NO833257L - Farmasoeytisk preparat for hindring og behandling av ischemisk celleskade og fremgangsmaater for bruk og fremstilling derav - Google Patents
Farmasoeytisk preparat for hindring og behandling av ischemisk celleskade og fremgangsmaater for bruk og fremstilling deravInfo
- Publication number
- NO833257L NO833257L NO833257A NO833257A NO833257L NO 833257 L NO833257 L NO 833257L NO 833257 A NO833257 A NO 833257A NO 833257 A NO833257 A NO 833257A NO 833257 L NO833257 L NO 833257L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- pharmaceutical preparation
- physiologically acceptable
- solution
- acid
- water
- Prior art date
Links
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 title claims description 18
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 13
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 title claims description 12
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 title claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 13
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N Adenosine triphosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N 0.000 claims description 31
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- DTBNBXWJWCWCIK-UHFFFAOYSA-N phosphoenolpyruvic acid Chemical compound OC(=O)C(=C)OP(O)(O)=O DTBNBXWJWCWCIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 24
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 3
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 claims description 3
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 claims description 3
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- MWEQTWJABOLLOS-UHFFFAOYSA-L disodium;[[[5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-oxidophosphoryl] hydrogen phosphate;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Na+].[Na+].C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP([O-])(=O)OP(O)([O-])=O)C(O)C1O MWEQTWJABOLLOS-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 claims description 2
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940048102 triphosphoric acid Drugs 0.000 claims 1
- 229960001456 adenosine triphosphate Drugs 0.000 description 26
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 19
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 11
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 5
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004420 Creatine Kinase Human genes 0.000 description 4
- 108010042126 Creatine kinase Proteins 0.000 description 4
- 210000000702 aorta abdominal Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000002566 Capsicum Nutrition 0.000 description 3
- 239000006002 Pepper Substances 0.000 description 3
- 241000722363 Piper Species 0.000 description 3
- 235000016761 Piper aduncum Nutrition 0.000 description 3
- 235000017804 Piper guineense Nutrition 0.000 description 3
- 235000008184 Piper nigrum Nutrition 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N adenosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 3
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000541 pulsatile effect Effects 0.000 description 3
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 210000002376 aorta thoracic Anatomy 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 2
- 239000003761 preservation solution Substances 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 2
- 239000004945 silicone rubber Substances 0.000 description 2
- NESXXUAWVHXRGX-UHFFFAOYSA-M sodium;1-carboxyethenyl hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)(=O)OC(=C)C([O-])=O NESXXUAWVHXRGX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013647 Drowning Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- TTWYZDPBDWHJOR-IDIVVRGQSA-L adenosine triphosphate disodium Chemical compound [Na+].[Na+].C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O TTWYZDPBDWHJOR-IDIVVRGQSA-L 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N adenyl group Chemical class N1=CN=C2N=CNC2=C1N GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 230000008321 arterial blood flow Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 230000003683 cardiac damage Effects 0.000 description 1
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 229940119744 dextran 40 Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009519 pharmacological trial Methods 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 210000005245 right atrium Anatomy 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører et farmasøytisk preparat. Mer spesielt angår oppfinnelsen et farmasøytisk preparat
for hindring og behandling av ischemisk celleskade. Oppfinnelsen angår også en fremgangsmåte for hindring og behandling av ischemisk celleskade hos pattedyr, inkludert mennesker, eller i organer fjernet derfra.
Ischemisk skade i kroppscellene hos et pattedyr oppstår når strømmen av blod i en del av kroppen hindres i en slik grad at oksygentilførselen til cellene i nevnte kroppsdel stopper eller sterkt reduseres. Grunnen for at cellene krever oksygen er fordi den fremherskende del (ca. 92%) av adenosin-5'-trifosfat (ATP), som er nødvendig for at cellene skal overleve, dannes ved en mekanisme som innebærer en aerob oksydasjon. I tilfelle av en oksygenmangel faller cellens STP-innhold, idet den resulterende skade på cellen til å begynne med er reversibel, dvs. skaden kan stoppes når ATP-innholdet i cellen vender tilbake til mer normale verdien, og blir etterhvert irreversibel, hvilket resulterer i at cellen dør og deretter (med en økning i antall døde celler)
at organet dør.
