NO762440L - - Google Patents
Info
- Publication number
- NO762440L NO762440L NO762440A NO762440A NO762440L NO 762440 L NO762440 L NO 762440L NO 762440 A NO762440 A NO 762440A NO 762440 A NO762440 A NO 762440A NO 762440 L NO762440 L NO 762440L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- phenyl
- lower alkyl
- acetic acid
- cycloalkyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 97
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 77
- -1 isothiozolyl Chemical group 0.000 claims description 73
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 70
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 65
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 62
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 61
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 53
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 42
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 23
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 21
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 20
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 claims description 18
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 17
- SPLXTCXODDVKKW-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)acetic acid Chemical compound CC1=NOC(CC(O)=O)=N1 SPLXTCXODDVKKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 16
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 14
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 13
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 11
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 11
- WBDQZHONDVMBJO-UHFFFAOYSA-N 2-(1,2,4-oxadiazol-3-yl)acetic acid Chemical class OC(=O)CC=1N=CON=1 WBDQZHONDVMBJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 9
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N chembl321317 Chemical compound C1=CC(C(=N)NO)=CC=C1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(=N)NO)O1 SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 6
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 claims description 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 5
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 150000005071 1,2,4-oxadiazoles Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- KENPOHOXFDQEPU-UHFFFAOYSA-N 2-(3-ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)propanoic acid Chemical compound CCC1=NOC(C(C)C(O)=O)=N1 KENPOHOXFDQEPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AHKRYBQOKJFZTJ-UHFFFAOYSA-N 2-(5-ethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)acetic acid Chemical compound CCC1=NC(CC(O)=O)=NO1 AHKRYBQOKJFZTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 claims description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- YZMYSOVWUBONMM-UHFFFAOYSA-N 2-(5-benzyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=NOC(CC=2C=CC=CC=2)=N1 YZMYSOVWUBONMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(6-hydroxynaphthalen-2-yl)-1H-indazole-5-carboximidate dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(O)C=CC2=CC(C3=NNC4=CC=C(C=C43)C(=N)OCC)=CC=C21 CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 9
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims 2
- GIIIZOIAVVQNOF-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(2,4,6-trimethylphenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]acetic acid Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1C1=NOC(CC(O)=O)=N1 GIIIZOIAVVQNOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SYRIGWYHNNKJHH-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(hydroxymethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]acetic acid Chemical compound OCC1=NOC(CC(O)=O)=N1 SYRIGWYHNNKJHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000003763 carbonization Methods 0.000 claims 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 222
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 221
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 135
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 122
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 105
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 96
- 239000000047 product Substances 0.000 description 81
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 51
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 44
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 38
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 38
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 32
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 30
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 29
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Natural products CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 25
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 23
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 22
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 22
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 21
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 20
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 20
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 17
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 17
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 15
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 15
- TVZRAEYQIKYCPH-UHFFFAOYSA-N 3-(trimethylsilyl)propane-1-sulfonic acid Chemical compound C[Si](C)(C)CCCS(O)(=O)=O TVZRAEYQIKYCPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 14
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 14
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 14
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 12
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 11
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 11
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 11
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 10
- YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N cephalosporanic acid Chemical class S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HNJOAIYFUCQZAA-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1,2,4-oxadiazole Chemical compound CC1=NOC(C)=N1 HNJOAIYFUCQZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 9
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N penicillanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 8
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 8
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 8
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 8
- FTQWRYSLUYAIRQ-UHFFFAOYSA-N n-[(octadecanoylamino)methyl]octadecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)NCNC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC FTQWRYSLUYAIRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 8
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PXSGMGFLCWXLJN-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)acetic acid Chemical compound CC1=NC(CC(O)=O)=NO1 PXSGMGFLCWXLJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 7
- 150000003931 anilides Chemical class 0.000 description 7
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 description 7
- VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M cephalothin sodium Chemical compound [Na+].N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C([O-])=O)C(=O)CC1=CC=CS1 VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 7
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 7
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 7
- GGGZAEXSWFTPKJ-UHFFFAOYSA-N 2-(oxadiazol-4-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CON=N1 GGGZAEXSWFTPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YOASLLAJDWCQOC-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-4-silylpentane-1-sulfonic acid Chemical compound CC(C)([SiH3])CCCS(O)(=O)=O YOASLLAJDWCQOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 6
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 6
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 6
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 6
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 6
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 6
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 6
- OSSNTDFYBPYIEC-UHFFFAOYSA-N 1-ethenylimidazole Chemical compound C=CN1C=CN=C1 OSSNTDFYBPYIEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ANYVFOJLQKTQKU-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(carboxymethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=NOC(CC(O)=O)=N1 ANYVFOJLQKTQKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 5
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 5
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 5
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- BBMCTIGTTCKYKF-UHFFFAOYSA-N 1-heptanol Chemical compound CCCCCCCO BBMCTIGTTCKYKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 description 4
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N N-phenylacetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1 FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 4
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 4
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 4
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical group C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- 239000012048 reactive intermediate Substances 0.000 description 4
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 4
- ADAKRBAJFHTIEW-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-isocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(N=C=O)C=C1 ADAKRBAJFHTIEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGELMPZMKQFCKF-UHFFFAOYSA-N 2-(3-ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)acetic acid Chemical compound CCC1=NOC(CC(O)=O)=N1 DGELMPZMKQFCKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 3
- HXBPYFMVGFDZFT-UHFFFAOYSA-N allyl isocyanate Chemical compound C=CCN=C=O HXBPYFMVGFDZFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 3
- MWPIIMNHWGOFBL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;toluene Chemical compound ClCCl.CC1=CC=CC=C1 MWPIIMNHWGOFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- RBBOWEDMXHTEPA-UHFFFAOYSA-N hexane;toluene Chemical compound CCCCCC.CC1=CC=CC=C1 RBBOWEDMXHTEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 150000003334 secondary amides Chemical class 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FCKXGFANXSHGAW-DTXPUJKBSA-N (2s)-n,n'-bis[(2s)-1-(2-chloro-4-nitroanilino)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]-2-hydroxybutanediamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)C[C@H](O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NC=1C(=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)Cl)C(=O)NC=1C(=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)Cl)C1=CC=CC=C1 FCKXGFANXSHGAW-DTXPUJKBSA-N 0.000 description 2
- BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-oxadiazole Chemical compound C=1N=CON=1 BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UOFCMZQYBMRUDL-UHFFFAOYSA-N 2-(3-benzyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)acetic acid Chemical compound O1C(CC(=O)O)=NC(CC=2C=CC=CC=2)=N1 UOFCMZQYBMRUDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZGEQHSPJXNZGSY-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(methoxymethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]acetic acid Chemical compound COCC1=NOC(CC(O)=O)=N1 ZGEQHSPJXNZGSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BOFAIBPJCWFJFT-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound COC1=CC=[N+]([O-])C=C1 BOFAIBPJCWFJFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700018454 CDC15 Proteins 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150056612 PPIA gene Proteins 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229960001413 acetanilide Drugs 0.000 description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 101150081467 cdc15 gene Proteins 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000004042 decolorization Methods 0.000 description 2
- SMBQBQBNOXIFSF-UHFFFAOYSA-N dilithium Chemical compound [Li][Li] SMBQBQBNOXIFSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 150000002463 imidates Chemical class 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 238000006263 metalation reaction Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 2
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- KNFMRSNQLJVLIB-UHFFFAOYSA-N 1,1-dichloroethane;toluene Chemical compound CC(Cl)Cl.CC1=CC=CC=C1 KNFMRSNQLJVLIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001766 1,2,4-oxadiazol-3-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NO1 0.000 description 1
- CFGDUGSIBUXRMR-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrrol-2-ide Chemical compound C=1C=[C-]NC=1 CFGDUGSIBUXRMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSVGFKBFFICWLZ-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-isocyanatobenzene Chemical compound FC1=CC=C(N=C=O)C=C1 DSVGFKBFFICWLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGYADSCZTQOAFK-UHFFFAOYSA-N 1-methylbenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2N(C)C=NC2=C1 FGYADSCZTQOAFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJVKPYTXOUBSB-UHFFFAOYSA-N 1-propan-2-ylbenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2N(C(C)C)C=NC2=C1 UMJVKPYTXOUBSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEUMBMHMMCOFAG-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrooxadiazole Chemical compound N1NC=CO1 VEUMBMHMMCOFAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEWBFACOFPXUPT-UHFFFAOYSA-N 2-(1,2,4-oxadiazol-5-yl)acetic acid Chemical class OC(=O)CC1=NC=NO1 VEWBFACOFPXUPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFFJRZQBFKVZCU-UHFFFAOYSA-N 2-(2h-oxadiazol-3-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1NOC=C1 DFFJRZQBFKVZCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSKIPYJFUUUXMA-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C1=NC(C)=NO1 MSKIPYJFUUUXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKCRQHGQIJBRMN-UHFFFAOYSA-N 2-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1Cl AKCRQHGQIJBRMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBJWXIQDBDZMAW-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(Cl)=O)C(O)=CC=C21 WBJWXIQDBDZMAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- HOJVLDSGRUPRMU-UHFFFAOYSA-N 3,5-diethyl-1,2,4-oxadiazole Chemical compound CCC1=NOC(CC)=N1 HOJVLDSGRUPRMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNXLLCLCDQKOBM-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-2h-oxadiazole Chemical compound CN1NOC(C)=C1 MNXLLCLCDQKOBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKJLACIVOOYBSE-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-5-methyl-1,2,4-oxadiazole Chemical compound O1C(C)=NC(CC=2C=CC=CC=2)=N1 JKJLACIVOOYBSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 4-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1 NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- UQRONKZLYKUEMO-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1-(2,4,6-trimethylphenyl)pent-4-en-2-one Chemical group CC(=C)CC(=O)Cc1c(C)cc(C)cc1C UQRONKZLYKUEMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAANXEDEIPMYRA-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-4-silylpent-2-ene-1-sulfonic acid Chemical compound CC(C)([SiH3])C=CCS(O)(=O)=O OAANXEDEIPMYRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFFFIMGRYRYPIM-UHFFFAOYSA-N 5-benzyl-3-methyl-1,2,4-oxadiazole Chemical compound CC1=NOC(CC=2C=CC=CC=2)=N1 YFFFIMGRYRYPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBOCGMHVLQFGCV-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3-(2,4,6-trimethylphenyl)-1,2,4-oxadiazole Chemical compound O1C(C)=NC(C=2C(=CC(C)=CC=2C)C)=N1 LBOCGMHVLQFGCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVIAYEIXYQCDAN-CLZZGJSISA-N 7beta-aminodeacetoxycephalosporanic acid Chemical compound S1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](N)[C@@H]12 NVIAYEIXYQCDAN-CLZZGJSISA-N 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001148106 Brucella melitensis Species 0.000 description 1
- GGIXJYHJALOVJF-UHFFFAOYSA-N CC1=NOC(C(C(O)=O)C(C=C2)=CC=C2Br)=N1 Chemical compound CC1=NOC(C(C(O)=O)C(C=C2)=CC=C2Br)=N1 GGIXJYHJALOVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 241001233242 Lontra Species 0.000 description 1
- FFKZOUIEAHOBHW-UHFFFAOYSA-N N,4-dimethyl-N-nitrosobenzenesulfonamide Chemical compound O=NN(C)S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 FFKZOUIEAHOBHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006179 O-acylation Effects 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241000606860 Pasteurella Species 0.000 description 1
- 229930195708 Penicillin V Natural products 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 241000588777 Providencia rettgeri Species 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282849 Ruminantia Species 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 241000392514 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Dublin Species 0.000 description 1
- 235000012377 Salvia columbariae var. columbariae Nutrition 0.000 description 1
- 240000005481 Salvia hispanica Species 0.000 description 1
- 235000001498 Salvia hispanica Nutrition 0.000 description 1
- 241000212342 Sium Species 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 241000223238 Trichophyton Species 0.000 description 1
- 244000126014 Valeriana officinalis Species 0.000 description 1
- 235000013832 Valeriana officinalis Nutrition 0.000 description 1
- LKDSLDFIVNLUTL-UHFFFAOYSA-N [Li].CN(C)C(C)=O Chemical compound [Li].CN(C)C(C)=O LKDSLDFIVNLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004848 alkoxyethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- PYHXGXCGESYPCW-UHFFFAOYSA-N alpha-phenylbenzeneacetic acid Natural products C=1C=CC=CC=1C(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 PYHXGXCGESYPCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 229950003476 aminothiazole Drugs 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001741 anti-phlogistic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003943 azolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940038698 brucella melitensis Drugs 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002021 butanolic extract Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;propan-2-one Chemical compound O=C=O.CC(C)=O RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003064 carboxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000021523 carboxylation Effects 0.000 description 1
- 238000006473 carboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical group 0.000 description 1
- 235000014167 chia Nutrition 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical class OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N cyclopentanol Chemical compound OC1CCCC1 XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000005238 degreasing Methods 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- IEIHXSFHHSZNTR-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;oxolane;toluene Chemical compound ClCCl.C1CCOC1.CC1=CC=CC=C1 IEIHXSFHHSZNTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- VYSYZMNJHYOXGN-UHFFFAOYSA-N ethyl n-aminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)NN VYSYZMNJHYOXGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229960004979 fampridine Drugs 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229910021505 gold(III) hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005337 ground glass Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 239000007952 growth promoter Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- UKJFVOWPUXSBOM-UHFFFAOYSA-N hexane;oxolane Chemical compound C1CCOC1.CCCCCC UKJFVOWPUXSBOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical compound O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000012750 in vivo screening Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical class II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006138 lithiation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002641 lithium Chemical group 0.000 description 1
- OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L magnesium bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-] OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001465 metallisation Methods 0.000 description 1
- WWTDLWAXEOSRIL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=NC(C)=NO1 WWTDLWAXEOSRIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 150000002780 morpholines Chemical class 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229940056367 penicillin v Drugs 0.000 description 1
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N phenoxymethylpenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2,5-dicarboxylic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C1=CN=C(C(O)=O)C=N1 KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000005871 repellent Substances 0.000 description 1
- 239000011833 salt mixture Substances 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N serine phosphoethanolamine Chemical compound [NH3+]CCOP([O-])(=O)OCC([NH3+])C([O-])=O UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- KSMWLICLECSXMI-UHFFFAOYSA-N sodium;benzene Chemical compound [Na+].C1=CC=[C-]C=C1 KSMWLICLECSXMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000006068 taste-masking agent Substances 0.000 description 1
- 150000003511 tertiary amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005307 thiatriazolyl group Chemical group S1N=NN=C1* 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 235000016788 valerian Nutrition 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Heterocykliske forbindelser.Heterocyclic compounds.
Foreliggende oppfinnelse angår nye 1,2,4-oksadiazolyleddiksyrederivater og ny©forbindelser som stammer derfra, spesielt nye terapeutisk brukbare 1,2,4-oksadiazolylacetamidopenicillan-og -cefalooporansyrederivater og fanaasbytiske sammensetninger som inneholder disse samt fremgangsmåter for disses fremstilling. The present invention relates to new 1,2,4-oxadiazolylacetic acid derivatives and new compounds derived therefrom, especially new therapeutically useful 1,2,4-oxadiazolylacetamidopenicillan and -cephalooporanic acid derivatives and phanaasbytic compositions containing these as well as methods for their preparation.
