NO801514L

NO801514L - PROCEDURE FOR PREPARING AN INJECTION SOLUTION CONTAINING SULFAMETOXYPYRIDAZINE AND TRIMETOPRIM

Info

Publication number: NO801514L
Application number: NO801514A
Authority: NO
Inventors: Regina Emilia Aleksan Aaltonen; Toivo Olavi Hurmerinta
Original assignee: Farmos Oy
Priority date: 1980-05-21
Filing date: 1980-05-21
Publication date: 1981-11-23

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av en 1-faset injeksjonsoppløsning som har fysiologisk godtagbare egenskaper og langvarig virkning. Oppløsningen inneholder innenfor pH-området 5,7-7,7 10-40% sulfametoksypyridazin og trimetoprim i en slik mengde at forholdet sulfametoksypyridazin til trimetoprim er 3,5:1 - 7:1, fortrinnsvis 5:1. Oppløsningen fremstilles ved oppløsning av sul fametoksypyridazin og trimetoprim ved 60°C under nitrogengassatmosfære i et oppløsningsmiddel bestående av 25% 4-hydroksymetyl-1,3-dioksolan og 75% 5-hydroksy-l,3-dioksan. The present invention relates to a method for producing a 1-phase injection solution which has physiologically acceptable properties and long-lasting effect. The solution contains within the pH range 5.7-7.7 10-40% sulfamethoxypyridazine and trimethoprim in such an amount that the ratio sulfamethoxypyridazine to trimethoprim is 3.5:1 - 7:1, preferably 5:1. The solution is prepared by dissolving sulfamethoxypyridazine and trimethoprim at 60°C under a nitrogen gas atmosphere in a solvent consisting of 25% 4-hydroxymethyl-1,3-dioxolane and 75% 5-hydroxy-1,3-dioxane.

Det er kjent at man kan effektivisere sulfonamiders virkning ved tilsetning av trimetoprim til oppløsningen. Denne syaergisme skyldes det faktum at sulfonamidet og trimetoprim angriper forskjellige stadier innenfor bakterienes virksomhet og hindrer således effektivt deres metabolisme. It is known that the action of sulphonamides can be made more effective by adding trimethoprim to the solution. This syaergism is due to the fact that the sulphonamide and trimethoprim attack different stages within the activity of the bacteria and thus effectively prevent their metabolism.

Det har allikevel vist seg å være et betydelig problemHowever, it has proven to be a significant problem

å fremstille av disse komponenter en sådan 1-faset injeksjons-oppløsning som er tilstrekkelig konsentrert og som egner seg f.eks. ved behandling av infeksjoner hos store husdyr. Det er nemlig umulig å få disse komponenter til å danne en klar vann-oppløsning, eftersom sulfonamider danner oppløselige salter bare med baser, mens trimetoprim, som reagerer alkalisk, danner oppløselige salter bare med syrer. Når vannoppløsninger av disse komponenter blandes, skjer utfelning, hvilket gjør den erholdte oppløsning ubrukelig for injeksjonsformål. to produce from these components such a 1-phase injection solution which is sufficiently concentrated and which is suitable for e.g. in the treatment of infections in large livestock. It is indeed impossible to get these components to form a clear aqueous solution, since sulfonamides form soluble salts only with bases, while trimethoprim, which reacts alkaline, forms soluble salts only with acids. When water solutions of these components are mixed, precipitation occurs, which makes the resulting solution unusable for injection purposes.

Det er gjort adskillige forsøk på å fremstille 1-fasede injeksjonsoppløsninger av disse komponenter. Finsk patent 48 975 beskriver en fremgangsmåte for fremstilling av slike opp-løsninger, i henhold til hvilken' trimetoprim oppløses i et organisk, vannblandbart oppløsningsmiddel. Sulfonamid-komponenten, som ved forsøkene har vært pyrimidin- eller isoksazolsubstituert sulfanilamid, er bragt i oppløsning i vannet ved hjelp av alkali-tilsetning. Disse oppløsninger er senere blandet, og har resultert i en 1-faset oppløsning. Denne har allikevel en høy pH-verdi, hvilket skyldes alkalitilsetningen ved oppløsning av sulfonamidet. En injeksjonsoppløsning hvis pH avviker fra det nøytrale, er skadelig, eftersom den kan forårsake skader på vev, særlig hvis pH-verdien faller utenfor området 4,5-8,0. Several attempts have been made to produce 1-phase injection solutions of these components. Finnish patent 48,975 describes a method for producing such solutions, according to which trimethoprim is dissolved in an organic, water-miscible solvent. The sulfonamide component, which in the experiments was pyrimidine- or isoxazole-substituted sulfanilamide, is brought into solution in the water by means of alkali addition. These solutions are later mixed, and have resulted in a 1-phase solution. This still has a high pH value, which is due to the addition of alkali when dissolving the sulfonamide. An injection solution whose pH deviates from neutral is harmful, as it can cause tissue damage, especially if the pH value falls outside the range of 4.5-8.0.

