NO801217L - Fremgangsmaate til fremstilling av cefalosporinanaloger - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en spesiell fremgangsmåte til fremstilling av cefalosporinanaloge med den generelle formel:

hvor X betyr amino, azido eller ftalylimido, og R kan være den samme som eller forskjellig fra R', som beskrives i det nedenstående, og betyr en karboksygruppe eller en karboksylatesterrest -COOR^, hvor R^har samme betydning som R^, som beskrives i det nedenstående, og denne fremgangsmåte er kjenne-tegnet ved at en forbindelse med den generelle formel: hvor Y betyr azido eller ftalylimido, RV betyr en karboksygruppe eller en karboksylatesterrest -COOR^, og R^betyr eventuelt halogenert alkyl med 1-5 karbonatomer, slik som metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-'butyl, isobutyl, t-butyl, klormetyl, 2,2,2-trikloretyl éller 2,2,2-trifluor-etyl, arylmetyl med 7-20 karbonatomer, slik som benzyl, difenylmetyl eller trifenylmetyl, som eventuelt er substituert med metoksy, nitro eller lignende på fenylkjernen, eller substituert silyl slik som trimetyl eller trifenylsilyl, underkastes en ringslutningsreaksjon, og den resulterende cefalosporinanaloge med den generelle formel:

hvor Y og R' har den ovenfor angitte betydning, reduseres.

Man har tidligere syntetisert mange 3-H-karbacefem-derivater med den generelle formel:

hvor R^betyr hydrogen, lavere alkyl eller lavere acyloksy,

R2betyr hydrogen eller en esterrest, og X' betyr acyl, og har blant dem funnet noen forbindelser som utviser en meget sterk antibakteriell aktivitet overfor Gram-positive stammer og Gram-negative stammer, hvilke forbindelser er beskrevet i japansk publisert patentsøknad nr. 128.591/79, og britiske, patentsøknader nr. 2.017.102 og 2.107.103.

Fundamentale trinn i fremstillingen av de angitte forbindelser med generell formel A (i det følgende for enkelt-hets skyld ofte betegnet som forbindelser A, og tilsvarende for andre forbindelser) er belyst ved følgende referanse-reaksjonsskjema I.

Referanse-reaksjonsskjerna I:

Det er også angitt at av forbindelsene A utviser de cis-isomere, hvori hydrogenatomene i 6- og 7-stillingene er i cis-stilling_til hverandre, meget større antibakteriell aktivitet enn de isomere hvori de to hydrogenatomene er i trans-konfigurasjon. Av utgangsmaterialene for forbindelsene A (R^=H) er de cis-isomere av forbindelsene med den generelle formel:

hvor hydrogenatomene i 6- og 7-stilling er i cis-konfigurasjon i forhold til hverandre, viktige utgangsforbindelser for syntesen av forbindelsene A.

Forbindelsene I' tilsvarende formel I, hvor X er amino eller azido, hvilke for første gang er angitt i forbindelse med foreliggende oppfinnelse, fremstilles ifølge den fremgangsmåte som er vist i det ovenfor angitte referanse-reaksjonsskjerna I. En lignende fremgangsmåte kan anvendes til fremstilling av forbindelsene I" tilsvarende formel I, hvori X er ftalylimido.

Ved denne fremgangsmåte dannes alltid trans-isomere som biprodukter (for såvidt angår 3-laktamringen, transisomere hvori hydrogenatomene i 3- og 4-stilling er i trans-konfigurasjon i forhold til hverandre, og hva angår karbacefemringen, transisomere hvor hydrogenatomene i 6- og 7-stilling er i trans-konfigurasjon i forhold til hverandre), og derfor er kompliserte metoder som silisiumdioksydgel-kromatografi nød-vendige for isolering av ønskede cis-isomere, og cis-derivatene oppnås kun i lavt utbytte. Således er det ønske om en fremgangsmåte for syntetisering av cis-isomere av forbindelsene I' på en effektiv måte og i høyere utbytte.

På den annen side har mari allerede angitt forbindelser II tilsvarende formel II, hvor Y er azido, og frem-gangsmåten til fremstilling av disse belyses i nedenstående referanse-reaksjonsskjerna II (britisk patentsøknad nr. 0006589) ..

Dessuten kan forbindelsene II omdannes til nyttige forbindelser med den generelle formel:

hvor X<1>og har den ovenfor angitte betydning, ved acyler-ing etter reduksjon av gruppen Y. Dette er også angitt i nevnte britiske patentsøknad nr. 0006589.

