NO854518L - NEW PHENOXYPROPANOLAMINE SALTS AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS THEREOF. - Google Patents

NEW PHENOXYPROPANOLAMINE SALTS AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS THEREOF.

Info

Publication number
NO854518L
NO854518L NO854518A NO854518A NO854518L NO 854518 L NO854518 L NO 854518L NO 854518 A NO854518 A NO 854518A NO 854518 A NO854518 A NO 854518A NO 854518 L NO854518 L NO 854518L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alprenolol
tablets
salts
salt
benzoate
Prior art date
Application number
NO854518A
Other languages
Norwegian (no)
Inventor
John Albert Sjoegren
Original Assignee
Haessle Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Haessle Ab filed Critical Haessle Ab
Publication of NO854518L publication Critical patent/NO854518L/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/205—Amine addition salts of organic acids; Inner quaternary ammonium salts, e.g. betaine, carnitine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye salter av forbindelsen alprenolol som er en terapeutisk aktiv forbindelse som benyttes ved behandling av hjertelidelser, som f.eks. hypertensjon, The present invention relates to new salts of the compound alprenolol, which is a therapeutically active compound used in the treatment of heart disorders, such as e.g. hypertension,

angina pectoris og arrytmier. Den farmakologiske virkningen av alprenolol bevirkes ved blokkade av betareseptorer i det autonome nervesystemet. I orale farmasøytiske preparater anvendes alprenolol som hydrogenkloridet. Imidlertid har alprenololhydrogenklorid en sterk lokal irriterende virkning. angina pectoris and arrhythmias. The pharmacological action of alprenolol is caused by blockade of beta receptors in the autonomic nervous system. In oral pharmaceutical preparations, alprenolol is used as the hydrogen chloride. However, alprenolol hydrogen chloride has a strong local irritant effect.

Et antall sårdannelser i spiserøret hos pasienter er rapportert. Forsøk på å elliminere disse bivirkningene ved å benytte belagte A number of esophageal ulcers in patients have been reported. Try to eliminate these side effects by using coated

tabletter har foreløpig ikke vært vellykkede.tablets have so far not been successful.

Formålet med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe alprenolol i en form som forhindrer de nevnte bivirkningene samtidig som en høy absorbsjon av medisinen fra gastrointestinalsystemet opprettholdes. The purpose of the present invention is to provide alprenolol in a form which prevents the aforementioned side effects while maintaining a high absorption of the medicine from the gastrointestinal system.

Alprenolol, som har det systematiske navnet 1-(2-allylfenoksy)-3-isopropylamino-2-propanol, er beskrevet i SE-C-214 378, Alprenolol, which has the systematic name 1-(2-allylphenoxy)-3-isopropylamino-2-propanol, is disclosed in SE-C-214 378,

GB-C-1 140 508, DE-C-1 294 955 og FR-C-1 479 614. Som salter GB-C-1 140 508, DE-C-1 294 955 and FR-C-1 479 614. As salts

er det foreslått hydrogenklorid, laktat, sulfat og sulfamat.hydrogen chloride, lactate, sulfate and sulfamate have been suggested.

For andre substituerte fenoksypropanolaminer har salter av tallrike syrer vært foreslått i generiske og spesifike termer. For other substituted phenoxypropanolamines, salts of numerous acids have been proposed in generic and specific terms.