For å redusere graden av ischemisk celleskade, er det mulig
å tenke seg at ATP-innholdet i cellene kunne forøkes ved til-førsel av ATP direkte til cellene og derved unngå den aerobe dannelsesreaksjon for ATP. Det har imidlertid blitt funnet at eksogen ATP ikke kan trenge inn . i cellene i den grad som er nødvendig for merkbart å minske den ischemiske skaden.
Ifølge foreliggende oppfinnelse er det nå overraskende- funnet at en innføring av relativt små mengder ATP muliggjør at et annet stoff, nemlig et salt av. fosfoenolpyrodruesyre, kan innføres i cellen i større mengder samtidig med ATP, idet nevnte stoff da bidrar til omdannelsen av adenosindifosfat (ADP) som er tilstede i cellen til ATP i et enkelt reaksjons-trinn hvilket ikke krever tilstedeværelsen av oksygen. Foreliggende oppfinnelse angår følgelig et farmasøytisk preparat for hindring og behandling av ischemisk celleskade,
idet preparatet er kjennetegnet ved at det innbefatter et fysiologisk akseptabelt, vannoppløselig salt av fosfoenolpyrodruesyre (hvilket salt i det følgende er betegnet PEP)
og et fysiologisk akseptabelt, vannoppløselig salt av adenosin-5'-trifosforsyre (som i det følgende er betegnet ATP) i et innbyrdes forhold fra 5:1 til 1000:1, fortrinnsvis fra 10:1 til 500:1, beregnet på en molar basis.
Som eksempler på fysiologisk akseptable salter av de to forbindelsene kan nevnes natriumsalter, magnesiumsalter eller ammoniumsalter, og salter med fysiologisk akseptable organiske aminer, slik som tris(hydroksymetyl)aminometan (betegnet tris), metylglukamin, arginin, ornitin eller histidin.
Molarforholdet mellom PEP og ATP kan f.eks. hensiktsmessig være større enn 20:1, f.eks. større enn 50:1, og kan være lavere enn 400:1, f.eks. lavere enn 300:1, f.eks. lavere enn 200:1.
Med preparatet ifølge oppfinnelsen oppnås det med de to in-korporerte komponenter en synergistisk effekt. Denne effekt kan ikke oppnås med bare en av komponentene. Heller ikke kan en slik fordelaktig effekt, fri for komplikasjoner, oppnås med PEP i kombinasjon med andre additiver.
I tillegg til saltene av fosfoenolpyrodruesyre og av adeno-sin-5 ' -trif osf orsyre omfatter det farmasøytiske preparat ifølge oppfinnelsen midler for etablering av fysiologiske betingelser og, når det er nødvendig, vann som en bærer.
For administrasjonsformål er preparatet ifølge oppfinnelsen
i form av en steril oppløsning for parenteral administrasjon og organperfusjon, men lagres fortrinnsvis i frysetørket form på grunn av oppløsningenes ugunstige stabilitets-egenskaper .
Midler for etablering av fysiologiske betingelser er f.eks. bufferstoffer, ioner for etablering av korrekt osmolalitet og, når det er nødvendig, kolloid-osmotisk aktive stoffer slik som albumin og kliniske dekstraner, f.eks. Dextran 40.
Preparatet ifølge oppfinnelsen kan f.eks. fremstilles ved oppløsning av PEP og ATP (f.eks. i frysetørket form) i de ovenfor nevnte innbyrdes forhold i en fysiologisk akseptabel vandig væske, f.eks. i en fysiologisk saltoppløsning, hvoretter oppløsningens pH-verdi justeres etter behov ved hjelp av en base eller en syre (som vil gi fysiologisk akseptable salter) for oppnåelse av en fysiologisk akseptabel pH-verdi (som velges avhengig av anvendélsesmengde og -område, f.eks. i pH-området 3-7,6, slik som 4-7). Etter sterilisering, f.eks. ved steril filtrering, kan den resulterende oppløsning enten anvendes direkte eller frysetørkes til et fast stoff, som deretter ved senere bruk oppløses i en fysiologisk akseptabel vandig væske, f.eks. en fysiologisk akseptabel salt-oppløsning eller bufferoppløsning, slik som. en fosfatbuffer-oppløsning eller en infusjonsoppløsning med konvensjonell sammensetning.