Referanse-reaksjonsskjema II:

I det ovenstående reaksjonsskjerna har R' den tidligere angitte betydning, og R" betyr alkyl med 1-5 karbonatomer slik.som metyl,_.etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl eller isobutyl.

Det er nå ifølge oppfinnelsen funnet en fremgangsmåte til fremstilling av forbindelsene II direkte ut fra forbindelsene III ved en ett-trinnsreaksjon og fremstilling av cis-derivatene av forbindelsene I på en enkel måte og i høyt utbytte ved reduksjon av forbindelsene II.

Oppfinnelsens formål er således å angi en forbedret fremgangsmåte til fremstilling av forbindelsene I, viktige utgangsforbindelser for syntesen.av forbindelsene A, og samtidig angi en hittil ukjent fremgangsmåte til fremstilling av de viktige forbindelser II. Videre fremgår det av nedenstående eksempler at foreliggende fremgangsmåte gjør det mulig å oppnå forbindelsene II i en isoleringsprosedyre ut fra azidoeddiksyre eller ftalylglycin. Således medfører foreliggende fremgangsmåte meget store industrielle fordeler.

Oppfinnelsen skal beskrives mer detaljert i det følgende.

Ifølge oppfinnelsen kan forbindelser med den generelle formel: hvor Y og R' har den ovenfor angitte betydning, fremstilles ved å underkaste forbindelser med den generelle formel: hvor Y, R<1>ogR" har den ovenfor angitte betydning, en ringslutningsreaksjon. Denne reaksjon gjennomføres fortr-inasvis i et oppløsningsmiddel i nærvær av en base. Som base til anvendelse i reaksjonen kan f.eks. nevnes tertiære aminer, slik som trietylamin, N-metylmorfolin, dimetyletanolamin, 4-dimetylaminopyridin og 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan (PAJ3C0) , sekundære aminer med stor sterisk hindring, slik som dicyklo-heksylamih, dietylamin og diisopropylamin, metallalkoholater med begrenset nukléofilitet slik som kalium-t-butoksyd, og videre natriumacetat, natriumhydrogenkarbonat, natriumkar-bonat og natriumhydrid. Dimetyletanolamin,. DABCO, N-metyl-morf olin, trietylamin og 4-dimetylaminopyridin er spesielt fordelaktige. Dessuten kan noen av basene også benyttes som oppløsningsmiddel.

Reaksjonen kan gjennomføres i fravær av et oppløs-ningsmiddel, men den gjennomføres fortrinnsvis i et inert oppløsningsmiddel som ikke påvirker reaksjonen, f.eks. et aromatisk hydrokarbon slik som benzen, toluen eller xylen,

en ester slik som etylacetat eller metylacetat, en eter slik som étyleter, tetrahydrofuran eller dimetoksyetan, et halogenert hydrokarbon slik som metylenklorid, kloroform eller karbontetraklorid, et amin slik som dimetylformamid eller dimetylacetamid, en alkohol slik som metanol, etanol, isopropanol, t-butanol eller etylenglykol-monometyleter, et sulfoksyd slik som dimetylsulfoksyd, pyridin eller acetonitril. Disse oppløsningsmidler kan anvendes alene i kombinasjoner

av to eller flere. Spesielt ønskede oppløsningsmidler in-kluderer aromatiske hydrokarboner, etere, estere og alkoholer.

Reaksjonen gjennomføres vanligvis ved temperaturer

fra romtemperatur til 100°C, men den kan også foregå under avkjøling med. is, selv om reaksjonshastigheten er lav. Reaksjonen gjennomføres mest ønsket ved romtemperatur for å undertrykke sidereaksjoner.

Reaksjonen gjennomføres vanligvis i fra 30 minutter til 10 timer. Reaksjonen fullføres på 3-6 timer ved romtemperatur eller på 1-3 timer under oppvarming.

Reaksjonsproduktet isoleres og renses på konvensjonell måte. Produktet fra foreliggende fremgangsmåte kan meget lett utskilles og renses på grunn av den s.otre forskjell i polaritet fra utgangsforbindelsen og biproduktene. Oppfinnelsen gjør det mulig på en meget lett måte å fremstille forbindelsene II i et trinn utfra forbindelsene III. Det er absolutt uventet at forbindelsene II, som har en ring-spenning, kan fremstilles, utfra et forholdsvis mindre reak-tivt a,p-umettet aldehyd ved den såkalte Horner-Wittig-reaksjon, og spesielt at det utfra forbindelsene III kan fremstilles forbindelser II som utfra NMR-spektret øyen-synlig har trans-form i dobbeltbindingen.