For å redusere gastrointestinale bivirkninger av lokalt irriterende forbindelser har preparater med langsom frigivelse vært benyttet. Følgelig anvendes kaliumklorid med godt resul-tat i preparater kalt "Slow-K" og "Kalium Duretter". Preparater av denne typen som inneholder alprenololhydrogenklorid reduserer imidlertid ikke fargen for skade på spiserøret. Tvert imot er de fleste skadene som er rapportert forbundet med preparater med langsom frigivelse. Kompleks dannelse med karragenan for å redusere skader på spiserøret av emepronium, doksycyklin og propanolol er foreslått i EP-Al-0091409. Slike komplekser er tungt oppløslige i vann, men frigjør legemidlet i de sure omgivelsene i magen. Innholdet av legemiddel i disse kompleksene er lavere enn i de opprinnelige saltene. Dette kan forårsake problemer i tilfeller hvor man ønsker tabletter med høye doser. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer som nye salter saltene av alprenolol med benzosyre eller maleinsyre. Disse saltene finnes å være meget godt tålbare og forårsaker ikke skader på spiserøret. In order to reduce the gastrointestinal side effects of locally irritating compounds, preparations with slow release have been used. Consequently, potassium chloride is used with good results in preparations called "Slow-K" and "Kalium Duretter". However, preparations of this type containing alprenolol hydrogen chloride do not reduce the color of damage to the esophagus. On the contrary, most of the injuries reported are associated with slow-release preparations. Complexation with carrageenan to reduce esophageal damage by emepronium, doxycycline and propanolol is proposed in EP-A1-0091409. Such complexes are poorly soluble in water, but release the drug in the acidic environment of the stomach. The drug content in these complexes is lower than in the original salts. This can cause problems in cases where high-dose tablets are desired. The present invention provides as new salts the salts of alprenolol with benzoic acid or maleic acid. These salts are found to be very well tolerated and do not cause damage to the esophagus.

Videre er absorbsjonen av de nye saltene tilnærmet like høy som for hydrogenkloridet. Furthermore, the absorption of the new salts is approximately as high as for the hydrogen chloride.

Foretrukne salter er alprenololbenzoat og alprenololhydrogenmaleat. Mest foretrukket er alprenololbenzoat. Preferred salts are alprenolol benzoate and alprenolol hydrogen maleate. Most preferred is alprenolol benzoate.

De foretrukne saltene ifølge oppfinnelsen representeres ved formelen The preferred salts according to the invention are represented by the formula

hvor A står for where A stands for

Et farmasøytisk preparat for administrering av alprenolol via gastro-intestinalsystmet hvor alprenolol foreligger i form av et salt med benzosyre eller maleinsyre, er et ytterligere trekk ved foreliggende oppfinnelse. A pharmaceutical preparation for administering alprenolol via the gastro-intestinal system where alprenolol is present in the form of a salt with benzoic or maleic acid is a further feature of the present invention.

Orale farmasøytiske preparater av de nye•alprenololsaltene finnes å tilveiebringe de største fordelene sammenlignet med tidligere kjente orale alprenololpreparater, og følgelig utgjør slike orale preparater en foretrukket utførelse av oppfinnelsen. Imidlertid kan de nye saltene med fordel også benyttes i rektale farmasøytiske preparater. Oral pharmaceutical preparations of the new•alprenolol salts are found to provide the greatest advantages compared to previously known oral alprenolol preparations, and consequently such oral preparations constitute a preferred embodiment of the invention. However, the new salts can advantageously also be used in rectal pharmaceutical preparations.

De nye saltene ifølge oppfinnelsen kan formuleres til farma-søytiske preparater på en i og for seg kjent måte. De egner seg også for preparater med langsom frigivelse, fordi de har et høyt innhold av den aktive forbindelsen alprenolol. Det er følgelig mulig å fremstille både produkter som raskt absor-beres og produkter med en forlenget varighet. The new salts according to the invention can be formulated into pharmaceutical preparations in a manner known per se. They are also suitable for slow-release preparations, because they have a high content of the active compound alprenolol. It is therefore possible to produce both products that are quickly absorbed and products with an extended duration.

Ved fremstillingen av farmasøytiske preparater som inneholderIn the manufacture of pharmaceutical preparations containing