De nye 1,2,4-oksadiazolyleddiksyrederivater ifttlge oppfinnelsen representeres ved generelle formler I, II og III<1>nedenfor: The new 1,2,4-oxadiazolylacetic acid derivatives according to the invention are represented by general formulas I, II and III<1> below:
der R^angir en lavere alkylgruppe (f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, sek.butyl, isobutyl, t-butyl), eventuelt sub<=>stituert i primar eller sekundær stilling i forhold til karbon-atonet i ringen r.ed et fluoratom, et kloratom, en hydroksygruppe eller en lavere alkoksygruppe (f.eks. fluormetyl, 2-kloretyl, metoksymetyl, 1-hydroksyetyl), eller en cykloalkylgruppe eventuelt substituert med en eller flere lavere alkylgrupper, hydroksygrupper eller lavere alkoksygrupper, eller der R-^betyr en adamantylgruppe eller en fenylgruppe, eventuelt substituert med hSyst tre substituenter valgt blant et fluoratom, et kloratom, en hydroksy-,en lavere alkyl- eller lavere alkoksygruppe, eller der K±betyr en mononuklecsr heterocyklisk femleddet gruppe (f.eks. furyl, tienyl, isoksazolyl, isotiazolyl, oksadiazolyl) eventuelt substituert med lavere alkylgrupper, eller der betyr en aralkylgruppe (f.eks. benzyl) eventuelt substituert i fenylkjernen slik som nevnt ovenfor, og der Z^betyr et hydrogenatom, en lavere alkyl-, en arel-kyl-, en cykloalkyl- eller en fenylgruppe, der cykloalkyl- eller fenylgruppen eventuelt er substituert med substituenter som nevnt ovenfor, eller betyr en lavere alkylgruppe substituert med en mononukletor femleddet heterocyklisk gruppe som nevnt ovenfor. where R^denotes a lower alkyl group (e.g. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec.butyl, isobutyl, t-butyl), optionally substituted in a primary or secondary position in relation to the carbon atom in the ring r.ed a fluorine atom, a chlorine atom, a hydroxy group or a lower alkoxy group (e.g. fluoromethyl, 2-chloroethyl, methoxymethyl, 1-hydroxyethyl), or a cycloalkyl group optionally substituted with one or more lower alkyl groups, hydroxy groups or lower alkoxy groups, or where R-^means an adamantyl group or a phenyl group, optionally substituted with up to three substituents selected from a fluorine atom, a chlorine atom, a hydroxy, a lower alkyl or lower alkoxy group, or where K± means a mononuclecsr heterocyclic five-membered group (e.g. furyl, thienyl, isoxazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl) optionally substituted with lower alkyl groups, or where means an aralkyl group (e.g. benzyl) optionally substituted in the phenyl nucleus as mentioned above, and where Z^means a hydrogen natom, a lower alkyl, an arelkyl, a cycloalkyl or a phenyl group, where the cycloalkyl or phenyl group is optionally substituted with substituents as mentioned above, or means a lower alkyl group substituted with a mononucletor five-membered heterocyclic group as mentioned above.
Helst representerer en lavere alkylgruppe (f.eks. metyl eller etyl), eventuelt substituert med et fluoratom, et kloratom, en hydroksygruppe eller en lavere alkoksygruppe, eller en substituert fenylgruppe eller en benzylgruppe, og Z^representerer et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe eller en fenylgruppe. Preferably represents a lower alkyl group (e.g. methyl or ethyl), optionally substituted with a fluorine atom, a chlorine atom, a hydroxy group or a lower alkoxy group, or a substituted phenyl group or a benzyl group, and Z represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a phenyl group.
(b) (b)
der Z«betyr et hydrogenatom, en lavere alkyl-, fenyl-, cykloalkyl-aryl-lavere-alkylgruppe, en karboksygruppe forestret med en lavere alkyl-y fenyl-, cykloalkyl- eller aralkylrest eller en N-disubstituert karbamoyl- eller N-monosubstituert karbamoylgruppe og Z^betyr et hydrogenatom eller en fenylgruppe, eventuelt substituert med hByst tre av substituentene som nevnt ovenfor, eller en N-disubstituert karbamoyl- eller karboksylgruppe forestret med en lavere alkyl-, fenyl-, cykloalkyl- eller aralkylrest. Helst er where Z« represents a hydrogen atom, a lower alkyl, phenyl, cycloalkyl-aryl-lower alkyl group, a carboxy group esterified with a lower alkyl-y phenyl, cycloalkyl or aralkyl residue or an N-disubstituted carbamoyl or N-monosubstituted carbamoyl group and Z^means a hydrogen atom or a phenyl group, optionally substituted with up to three of the substituents mentioned above, or an N-disubstituted carbamoyl or carboxyl group esterified with a lower alkyl, phenyl, cycloalkyl or aralkyl residue. Preferably is
Z2og/eller Z^et hydrogenatom, en lavere alkoksykarbonylgruppe, Z2 and/or Z^ a hydrogen atom, a lower alkoxycarbonyl group,
en eventuelt substituert fenylgruppe eller en N,N-di-lavere-alkyl-karbamoylgruppe, mens Z2også kan være en lavere alkylgruppe. an optionally substituted phenyl group or an N,N-di-lower-alkyl-carbamoyl group, while Z 2 can also be a lower alkyl group.
hvori Rg representerer en gruppe wherein Rg represents a group
hvori n betyr 0, 1, 2 eller 3»og betyr et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, og R^betyr et hydrogenatom, en lavere alkyl-, cykloalkyl-, fenyl- eller aralkylgruppe, eller R^betyr en -C00E-gruppe, der £ betyr et hydrogenatom eller en saltdannende rest (når >.l), eller én lavere alkyl-, benzyl- elier fenylejs&errest, eller R^+betyr en Icarbaraoylgruppe, eventuelt N-substituert med en eller to lavere alkyl- eller alkenylgrupper, en fenylgruppe, en cykloalkylgruppe, en eller to aryl-lgtøre-alkyl- eller cykloalkyl-lévere-alkylgrupper, der fenyl- og cykloalkylgruppene eventuelt er substituert med hSyst én av substituenfcene som nevnt ovenfor, eller hvor R^og IU sammen med karbonatomet hvortil de er bundet representerer en eventuelt substituert cykloalkylgruppe, og Z^betyr et hydrogenatom eller en eventuelt substituert arylgruppe. Helst representerer R2en lavere-alkylgruppe, en benzylgruppe eventuelt sibstituert i fenylringen, en lavere-alkyl-acetatgruppe eller en K,II-di-lavere-alkylacetamidgruppe og Z^representerer et hydrogenatom eller en eventuelt substituert fenylgruppe. wherein n means 0, 1, 2 or 3" and means a hydrogen atom, a lower alkyl group, and R^ means a hydrogen atom, a lower alkyl, cycloalkyl, phenyl or aralkyl group, or R^ means a -C00E group, where £ means a hydrogen atom or a salt-forming residue (when >.1), or one lower alkyl, benzyl or phenyl ester residue, or R^+ means a Icarbaraoyl group, optionally N-substituted with one or two lower alkyl or alkenyl groups, a phenyl group, a cycloalkyl group, one or two aryl lower alkyl or cycloalkyl lower alkyl groups, where the phenyl and cycloalkyl groups are optionally substituted with hSyst one of the substituents as mentioned above, or where R^ and IU together with the carbon atom to which they are bound represents an optionally substituted cycloalkyl group, and Z represents a hydrogen atom or an optionally substituted aryl group. Preferably, R2 represents a lower alkyl group, a benzyl group optionally substituted in the phenyl ring, a lower alkyl acetate group or a K,II di-lower alkylacetamide group and Z represents a hydrogen atom or an optionally substituted phenyl group.