Utgangsforbindelsene III som benyttet i dette trinn, syntetiseres ved den fremgangsmåte som er angitt i britisk patentskrift nr. 2.017.102 eller ved en analog fremgangsmåte.

Reduksjon av forbindelsene II, fremstilt som beskrevet ovenfor gir forbindelsene I. I dette reduksjonstrinn reduseres dobbeltbindingen i 4,5-stilling selektivt, og om nød-vendig, kan azidogruppen samtidig reduseres til en aminogruppe ved passende valg av reaksjonsbetingelser.

Som reduksjonsmetode benyttes hovedsakelig katalytisk reduksjon med hydrogen under atmosfæretrykk eller.under for-høyet trykk. Som katalysator kan f.eks. anvendes palladium på bærer, platina på bærer, rhodium på bærer, ruthenium på bærer, platinaoksyd, Raney-nikkel, rutheniumoksyd osv. Dessuten kan reduksjon av azidogruppen gjennomføres ved endring av katalysatormengden, dvs. azidogruppen kan etterlates uredusert,hvis katalysator anvendes i en liten mengde, eller kan reduseres til en aminpgruppe ved anvendelse av katalysatoren i en stor mengde.

Som oppløsningsmiddel anvendes f.eks. vann, alkoholer slik som etanol og metanol, etere slik som dioksan og tetrahydrofuran, estere slik som etylacetat, hydrokarboner slik som cykloheksan, eddiksyre eller trifluoreddiksyre alene eller i kombinasjon. Oppløsningsmidler med en forholdsvis lav polaritet slik som etylacetat eller oppløsningsmidler av eterrekken, er ønskelige hvis azidogruppen skal etterlates, og oppløs-ningsmidler av alkoholrekken slik som etanol foretrekkes til samtidig reduksjon av azidogruppen. til en aminogruppe.

Hvis man ønsker å.redusere azidogruppen til en.aminogruppe, tjener samtidig tilstedeværelse av en mineralsyre slik som saltsyre, eller en organisk syre slik som eddiksyre

eller trifluoreddiksyre, til å fremskynde reaksjonen.

Når har betydningen benzyl, p-nitrobenzyl, difenylmetyl, trityl eller lignende, medfører denne katalytiske reduksjon i noen tilfeller fjerning av estergruppen under dannelse av R3til et hydrogenatom. Videre når R3 betyr tertiær butyl, trityl eller lignende, omdannes R^ i noen tilfeller til et hydrogenatom når reduksjonen gjennomføres i en sterk syre slik som trifluoreddiksyre.

Reduksjonen gjennomføres vanligvis ved temperaturer

fra romtemperatur til 100°C, fortrinnsvis ved romtemperatur. Imidlertid kan den gjennomføres ved temperaturer utenfor det nevnte område. Reaksjonstiden varierer avhengig av katalysator-ens art og mengde, oppløsningsmidlets art og tilstedeværelsen eller fraværet av syre, men reaksjonen fullføres vanligvis på fra 30 minutter til 10 timer. Isolering og rensing av reaksjonsproduktet kan gjennomføres på konvensjonell måte for katalytiske reduksjoner.

Foreliggende fremgangsmåte belyses nærmere ved de nedenstående eksempler på foretrukne utførelsesformer av frem-gangsmåten.

Eksempel 1

Fremstilling av. (±)-cis-7-azido-l-azabicyklo[4,2,0]oct-2,4-dien-8-on-2-karboksylsyre-t-butylester.

832 mg (2,0 mmol) t-butyl-(±)-cis-2-[4-(3-okso-l-propenyl)-3-azido-2-oksoazetidin-l-yl]-2-dietylfosfonoacetat (i det følgende omtalt som aldehydforbindelsen), fremstilt ved den fremgangsmåte som er angitt i britisk patentskrift nr. 2.017.102, oppløses i 4 ml benzen som tilsettes 178 mg (2,0 mmol) dimetyletanolamin, og den resulterende blanding omrøres ved romtemperatur i 4 timer. Til .reaksjonsopplps-*-ningen tilsettes 20 ml etylacetat, og oppløsningen vaskes suksessivt med mettet vandig ammoniumkloridoppløs.ning og mettet

vandig natriumkloridoppløsning• Etter tørking med vannfritt natriumsulfat avdestilleres oppløsningsmidlet under forminsket trykk og det oppnådde rå produkt renses ved søyle-kromatografi under anvendelse av 35 g silisiumdioksydgel .("Wako-gel C-200", den samme silisiumdioksydgel anvendes i det følgende). Elueringen gjennomføres med en blanding av n-heksan og etylacetat (i volumforholdet 3:1; det samme er tilfellet i det følgende) for oppnåelse av 352 mg (utbytte 6 7,2%) av den ovennevnte forbindelse (tilsvarende den generelle formel II, hvor Y=N3, R'=C02<t>Bu).