et salt ifølge foreliggende oppfinnelse i form av doseringsenheter for oral administrering, kan alprenololsaltet blandes med egnede eksipienser som f.eks. laktose, sakkarose, sorbitol, mannitol, stivelse som f.eks. potetstivelse, maisstivelse, amylopektin, cellulosederivater eller gelatin, så vel som et smøremiddel som f.eks. magnesiumstearat, kalsiumstearat, poly-etylenglykol e.l., og presses til tabletter. Dersom man ønsker belagte tabletter kan kjernen fremstilt som ovenfor belegges med en konsentrert oppløsning av sukker, hvor oppløsningen kan inneholde f.eks. gummiarabikum, gelatin, kalk, titandioksyd e. l... Videre kan tablettene filmbelegges med en polymer i organisk eller vanndig oppløsning. a salt according to the present invention in the form of dosage units for oral administration, the alprenolol salt can be mixed with suitable excipients such as e.g. lactose, sucrose, sorbitol, mannitol, starch such as potato starch, corn starch, amylopectin, cellulose derivatives or gelatin, as well as a lubricant such as e.g. magnesium stearate, calcium stearate, polyethylene glycol etc., and pressed into tablets. If coated tablets are desired, the core prepared as above can be coated with a concentrated solution of sugar, where the solution may contain e.g. gum arabic, gelatin, lime, titanium dioxide, etc. The tablets can also be film-coated with a polymer in organic or aqueous solution.

Ved fremstillingen av mykgelatinkapsler (perleformede, lukkede kapsler), som består av gelatin og f.eks. glyserin eller ved fremstillingen av lignende lukkede kapsler, blandes alprenololsaltet med en vegitabilsk olje. Hardgelatinkapsler kan inneholde den aktive forbindelsen sammen med egnede eksipienser som f. eks. laktose, sakkarose, sorbitol, mannitol, stivelse (som f.eks. potetstivelse, maisstivelse eller amylopektin), cellulosederivater eller magnesiumstearat. In the production of soft gelatin capsules (bead-shaped, closed capsules), which consist of gelatin and e.g. glycerin or in the production of similar closed capsules, the alprenolol salt is mixed with a vegetable oil. Hard gelatin capsules can contain the active compound together with suitable excipients such as e.g. lactose, sucrose, sorbitol, mannitol, starch (such as potato starch, corn starch or amylopectin), cellulose derivatives or magnesium stearate.

Doseringsenheter for rektal administrering kan fremstilles i form av suppositorier, som inneholder de aktive stoffet i en blanding med en nøytral fettbasis, eller de kan fremstilles i form av gelatin-rektalkapsler som inneholder det aktive stoffet i en blanding med en vegitabilsk olje eller paraffinolje. Dosage units for rectal administration can be prepared in the form of suppositories, which contain the active substance in a mixture with a neutral fatty base, or they can be prepared in the form of gelatin rectal capsules containing the active substance in a mixture with a vegetable oil or paraffin oil.

Alprenololsaltene ifølge oppfinnelsen kan administreres i samme molare mengder som anbefalt for alprenololhydrogenklorid. Følgelig vil egnede daglige doser av de nye saltene være fra The alprenolol salts according to the invention can be administered in the same molar amounts as recommended for alprenolol hydrogen chloride. Consequently, suitable daily doses of the new salts will be from

0,1 til 1,5 g. Doseringsenheter kan med fordel inneholde mengder 0.1 to 1.5 g. Dosage units can advantageously contain quantities

svarende til 50 til 200 mg alprenololhydrogenklorid.corresponding to 50 to 200 mg of alprenolol hydrogen chloride.

Saltene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved en i og forThe salts according to the invention can be prepared by an i and for

seg kjent fremgangsmåte ved å omsette alprenololbase med hhv. maleinsyre og benzosyre. known method by reacting alprenolol base with or maleic acid and benzoic acid.

Oppfinnelsen skal illustreres ytterligere ved hjelp av følgende eksempler. The invention shall be further illustrated by means of the following examples.

Eksempel 1Example 1

31.2 g av en 40% oppløsning av alprenololbase (50,1 mmol) i aceton ble inndampet og 35 ml isopropylalkohol ble tilsatt. Etter inndampning ble resten oppløst i 18,7 g isopropylalkohol og oppvarmet til 50°C. 5,8 g (50,1 mmol) maleinsyre ble opp-løst i 60 ml isopropylalkohol under omrøring. Maleinsyreopp-løsningen ble blandet med alprenololoppløsningen ved 50°C. 31.2 g of a 40% solution of alprenolol base (50.1 mmol) in acetone was evaporated and 35 ml of isopropyl alcohol was added. After evaporation, the residue was dissolved in 18.7 g of isopropyl alcohol and heated to 50°C. 5.8 g (50.1 mmol) of maleic acid were dissolved in 60 ml of isopropyl alcohol with stirring. The maleic acid solution was mixed with the alprenolol solution at 50°C.