Uttrykket "lavere" slik det heri benyttes på alkyl- og alkoksygrupper betyr at angjeldende gruppe inneholder hSyst seks karbonatomer. Ked uttrykket "cykloalkyl" slik det benyttes i foreliggende beskrivelse, er ment en karbocyklisk ring med 5-3 karbonatomer. The term "lower" as used herein for alkyl and alkoxy groups means that the group in question contains up to six carbon atoms. As used in the present description, the term "cycloalkyl" means a carbocyclic ring with 5-3 carbon atoms.
Forbindelsene med de generelle formler I, II og III kan fremstilles ved anvendelse av flere i og for seg kjente måter ved å gå ut fra den substituerte oksediazolkjeme. Be substitu erte 1,2,4-oksadiazolderivater kan fremstilles ved anvendelse av et stort antall fremstillingsmåter, slik som beskrevet f.eks. The compounds with the general formulas I, II and III can be prepared using several methods known per se by starting from the substituted oxydiazole molecule. Be substituted 1,2,4-oxadiazole derivatives can be prepared using a large number of preparation methods, as described e.g.
av F, Eloy i Fortschr. Cheo. Forsch., bind 4v side 807 - 876 of F, Eloy in Fortschr. Cheo. Forsch., volume 4v pages 807 - 876
(1965), av P. Rajagopalan, i Tetrahedron Letters, nr. 5, side 311'r 312 (1969) og av F. Eloy og R. IJSwmaers i Bull Soc. Chim. Belg., 72, side 719 - 724 (1963). De substituerte 1,2,4-oksadiazolyl-eddiksyrer fremstilles helst ifølge de nedenfor angitte måter. (1965), by P. Rajagopalan, in Tetrahedron Letters, No. 5, pp. 311'r 312 (1969) and by F. Eloy and R. IJSwmaers in Bull Soc. Chim. Belg., 72, pages 719-724 (1963). The substituted 1,2,4-oxadiazolyl acetic acids are preferably prepared according to the methods indicated below.
Type IType I
Gruppen av 3-substituerte 1,2,4-oksadiazol-5-yleddiksyrer' der f.eks. betyr en 2,6-diklorfenyl-, 2,4,6-trimetylfenyl- eller :{'* 2-kioiv6-fluorfenylgruppe, en t.-alkylgruppe slik som t.butyl-eller adamantyl, og der Z^betyr et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe, en cykloalkyl-, aralkyl- (f.eks. benzyl) eller arylgruppe, kan fremstilles ved cykloaddi3jon av stabile og ^reaktive nitriloksyder med imidater av forskjellige nitriler til 1,2,4-oksadiazoler ifølge reaksjonsskjemaet: The group of 3-substituted 1,2,4-oxadiazol-5-yl diacids' where e.g. means a 2,6-dichlorophenyl-, 2,4,6-trimethylphenyl- or :{'* 2-kiloiv6-fluorophenyl group, a t-alkyl group such as t-butyl or adamantyl, and where Z^ means a hydrogen atom or a lower alkyl group, a cycloalkyl, aralkyl (e.g. benzyl) or aryl group, can be prepared by cycloaddition of stable and reactive nitrile oxides with imidates of various nitriles to 1,2,4-oxadiazoles according to the reaction scheme:
slik som beskrevet f.eks., av P. Rajagopalan i Tetrahedron Letters, nr. 5, side 3U - 312 (der R^og Z^har den betydning som er angitt ovenfor), fulgt av metallering av metylen (f.eks. -CH2-)-gruppen i forbindelsen med gruppen VI, og erstatning av metallatomet eller komponent med en karboksylgruppe, f .eks. ved virk-ningen av karbondioksyd (heretter kalles en slik erstatning for enkelhets skyld "karbonatering"). Reaksjonen mellom imidatene ' og nitriloksydene gjennomføres helst under vannfrie betingelser ved å blande de to reagenser sammen under avkjøling, omrøring av reaksjonsblandingen 1 omkring 1 time ved romtemperatur, fulgt av fjerning av overskytende imi dat ved fordampning i vakuum.. Noen orakrystalliseringer av produktet gir den ønskede rene 1,2,4-oksadiazolforbindelse. as described, e.g., by P. Rajagopalan in Tetrahedron Letters, No. 5, pages 3U-312 (wherein R^ and Z^ are as defined above), followed by metallation of the methylene (e.g. -CH2-) group in the connection with group VI, and replacement of the metal atom or component with a carboxyl group, e.g. by the action of carbon dioxide (hereafter such a replacement is called "carbonation" for the sake of simplicity). The reaction between the imidates and the nitrile oxides is preferably carried out under anhydrous conditions by mixing the two reagents together under cooling, stirring the reaction mixture 1 for about 1 hour at room temperature, followed by removal of excess imidate by evaporation in vacuo. Some oracrystallizations of the product give the desired pure 1,2,4-oxadiazole compound.
Utgangsinidatene kan fremstilles på i .og for seg kjente måter. f.eks. slik som beskrevet i Organic Synthesis, Coll. bind. 1, side 5 - 6, og av S.A. Glickmann et al. i J.A.C.S. (1943), 67»side 1020. The output initial data can be produced in ways known per se. e.g. as described in Organic Synthesis, Coll. volumes. 1, pages 5 - 6, and by S.A. Glickmann et al. in J.A.C.S. (1943), 67» page 1020.
Gruppen av 3-substituerte 1,2,4-oksadiazol-5-yleddiksyrer der f.eks. R^betyr en lavere alkylgruppe, en cykloalkylgruppe og The group of 3-substituted 1,2,4-oxadiazol-5-yl diacids where e.g. R 2 represents a lower alkyl group, a cycloalkyl group and
en fenylgruppe substituert med klor, fluor, hydroksy* lavere alkyl eller lavere alkoksy, eller en heterocyklisk gruppe, slik som 2-, a phenyl group substituted by chlorine, fluorine, hydroxy* lower alkyl or lower alkoxy, or a heterocyclic group, such as 2-,
eller 3-tienyl, 4- eller 5-lsoksazolyl eller 4-isotiazolyl, og der Zn er som angitt ovenfor, kan fremstilles ved omdanning av nitrilene med formelen: or 3-thienyl, 4- or 5-isoxazolyl or 4-isothiazolyl, and where Zn is as indicated above, can be prepared by converting the nitriles with the formula:
(der R^har den ovenfor angitte betydning) til de tilsvarende amidoksimer med den generelle formel: (where R^ has the meaning given above) to the corresponding amidoximes with the general formula:
på i og for seg kjente måter, fulgt av O-acylering f.eks. med syreanhydrider, rlnglukning av mellomproduktene til forbindelser med den generelle formel VI, fulgt av metallering og karbonatering. Denne fremgangsmåte for forbindelsene med den generelle formel VI er i og for seg kjent, f.eks. fra F. Eloy, Fortscfør.Chera. Forsch., bind 4, side 814. Faeks. fremstilles forbindelsene ved oppvarming av det tilsvarende o-acylerte amidoksim inntil det er nådd temperaturer mellom 120 og 170°C, helst omkring 150°C, fulgt av destillasjon, noe som gir en blanding bestående av vann og den ønskede 1,2,4-oksadiazolfarblndelse. Destillatet mettes ved tilsetning av kaliumkarbonat og man oppnår et tosjiktsystem. Det Svre sjiktet fjernes, tørkes over kalaiumklorid, vaskes med små mengder eter og destilleres om igjen. in ways known per se, followed by O-acylation e.g. with acid anhydrides, alkylation of the intermediates to compounds of the general formula VI, followed by metalation and carbonation. This method for the compounds of the general formula VI is known per se, e.g. from F. Eloy, Cont. Chera. Forsch., volume 4, page 814. Faeks. the compounds are prepared by heating the corresponding o-acylated amidoxime until temperatures between 120 and 170°C are reached, preferably around 150°C, followed by distillation, which gives a mixture consisting of water and the desired 1,2,4- oxadiazole dye mixture. The distillate is saturated by adding potassium carbonate and a two-layer system is obtained. The solid layer is removed, dried over potassium chloride, washed with small amounts of ether and distilled again.
