hydrokloridets smelte-punkt 178-181°C. Kjernemagnetisk resonansspektrum i deu-teriert kloroform 60 megahertz (kjemisk forskyvelse (6) av hydrogenatomet med Spin 1):
6 = 1,1 (dublett av 3 H av CH3~gruppen)
6 = 1,2-2,2 (multipeltt av 6 H av 3-ringen-CH2~gruppen)
6 = 2,4-2,6 (multiplett av H av ✓CH-CO-deler)
= 3,0 - 4,0 (multiplett av 7 H av strukturdelen,
-CO-CH2~CH2-NH, -NH-CH-CH3, 2 ganger /CH^OH). 6 = 5,2 (dublett 1 H . av strukturdelen -8h-) 6 = 7,4 (multiplett 5 H av fenylringen). Eksempel 4 - £-{_ 3-hydroksy-3-(4-benzyloksyfenyl)-propyl-(2]_7-/ 3-(3-hydroksy-cykloheksyl) -3-okso-propyl- (l]_7_amin.
1,42 g (0,01 mol) 3-hydroksy-l-acetyl-cykloheksan oppvarmes med 2,8 g -d-N,N'-metylen-bis-/ 4-metyl-5-(4-benzyloksyfenyl) - oksazolidin (fremstilt av ^-4-hydroksynorefedrin). 5 ml 5,1 normal isopropanolisk saltsyre og 40 ml isopropanol i 6 timer ved 70°C. Deretter lar man det avkjøle og inndamper den dannede reaksjonsblanding i vakuum. Residuet nøytraliseres med vandig ammoniakk og det dannede produkt kromatograferes over kiselgel. Som elueringsmiddel anvendes diklormetan/metanol i forhold 85:15. Det dannede produkt overføres i aceton til oksalsyresaltet. Oksalatets smelte-punkt: 12 3 - 126°C.
Eksempel 5 (avspaltning av en beskyttelsesgruppe).
-C-/~3-hydroksy-3- (4-hydroksyfenyl) -propyl- (2_)/- l~ 3-(3-hydroksy-cykloheksyl)-3-okso-propyl/-amin.
90 mg (0,0002 mol) £ -/~3-hydroksy-3-(4-benzyloksyfenyl)-propyl- (2]_7-^ 3- (3-hydroksy-cykloheksyl) -3-okso-propyl- (1]_7-amin-oksalat oppløses i metanol og blandes med 9 mg Pd-C
(10 %-ig). Det hydrogenenes i 1 time ved 1 bar trykk, katalysatoren frasuges, oppløsningen inndampes. Den dannede olje omgjøres med dietyleter, de resulterende krystaller frasuges og omkrystalliseres fra isopropanol/metanol. Oksalatets sm.p.: 195-197°C.
Claims (1)
1. Fremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formel
hvori R^ betyr hydrogen, en hydroksygruppe eller■-C^-C^-alkanoyloksygruppe, R^ betyr en hydroksygruppe eller en C^-C^ -alkanoyloksygruppe og R^ betyr hydrogen, en hydroksygruppe, en C^-C^ -alkanoyloksygruppe eller en benzyloksygruppe, og deres syreaddisjonssalter, karakterisert ved at et amin med den generelle formel
hvori R^ har den angitte betydning, omsettes med en forbindelse med den generelle formel
idet R^ og R^ har de angitte betydninger, og E betyr en metyl-engruppe- eller et hydrogenatom pluss gruppen -CP^-NRg^ og Ra og Rtø er lavmolekylære alkylrester som også kan være sluttet til en ring, eller idet E betyr hydrogenatomer, når det arbeides i nærvær av formaldehyd eller et formaldehyd- avgivende stoff, eventuelt acyleres de dannede forbindelser, og/eller tilstedeværende beskyttelsesgrupper avspaltes, og de dannede forbindelser overfø res eventuelt i deres syreaddisjonssalter.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE3527355 | 1985-07-31 | ||
DE3530789 | 1985-08-29 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO863078D0 NO863078D0 (no) | 1986-07-30 |
NO863078L true NO863078L (no) | 1987-02-02 |
Family
ID=25834547
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO863078A NO863078L (no) | 1985-07-31 | 1986-07-30 | Nye cykloalifatiske ketoaminer. |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0211254A3 (no) |
AU (1) | AU6070186A (no) |
DK (1) | DK362486A (no) |
ES (1) | ES2000283A6 (no) |
FI (1) | FI863115A (no) |
GR (1) | GR862007B (no) |
HU (1) | HUT44762A (no) |
NO (1) | NO863078L (no) |