Smeltepunkt: 68,0 - 69,2°C.

-1

IR(CH<Cl>^) vcm. : 2130, 1790, 1720, 1630

3 maks ' '

NMR (CDC13) 6: 6,64 (d, 1H, J=6 Hz), 6,24 (1H, ddd,

J=2,5, 6,0, 6,0 Hz), 6,04 (dd, 1H, J=2,0,

10,0 Hz), 5,26 (d, 1H, J=5,0 Hz), 4,64 (m, 1H), 1,50 (s, 9H)

Disse egenskaper hos forbindelsen stemmer overens med de som er angitt i britisk patent nr. 2.017.102.

Eksempel 2

Aldehydforbindelsen [832 mg (2,0 mmol)] blandes med 178 mg (2,0 mmol) dimetyletanolamin og oppvarmes til 52°C i 2 timer. Etterbehandling og rensing av reaksjonsoppløsningen gjennomføres på samme måte som i eksempel 1 ved oppnåelse av 185 mg (35,3%) av sluttproduktet. Denne forbindelses egenskaper stemmer godt overens med egenskapene til den i eksempel 1 fremstilte forbindélse.

Eksempel 3

Aldehydforbindelsen [2,96 g (2,71 mmol)] oppløses i 23 ml benzen, dimetyletanolamin 633 mg (7,1 mmol) tilsettes og den resulterende blanding oppvarmes til 50°C i 3 timer. Etterbehandling og rensing av reaksjonsoppløsningen gjennom-føres på samme måte som i eksempel 1 for oppnåelse av 1,20 g (utbytte 64,8%) av sluttproduktet. Denne forbindelses egenskaper stemmer også godt overens med egenskapene til den i eksempel 1 fremstilte forbindelse. -■ ; v -

Eksempel 4

Aldehydforbindelsen [832 mg (2,0 mmol)] oppløses i

4 ml. metanol, 246 mg (3 mmol) natriumacetat tilsettes og den resulterende blanding omsettes ved romtemperatur i 5 timer og deretter ved 4 0GC i 1 time. Etterbehandling og rensing av reaksjonsoppløsningen gjennomføres på samme måte som i eksempel 1 til oppnåelse av 245 mg (46,7%) av sluttproduktet. Denne forbindelses egenskaper stemmer godt overens med egenskapene til den i eksempel 1 fremstilte forbindelse.

Eksempel 5

Aldehydforbindelsen [832 mg (2,0 mmol)] oppløses i 4 ml benzen, 224 mg (2,0 mmol) diazabicyklo[2,2,2]oktan tilsettes og den resulterende blanding omrøres ved romtemperatur i 4 timer. Etterbehandling og rensing av reaksjonsoppløs-ningen gjennomføres på samme måte som i eksempel 1 til oppnåelse av 318 mg (utbytte 61,8%) av sluttproduktet. Denne forbindelses egenskaper stemmer også godt overens med egenskapene til den i eksempel 1 fremstilte forbindelse.

Eksempel 6- 14

Det ble benyttet en metode analog med den som er beskrevet i eksempel 1 med forskjellige endringer i reaksjons-betingelsene. De således oppnådde resultater er angitt i nedenstående tabell.

Eksempel 15

Fremstilling av (±)-cis-7-azido-l-azabicyklo[4,2,0]-oet-2, 4-dien-8--ori-2-karboksylsyre-benzylester.

1,0 g (2,37 mmol) benzyl-(±)-cis-2-[4-(3-okso-l-propenyl-3-azido-2-oksoazetidinon-l-yl]-2-dimetylfosfono-acetat, fremstilt som i det etterfølgende referanseeksempel 1, oppløses i 20 ml vannfritt benzen og 266 mg (2,37 mmol) diazabicyklo[2,2,2]oktan tilsettes etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 2,5 timer. Benzenoppløsningen adskilles fra det uoppløselige materiale, det utskilte uoppløselige materiale vaskes 2 ganger med 20 ml etylacetat, benzenopp-løsningen og etylacetatvaskeoppløsningene kombineres,

vaskes 5 ganger med 10 ml mettet vandig ammoniumkloridopp-løsning og deretter 2 ganger med 10 ml mettet vandig natirium-kloridoppløsning. Deretter tørkes oppløsningen med vannfritt natriumsulfat og konsentreres under forminsket trykk til oppnåelse av 50 2 mg av et gulbrunt oljeaktig produkt. Rensing av dette produkt ved søylekromatografi (elueringsoppløsnings-middel: etylacetat/n-heksan i volumforholdet 1:2) under anvendelse av 40 g silisiumdioksydgel og etterfølgende konsentrering av hovedfraksjoner under forminsket trykk gir 284 mg (utbytte 40,5% blekgule krystaller.