15.3 g alprenololhydrogenmaleat (1:1 salt) ble oppnådd i form av et hvitt krystallinsk pulver etter krystallisasjon og tørking. 15.3 g of alprenolol hydrogen maleate (1:1 salt) was obtained in the form of a white crystalline powder after crystallization and drying.

Utbytte 83,6%. Smeltepunkt 111°C.Yield 83.6%. Melting point 111°C.

. Eksempel 2. Example 2

31,2 g av en 40% oppløsning av alprenololbase (50,1 mmol) i aceton og 25 ml aceton ble oppvarmet til 50°C. 6,1 g (50,1 mmol) benzosyre ble oppløst i 70 ml aceton. Benzosyreoppløsningen ble tilsatt til alprenololoppløsningen og oppvarmet til 50°C. 16,7 g av alprenololbenzoatet ble oppnådd i form av store hvite krystaller etter krystallisasjon og tørking. 31.2 g of a 40% solution of alprenolol base (50.1 mmol) in acetone and 25 ml of acetone were heated to 50°C. 6.1 g (50.1 mmol) of benzoic acid was dissolved in 70 ml of acetone. The benzoic acid solution was added to the alprenolol solution and heated to 50°C. 16.7 g of the alprenolol benzoate were obtained in the form of large white crystals after crystallization and drying.

Utbytte 89,8%. Smeltepunkt 119°C.Yield 89.8%. Melting point 119°C.

Eksempel 3Example 3

Alprenololhydrogenmaleat (128 g, svarende til 100 g alprenolol hydrogenklorid) ble blandet med vannfri laktose (136 g), mikrokrystallinsk cellulose (90,7 g) og magnesiumstearat (3,3 g). Blandingen ble komprimert til tabletter med diameter 10 mm og vekt 358 mg. Tablettene ble oppløst i vann av 37°C i løpet av 3 minutter. (Forsøk ifølge USP XX). Alprenolol hydrogen maleate (128 g, corresponding to 100 g of alprenolol hydrogen chloride) was mixed with anhydrous lactose (136 g), microcrystalline cellulose (90.7 g) and magnesium stearate (3.3 g). The mixture was compressed into tablets with a diameter of 10 mm and a weight of 358 mg. The tablets were dissolved in water of 37°C within 3 minutes. (Test according to USP XX).

Eksempel 4Example 4

Alprenololbenzoat (130 g, svarende til 100 g alprenololhydrogenklorid) ble blandet med vannfri laktose, mikrokrystallinsk cellulose og magnesiumstearat ifølge eksempel 3. Tablettvekt 360 mg. Oppløsningstid ifølge USP XX 3,5 minutter. Alprenolol benzoate (130 g, corresponding to 100 g of alprenolol hydrogen chloride) was mixed with anhydrous lactose, microcrystalline cellulose and magnesium stearate according to example 3. Tablet weight 360 mg. Dissolution time according to USP XX 3.5 minutes.

Eksempel 5Example 5

Tabletter ble fremstilt ved en fremgangsmåte analog eksempel 3 av en blanding av alprenololbenzoat (260 g), vannfri laktose Tablets were prepared by a method analogous to example 3 from a mixture of alprenolol benzoate (260 g), anhydrous lactose

I (142 g), mikrokrystallinsk cellulose (181 g), kryssbundet polybinylpyrrolidon (29 g) og magnesiumstearat (6 g). Tablett-vekten var 309 mg og oppløsningstiden 20 sekunder. I (142 g), microcrystalline cellulose (181 g), cross-linked polyvinylpyrrolidone (29 g) and magnesium stearate (6 g). The tablet weight was 309 mg and the dissolution time 20 seconds.