pH-verdien kan justeres ved bruk av baser eller syrer som gir fysiologisk akseptable salter, f.eks. uorganiske baser, fortrinnsvis alkalimetallhydroksyder slik som natriumhyd-roksyd eller kaliumhydroksyd, eller organiske baser, f.eks. basiske aminosyrer, slik som arginin eller ornitin eller tris eller metylglukamin eller histidin eller uorganiske syrer, slik som HC1 eller organiske syrer, slik som eddiksyre.
Konsentrasjonene av oppløsningene av de to komponentene kan variere innen vide grenser avhengig av anvendelsesområdet (f.eks. perfusjon eller rettet infusjon, organtype osv.) og av om det velges å tilføre komponentene i et større eller mindre volum. Konsentrasjonen av PEP i oppløsningen kan f.eks. følgelig variere innen området 10-3000 mmol pr. liter, slik som 20-2000 mmol pr. liter, idet konsentrasjonen av ATP velges i forhold til dette ifølge de ovenfor angitte molare støkiometriske forhold.
Ifølge en ytterligere fremstillingsmåte blir steril PEP og ATP i fast tilstand (f.eks. i frysetørket form) tørrblandet
i det ovenfor angitte innbyrdes mengdeforhold, hvoretter blandingen hensiktsmessig for-pakkes i doseringsenheter,
slik som flasker inneholdende en mengde av blandingen til-svarende en normal dose. Før bruk blir en doseringsmengde av blandingen deretter oppløst i et gitt volum av en steril, fysiologisk akseptabel vandig væske, f.eks. en isotonisk bufferoppløsning, slik som en trisbufferoppløsning eller en fosfatbufferoppløsning.
Ifølge en utførelse av oppfinnelsen kan preparatet også inneholde magnesiumioner, f.eks. i et støkiometrisk forhold på ca. 1:1 i forhold til ATP. Disse ioner kan f.eks. tilføres ved innføring av et fysiologisk akseptabelt magnesiumsalt, fortrinnsvis MgCl^, i en utmålt mengde ved et passende trinn i fremstillingsprosessen, f.eks. tilsettes til en buffer-oppløsning hvori en pulverformig blanding av PEP og ATP
er oppløst, eller ved oppløsning av magnesiumsaltet i en fysiologisk isotonisk saltoppløsning i forbindelse med opp-løsning av PEP og ATP deri.
Preparatet ifølge oppfinnelsen administreres i form av en steril oppløsning for parenteral administrasjon og organperfusjon, for å hindre og behandle ischemisk celleskade (fortrinnsvis hos mennesker, men også hos andre pattedyr).
Et viktig anvendelsesområde for foreliggende preparat ~ér dets bruk som en perfusjons- og preserveringsoppløsning for organer, f.eks. innen kirurgi med åpent hjerte og organtransplantasjoner. Et annet viktig anvendelsesområde er bruken av preparatet som en infusjonsoppløsning for rettet infusjon gjennom kateteret for behandling at ischemisk hjerne- og hjerteskade som resultat av hjertesvikt, druk-ning, en overdose av visse typer av farmasøytiske preparater, slik som sovemidler osv.