Smeltepunkt: 101,5-102,5°C (prøven ble oppnådd ved utrivning med eter, oppsamling ved filtrering og tørking)

-1

IR.(CHC13) v™ks:<2>130, 1795, 1725

NMR (CDC13) 6: 7,38 (5H, s), 6,76 (1H, dd) 6,40 - 5,92

(2H, m), 5,28 (2H, s), 5,26 (1H, d),

4,61 (1H, d)

Eksempel 16

Fremstilling av (±)-cis-7-azido-l-azabicyklo[4,3,0]-oet—2,4-dien-8-on-2-karboksylsyre-t-butylester.

a) Fremstilling av azidoacetylkloridoppløsning:

5 g (49,5 mmol) azidoeddiksyre oppløses i 37,5 ml

metylenklorid, og det tilsettes dråpevis under omrøring ved romtemperatur 5,96 g (5,01 mmol) tionylklorid i 12,5 ml metylenklorid..Deretter oppvarmes blandingen under tilbakeløp i 6,5 timer. Etter at blandingen har fått avkjøles, tilsettes 150 ml metylenklorid til bruk i den følgende reaksjon:

b) Fremstilling av den ønskede forbindelse:

7,9 g (29,6 mmol) t-butyl-a-aminodimetylfosfonoacetat

og 4,6 g (35,3 mmol) 4,4-dimetoksy-2-butenal oppløses i 250 ml metylenklorid og 5,0 g vannfritt magxiesiumsulfatpulver og 3,85 g "Molecular Sieves 4A" (det samme brukes i det følgende) tilsettes under omrøring. Den resulterende blanding omsettes, i 3,5 timer ved romtemperatur. Deretter fjernes magnesiumsul-fatet og molekylsilene ved filtrering, og oppløsningen konsentreres under forminsket trykk til oppnåelse av en oljeaktig Schiff-base. Denne oppløses i 312,5 ml metylenklorid, og etter tilsetning av 5,08 g (50,2 mmol) trietylamin tilsettes den under a) fremstilte azidoacetylkloridoppløsning dråpevis iløpet av 1 time under isavkjøling. Etter ytter-ligere fortsettelse av reaksjonen i en time vaskes reaksjons-oppløsningen suksessivt med mettet vandig natriumhydrogen-karbonatoppløsning og mettet vandig natirumkloridoppløsning, tørkes med vannfritt natriumsulfat og konsentreres under forminsket trykk. Den således oppnådde rå acetalforbindelse oppløses i 150 ml aceton, 2,5 g (13,1 mmol) p-toluensulfonsyre-monohydrat tilsettes og reaksjonen gjennomføres "vefl' * romtemperatur i 2 timer. Deretter tilsettes 300 ml etylacetat, og oppløsningen vaskes med 150 ml mettet vandig

natriumhydrogenkarbonatoppløsning. Vaskeoppløsningen ekstraheres med etylacetat, og ekstraktet kombineres med etyl.acetatlaget-.som vaskes med mettet vandig natriumklorid-oppløsning og deretter tørkes med vannfritt natriumsulfat.

Etter fjerning av vannfritt natriumsulfat ved filtrering konsentreres filtratet under forminsket trykk til opp-

nåelse av en rå aldehydforbindelse. Denne oppløses i 125 ml benzen, 3,5 (31,3 mmol) diazabicyklo[2,2,2]oktan tilsettes og reaksjonen gjennomføres natten over ved romtemperatur.

Til reaksjonsoppløsningen tilsettes 150 ml etylacetat, og

den resulterende oppløsning vaskes med 100 ml mettet vandig ammoniumkloridoppløsning, tørkes med vannfritt natriumsulfat og konsentreres under forminsket trykk. Den således oppnådde olje fylles på en søyle.pakket med 120 g silisiumdioksydgel og eluering foretas under anvendelse av en blanding av etylacetat og n-heksan (1:3) som elueringsmiddel til rensing. Konsentrering av fraksjonene 9-23 (en fraksjon = 18 ml) under forminsket trykk gir 3,2 g (utbytte 4 0,5% be-regnet på t-butyl-a-aminodietylfosfonoacetat) av sluttproduktet som krystaller. Denne forbindelses egenskaper .

stemmer godt overens med egenskapene til den i eksempel 1 fremstilte forbindelse.