I le taller ingen av metylengruppen og den etterfølgende karbonatering kan gjennomføres ved fremgangsmåter sora i og for seg er kjent, og som er beskrevet f.eks. i Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemle, 4. utgave (1970), bind 13/1, side 93 r 114, In fact, none of the methylene group and the subsequent carbonation can be carried out by methods which are known per se, and which are described e.g. in Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemle, 4th edition (1970), volume 13/1, page 93 r 114,
173 - 174, 296 - 350. Innføringen av f.eks. et lltiumatom eller 173 - 174, 296 - 350. The introduction of e.g. an lltium atom or
natriumatora kan gjennomfures f .ules. ved bruk av butyl-litium/TMSDA, butyl-litium/DABC$, litium-dlisopropylamin, litiumisopropyl-cykloheksylamin, litium-N,N-dimetylacetamid, litlum-blstrimetyl-silylacetamid, 2-litiuzn-l,3-dltian og 2-litium-l,3,5-tritian, sodium atora can be furrowed through f .ules. using butyl-lithium/TMSDA, butyl-lithium/DABC$, lithium-dlisopropylamine, lithiumisopropyl-cyclohexylamine, lithium-N,N-dimethylacetamide, lithium-bltrimethyl-silylacetamide, 2-lithium-1,3-dlthiane and 2- lithium-1,3,5-trithiane,
natriumhydri d, natriumaiaid, natriumnxetanolat, naftylnatrium, fenylnatrium, i inerte oppløsningsmidler (f.eks* penteny.^heksan, sodium hydride, sodium aiide, sodium nxethanolate, sodium naphthyl, phenyl sodium, in inert solvents (eg* penteny.^hexane,
toluen, dietyleter, tetrahydrofuran eller 1,2-dimetoksy-etan) og ved meget lave temperaturer, f *eks. -60°C eller lavere. toluene, diethyl ether, tetrahydrofuran or 1,2-dimethoxyethane) and at very low temperatures, e.g. -60°C or lower.
Erstatning av metallatomet eller av metaT T komponenten med en karboksylgruppe kan gjennomføres f,eks. ved tilsetning av en oppløsning av organometal 1 forbindelsen til frisk fasfc karbondioksyd på.hvilket det eventuelt er tilstede et sjikt av tørr dietyleter eller tetrahydrofuran, eller ved innføring av gassformig karbondioksyd over eller gjennom en oppløsning av organometall-forbindelsen. Replacement of the metal atom or of the metaT T component with a carboxyl group can be carried out, e.g. by adding a solution of the organometallic compound to fresh phase carbon dioxide on which a layer of dry diethyl ether or tetrahydrofuran is optionally present, or by introducing gaseous carbon dioxide over or through a solution of the organometallic compound.
Utgangsamidoksimet kan fremstilles ved fremgangsmåter som i og for seg er kjente og som beskrevet f .eks. av fULenaers, C. Moussebois og F. Eloy i "Heiv. Chia. Acta,, bind 45 (1962), side 441 - 446 (samt deri angitte referanser) og av CD. Hurd i In-organic Synthesis, bind 1, side 39. The starting amidoxime can be prepared by methods that are known per se and as described, e.g. by fULenaers, C. Moussebois and F. Eloy in "Heiv. Chia. Acta,, vol. 45 (1962), pp. 441 - 446 (including references therein) and by CD. Hurd in In-organic Synthesis, vol. 1, p 39.
Type IIType II
De substituerte 1,2,4-^dioksadiazol-3,5-yl-dleddiksyrene ifølge formel II kan fremstilles fra forbindelser med den generelle formel: The substituted 1,2,4-^dioxadiazol-3,5-yl-diacetic acids according to formula II can be prepared from compounds of the general formula:
. der Z2og Z- er som angitt ovenfor ved dobbeltmetallering*og etter-følgende dobbeltkarbonatering» . where Z2 and Z- are as stated above for double metallization* and subsequent double carbonation"
Forbindelsene med formel IX kan fremstilles f.eks. ved omdanning av nitriler til det tilsvarende amidoksimer fulgt av 0-acylerlng med f .eies. syreanhydrider og ringslutning av mellomproduktene. The compounds of formula IX can be prepared, e.g. by conversion of nitriles to the corresponding amidoxime followed by 0-acylation with f .eies. acid anhydrides and cyclization of the intermediates.
Type IIIType III
De 5-substituerte l,2,4-oksadiasol-3-yleddiksyreforbind-, eisene der R2angir en rettkjedet lavere alkyl (helst metyl)-gruppe, eventuelt substituert med en forgrenet alkylgruppe, cykloalkyl-, fenyl-, eller en umettet lieterbcykiisk gruppe (f.eks. ifølge formelen -CH^-R^), og Z^betyr et hydrogenatom, kan fremstilles ved dobbel tiaetallering av forbindelser, f .eks. med den generelle formelt The 5-substituted 1,2,4-oxadiazol-3-ylacetic acid compounds where R2 denotes a straight-chain lower alkyl (preferably methyl) group, optionally substituted with a branched alkyl group, cycloalkyl, phenyl, or an unsaturated lower alkyl group ( e.g. according to the formula -CH^-R^), and Z^ denotes a hydrogen atom, can be prepared by double thiaetallation of compounds, e.g. with the general formal
(der R^ er som angitt ovenfor), fulgt av dobbeltkarbonatering og monodekarboksylering av substituentene i 5-stillingen 1 oksadia-zolfcjemen. (where R 1 is as indicated above), followed by double carbonation and monodecarboxylation of the substituents in the 5-position of the 1 oxadiazulfene.
Forbindelsene med formel X kan fremstilles f.efes. ifb*lge de foretrukkede reaksjonsskjemaer for oksadiazolringdannel-sen, slik som angitt under type I. The compounds of formula X can be prepared f.efes. according to the preferred reaction schemes for the oxadiazole ring formation, as indicated under type I.
I flere tilfeller kan 5-substituenter innføres f .eks. ved selektiv reaksjon av 5-oddiksyregruppen 1 de tilsvarende biseddiksyrer med isocyanter, noe som resulterer i Rg-substituenter av typen In several cases, 5-substituents can be introduced, e.g. by selective reaction of the 5-acetic acid group 1 the corresponding biacetic acids with isocyanates, resulting in Rg substituents of the type
der R betyr resten som stammer fra isocyanatet. where R means the residue originating from the isocyanate.
Forbindelsene med de generelle formler I, II og IIIThe compounds of the general formulas I, II and III
såvel som de mellomliggende organo-metallforløpere kan således benyttes som utgangsstoffer for fremstillingen av andre produkter, hvilke er nye og hvilke utgjør et annet trekk ved oppfinnelsen. as well as the intermediate organo-metallic precursors can thus be used as starting materials for the production of other products, which are new and which constitute another feature of the invention.
Som utgangsstoffer kan det benyttes syrer med formlene I, II og III som sådanne, eller aktive derivater av disse syrer, slik som forskjellige typer anhydrider (inkludert blandede anhydrider) , syreklorider og aktive estere. As starting materials, acids with the formulas I, II and III can be used as such, or active derivatives of these acids, such as various types of anhydrides (including mixed anhydrides), acid chlorides and active esters.