;Eksempel 6;Example 6

Tabletter med langsom frigivelse ble fremstilt ved å blande alprenololbenzoat (260 g) med magnesiumsterat (26 g). Blandingen ble fuktet med en oppløsning av 12,6 g etylcellulose 10 eps i Sustained release tablets were prepared by mixing alprenolol benzoate (260 g) with magnesium stearate (26 g). The mixture was moistened with a solution of 12.6 g of ethyl cellulose 10 eps i

j 71 g etanol 95%. Den fuktige massen ble tørket og malt gjennom en 1,0 mm sikt. Vannfri laktose (115 g), mikrokrystallinsk cellulose (90 g) og magnesiumstearat (4,9 g) ble tilsatt. j 71 g ethanol 95%. The moist mass was dried and ground through a 1.0 mm sieve. Anhydrous lactose (115 g), microcrystalline cellulose (90 g) and magnesium stearate (4.9 g) were added.

Tabletter med vekt 510 mg ble fremstilt med 12 mm stempler. Tablettene oppløstes meget langsomt. Oppløsningsegenskapene i kunstig magesaft ble sammenlignet med kommersielle tabletter av Alprenololhydrogenklorid med langsom frigivelse ("Aptin Durules", AB Hassle). Forsøket ble utført med en rørefremgangs-måte ved 50 opm ifølge USP XX. Tablets weighing 510 mg were produced with 12 mm punches. The tablets dissolved very slowly. The dissolution properties in artificial gastric juice were compared with commercial Alprenolol hydrochloride slow-release tablets ("Aptin Durules", AB Hassle). The experiment was carried out with a stirring process at 50 rpm according to USP XX.

Eksempel 7 Example 7

Alprenololhydrogenmaleat (64 g) ble granulert med etanol (17 g). Etter tørking ble granulatet siktet gjennom en 0,7 mm sikt og blandet med vannfri laktose (136 g), mikrokrystallinsk cellulose (91 g), kryssbundet polyvinylpyrrolidon (14,5 g) og magnesiumstearat (3 g). Blandingen ble komprimert til tabletter med 10 mm diameter og vekt 308 mg. Oppløsningstiden var ca. 10 sekunder og oppløsningen i kunstig magesaft var fullført i løpet av 10 minutter. Alprenolol hydrogen maleate (64 g) was granulated with ethanol (17 g). After drying, the granules were sieved through a 0.7 mm sieve and mixed with anhydrous lactose (136 g), microcrystalline cellulose (91 g), cross-linked polyvinylpyrrolidone (14.5 g) and magnesium stearate (3 g). The mixture was compressed into tablets with a diameter of 10 mm and a weight of 308 mg. The resolution time was approx. 10 seconds and dissolution in artificial gastric juice was complete within 10 minutes.

Eksempel 8Example 8

Et preparat med langsom frigivelse basert på et stort antall individuelt belagte små pellets ble fremstilt på følgende måte. A slow release formulation based on a large number of individually coated small pellets was prepared in the following manner.

Alprenololbenzoat (74 g), mikrokrystallinsk cellulose (16 g), dinatriumhydrogenfosfat (10 g) ble blandet i en kraftig blander. Blandingen ble fuktet med ca. 35 g vann og bearbeidet inntil runde korn ble dannet. Disse ble tørket og korn større enn 1,0 mm og mindre enn 0,5 mm ble frasiktet. Alprenolol benzoate (74 g), microcrystalline cellulose (16 g), disodium hydrogen phosphate (10 g) were mixed in a high-powered blender. The mixture was moistened with approx. 35 g of water and processed until round grains were formed. These were dried and grains larger than 1.0 mm and smaller than 0.5 mm were sieved.

Kornene ble belagt i en beleggingsinnretning med flytende seng j med en oppløsning bestående av 10 g etylcellulose, 2,5 hydroksy-propylcellulose og 2,5 kg etanol. Etter tørking ble kornene fylt i hardgelatinkapsler i en mengde svarende til 200 mg alprenololhydrogenklorid. The grains were coated in a fluid bed coating device j with a solution consisting of 10 g of ethyl cellulose, 2.5 hydroxypropyl cellulose and 2.5 kg of ethanol. After drying, the grains were filled into hard gelatin capsules in an amount corresponding to 200 mg of alprenolol hydrogen chloride.