Konsentrasjonen av det aktive stoff i oppløsningene for administrasjon varierer avhengig av avstanden fra stedet ved hvilket oppløsningene administreres til beliggenheten av den ischemiske celleskade som skal behandles. Konsentrasjonen av oppløsningen ved anvendelsesstedet fjernt fra beliggenheten for skaden, er hensiktsmessig slik at det oppnås en ekstracellulær konsentrasjon av ATP ved det skadede sted av en størrelsesorden på 1-4%, fortrinnsvis 2-3%, av
den intracellulære fysiologiske konsentrasjon av ATP i kroppscellene. Dette betyr f.eks. i tilfelle for perfusjons-oppløsninger og preserveringsoppløsninger, at konsentrasjonen av slike oppløsninger med hensyn til PEP bør være slik at organet (f.eks. et hjerte) under hele perfusjonsperioden oppnår et totale på f.eks. 20-60 mmol PEP. Dersom det totale perfusjonsvolum beregnes til å være en liter, så kan oppløs-ningen inneholde f.eks. 20-60 mmol PEP pr. liter. Hvis oppløsningsvolumet totalt er to liter, kan oppløsningen til-svarende inneholde 10-30 mmol PEP pr. liter. Mengden av
ATP velges i forhold til mengden av PEP, slik at det ovenfor angitte innbyrdes molare forhold oppnås.
Ved behandling av ischemisk celleskade i organer ved infusjon, kan doseringen være f.eks. 0,1-2, f.eks. 0,5-1, mmol PEP pr. kg legemesvekt, idet mengden av ATP velges i forhold til mengden av PEP slik at den ovenfor angitte molare støkio-metri oppfylles. For eksempel, i tilfelle for en rettet dosering av PEP på 1 mmol/kg legemesvekt til en pasient som veier 75 kg, oppnår nevnte pasient et totale på 75 mmol PEP (og ATP i forhold til dette). Dette kan administreres ved
en 50 ml oppløsning hvis PEP-konsentrasjon er 1500 mmdTpr. liter. Med hensyn til infusjonsoppløsninger for rettet infusjon gjennom kateteret, blir en høyere konsentrasjon hensiktsmessig valgt for å kompensere for fortynning og tap fra infusjonsstedet til målorganet.
Mengdene i hvilke preparatet ifølge oppfinnelsen administreres, vil således variere med anvendelsesområdet.
Oppfinnelsen angår også en fremgangsmåte for hindring og behandling av ischemisk celleskade hos pattedyr inkludert mennesker, eller i organer fjernet derfra, idet fremgangsmåten er kjennetegnet ved tilførsel til pattedyret eller til organet av en terapeutisk effektiv dose av et farmasøytisk preparat ifølge oppfinnelsen.
Oppfinnelsen skal nå beskrives mer detaljert under henvisning til en rekke eksempler.
Eksempel 1
1,6 mmol mononatriumfosfoenolpyruvat og 0,01 mmol dinatrium-adenosin-5<1->trifosfat oppløses under omrøring i 100 ml av en fysiologisk saltoppløsning (0,9 g NaCl/100 ml), hvoretter oppløsningens pH-verdi justeres til 6,4^-7,0 ved dråpevis tilsetning til nevnte oppløsning av IN og 0,IN natriumhyd-roksydoppløsning. Den resulterende oppløsning steriliseres ved sterilfiltrering, helles i 20 ml's flasker og lyofili-seres, hvoretter flaskene forsegles (alle under aseptiske betingelser).
Etter oppløsning av innholdet av en flaske i en fysiologisk vandig oppløsning, er det resulterende preparat egnet for organperfusjon i forsøk med rotter.
Eksempel 2
Fremgangsmåten som beskrevet i eksempel 1 følges, men med
400 mmol mononatriumfosfoenolpyruvat og 4 mmol dinatrium-adenosin-5'-trifosfat.
•■fe., \- -
Etter oppløsning av innholdet av en flaske i en fysiologisk vandig oppløsning, er det resulterende preparat egnet for bruk hos mennesker med rettet infusjon.
Farmakologiske forsøk
For disse forsøk ble det benyttet en modell omfattende et utskåret rottehjerte, vesentlig ifølge Gamble et al., Am. J. Physiol. 219: 604612 (1970) skjønt modifisert slik at abdominal-aorta hos den livgivende rotten ble forbundet direkte til den stigende aorta til det utskårede hjerte ifølge nedenstående:
Usultede Sprague-Dawley hannrotter med en vekt på omkring
300 g ble benyttet i forsøket.