YU (1) | YU132586A (no) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL8700842A (no) * | 1987-04-10 | 1988-11-01 | Duphar Int Res |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DD202285A5 (de) * | 1980-11-17 | 1983-09-07 | Degussa | Neues verfahren zur herstellung von cycloaliphatischen keto- und hydroxyaminen |
-
1986
- 1986-07-08 EP EP86109315A patent/EP0211254A3/de not_active Withdrawn
- 1986-07-24 YU YU01325/86A patent/YU132586A/xx unknown
- 1986-07-29 GR GR862007A patent/GR862007B/el unknown
- 1986-07-30 FI FI863115A patent/FI863115A/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-07-30 ES ES8600712A patent/ES2000283A6/es not_active Expired
- 1986-07-30 HU HU863241A patent/HUT44762A/hu unknown
- 1986-07-30 DK DK362486A patent/DK362486A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-07-30 AU AU60701/86A patent/AU6070186A/en not_active Abandoned
- 1986-07-30 NO NO863078A patent/NO863078L/no unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
GR862007B (en) | 1986-12-23 |
YU132586A (en) | 1988-10-31 |
AU6070186A (en) | 1987-02-05 |
DK362486A (da) | 1987-02-01 |
EP0211254A3 (de) | 1988-05-04 |
FI863115A0 (fi) | 1986-07-30 |
FI863115A (fi) | 1987-02-01 |
ES2000283A6 (es) | 1988-02-01 |
NO863078D0 (no) | 1986-07-30 |
EP0211254A2 (de) | 1987-02-25 |
HUT44762A (en) | 1988-04-28 |
DK362486D0 (da) | 1986-07-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0292699B1 (en) | Urea based lipoxygenase inhibiting compounds | |
US3420851A (en) | Novel dibenzoxepines | |
US3542872A (en) | 1-amino substituted phenoxy-2-hydroxy-3-isopropylamino-propanes | |
NO126014B (no) | ||
IL92519A (en) | Trans Proponium Oxides sites, their preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
Belleau | SYNTHESIS IN THE FIELD OF THE ERYTHRINA ALKALOIDS: PART I. THE SYNTHESIS OF HEXAHYDROAPOERYSOTRINE | |
US4731470A (en) | [(5,6-dichloro-3-oxo-2,9a-alkano-2,3,9,9a-tetrahydro-1H-fluoren-7-yl)oxy]alkanoic acids and alkanimidamides | |
WO1988004654A1 (en) | 5-hydroxy-3-aminochroman compounds, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and methods of treatment therewith | |
US3784643A (en) | Aryloxyalkylguanidines | |
US3317387A (en) | Method of reducing the severity of influenza virus infections | |
US4442126A (en) | 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalene derivatives | |
US4777281A (en) | [3,4-dichloro-6,7,8,8a,9,10-hexahydro-6-oxo-8a-substituted-2-phenanthrenyl)oxy]-alkanoic acids and -ethanimidamides | |
NO863078L (no) | Nye cykloalifatiske ketoaminer. | |
Grover et al. | New Antifertility Agents. 2, 3-Diphenylbenzofurans1a | |
Roper et al. | Direct synthesis of spiro [5.5] undeca-1, 4, 7-trienones from phenols via a quinone methide intermediate | |
JPH0260653B2 (no) | ||
US2470108A (en) | Heterocyclic amines | |
NO169835B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive katecholkarboksylderivater | |
IL32481A (en) | Diphenylmethoxyethylamino derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
CA1263656A (en) | Aryloxycycloalkanolaminoalkylene aryl ketones | |
US3997608A (en) | N-substituted-dihydroxyphenethylamines | |
NZ206484A (en) | Sp-2,4-diones and pharmaceutical compositions | |
Schwender et al. | . beta.-Adrenergic blockade by 3-[3-(substituted amino)-2-hydroxypropoxy]-5-hydroxybenzyl alcohols | |
US4868315A (en) | Novel aryloxycycloalkanolaminoalkylene aryl ketones | |
JPS5935387B2 (ja) | 3−アミノ−2−ヒドロキシプロパンのジ−置換フエノ−ルエ−テル類、その製法ならびに医薬用途 |