. De slik fremstilte kapslene oppløses etter fordøyelse og frigjør deretter dosen når et stort antall små korn inne i et belegg forårsaker langsom frigivelse av legemidlet. Ved denne innret-ningen oppnås ytterligere forsikring mot lokal skade i fordøyel- . The capsules thus prepared dissolve after digestion and then release the dose when a large number of small grains inside a coating cause slow release of the drug. With this device, additional insurance is obtained against local damage in the digestive

seskanalen.the viewing channel.

Frigivelse av legemidlet fra dette produktet undersøkt i kunstig magesaft (USP XX) med utstyr II ifølge (USP XX) var som følger Drug release from this product tested in artificial gastric juice (USP XX) with equipment II according to (USP XX) was as follows

Biologiske forsøk Biological experiments

Irriterende virkning på spiserøretIrritating effect on the esophagus

Tabletter fremstilt ifølge eksemplene 3 og 4 ble sammenlignet vedrørende irriterende virkning på spiserøret med tabletter som inneholdt 100 mg alprenololhydrogenklorid ("Aptin", AB Hassle) og tabletter som inneholdt dialprenololfumarat i en mengde svarende til 100 g av hydrogenkloridet, hvor tablettene var fremstilt analogt eksempel 3. Forsøket ble utført på bedøvede griser ved å senke tablettene ned i spiserøret og feste dem med en silketråd ifølge Olofsson et al., Acta Pharmacol. et Toxicol. 5_3, 385-391 (1983 ). Etter 5 timer ble tablettene tatt opp og spiserøret ble renset med 50 ml vann. Slimhinnen ble fotografert ved hjelp av fiberoptikk. Resultatene fremgår av Tablets prepared according to examples 3 and 4 were compared regarding irritating effect on the esophagus with tablets containing 100 mg of alprenolol hydrogen chloride ("Aptin", AB Hassle) and tablets containing dialprenolol fumarate in an amount corresponding to 100 g of the hydrogen chloride, where the tablets were prepared analogously to example 3. The experiment was carried out on anesthetized pigs by lowering the tablets into the esophagus and securing them with a silk thread according to Olofsson et al., Acta Pharmacol. a Toxicol. 5_3, 385-391 (1983). After 5 hours, the tablets were taken up and the esophagus was cleaned with 50 ml of water. The mucosa was photographed using fiber optics. The results appear from

tabellen nedenfor.the table below.

Følgelig ga tabletter som inneholdt alprenololsaltene av maleinsyre og benzosyre vesentlig mindre skadelige virkninger enn Accordingly, tablets containing the alprenolol salts of maleic acid and benzoic acid produced substantially less harmful effects than

det kommersielle alprenololhydrogenkloridproduktet.the commercial alprenolol hydrogen chloride product.

In vivo absorbsjonIn vivo absorption

Absorbsjon av tabletter fremstilt ifølge eksempel 5 og alprenololhydrogenklorid ("Aptin") tabletter 100 mg ble studert hos 6 friske forsøkspersoner etter en natts faste.../Plasmaprøver ble tatt i løpet av 25 timer og alprenololinnholdet ble bestemt ved gasskromatografi. Som det fremgår av det vedlagte diagram, hvor står for alprenolol HC1 ("Aptin" tablett) 100 mg (n=6) Absorption of tablets prepared according to Example 5 and alprenolol hydrogen chloride ("Aptin") tablets 100 mg was studied in 6 healthy subjects after an overnight fast.../Plasma samples were taken over 25 hours and the alprenolol content was determined by gas chromatography. As can be seen from the attached diagram, where stands for alprenolol HC1 ("Aptin" tablet) 100 mg (n=6)

og står for alprenololbenzoattablett 130 mg (n=6), .var absorbsjonen fra benzoattabletten like rask og fullstendig som fra referansetabletten. and stands for alprenolol benzoate tablet 130 mg (n=6), .absorption from the benzoate tablet was as rapid and complete as from the reference tablet.