Eksempel 17

Fremstilling av (±)-cis-7-amino-l-azabicyklo[4,2,0]-oct-2-en-8-on-2-karboksylsyre-t-butylester.

210 mg (±)-cis-7-azido-l-azabicyklo[4,2,0]oct-2,4-dien-8-on-2-karboksylsyre-t-butylester (i det følgende betegnet som dienforbindelsen), fremstilt på samme måte som i eksempel 1, oppløses i 17 ml etylacetat, og det tilsettes 150 mg 10% palladium-karbon, hvoretter det. gjennomføres*-katalytisk reduksjon i 2 timer ved romtemperatur i en hyd-rogenstrøm ved atmosfæretrykk. Deretter fjernes katalysatoren

ved filtrering og vaskes med 40 ml etylacetat. Filtratet og vaskeoppløsningen kombineres og konsentreres under forminsket trykk til oppnåelse av 115 mg (60,8%) av sluttproduktet som krystaller.

— "l

IR (CHC13) v™kg: 1775, 1725, 1640

NMR (CDC13) <5 (ppm): 6,27 (t, 1H, J = 4,0 Hz), 4,49 (d,

1H, J = 5,0 Hz), 4,2-3,1 (3H, m), 2,60 - 1,70 (4H,

m) , 1,51 (s, 9H)

Smeltepunkt: 103,0 - 10 7,5°C

Disse egenskaper stemmer godt overens med egenskapene til den i britisk patentskrift nr. 2.017.102 angitte forbindelse.

Eksempel 18

Fremstilling av (±)-cis-7-azido-l-azabicyklo[4,2,0]-oct-2,4-dien-8-on-2-karboksylsyre.

290 mg (1,1 mmol) (±)-cis-7-azido-l-azabicyklo[4,2,0]-oct-2,4-dien-8-on-karboksylsyre-t-butylester, fremstilt på samme måte som i eksempel 1,. oppløses i en blanding av 6 ml trifluoreddiksyre og 6 ml metylenklorid og omrøres i 1 time og 40 minutter under avkjøling med is og deretter i 30 minutter ved romtemperatur. Etter avdestillering av oppløs-ningsmidlet under forminsket trykk, tilsettes etylacetat og deretter ekstraheres oppløsningen 3 ganger med 5 ml 10% kaliumkarbonatoppløsning. De kombinerte ekstrakter (ca. 15 ml) innstilles til pH 2,5 med 1 N saltsyre, ekstraheres 2 ganger med 10 ml etylacetat og tørkes med natriumsulfat. Etter avdestillering av oppløsningsmidlet under forminsket trykk, oppnås 156 mg (utbytte 68,4%) av sluttproduktet som krystaller. Forbindelsens egenskaper er som følger.

NMR (CDC13) 6: 6,77 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 6,33 (m, 1H) , .

6,13 (dd, 1H, J = 2,0, 10,0 Hz), 5,48

(d, 1H, J = 5,0 Hz)

-1

IR maks (KBr): 2130, 1780, 1700, 1620

Smeltepunkt: 125 - 126°C

Masse: M<+>(m/e) 206

Eksempel 19

Fremstilling av (±)-cis-7-azido-l-azabicyklo[4,2,0]-oct-2-en-8-on-2-karboksyl.syre-t-butyles ter:

5,45 g av dienforbindelsen, fremstilt som i eksempel 1, oppløses i 360 ml etylacetat og 900 mg 10% palladium-karbon tilsettes. Blandingen underkastes katalytisk reduksjon ved romtemperatur i en strøm av hydrogen i 55 minutter. Der-

etter fjernes katalysatoren ved filtrering og filtratet vaskes med 100 ml 10% vandig sitronsyre og 100 ml mettet saltoppløsning. Vaskeoppløsningen tørkes med vannfritt natriumsulfat og konsentreres under forminsket trykk. Konsentratet underkastes væskekromatografi ved 2,45 MPa under. anvendelse av 500 cm 3"Prepak"-silisiumdioksydgelsøyle for utskillelse av uomsatt utgangsforbindelse og oppnåelse av 2,58 g (47,0%) av den ønskede forbindelse. Forbindelsens egenskaper, som er angitt nedenfor, stemmer godt overens med de som er angitt i britisk patent nr. 2.017.102.