Som sluttderivater kan det fremstilles:As final derivatives, the following can be produced:
(A) Estere med den generelle formel:(A) Esters of the general formula:
der FU og Z*har Gamme betydning som angitt ovenfor i forbindelse med formel I, og 1^betyr en lavere alkyl-., cykloalkyl-, benzyl-, benzhydryl- eller fonacylrest; where FU and Z* have the same meaning as indicated above in connection with formula I, and 1^ means a lower alkyl, cycloalkyl, benzyl, benzhydryl or phonacyl residue;
elleror
der Z2og Zjer som angitt ovenfor og E2betyr lavere alkyl, cyklor alkyl, ar alkyl, fenyl, fenacyl eller benzhydryl, der fenylresten . eventuelt er substituert med halogen, eventuelt forestret karboksy, lavere alkoksy, lavere alkyltio, lavere alkyl-lavere-alkoksy og lavere-alkoksy-lavere-alkylkarbonyl; where Z 2 and Z are as stated above and E 2 means lower alkyl, cycloalkyl, ar alkyl, phenyl, phenacyl or benzhydryl, where the phenyl residue . is optionally substituted with halogen, optionally esterified carboxy, lower alkoxy, lower alkylthio, lower alkyl-lower-alkyloxy and lower-alkyl-lower-alkylcarbonyl;
elleror
der R« og Z^har den samme betydning son angitt ovenfor i forbindelse med formel III, og E^betyr en lavere alkyl-, cykloalkyl-, araUcyl-, fenyl-, fenacyl-, eller benzhydrylgruppe, der fenylrest-ene eventuelt er substituert med halogen, eventuelt forestret karboksy, lavere alkoksy, lavere alkyltio, lavere-alkyl-lavere-alkoksy, lavere-alkoksy-lavere-alkylkarbonyl. where R" and Z" have the same meaning as stated above in connection with formula III, and E" means a lower alkyl, cycloalkyl, araUcyl, phenyl, phenacyl, or benzhydryl group, where the phenyl residues are optionally substituted with halogen, optionally esterified carboxy, lower alkoxy, lower alkylthio, lower-alkyl-lower-alkyl, lower-alkyl-lower-alkylcarbonyl.
Omdanning av forbindelser med formlene I, II og IIITransformation of compounds of formulas I, II and III
til de tilsvarende estere lean gjennomføres på i og for seg kjent måte, når det gjelder de mindre stabile syrer I pg II tilpasses reaksjonsbetingelsene følsomheten for de heller reaktive eddik-syregrupper som involveres. to the corresponding esters lean is carried out in a manner known per se, in the case of the less stable acids I pg II the reaction conditions are adapted to the sensitivity of the rather reactive acetic acid groups involved.
Estrene ifølge formlene XII og XIV kan også fremstilles ved å omsette de mellomliggende organometallforløpere (slike benyttes for fremstilling av syrene) og helst de litiumholdlge for-løperne, med klormaursyreestere med de tilsvarende esterrester. The esters according to the formulas XII and XIV can also be prepared by reacting the intermediate organometallic precursors (such are used for the production of the acids) and preferably the lithium-containing precursors, with chloroformate esters with the corresponding ester residues.
( B) Amider(B) Amides
Pricisre,sekundære og tertiære amider kan fremstilles fra reaktive mellomprodukter (f.eks. syreklorider og anhydrider) avledet fra syrene med de generelle formler I, II og III ved anvendelse av kjente fremgangsmåter eller ved reaksjon av disse Precise, secondary and tertiary amides can be prepared from reactive intermediates (e.g. acid chlorides and anhydrides) derived from the acids of the general formulas I, II and III using known methods or by reaction of these
syrer med fosfazo-mellomprodukter, fremstilt in situ fra aminer og fosfortrlklorldet. Et vidt spektrum av sekundære amider kan også fremstilles ved to fremgangsmåter med stor anvendelighet som begge omfatter et vidt spektrum lsocyanater som reaktive midler. acids with phosphazo intermediates, prepared in situ from amines and the phosphoric acid chloride. A wide spectrum of secondary amides can also be prepared by two methods with great applicability, both of which include a wide range of isocyanates as reactive agents.
I den første av disse to fremgangsmåter omsettes a-metallerte 1,2,4-oksadiazoler, slik som de som benyttes for fremstilling av olædiazolyleddiksyrer med formlene I og II ifølge den generelle formel In the first of these two methods, α-metalated 1,2,4-oxadiazoles, such as those used for the preparation of oleadiazolylacetic acids with the formulas I and II, are reacted according to the general formula
eller or
der R£,Z<*>, ZJog Z^ er som angitt ovenfor for R^, Z^, Z2og Zy eller betyr grupper som lett kan omdannes til disse grupper innenfor definisjonen av 11^, % lf Zzog Z^og som kan påvirkes eller reagere under reaksjonsbetingelsene, og der B betyr et metallatom where R£, Z<*>, ZAnd Z^ are as stated above for R^, Z^, Z2 and Zy or mean groups which can easily be converted into these groups within the definition of 11^, % lf Zzog Z^ and which can be influenced or react under the reaction conditions, and where B means a metal atom
T TT T TT
Me eller en gruppe He -Hal, der romertallet antyder netallvalen-sen og der Hal betyr et halogen, helst klor eller brom, med isocyanater under egnede betingelser.. Egnede substituerende metall-atomer eller metallholdige grupper er litium-, natrium- og magne- Me or a group He -Hal, where the Roman numeral indicates the net valence and where Hal means a halogen, preferably chlorine or bromine, with isocyanates under suitable conditions. Suitable substituting metal atoms or metal-containing groups are lithium, sodium and magnesium
siumklorid eller magnesiumbroiiiia, og litium er foretrukket.sium chloride or magnesium bromide, and lithium is preferred.
Ifølge en foretrukket fremgangsmåte innføres et.litium-atom ved hjelp av H-Li-utbytting ved bruk av reagenser slik som n-butyllitium. Generelt oppnås det moderate til meget gode utbytter n&rjiman går ut fra laetallerte (f .eks. litium- eller natrium-holdige) forbindelser der i det minste to substituenter (slik According to a preferred method, a lithium atom is introduced by means of H-Li exchange using reagents such as n-butyllithium. In general, moderate to very good yields are obtained when starting from low-level (e.g. lithium- or sodium-containing) compounds in which at least two substituents (such
som fenyl. innettede heterocykliske radikaler eller andre grupper, slik som karboalkoksy) er tilstede, hvilke er istand til^.stabili-sering av det dannede karbanion ved lave temperaturer, og hvilke er bundet direkte til det metallerte karbonatom. - such as phenyl. cross-linked heterocyclic radicals or other groups, such as carboalkoxy) are present, which are capable of stabilizing the formed carbanion at low temperatures, and which are bound directly to the metalated carbon atom. -
Ifølge den andre fremgangsmåt«j^i for fremstilling av sekundære amider, omsettes 1,2,4-oksadiazolyleddiksyrene med forskjellige isocyanater i egnede, valgte oppløsningsmidler (f.eks. 3,5-dimetyi-l,2,4-oksadiazol), og helst i nsarvær av partikkel-formige katalysatorer. Denne fremgangsmåte gir videre muligheter According to the second method for the production of secondary amides, the 1,2,4-oxadiazolylacetic acids are reacted with various isocyanates in suitable, selected solvents (e.g. 3,5-dimethyl-1,2,4-oxadiazole), and preferably in the presence of particulate catalysts. This method offers further possibilities
enn den første fremgangsmåta idet at man i dette tilfelle fra - than the first method in that in this case one from -
forbindelser med de generelle formler I, II og III også oppnår moderate til meget gode utbytter av amid, slik at forbindelser compounds of the general formulas I, II and III also achieve moderate to very good yields of amide, so that compounds
med formelen XVII C:with the formula XVII C:
der R betyr resten som stammer fra isocyanatet, også kan oppnås i tillegg til amidderivatene med formlene where R means the residue originating from the isocyanate, can also be obtained in addition to the amide derivatives with the formulas
I forbindelser med den generelle formel II ser eddiksyregruppen i 5-stilling i oksadiazolkjemen ut til å vtøre meget i mere reaktiv enn eddiksyregruppen i 3-stilling, noe som ofte gir mulighet for en så og si selektiv reaksjon av eddiksyregruppen i 5-stilling når Z2og Z^er riktig valgt, med et isocyanat i et egnet oppløsningsmiddel under vazmfrie betingelser, under en inert gassatmosfeare og i nærvær av små mengder av en egnet ikke sterkt basisk katalysator. In compounds with the general formula II, the acetic acid group in the 5-position of the oxadiazole ring appears to be much more reactive than the acetic acid group in the 3-position, which often allows for a so-called selective reaction of the acetic acid group in the 5-position when Z2 and Z is properly chosen, with an isocyanate in a suitable solvent under vapor-free conditions, under an inert gas atmosphere and in the presence of small amounts of a suitable non-strongly basic catalyst.
