NO762989L - - Google Patents

Description

"Analogifremgangsmåte for fremstilling av fysiolog-

isk aktive forbindelsel*'',

Denne oppfinnelse angår en ny halogenert eter som er i be-sittelse av anestetisk virkning og som er tilnærmet uten uønskede bivirkninger når den administreres til varmblodige dyr ved innhal-ering.

I henhold til oppfinnelsen tilveiebringes således den nye forbindelse 2-klor-l,2,2-trifluoretyl-difluormetyl-eter med formelen CHF20CHFCC1F2.

Forbindelsens struktur bekreftes ved de følgende fysikalske data :

Proton magnetisk resonans spektrum (i karbontetraklorid under anvendelse av tetrametylsilan som indre referanse)

Forbindelsen har et kokepunkt på 56°C ved normalt atmosfærisk trykk.

I henhold til et ytterligere trekk ved oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av 2-klor-1,2,2-trifluoretyl-difluormetyl-eter, som omfatter: (a) klorering av difluormety1-1,2,2-trifluoretyl-eter

(CHF2OCHFCHF2); eller

(b) fluorering av metyl-2 , 2 , 2-tr.ikloretyl-eter (CH30CH2CC13);

eller

(c) reduktiv delvis deklorering av difluormetyl-1,2-diklor-1, 2 , 2-trif luoretyl-eter (CHF'2OCFCiCF2Cl) .

Kloreringsprosessen kan hensiktsmessig utføres ved labor-atorietemperatur under anvendelse av gassformig klor under innvirkning av ultrafiolett stråling.

Fluoreringsprosessen kan hensiktsmessig utføres ved'anvendelse av et fluoreringsmiddel av et metall med høy valens, f.eks. kobolt(III)fluor id, ved forhøyet temperatur, f.eks. ved 60°C.

Den reduktive, delvise dekloreringsprosess kan utføres

ved hjelp av hydrogen og en katalysator, f.eks. en palladiumkata-lysator, og den kan utføres ved en temperatur mellom 170 og 190°C, ved hvilken temperatur det annet kloratom i vesentlig grad ikke fjernes. Alternativt kan fremgangsmåten utføres ved hjelp av et komplekst metallhydrid, f.eks. litiumaluminiuhydrid eller natrium-borhydrid, eller i fravær av et oppløseningsmiddel eller i et egnet opplø.sningsmiddel, f. eks. dimetylsulf oksyd, eller en eter såsom dibutyleter eller diglym.

Forbindelsen CHL?2OCHFCHF2 som anvendes som utgangsma teriale, er en kjent forbindelse (Tetrahedron, 197.1, 2J7, 4533 - 4551).

Forbindelsen CH^OCR^CCl^som anvendes som utgangsmateriale, er en kjent forbindelse (Bulletin de la Société Chimique de France, 1967, 1520-1532).

Forbindelsen CHF20CFC1CF2C1 som anvendes som utgangsmateriale, kan erholdes fra tetrafluoretylen ved hjelp av den følgende

c

serie av reaksjoner:

CF2=CF2+ Na0CH3> C!!30-CF = CF'2

+ Cl2> CH30-CFC1-CF2C1

<+>Cl2> CHC100-CFC1-CF Cl

+ SbF3CHF20-CFC1-CF2F1

Den nye forbindelse ifølge oppfinnelsen kan innarbeides i anestetiske preparater sammen med oksygen og eventuelt sammen med et eller flere andre fysiologisk godtagbare materialer, idet andelen av anestetisk middel i preparatet er slik at når preparatet administreres ved inhalering til et varmblodig dyr, frembringes og/eller opprettholdes anestesi, og andelen av oksygen i preparatet er slik at når prepratet administreres ved inhalering til et varmblodig dyr, opprettholdes respirasjonen.

'Det skal forståes at 2-klor-l, 2,2-trifluoretyl-difluormetyl-eteren må være uten giftige forurensninger når den anvendes i et anestetisk preparat.

Oksygenet som er tilstede i preparatet, må være rent oksygen, eller det kan være i form av luft, dvs. i en blanding' med nitrogen og mindre mengder av andre gasser.

De andre fysiologisk godtagbare materialer som eventuelt

kan være tilstede i preparatet, kan f.eks. være et eller flere stoffer valgt fra andre anestetiske midler for inhalering, f.eks. halotan, lystgass, dietyleter, divinyleter, trifluoretyl-vinyleter, cyklopropan, trikloretylen, kloroform, enfluran, fluroxen, metoksy-fluran, tefluran og l-klor-2,2,2-trifluoretyl-difluormety1-eter;

farmasøytisk inerte gasser, f.eks. nitrogen, kjemisk inerte gasser såsom de som er tilstede i luft, f.eks. neon og argon, og karbondioksyd og vanndamp; og farmasøytisk godtagbare stabilisatorer som kan være tilstede for å be~skytte én eller flere av de andre komponenter i preparatet fra innvirkning av lys, oksydasjon og/eller an-grep av syre eller base. Som egnet stabilisator kan f.eks. anvendes et flyktig stabiliseringsmiddel som er fysiologisk godtagbart, f. eks etanol, eller et ikk-flyktig stabiliseringsmiddel som i vesentlig grad ikke medføres under fordampning, f.eks. tymol.