Smeltepunkt: 64,5 - 65,6°C

IR Vmaks3(cm_1): 2130'1190>1730,1640

NMR 6 (CDC13) (ppm): 6,30 (1H, t, J= 4,0 Hz), 4,93 (1H,

d, J = 5,0 Hz), 3,80 (1H, q),.l,6 - 2,6 (4H., m) ,

1,52 (9H, s)

Eksempel 20

Fremstilling av hydrokloridet av (<i>)-cis-7-amino-l-azabicyklo[4,2,0]oct-2-en-8-on-2-karboksylsyre:

100 mg (0,34 mmol) (±)-cis-7-azido-l-azabieyklo[4,2,0]-oct-2,4-dien-8-on-2-karboksylsyre-benzylester, fremstilt som i eksempel 15, -oppløses i. 10 ml etanol, og 4 ml 0,1 N saltsyre og 30 mg 10% palladium-karbon tilsettes. Blandingen omrøres ved romtemperatur i en strøm av hydrogen i 8 timer. Etter fjerning av katalysatoren ved filtrering konsentreres filtratet under forminsket trykk, og konsentratet utdrives med etylacetat/eter. Etter filtrering og tørking, oppnås 39 mg (52,8%) av den ønskede forbindelse som et blekgult pulver. Forbindelsens egenskaper er som følger: -1

IR vCm, : 1780, 1620

maks

NMR 6 (D20): 6,68 (1H, t), 4,98 (1H, d), 3,85 p 4,30

(1H, m), 2,34 - 1,50 (4H, m)

Eksempel 21

Fremstilling av (±)-cis-7-ftalylimido-l-azabicyklo-[4,2, 0]oct-2,4-dien-8-on-2-karboksylsyre-t-butylester:

3,63 g (±)-cis-2-[4-(3-okso-l-propenyl)-3-ftalylimido-2-oksoazetidin-l-yl]-2-dietyl-fosfonoacetat-t-butylester, fremstilt som i referanseeksempel 2, oppløses i 50 ml benzen, og 1,54 ml dimetyletanolamin tilsettes. Blandingen om-

røres ved en temperatur på 50-55°C i 5 timer og deretter ved 60-70°C i 5 timer. Etter tilsetning av etylacetat vaskes blandingen med mettet vandig natriumkloridoppløsning og mettet vandig saltoppløsning, tørkes med vannfritt natriumsulfat og underkastes destillasjon for å fjerne oppløsningsmidlet. Det oppnådde råprodukt renses ved silisiumdioksydgelkromatograf i (120 g silisiumdidksydgeir, - n-heksan/etylacetat i v<p>lumforholdet 2:1), og dette gir 129 mg (5,1%) av denønskede forbindelse og 889 mg (24,5%)

av utgangsforbindelsen. Den ønskede forbindelses egenskaper er som følger: IRVmaks3(cm_I): 1780'1745'1735

NMR (CDC13) 6: 7,7.-7,9 (4H, m), 6,61 (1H, d, J =

6,0 Hz), 6,09 (1H, ddd, J = 2,7, 6,0, 9,6 Hz),

6,00 (1H, d, J = 4,7 Hz), 5,78 (lH, dd, J = 2,0, 9,6 Hz), 4,91 (1H, m), 1,56 (9H, s).

Referanseeksempel 1

Fremstilling av benzyl-(±)-cis-2-[4-(3-okso-l-propenyl)-3-azido-2-oksoazetidin-l-yl]-2-dietylfosfonbacetat (ifølge metoder beskrevet i britisk patent nr. 2.017.102).

(1) Fremstilling av acetat ifølge den nedenstående reaksjon:

2,73 g (10 mmol) benzyl-a-aminodietylfosfonoacetat oppløses i 130 ml vannfritt metylenklorid, 1,56 g 4,4,-di-metyl-trans-2-butenal i 150 ml vannfritt metylenklorid tilsettes og den resulterende blanding omrøres ved romtemperatur i 1 time. Deretter tilsettes 600 mg vannfritt magnesiumsul-fat og omrøringen fortsettes i 1 time. Reaksjonsoppløsningen underkastes filtrering under forminsket trykk og metylen-kloridet avdestilleres under forminsket trykk for oppnåelse av et oljeaktig Schiff-baseprodukt representert ved den ovenfor angitte formel RE1-2. -• - *-Deretter omsettes produktet med 1,78 g azidoacetyl-klorid på samme måte som i den angitte referanse, og produtket