Betingelsene for bruken av forskjellige typer egnede katalysatorer er kjent fra sydafrikansk patent nr. 71/7432. The conditions for the use of various types of suitable catalysts are known from South African Patent No. 71/7432.
(C) Det kan fremstilles et stort spektrum salter fra 1,2,4-oksadiazolyleddiksyrene ifølge oppfinnelsen på i og for seg kjent (C) A large spectrum of salts can be prepared from the 1,2,4-oxadiazolylacetic acids according to the invention in ways known per se
måte. manner.
Det vil være klart at i estrene og amidene slik.de fremstilles fra utgangssyrene og organometallforbindelsene med de generelle formler I, II, III, XV yXVI ZS^røC ifølge de angitte og ovenfor beskrevne måter»aå kan substituttene som er tilstede i disse forbindelser omdannes til andre grupper (f.eks. ved fjerning av de beskyttende grupper) eller at andre substituenter, It will be clear that in the esters and amides as they are prepared from the starting acids and organometallic compounds of the general formulas I, II, III, XV yXVI ZS^røC according to the ways indicated and described above, the substituents present in these compounds can be converted to other groups (e.g. by removing the protecting groups) or that other substituents,
som ikke påvirker strukturen, av disse fremstilte forbindelser, kan innfbres senere på i og for seg. kjent måte. which do not affect the structure, of these manufactured compounds, can be introduced later in and of themselves. known way.
Et spesielt trekk ved oppfinnelsen utgjøres av nye penicillan- og cefalosporansyrederivater, ved fremgangsmåter for disses fremstilling og av farmasøytiske sammensetninger som inneholder dem. A special feature of the invention is constituted by new penicillin and cephalosporanic acid derivatives, by methods for their production and by pharmaceutical compositions containing them.
Disse nye penicillansyre- og cefalosporansyrederivater ifølge .foreliggende oppfinnelse er forbindelser med de generelle formler: These new penicillanic acid and cephalosporanic acid derivatives according to the present invention are compounds with the general formulas:
der Q angir gruppen, where Q denotes the group,
der U betyr en amidogruppe (f.eks. sakkaryl, succininido eller, ftalimido) eller en gruppe OE<*>der E<*>betyr hydrogen, et saltdannende kation (f.eks. alkalimetall, jordalkalimetall og aminkation), en ester-rest slik som en lavere alkylgruppe, eventuelt substituert med en levere alkanoyloksygruppe som også kan være substituert, en silyl-, en fenacyl-, en benzyl-, en benzhydryl-, en trikloretyl- eller tert.-butylgruppe, X betyr et hydrogenatom, where U means an amido group (e.g. saccharyl, succininido or, phthalimido) or a group OE<*>where E<*>means hydrogen, a salt-forming cation (e.g. alkali metal, alkaline earth metal and amine cation), an ester- residue such as a lower alkyl group, optionally substituted with a free alkanoyloxy group which may also be substituted, a silyl, a phenacyl, a benzyl, a benzhydryl, a trichloroethyl or tert-butyl group, X means a hydrogen atom,
en hydroksygruppe, en lavere alkanoyloksygruppe (helst acetoksy) eller resten av et nukleofilt middel, slik som et halogenatom, a hydroxy group, a lower alkanoyloxy group (preferably acetoxy) or the residue of a nucleophilic agent, such as a halogen atom,
en agidogruppe, en cyanogruppe, en karbamoyloksygruppe,..,en eventuelt substituert mononuklear heterocyklisk gruppe som inneholder et svovel- eller nitrogenatom (f.eks. pyridinyl), en gruppe -S-Q<*>an agido group, a cyano group, a carbamoyloxy group,.., an optionally substituted mononuclear heterocyclic group containing a sulfur or nitrogen atom (e.g. pyridinyl), a group -S-Q<*>
(der Q<1>betyreST diazolyl-, triazolyl-, tetrazolyl-., t&azolyl-, tiadiazolyl-, tiatriazolyl-, oksazolyl-, oksadiazolyl-, (ben^Lmida-zolyl-, benzoksazolyl-, triazolo-pyridinyl- eller pjfcjrinylgruppe) eller X betyr en aminogruppe når Q betyr en gruppe ued formelen XX, R^er som angitt ovenfor med henblikk på formel I, men også (where Q<1>meansST diazolyl-, triazolyl-, tetrazolyl-., t&azolyl-, thiadiazolyl-, thiatriazolyl-, oxazolyl-, oxadiazolyl-, (ben^Lmidazolyl-, benzoxazolyl-, triazolo-pyridinyl- or pjfcjrinyl group) or X means an amino group when Q means a group of the formula XX, R^ is as indicated above with respect to formula I, but also
H H
betyr en karboksymetylgruppe og betyr, kombinert med den ovenfor angitte definisjon for R-^, et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe eventuelt substituert med et klor- eller fluoratom, en lavere alkoksygruppe, en cykloalkylgruppe, en fenylgruppe, hvilken selv eventuelt er substituert med høyst tre av de substituenter som er nevnt ovenfor, eller ZJ representerer en karboksygruppe som er forestret med en lavere alkyl-, fenyl-, cykloalkyl- eller aralkylrest, der nevnte fenylradikaler eventuelt er substituert med h8yst én av de substituenter som er nevnt ovenfor, eller Z£ means a carboxymethyl group and means, combined with the above definition for R-^, a hydrogen atom, a lower alkyl group optionally substituted with a chlorine or fluorine atom, a lower alkoxy group, a cycloalkyl group, a phenyl group, which itself is optionally substituted with at most three of the substituents mentioned above, or ZJ represents a carboxy group which is esterified with a lower alkyl, phenyl, cycloalkyl or aralkyl residue, where said phenyl radicals are optionally substituted with at least one of the substituents mentioned above, or Z£
betyr en karbamoylgruppe, eventuelt K-substituert med en eller to lavere alkylgrupper, en fenyl-, en mononuklear femleddet heterocyklisk gruppe, en cykloalkylgruppe, en eller to aryl-lavere-alkyl- eller cykloalkyl-lavere-alkylgrupper, der fenyl- og cykloalkylgruppene eventuelt er substituert med høyst én av substltu-entene som angitt ovenfor, eller Z£ representerer en karbamoylgruppe med nitrogenatomet som ledd i en heterocyklisk ring (f.eks.. morfolino), og der ZJ betyr hydrogen i kombinasjon med R-^ repre-senterende en eddiksyrerest. means a carbamoyl group, optionally K-substituted with one or two lower alkyl groups, a phenyl, a mononuclear five-membered heterocyclic group, a cycloalkyl group, one or two aryl-lower-alkyl or cycloalkyl-lower-alkyl groups, where the phenyl and cycloalkyl groups optionally is substituted with at most one of the substituents as stated above, or Z£ represents a carbamoyl group with the nitrogen atom as a member of a heterocyclic ring (e.g. morpholino), and where ZJ means hydrogen in combination with R-^ representing an acetic acid residue.
Uttrykket "lavere" slik' det heri anvendes på alkanoyloksygruppe r angir at gruppen inneholder høyst 6 karbonatomer. The expression "lower" as used herein for alkanoyloxy group r indicates that the group contains at most 6 carbon atoms.
der 0. er som angitt ovenfor, og R2og Z/+er som definert ovenfor med henblikk på formel III. where O is as defined above, and R 2 and Z are as defined above for formula III.