Den stigende aorta til et utskåret rottehjerte ble forbundet med abdominal-aorta til en levende rotte ("livgivende rotte") virkende som en hjerte-lunge-maskin for det utskårede rottehjerte ved hjelp av et rør ("pumperør"). Koronarutløpet fra det utskårende hjerte ble oppsamlet i en temperert trakt med vannkappe og retransfusert til den livgivende rotten. Etter den ischemiske perioden ble en pulserende blodstrøm etablert fra den livgivende rotten til det utskårende hjerte. Temp-eraturen hos den livgivende rotte og det utskårende rottehjerte ble holdt ved 37° ±1°C.
Rotter for livgivende funksjon ble bedøvet ved intraperi-toneal administrasjon av 5-sec.-butyl-5-etyl-2-tiobarbitur-syre (Inactin^ fra Byk-Gulden Lomberg Chem. Fabrik GmbH, Konstanz, Vest-Tyskland ) 120 mg pr. kilo legemesvekt. Etter trakeostomi ble høyre carotis communis forbundet med kanyle for kontinuerlig blodtrykkmåling ved hjelp av en EMT 34-transduktor (fra Siemens-Elema AB, Solna, Sverige) og en M 34-skriver (fra Siemens-Elema AB, Solna, Sverige). Den høyre halsvenen ble kanyleforbundet for transfusjon. Heparin i en dose på 200 IU (internasjonale enheter) ble administrert intravenøst. Den livgivende rotten pustet luft spontant.
Abdominal-aorta ble kanyleforbundet og kanylen ble festet
til aorta ved hjelp av silkeligaturer. Kanylen ble skåret av nær aorta og forbundet med et mer fleksibelt stykke av silikongummirør for å tillate lett fastklemming. Forbindelsene tillot blodprøvetagning og infusjon. Legmestemperaturei ble registrert kontinuerlig i abdominalhulrommet.
Hjertegiverne ble bedøvet med eter. Etter 200 IU heparin intravenøst ble blodet hurtig oppsamlet fra abdominal-aorta. Etter toraktomi og underbinding av aortabue-forgreningene
ble hjerte-buepreparatet utskåret. Tiden som var nødvendig for denne fremgangsmåte var 3-5 minutter.
Den stigende aorta ble festet til kanylen fra den livgivende rotte. Elektroder for ECG-registrering ble anbragt ved apex, høyre atrium og aortabuen. Under den ischemiske perioden ble hjertet holdt i en trakt med vannkappe og fylt med ren saltoppløsning ved 37-38°C.
Restransfusjonssystemet besto av en peristaltisk rulle-pumpe (Multiperplex 2115 fra LKB-Produkter AB, Bromma, Sverige), et temperaturregulert vannbad og en luftboblefelle. Alle forbindelsene var av silikongummirør. Systemet ble forbehandlet med 20 ml heparinisert blod oppsamlet fra hjerte-giveren og en ytterligere rotte. Retransfusjonen av blod ble justert til konstant blodtrykk hos den livgivende rotten ved regulering av høyden på boblefellen.
Normotermisk ischemia ble fremmet ved å klemme sammen pumpe-røret. Etter den ischemiske perioden ble rørklemmen fri-gjort og en pulserende blodstrøm ble gjenopprettet gjennom kransarteriene på det utskårede hjerte.
Alle utskårede hjerter ble utsatt for 15 minutter med full-stendig global (37°C) ischemia, beregnet fra tidspunktet for utskjæring av hjerte til starten av reperfusjon. Reper-f us jon med den pulserende arterieblodstrøm fra den liv<1->'' givende rotte ble fortsatt i 30 minutter hvoretter alle hjertene umiddelbart ble fryse-fastklemt med en avkjølt
tank (i flytende nitrogen) og overført i flytende nitrogen. Frysing var øyeblikkelig.
Til en gruppe av 11 utskårende rottehjerter (gruppe 1) ble det ved kontinuerlig perfusjon samtidig med starten av reperfusjonen, administrert 10 ml fysiologisk saltoppløs- ning ved romtemperatur gjennom pumperøret. Perfusjon ble fortsatt i 20 minutter.