isoleres og renses på samme måte til oppnåelse av 1,77 g (utbytte 37,9%) av sluttproduktet (acetalforbindelsen) som et blekgult ol-jeaktig produkt. Denne forbindelses egenskaper er som følger: -1 IR v^ks(CHC13) : 2120, 1780, 1755 NMR (CDC13) 6 (ppm) : 7,4 (5H, s) , 6,0 - 5,7 (2H, ia) ; 5,3 - 4,3 (6H, m), 3,68 (6H, d), 3,33 (6H, s) (2) Fremstilling av benzyl-(±)-cis-2-[4-(3-okso-l-propenyl)-3-azido-2-oksoazetidinon-l-yl]-2-dimetylfosfonoacetåt: 1,5 g av den ovenfor fremstilte acetalforbindelse oppløses i 30 ml aceton, 155 mg p-toluensulfonsyre tilsettes og den resulterende blanding omrøres ved romtemperatur i 4 timer. 100 ml etylacetat tilsettes til'reaksjonsblandingen og den resulterende oppløsning vaskes 3 ganger med 20 ml mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning og deretter 2 ganger med 20 ml mettet vandig natriumkloridoppløsning. Etter tørking med vannfritt natriumsulfat, konsentreres oppløs-ningen til tørrhet og dette gir 1,35 g (utbytte 100%) av sluttproduktet som et gulbrunt oljeaktig materiale. Denne forbindelses egenskaper er som følger, hvorved den identifi-seres som den ovennevnte forbindelse: -1

IR (CHC13) : 2120,1785, 1755, 1700

NMR<*>(CDC13) 6 (ppm): 9,63 (d) + 9,42 (D) = 1H, 7,36 (5H,

s), 7,05 - 6,02 (2H, m), 5,30 - 4,70 (5H, m),

3,85 - 3,60 (6H, m)

Referanseeksempel 2

Fremstilling av (±)-cis-2-[4-(3-okso-l-propenyl)-3-' ftalylimido-2-oksoazetidin-l-yl]-2-dietylfosfonoacetat-t-bu-tylester.

10,4 g t-butyl-2-amino-8-dietylfosfonoacetat oppløses i 11 ml metylenklorid, og 4,4-dimétyoksy-2-butenal og 11 g "Molecular Sieves 4A" tilsettes. Blandingen omrøres under isavkjøling i 30 minutter. Reaksjonsoppløsningen føres gjennom en søyle pakket med omkring 67 ml "Molecular Sieves 4A", og eluering foretas med 100 ml metylenklorid. Eluatet tilsettes til en blandet oppløsning av 9,6 g ftaloyl-glycin, 14 g "Molecular Sieves 4A", 25 ml metylenklorid og 27 ml trietylamin. Til blandingen tilsettes.dråpevis 6,4 ml

fosforoksyklorid i 40 ml metylenklorid ved en temperatur på 8°C eller mindre iløpet av ca. 1,5 timer. Etter omrøring ved romtemperatur natten over tilsettes 13,5 g p-toluensulfonsyre og blandingen omrøres ved romtemperatur i 1 time. Der- . etter underkastes reaksjonsoppløsningen sugefiltrering, vaskes med 200 ml vann og mettet natriumhydrogenkarbonatopp-løsning, tørkes med natriumsulfat og destilleres til fjerning av oppløsningsmidlet. Det oppnådde råprodukt renses ved kromatografi (200-300 ml silisiumdioksydgel, n-heksan/ etylacetat i volumforholdet 1:1 til 0:1), og dette gir 15 g (70%) av den ønskede forbindelse. Forbindelsens egenskaper er som følger: IR v011?1] (cm_1): 1790 (sk) , 1780, 1730, 1695

maks ,

NMR (CDC13) 6: 9,5 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,8 (4H, br),

6,9 - 7,4 (1H, m) , 5,9 - 6,3 (1H, m), 5,7 (1H, m) ,^ - m. 5,1 (1H, d, J = 23 Hz), 4,0 - 4,5 (5H, m), 1,15 (9H,

s) , 1,4 (6H, t, J = 7 Hz) .

Claims (2)

1. " Fremgangsmåte til fremstilling av cefalosporin-analoge med den generelle formel:

hvor X betyr amino, azido eller ftalylimido, og R betyr, karboksy eller en karboksylatesterrest, karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel:

hvor Y betyr azido eller ftalylimido, og R' kan være det samme som eller forskjellig fra R og betyr karboksy eller en karboksylatesterrest, og R" betyr lavere alkyl, underkastes en ringslutningsreaksjon og den resulterende cefalosporin-analoge med formelen:

hvor Y og R <1> har den ovenfor angitte betydning, reduseres.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at ringslutningsreaksjonen gjennomføres i nærvær av en base.