I finsk patent 55 296 beskrives en fremgangsmåte for frem stilling av en vannholdig, 1-faset injeksjonsoppløsning hvor man som sulfonamid anvender pyrimidin- eller isoksazolsubstituert sulfanilamid samt trimetoprim. Som organisk oppløsningsmiddel anvendes et vannblandbart oppløsningsmiddel. For oppløsning av trimetoprim i vann har man vært tvunget til å tilsette syre, hvilket fører til at sluttproduktets pH forblir på den sure siden, ca. 4,5-5,5. På grunn av risikoen for utfelning kan pH-verdien ikke forhøyes. I tillegg til denne ulempe forblir konsentrasjonen av de aktive stoffer i dette preparat forholdsvis lav, under 10%. Finnish patent 55 296 describes a method for the preparation of an aqueous, 1-phase injection solution where pyrimidine- or isoxazole-substituted sulfanilamide and trimethoprim are used as sulfonamides. A water-miscible solvent is used as an organic solvent. To dissolve trimethoprim in water, one has been forced to add acid, which means that the pH of the final product remains on the acidic side, approx. 4.5-5.5. Due to the risk of precipitation, the pH value cannot be increased. In addition to this disadvantage, the concentration of the active substances in this preparation remains relatively low, below 10%.

Finsk patent 53 070 beskriver en fremgangsmåte for fremstilling av et vannfritt, 1-faset sulfonamid-trimetoprim-preparat, hvor man oppnår både høy konsentrasjon av de aktive stoffer og Finnish patent 53 070 describes a method for the production of an anhydrous, 1-phase sulfonamide-trimethoprim preparation, in which both a high concentration of the active substances and

et nøytralt sluttprodukt. Dette fordelaktige resultat er oppnådd ved anvendelse av bare visse sulfonamider, nemlig sulfadiamin a neutral end product. This advantageous result has been obtained by the use of only certain sulfonamides, namely sulfadiamine

og sulfatiazol. Som oppløsningsmiddel har man bare anvendt N,N-dimetylacetamid, som er konstatert å forårsake skader på vev. and sulfathiazole. As a solvent, only N,N-dimethylacetamide has been used, which has been found to cause tissue damage.

Alle ovennevnte preparater har kortvarig virkning beroendeAll of the above-mentioned preparations have a short-term effect

på den anvendte sul fonamidkomponenten. De sulfonamidkompqnenter som er anvendt i disse preparater, har en halveringstid av størrelsesorden 5 timer. Dette er meget uhensiktsmessig, særlig når det gjelder medisiner for dyr, eftersom trimetoprim har en meget kortvarigere virkning hos dyr enn hos mennesker. Halveringstiden for trimetoprim er for de viktigste indikasjons-gruppene, nemlig storfe og griser, så kort (1-2 timer) at man i praksis ikke kan gjenta doseringene i henhold til trimetoprim-komponentens halveringstid. I denne mellomperiode bør man ha on the sulfonamide component used. The sulfonamide components used in these preparations have a half-life of the order of 5 hours. This is very inappropriate, especially when it comes to medicines for animals, since trimethoprim has a much shorter duration of action in animals than in humans. The half-life for trimethoprim is for the most important indication groups, namely cattle and pigs, so short (1-2 hours) that in practice you cannot repeat the dosages according to the half-life of the trimethoprim component. In this intermediate period one should have

et langtidsvirkende eller middels langtidsvirkende sulfonamid,a long-acting or intermediate-acting sulfonamide,

som motvirker de infeksjonsskapende bakterier.which counteracts the infection-causing bacteria.

Det foreligger et åpenbart behov for å oppnå fysiologisk godtagbare trimetoprim-sulfainjeksjonsoppløsninger med lengere virkningstid enn den man har hos det ovenfor beskrevne preparat. Ifølge oppfinnelsen oppnås dette resultat ved anvendelse av et langtidsvirkende sulfonamid, sulfametoksypyridazin, hvis halveringstid er minst 14 timer. Ved anvendelse av dette sulfonamid oppnås gode resultater ved vesentlig lavere MIC-verdier There is an obvious need to obtain physiologically acceptable trimethoprim-sulfaine injection solutions with a longer duration of action than the preparation described above. According to the invention, this result is achieved by using a long-acting sulfonamide, sulfamethoxypyridazine, whose half-life is at least 14 hours. When using this sulfonamide, good results are achieved with significantly lower MIC values

enn ved anvendelse av sulfonamider med kortvarig virkning.than when using sulfonamides with a short duration of action.

(MIC = minimum hemmende konsentrasjon = laveste bakterieaktivitets-hemmende konsentrasjon). (MIC = minimum inhibitory concentration = lowest bacterial activity-inhibiting concentration).