10 ml oppløsning ifølge eksempel 1 ble administrert til en ytterligere gruppe på 7 utskårende rottehjerter (gruppe 2)
på samme måte som i gruppe 1, ved perfusjon gjennom pumpe-røret .
Følgende biokjemiske analyser ble foretatt:
Etter nedfrysing ble de utskårende hjerter lagret ved en temperatur på -70°C og deretter frysetørket ved en temperatur under -4°C. Adeninnukleotider og energiladning ble be-stemt etter perklorsyreekstraksjon i hjertematerialet ved an-vendelse av en HPLC-metode (HPLC = High Performance Liquid Chromatography). Analysene gjorde det således mulig på nøy-aktig måte å bestemme kvantitativt adenosintrifosfat (ATP), adenosindifosfat (ADP) og adenosinmonofosfat (AMP) hvilket muliggjorde etterfølgende beregning av energiladningen (ACP, dvs. "adenylatladningspotensial") ifølge Atkinson-ligningen (se Atkinson, D.E.: "The energy charge of the adenylate pool as a regulatory parameter. Interaction with feedback modifiers". Biochemistry 1_ (1968) 4030-4038). Ut-strømningen av enzymet kreatinkinase (CK) ble fulgt som en indikator på vevsskade. Prinsippet for bestemmelse av CK i serum var ifølge det som anbefales av den skandinaviske Enzymkomité, og den enzymatiske aktivitet ble uttrykt i ykat/1. (Med hensyn til den benyttede HPLC-metode, ble det referert til Hartwick, R.A. og Brown, P.R., "The performance of microparticle chemically bonded anion-exchange resins in the analysis of nucleotides." , J. Chromatog. 112 (1979) 651-660).
Resultatene er gitt i følgende tabell.
Verdiene er gitt som middelverdier ± standard avvik.
Ved sammenligning mellom gruppe 1(kontrollgruppe) og gruppe 2 (behandlingsgruppe) ble flere viktige forskjeller funnet: Forskjellen i ACP er statistisk signifikant (p<0,02) og dette er også forskjellene i ATP/ADP-forhold (p<0,05) og forskjellen i frigjøringen av kreatinkinase (som et mål på celle-
lekasje) i området 20-30 minutter (p<0,02).
I tillegg til de viktige biokjemiske forskjeller som er vist
i tabellen, utviste de behandlede hjertene i gruppe 2 vesentlig forbedret kontraktibilitet i ladet tilstand enn de i gruppe 1, som ikke var blitt behandlet med oppløsningen ifølge eksempel 1.
Claims (6)
1. Farmasøytisk preparat for hindring og behandling av ischemisk celleskade, karakterisert ved at det inneholder et fysiologisk akseptabelt, vannoppløselig salt av fosfoenolpyrudruesyre og et fysiologisk akseptabelt, vannoppløselig salt av adenosin-5'-trifosforsyre i et innbyrdes forhold fra 5:1 til 1000:1, fortrinnsvis fra 10:1 til 500:1, beregnet på en molarbasis.
2. Farmasøytisk preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at det i tillegg til saltene av fosfoenolpyrodruesyre og av en adenosin-5'-trifosforsyre omfatter midler for etablering av fysiologiske betingelser og, når det er nødvendig, vann som en bærer.
3. Farmasøytisk preparat ifølge krav 1, karakt e' ri-se r t ved at det foreligger i en frysetørket form eller i form av en steril opplø sning for parenteral administrasjon.
4. Farmasøytisk preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at det inneholder magnesiumioner i et støkio-metrisk forhold på ca. 1:1 i forhold til adenosintrifosfat.
5. Fremgangsmåte for hindring og behandling av ischemisk celleskade hos pattedyr, inkludert mennesker, eller i organer utskåret derfra, karakterisert ved at man til pattedyret eller til nevnte organ administerer en terapeutisk effektiv dose av farmasøytisk preparat "'Tf ølge krav 1.
6. Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat for hindring og behandling av ischemisk celleskade, karakterisert ved at man oppløser et fysiologisk akseptabelt, vannoppløselig salt av fosfoenolpyrodruesyre og et fysiologisk akseptabelt, vannoppløselig salt av adenosin-5 <1-> trifosforsyre i et innbyrdes forhold fra 5:1 til 1000:1, fortrinnsvis fra 10:1 til 500:1, beregnet på en molar basis, i en fysiologisk akseptabel, vandig væske, justerer oppløsningens pH-verdi etter behov ved hjelp av en base eller en syre for oppnåelse av en fysiologisk akseptabel pH-verdi, og deretter steriliserer oppløsningen og, når det er ønskelig, frysetørker den resulterende oppløsning.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8200252A SE8200252L (sv) | 1982-01-18 | 1982-01-18 | Farmaceutisk komposition |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO833257L true NO833257L (no) | 1983-09-12 |
Family
ID=20345754
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO833257A NO833257L (no) | 1982-01-18 | 1983-09-12 | Farmasoeytisk preparat for hindring og behandling av ischemisk celleskade og fremgangsmaater for bruk og fremstilling derav |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP0085033A1 (no) |
| JP (1) | JPS58502208A (no) |
| DK (1) | DK421283D0 (no) |
| FI (1) | FI833320A0 (no) |
| NO (1) | NO833257L (no) |
| SE (1) | SE8200252L (no) |
| WO (1) | WO1983002391A1 (no) |
| ZA (1) | ZA83130B (no) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE8403912D0 (sv) * | 1984-07-30 | 1984-07-30 | Pharmacia Ab | Lekemedelssats eller -komposition |
| US4874882A (en) * | 1986-03-25 | 1989-10-17 | Ube Industries, Ltd. | Process for preparing monosodium phosphoenolpyruvate |
| AU618723B2 (en) * | 1986-10-06 | 1992-01-09 | University Of Virginia Alumni Patents Foundation, The | Use of an adenosine, hypoxanthine and ribose-containing solution for improved protection of the heart during surgery |
| US5070877A (en) * | 1988-08-11 | 1991-12-10 | Medco Research, Inc. | Novel method of myocardial imaging |
| JP2770175B2 (ja) * | 1988-09-27 | 1998-06-25 | 科学技術振興事業団 | 腎臓の庇護液 |
| JP2914454B2 (ja) * | 1989-03-29 | 1999-06-28 | メドコー・リサーチ・インコーポレイテッド | 血管診断助剤 |
| FR2684381B1 (fr) * | 1991-12-03 | 1995-05-05 | Nicole Bru | Composes presentant une liaison amide phosphorique ou une liaison phosphate d'enol pour leur application en tant que substance therapeutiquement active. |
| DE19603053A1 (de) * | 1996-01-29 | 1997-07-31 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Polymeren mit wiederkehrenden Succinyl-Einheiten |
| GB9624188D0 (en) | 1996-11-21 | 1997-01-08 | Itc Research Limited | Pharmaceutical formulations |
| JPWO2008038417A1 (ja) * | 2006-09-28 | 2010-01-28 | 興和株式会社 | 循環器官用薬 |
| TW200824676A (en) * | 2006-10-24 | 2008-06-16 | Kowa Co | Cardiovascular drug |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1083911A (en) * | 1964-01-13 | 1967-09-20 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Adenosine triphosphate salts of l-ornithine and process for preparing the same |
| FR3246M (fr) * | 1964-02-06 | 1965-04-12 | Pharmacodynamie Et Metabolisme | Médicaments a base d'acide phospho-énol-pyruvique. |
| DE1939008A1 (de) * | 1969-07-31 | 1971-02-11 | Zander Dr Helmut | Arzneimittelkombination zur Behandlung von Mangeldurchblutungen des Gehirns |
| US4216211A (en) * | 1977-10-31 | 1980-08-05 | The Procter & Gamble Company | Therapeutic composition |
-
1982
- 1982-01-18 SE SE8200252A patent/SE8200252L/xx not_active Application Discontinuation