Preparatet vil vanligvis inneholde mellom 0,25 og 3,5 volum%

av 2-klor-l,2,2-trifluoretyl-difluormetyl-eteren.

Preparatet kan administreres til varmblodige dyr, innbefat-tet mennekser, for å oppnå anestesi ved vanlig teknikk. Preparatet kan forhåndsdannes og administreres som sådan, eller alternativt kan 2-klor-l,2,2-trifluoretyl-difluormety1-eter og-oksygen, som begge kan være sammen med andre fysiologiskgodtagbare materialer, adm-inisteres separat, idet preparatet dannes enten umiddelbart før eller under administreringen. F.eks. kan preparatet anvendes i apparater eller maskiner som er konstruert for fordampning av flytende anestetiske midler, og blandingen derav med oksygen eller med luft eller andre gassformige blandinger som inneholder oksygen, i en mengde som er tilstrekkelig til å underholde respirasjonen.

Forbindelsen i henhold til oppfinnelsen kan fylles på et anestesi-apparat for inhalering.

Ved tilveiebringelse av anestesi i et varmblodig dyre administreres det. til dyret en anestetisk effektiv mengde av 2-klor-l, 2, 2-trifluoretyl-difluormetyl-eter sammen med tilstrekkelig oksygen til å underholde respirasjonen.

De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfin-. nelsen ytterligere:

Eksempel 1

Klorgass ble i en mengde på 4 0 ml pr. minutt i 4 timer bob-let gjennom 40 ml (57 g) difluormety1-1,2,2-trifluoretyl-eter (CHF2OCHFCHF2) under ultrafiolett bestråling. Uomsatt klor pas-serte fra reaksjonskaret gjennom en vertikal luftkjøler og en deflegmator -som ble holdt ved -78°C med trikloretylen / fast karbondioksyd, som kondenserte eventuelle organiske komponenter i utløps-gassene. Reaksjonsblandingen ble derefter destillert inn i en kjølefelle, tørret over en molkylsikt og endelig separert i sine. komponenter på et.preparativt gass-væske-kromatogram under anvend- .. else av en 30 fot kolonne inneholdende 20'vekti dietylheksylseba-cat på en bærer av "Celite".

2-klor-l,2,2-trifluoretyl-difluormetyl-eter- ble oppnådd i

et utbytte på ca. 6% basert på difluormetyl-1,2,2-trifluoretyl-eter .

Eksempel 2

metyl-2,2,2-trikloretyl-eter (56 ml) ble i løpet av 5 timer satt til en reaktor inneholdende kobolt(III)fluorid (2000 g) som ble omrørt og holdt ved 60°C. Nitrogen ble derefter blåst gjennom det omrørte reaktorinnhold i én time, idet materialet som ble ført med av nitrogenet, ble kondensert og oppsamlet i en felle som ble

holdt ved, -75°C. Fellens innhold ble vasket med vann og tørret over en molekylsikt, og 4 5 g materiale ble dannet..

Det samlede produkt fra ti slike omsetninger ble destillert fraksjonert, og den ønskede fraksjon ble renset videre ved gasskromatografi under anvendelse av en 9 m x 1,3 cm kolonne inneholdende 20 vékt% av en polyetylenglykol (Carbowax M") på en bærer' av "Celite". Man fikk således 2-klor-l,2,2-trifluoretyl-difluormetyl-eter (120 g).

Eksempel 3

1,2-diklor-l,2,2-trifluoretyl-difluormetyl-eter ble ført inn ,i en hydrogenstrøm med en strømningshastighet på 750 ml pr."minutt gjennom et rør (50 cm x 2,5 cm) som inneholdt en 5% pall-adium-på-tr.ekull katalysator oppvarmet til en temperatur mellom 170 og 190°C, og gassende som forlot røret, ble ført inn i et kar som ble avkjølt med fast karbondioksyd. Den oppsamlede væske ble på ny ført gjennom røret- i en strøm av hydrogen, og utløpsgassené ble igjen oppsamlet. Den således oppnådde væske ble destillert

fraksjonert, og man fikk således d if luorme ty.l-2-klor-l, 2 , 2-trifluoretyl-eter, k.p. 56°C.