Absorbsjon av alprenolol fra tabletter fremstilt ifølge eksempelAbsorption of alprenolol from tablets prepared according to example

7 ble undersøkt og sammenlignet med tabletter som inneholdt7 was examined and compared with tablets containing

50 mg alprenololhydrogenklorid ("Aptin" 50 mg) ved oral administrering av to tabletter til en fastende hund ved forskjellige tidspunkt. Blodprøver ble tatt gjentatte ganger i løpet av 5 timer. Plasmakonsentrasjonene fremgår fra tabellen nedenfor. 50 mg of alprenolol hydrogen chloride ("Aptin" 50 mg) by oral administration of two tablets to a fasted dog at different times. Blood samples were taken repeatedly within 5 hours. The plasma concentrations appear from the table below.

Begge tablettene ble raskt absorbert i tilnærmet samme grad. Both tablets were quickly absorbed to approximately the same extent.

Claims (10)

1. Salt av alprenolol, karakterisert ved at det er dannet med benzosyre eller maleinsyre.1. Salt of alprenolol, characterized in that it is formed with benzoic acid or maleic acid. 2. Salt ifølge krav 1, karakterisert ved at det er valgt fra alprenololbenzoat og alprenololhydrogenmaleat.2. Salt according to claim 1, characterized in that it is selected from alprenolol benzoate and alprenolol hydrogen maleate. 3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at denutgjøres av alprenololbenzoat.3. Compound according to claim 1, characterized in that it consists of alprenolol benzoate. 4. Farmasøytisk preparat for administrering av alprenolol via gastro-intestinalsystemet, karakterisert ved at alprenolol foreligger i form av et salt med benzosyre eller maleinsyre.4. Pharmaceutical preparation for administration of alprenolol via the gastro-intestinal system, characterized in that alprenolol is in the form of a salt with benzoic acid or maleic acid. 5. Farmasøytisk preparat ifølge krav 4, karakterisert ved at det er utformet for oral administrering.5. Pharmaceutical preparation according to claim 4, characterized in that it is designed for oral administration. 6. Farmasøytisk preparat ifølge krav 4 eller 5, karakterisert ved at alprenolol foreligger i form av benzoatet eller hydrogenmaleatet.6. Pharmaceutical preparation according to claim 4 or 5, characterized in that alprenolol is present in the form of the benzoate or hydrogen maleate. 7. Farmasøytisk preparat ifølge krav 6, karakterisert ved at alprenolol foreligger i form av benzoatet.7. Pharmaceutical preparation according to claim 6, characterized in that alprenolol is present in the form of the benzoate. 8. Fremgangsmåte for behandling av hjertelidelser ved administrering av alprenolol via gastro-intestinalsystemet, karakterisert ved at alprenolol administreres som en terapeutisk effektiv mengde av et salt av alprenolol med benzosyre eller maleinsyre.8. Method for treating heart disorders by administering alprenolol via the gastro-intestinal system, characterized in that alprenolol is administered as a therapeutically effective amount of a salt of alprenolol with benzoic or maleic acid. 9. Fremgangsmåte for fremstilling av et alprenololsalt ifølge krav 1 til 3, karakterisert ved at alprenololbase omsettes med en syre valgt fra benzosyre og maleinsyre.9. Process for producing an alprenolol salt according to claims 1 to 3, characterized in that alprenolol base is reacted with an acid selected from benzoic acid and maleic acid. 10. Salt, farmasøytisk preparat, fremgangsmåte og en prosess ifølge et hvilket som helst av kravene 1-9 og i det vesentlige som beskrevet.10. Salt, pharmaceutical preparation, method and a process according to any one of claims 1-9 and essentially as described.
NO854518A 1984-04-05 1985-11-12 NEW PHENOXYPROPANOLAMINE SALTS AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS THEREOF. NO854518L (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE8401907A SE8401907L (en) 1984-04-05 1984-04-05 NEW PHENOXIPROPANOLAMINE SALTS AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS THEREOF

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO854518L true NO854518L (en) 1985-11-12

Family

ID=20355474

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO854518A NO854518L (en) 1984-04-05 1985-11-12 NEW PHENOXYPROPANOLAMINE SALTS AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS THEREOF.