-
1983
- 1983-01-10 ZA ZA83130A patent/ZA83130B/xx unknown
- 1983-01-14 WO PCT/SE1983/000003 patent/WO1983002391A1/en active Application Filing
- 1983-01-14 JP JP83500392A patent/JPS58502208A/ja active Pending
- 1983-01-14 EP EP83850004A patent/EP0085033A1/en not_active Withdrawn
- 1983-01-14 EP EP83900363A patent/EP0098853A1/en not_active Withdrawn
- 1983-09-12 NO NO833257A patent/NO833257L/no unknown
- 1983-09-15 DK DK4212/83A patent/DK421283D0/da not_active Application Discontinuation
- 1983-09-16 FI FI833320A patent/FI833320A0/fi not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS58502208A (ja) | 1983-12-22 |
| EP0098853A1 (en) | 1984-01-25 |
| SE8200252L (sv) | 1983-07-19 |
| FI833320A (fi) | 1983-09-16 |
| DK421283A (da) | 1983-09-15 |
| FI833320A0 (fi) | 1983-09-16 |
| WO1983002391A1 (en) | 1983-07-21 |
| EP0085033A1 (en) | 1983-08-03 |
| DK421283D0 (da) | 1983-09-15 |
| ZA83130B (en) | 1983-10-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4605644A (en) | Method for stimulating recovery from ischemia employing ribose and adenine | |
| Clowes Jr et al. | Circulatory and metabolic alterations associated with survival or death in peritonitis: clinical analysis of 25 cases. | |
| US6986905B1 (en) | Pharmaceutical compositions for treating and saving and the method for the preparation thereof | |
| ES2450131T3 (es) | Soluciones de diálisis esterilizadas que contienen pirofosfato | |
| NO833257L (no) | Farmasoeytisk preparat for hindring og behandling av ischemisk celleskade og fremgangsmaater for bruk og fremstilling derav | |
| US5944020A (en) | Use of fructose-1 6-diphosphate as an inotrope drug after cardiopulmonary bypass surgery | |
| EP0188595A1 (en) | A drug kit or drug composition for use in preventing and treating ischaemic cell damage and preparation thereof | |
| Kofsky et al. | Studies of myocardial protection in the immature heart: V. Safety of prolonged aortic clamping with hypocalcemic glutamate/aspartate blood cardioplegia | |
| US8563233B2 (en) | Blood substitute solution | |
| CN115813947A (zh) | 通用心脏麻痹液(多种变型) | |
| Hasselgren et al. | Failure of an increased dose of ATP-MgCl2 to improve protein synthesis and transmembrane potential in the postischemic liver | |
| Franco et al. | Effects of reperfusion after acute coronary occlusion on the beating, working heart compared to the arrested heart treated locally and globally with cardioplegia | |
| Ihnken et al. | Reversal by controlled limb reperfusion: a case report | |
| EP0665016A1 (en) | Heart function restorative | |
| Sugishita et al. | Decreased reactive hyperemia after coronary perfusion with nonoxygenated solution | |
| CN101012240A (zh) | 磷酸肌酸精氨酸盐及其制备方法 | |
| Bloomfield et al. | A prospective trial of diaspirin cross-linked hemoglobin solution in patients after elective repair of abdominal aortic aneurysm | |
| EP0695185B1 (en) | Use of adenosine for the manufacture of a medicament for the treatment of pulmonary inflammatory reactions | |
| Yamagishi et al. | Effects of three purine‐related compounds on pancreatic exocrine secretion in the dog | |
| RU2815501C1 (ru) | Раствор для предтрансплантационной подготовки донорских легких | |
| US11185574B2 (en) | Protective solution for preventing or reducing reperfusion injury of the brain and the whole body | |
| Sellevold et al. | Steroids and Cardioplegia | |
| CN101007829A (zh) | 1,6－二磷酸－d－果糖酯精氨酸盐及其药物用途 | |
| JPH05286861A (ja) | 低血圧維持剤 | |
| Rao et al. | Effects of metabolic stimulation on cardiac allograft recovery |