Den som utgangsmateriale anvendte difluormetyl-1,2,2-tri-fluor-1,2-diklorety1-eter ble erholdt som følger: : Klorgass ble ført inn i metyl-1,2-diklor-l,2,2-trifluoretyl-eter (68 g) som befant seg i en 50 ml strålingscelle utstyrt -med en kjøler og en felle med fåst karbondioksyd, og' som ble be-strålet ved hjelp av en Hanovia middels trykk lampe. En eksoterm reaksjon fant sted, og den indre temperatur steg til 50°C. Da reaksjonsblandinaens vekt haddeøket til 99 g., hvilket tyder på at to hydrogenatomer var erstattet med to kloratomer, ble omsetningen stanset, og reaksjonsblandingen ble destillert fraksjonert. Man fikk således diklormetyl-1,2-diklor-l,2,2-trifluoretyl-eter, k.p. 127°C.

Det ovennevnte materiale (48 g) ble satt langsomt til anti-montrifluorid (35,8 g) som ble omrørt ved 90°C, og reaksjonsprod-uktet som avdestillerte fra reaksjonsblandingen, ble oppsamlet i et kar avkjølt ved fast karbondioksyd. Produktet ble destillert fraksjonert og man fikk således difluormetyl-1,2-diklor-l,2,2-trifluoretyl-eter, k.p. 61 - 61,5°C.

Eksempel 4

En gruppe på 6 mus anbringes i et; kammer med volum på 10 liter inneholdende en fast blanding .av na triumhydroksyd og kalsium-hydroksyd, og en blanding av 2-klor-l,2,2-trifluoretyl-difluormetyl-eter og oksygen, med kjent prosentinnhold, frigjøres inn i kammeret.. En reservoir-sekk inneholdende den kjent blanding anvendes for å opprettholde atmosfærisk trykk eftersom blandingen inhaleres av musene og eftersom utåndet karbondioksyd absorberes av natrium-hydroksyd-kalsiumhydroksyd-blandingen. Ef ter 30 minutter bestemmes konsentrasjonen av 2-klor-l,2,2-trifluoretyl-difluormetyl-eter i kammeret ved gasskromatograf i.

Forsøket gjentaes under anvendelse av forskjellige blandinger av 2-klor-l , 2 , 2-trif luoretyl-dif luormetyl-eter og oksygen, og AC^-q, dvs. den volumkonsentrasjon av 2-klor-l,2,2-trifluoretyl-difluormetyl-eter som bedøver 3 mus av 6 efter 30 minutters behandling, blir funnet å være 0,9%. LC^-q, dvs. den volumkonsentras jon av 2-klor-1,2,2-trifluoretyl-difluormetyl-eter som dreper 3 mus av 6 efter 30 minutters behandling, blir funnet å være 4,2%. Forbindelsens terapeutiske forhold er derfor 4,2/0,9, dvs. 4,7. Under 'tilsvarende betingelser er hC^^, LC^q°g terapeutisk forhold for halotan henholdsvis 0,85%, 3,4% og 4,0-

Eksempel 5

En blanding av 2-klor-l,2,2-trifluoretyl-difluormetyl-eter (3% volum/volum) og luft (97% vo.lum/volum) ble administrert til en katt i en periode på 10 minutter. Frembringelse av anestesi og påfølgende rekonstituering fra anestesi var glatt og rask.

Eksempel 6

En katt ble bedøvet ved injeksjon av en 2,5% vekt/volum opp-løsning, av tiopenton-na tri.um i vann inn i en cefalvene i en dose svarende til 20 mg pr.kg kroppsvekt. Anestesi ble derefter opp-rettholdt ved administrering av en blanding av 2-klor-l,2,2-trifluoretyl-difluormetyl-eter (1% volum/volum) og oksygen (99% volum/ volum) som ble oppbevart i en stor nylon sekk. Anestesti ble på denne måte opprettholdt'i 40 minutter. Gjennomsnittlig arterie-trykk og hjertetakt i denne periode var begge vesentlig høyere enn under tilsvarende anestesi med halotan.

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av den fysiologisk aktive forbindelse 2-klor-l,2,2,-trifluoretyl-difluormetyl-eter med formelen CHF2 0CHFCC1F2 ,

   karakterisert ved :

   a) klorering av difluormetyl-1,2,2-trifluoretyl-eter (CHF2 OCHFCHF2 ); eller

   b) fluorering av mety1-2,2,2-trikloretyl-eter (CH3 0CH2 CC13 );

   eller

   c) reduktiv delvis deklorering av difluormetyl-1,2-diklor-1,2,2-trifluoretyl-eter (CHF2 0CFC1CF2 C1).