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP0209520A1 (en)
JP (1) JPS61501779A (en)
KR (1) KR860700008A (en)
AP (1) AP8500009A0 (en)
AU (1) AU4231185A (en)
DD (1) DD232488A5 (en)
ES (1) ES8609210A1 (en)
GB (1) GB2153828B (en)
GR (1) GR850840B (en)
HK (1) HK55586A (en)
IL (1) IL74611A0 (en)
MA (1) MA20396A1 (en)
MY (1) MY8600650A (en)
NO (1) NO854518L (en)
PL (1) PL252660A1 (en)
PT (1) PT80232B (en)
SE (1) SE8401907L (en)
WO (1) WO1985004579A1 (en)
ZA (1) ZA851934B (en)

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1069345A (en) * 1963-07-19 1967-05-17 Ici Ltd New alkanolamine derivatives
NL130749C (en) * 1964-09-10

Also Published As

Publication number Publication date
IL74611A0 (en) 1985-06-30
KR860700008A (en) 1986-01-31
MA20396A1 (en) 1985-12-31
MY8600650A (en) 1986-12-31
ES541850A0 (en) 1986-09-01
PT80232A (en) 1985-05-01
WO1985004579A1 (en) 1985-10-24
DD232488A5 (en) 1986-01-29
AU4231185A (en) 1985-11-01
SE8401907D0 (en) 1984-04-05
EP0209520A1 (en) 1987-01-28
GB8507473D0 (en) 1985-05-01
ZA851934B (en) 1985-11-27
JPS61501779A (en) 1986-08-21
AP8500009A0 (en) 1986-10-01
ES8609210A1 (en) 1986-09-01
GB2153828B (en) 1986-01-22
PL252660A1 (en) 1985-11-19
HK55586A (en) 1986-08-01
GR850840B (en) 1985-11-25
SE8401907L (en) 1985-10-06
PT80232B (en) 1987-03-16
GB2153828A (en) 1985-08-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100926417B1 (en) ?,??dimethyl Imidodicarbonimidic diamide acetate, method for producing the same and pharmaceutical compositions comprising the same
US11384053B2 (en) Heterocyclic compounds and their uses
JP3810079B2 (en) Composition containing micronized nebivolol
US4556678A (en) Sustained release propranolol tablet
CA2326517C (en) New galenic preparations of meloxicam for oral administration
EA014739B1 (en) Trazodone composition for once day administration
KR101226669B1 (en) Ｎ,Ｎ－dimethyl imidodicarbonimidic diamide dicarboxylate, method for producing the same and pharmaceutical compositions comprising the same
NO873562L (en) QUICK-ABSORBING AND EFFECTIVE COMBINATION OF SULINDAC OR SODIUM SULINDAC AND A BASE.
WO2012148252A2 (en) Metformin-based ionic co-crystals
JPH0148247B2 (en)
CA3156073A1 (en) Oral formulation of x842
CA3190332A1 (en) Trientine tetrahydrochloride and a method of preparation and a pharmaceutical composition thereof
DE602004007505T2 (en) PIOGLITAZONE SULFATE, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND THEIR USE
NO854518L (en) NEW PHENOXYPROPANOLAMINE SALTS AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS THEREOF.
CN108697651A (en) The tri-layer tablets of oral sustained release containing Pregabalin
JP2021532161A (en) Crystalline epinephrine malonate
KR100752417B1 (en) Pharmaceutical composition comprising marginal stone with enhanced stability
NO139733B (en) ANALOGICAL PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTICALLY ACTIVE DERIVATIVES OF METYLAMINE
WO2011126327A2 (en) Pharmaceutical composition with controlled-release properties comprising mosapride or levodropropizine, and preparing method thereof
CA2570096A1 (en) Extended release formulation of 3-amino-8-(1-piperazinyl)-2h-1benzopyran-2-one
CN102093387B (en) Crystal compound of 4,5,6,7-tetrahydro-isoxazolo[5,4-c]pyridine-3-alcohol-hydrate
CA3232088A1 (en) Quinoline compound sustained-release tablet and preparation method thereof
TWI353836B (en) Process for producing pharmaceutical preparation c
RU2203656C1 (en) Pharmaceutical composition with antidiabetic effect based on oxovanadium derivative and method for it preparing
CN119019251A (en) Bexarotene-metformin salt and preparation method and composition and use thereof