Sulfametoksypyridazin-trimetoprim-injeksjonsoppløsningerSulfamethoxypyridazine-Trimethoprim Injection Solutions

er fremstilt tidligere. I en tysk patentansøkning, OS 28 18281, beskrives en slik injeksjonsoppløsning. Dette preparat er imidlertid vannholdig og forholdsvis sterkt alkalisk, eftersom man har vært tvunget til å tilsette soda eller natriumhydroksyd ved oppløsning av sulfametoksypyridazin. has been produced previously. In a German patent application, OS 28 18281, such an injection solution is described. However, this preparation is aqueous and relatively strongly alkaline, since one has been forced to add soda or sodium hydroxide when dissolving sulfamethoxypyridazine.

Det er således åpenbart at man hittil ikke har lykkes åIt is thus obvious that one has not succeeded so far

oppnå en slik sulfonamid-trimetoprim-injeksjonsoppløsning, som som sulfonamidkomponent inneholder langtidsvirkende sulfametoksypyridazin og som samtidig er nøytral, vannfri og konsentrert med hensyn til aktive komponenter. Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av nettopp en slik injeksjonsoppløsning, og beriker således teknikken på verdifull måte. Dette preparat er særlig kuldebestandig, det holder seg uten å krystallisere ved en temperatur på -18°C i 6 måneder. obtain such a sulfonamide-trimethoprim injection solution, which as a sulfonamide component contains long-acting sulfamethoxypyridazine and which is at the same time neutral, anhydrous and concentrated with regard to active components. The present invention relates to a method for producing precisely such an injection solution, and thus enriches the technique in a valuable way. This preparation is particularly cold-resistant, it lasts without crystallizing at a temperature of -18°C for 6 months.

Det karakteristiske ved oppfinnelsen fremgår av patent-kravet. The characteristic of the invention appears from the patent claim.

Oppløsningen tilberedes under sterile forhold under be-skyttelse mot lys. For å unngå misfarvning bør gummislanger og annet tilbehør av gummi unngås. Derimot kan materiale av silikon anbefales. The solution is prepared under sterile conditions under protection from light. To avoid discoloration, rubber hoses and other rubber accessories should be avoided. In contrast, material made of silicone can be recommended.

EksempelExample

20 g sulfametoksypyridazin og 4 g trimetoprim veies opp i20 g of sulfamethoxypyridazine and 4 g of trimethoprim are weighed into

en flaske hvis volum er 100 ml og som inneholder 25% 4-hydroksy-metyl-1,3-dioksolan og 75% 5-hydroksy-l,3-dioksan. Oppvarmningen til 60°C utføres under stadig omrøring i nitrogengassatmosfære. Man fortsetter med oppvarmning og omrøring inntil sul fametoksypyridazin og trimetoprim er fullstendig oppløst. Man kontrol-lerer at volumet er 100 ml og tilsetter efter behov glycerol-formal inntil dette volum er oppnådd. Sluttproduktets pH er 7,3. a bottle whose volume is 100 ml and which contains 25% 4-hydroxy-methyl-1,3-dioxolane and 75% 5-hydroxy-1,3-dioxane. The heating to 60°C is carried out with constant stirring in a nitrogen gas atmosphere. Heating and stirring are continued until sulfamethoxypyridazine and trimethoprim are completely dissolved. You check that the volume is 100 ml and add glycerol formal as needed until this volume is reached. The final product's pH is 7.3.

Oppløsningen filtreres under nitrogengasstrykk gjennom et "Fluoropore"-filter (porestørrelse' 0,22 ym) i et oppsamlingskar til hvilket steril nitrogengass innføres kontinuerlig. The solution is filtered under nitrogen gas pressure through a "Fluoropore" filter (pore size' 0.22 µm) in a collection vessel to which sterile nitrogen gas is continuously introduced.

Den filtrerte oppløsningen fordeles på sterile ampuller som forsegles med silikonkorker. Under fordelingen innføres nitrogengass i ampullene. Det ferdige produkt oppbevares avkjølt beskyttet mot lys. The filtered solution is dispensed into sterile ampoules which are sealed with silicone stoppers. During the distribution, nitrogen gas is introduced into the ampoules. The finished product is kept refrigerated protected from light.

Claims

Process for the production of an anhydrous, 1-phase injection solution which has favorable physiological properties and long-lasting effect and which within the pH range 5.5 - 7.7 contains 10-40% sulfonamide and trimethoprim in such an amount that the ratio of sulfonamide to trimethoprim is 3.5:1 - 7:1, preferably 5:1, characterized in that the sulfonamide component, which is sulfamethoxypyridazine, and trimethoprim are dissolved at 60°C in a nitrogen gas atmosphere in a solvent consisting of 25% 4-hydroxymethyl-1,3- dioxolane and 75% 5-hydroxy-1,3-dioxane to obtain a solution with the above concentration within the pH range 5.7-7.7.