En foretrukket gruppe forbindelser ifølge oppfinnelsenA preferred group of compounds according to the invention
er de mod den generelle formel XVIII, der symbolet R^betyr en lavere alkylgruppe, en adamantylgruppe, halogenmetyl, hydroksy-metyl, karboksymetyl, laver alkoksyaetyl, benzyl eller fenyl, eventuelt bærende en, to eller tre substituenter valgt blant klor og lavere alkylgrupper, eller en enkel nitrogruppe, og mere spesielt R^betyr en metyl-, etyl-, metoksy-metyl-, 2,6-diklorfenyl-, 2,4,6-trimetylfenyl- eller en lcarboksymetylgruppe, Z£ betyr et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, en eventuelt substituert fenylgruppe, med substituenter som angitt ovenfor, en forestret karboksygruppe eller en karbamoylgruppe, og alkalimetall, jordalkalimetall og they are against the general formula XVIII, where the symbol R^ denotes a lower alkyl group, an adamantyl group, halomethyl, hydroxymethyl, carboxymethyl, lower alkoxyethyl, benzyl or phenyl, optionally bearing one, two or three substituents selected from chlorine and lower alkyl groups, or a single nitro group, and more particularly R^ means a methyl, ethyl, methoxymethyl, 2,6-dichlorophenyl, 2,4,6-trimethylphenyl or a lcarboxymethyl group, Z£ means a hydrogen atom, a lower alkyl group, an optionally substituted phenyl group, with substituents as indicated above, an esterified carboxy group or a carbamoyl group, and alkali metal, alkaline earth metal and
amiiisalter derav.amii salts thereof.
En annen foretrukket gruppe forbindelser er den iaed den generelle formel XXIV, der R2betyr en metyl- eller etyl-gruppe eller en gruppe -CHg-R^»der R^betyr f orgrene.t alkyl, cykloalkyl, fenyl, lavere alkoksykarbonyl, en N-monosubstituert karbamoylgruppe eller en umettet heterocyklisk gruppe, og der Z^har den samme betydning som angitt ovenfor, og alkalimetall-, jorda Tlf al ime tall og aminsalter derav. Another preferred group of compounds is that of the general formula XXIV, where R 2 means a methyl or ethyl group or a group -CH 2 -R 2 where R 2 means lower alkyl, cycloalkyl, phenyl, lower alkoxycarbonyl, a N -monosubstituted carbamoyl group or an unsaturated heterocyclic group, and where Z has the same meaning as stated above, and alkali metal, earth Tlf al ime numbers and amine salts thereof.
De terapeutisk brukbare forbindelser lfSige oppfinnelsen kan fremstilles på flere forskjellige måter, hver av hvilke er en anvendelse av en fremgangsmåte som i og for seg er kjent for fremstilling av penicilliner og cefalosporiner. IfSlge et trekk ved oppfinnelsen fremstilles forbindelser med de.generelle formler XVIII og XXIV ved å omsette et salt, en ester eller et amid av en 6-aminopenicillan- eller 7-aminocefalosporansyreforbindelse med formelen The therapeutically useful compounds according to the invention can be prepared in several different ways, each of which is an application of a method known in itself for the preparation of penicillins and cephalosporins. According to a feature of the invention, compounds with the general formulas XVIII and XXIV are prepared by reacting a salt, an ester or an amide of a 6-aminopenicillanic or 7-aminocephalosporanic acid compound with the formula
(der X ér son angitt ovenfor), med subst!tuenten X når den er en hydroksy- eller amlnogruppe helst beskyttet, med en aktiv ester (f.eks. 2,4-dinitrofenylester, p-nitrofenylester eller N-hydroksysuccinimidoester) av en syre med den generelle formel: der R^og Z£ er som angitt ovenfor for R^ og Z£ eller representerer grupper som lett kan omdannes til de innenfor definisjonen for R^og Z£ og som også kan påvirkes eller reagere under reaksjonsbetingelsene som benyttes (f. eks. beskyttet amino*hydroksy-og karboksygrupper), eller (where X is as defined above), with the substituent X when it is a hydroxy or amino group preferably protected, with an active ester (e.g. 2,4-dinitrophenyl ester, p-nitrophenyl ester or N-hydroxysuccinimido ester) of a acid of the general formula: where R^ and Z£ are as indicated above for R^ and Z£ or represent groups which can be easily converted into those within the definition for R^ and Z£ and which can also be affected or reacted under the reaction conditions used (e.g. protected amino*hydroxy and carboxy groups), or
der R<*>og zj er som angitt ovenfor for R2og Z^eller beÆyr grupper som lett kan omdannes til disse innenfor definisjonen av R2og Z^og som også kan. påvirkes eller reagere under reaksjonsbetingelsene, eventuelt fulgt ttv ytterligere substitusjon av forbindelsene som oppnås på denne måte eller omdannelse av de tilstedeværende substituenter til andre' på. i og for seg kjent måte. where R<*> and zj are as indicated above for R 2 and Z^ or denote groups which can easily be converted into these within the definition of R 2 and Z^ and which can also. are affected or react under the reaction conditions, optionally followed by further substitution of the compounds obtained in this way or conversion of the substituents present into others'. in and of itself known manner.
Istedenfor aktive estere, avledet fra syrene med-de gene- reile formler XXX og XXXI kan andre funksjonelle derivater av disse syrer som er egnet som acyleringsmidler for en primar aminogruppe benyttes. Slike derivater omfatter f.eks. de tilsvarende karboksyliske klorider, bromider, syreanhydrider Inkludert blandede anhydrider fremstilt fra sterkere syrer, slik som lavere alifa-tiske monoestere av karboniske syrer, av alkyl- og arylsulfonsyrer og av mere sterisk behindrede syrer slik som difenyleddiksyre. Instead of active esters, derived from the acids with the general formulas XXX and XXXI, other functional derivatives of these acids which are suitable as acylating agents for a primary amino group can be used. Such derivatives include e.g. the corresponding carboxylic chlorides, bromides, acid anhydrides Including mixed anhydrides prepared from stronger acids, such as lower aliphatic monoesters of carboxylic acids, of alkyl and aryl sulfonic acids and of more sterically hindered acids such as diphenylacetic acid.
Videre kan et syreazid eller en aktiv tioester (f.eks. med tio-fenol eller tioeddiksyre) av syrene benyttes. Alternativt kan Furthermore, an acid azide or an active thioester (e.g. with thiophenol or thioacetic acid) of the acids can be used. Alternatively, you can
. de frie syrer med de generelle fortaler XXX og XXXI koples med 6-aminopenicillan- eller 7-amlnocefalosporansyreforbindeisen ved bruk av et karbodilmidreagens. Istedenfor Qyii <teiifrtoe^<g>gȣ=*B05-pinitiiiiofLiijiluu Lill ~ kan et tilsvarende azolid, dvs. et amid av den tilsvarende syre hvis anidnitrogen er et ledd i en kva&iaromatisk . the free acids with the general prefixes XXX and XXXI are coupled with the 6-aminopenicillan or 7-amlnocephalosporanic acid linker using a carbodilimide reagent. Instead of Qyii <teiifrtoe^<g>gȣ=*B05-pinitiiiiofLiijiluu Lill ~ a corresponding azolide, i.e. an amide of the corresponding acid whose anide nitrogen is a member of a qua&iaromatic
5-leddet ring som inneholder minst to hydrogenatomer, f.eks. imidazol, pyrazol, tiazolene, benzimidazol, behzotriazol og deres substituerte derivater, benyttes. Fremgangsmåtene for utføring . av disse reaksjoner for å oppnå et penicillin eller et e.efalo-sporin og fremgangsmåtene som benyttes for å isolere forbindelsene som fremstilles på denne måte er vel kjent i teknikkens stand for tilsvarende forbindelser 5 se f .eks. britiske patenteirfe&F. 932.644, 957.570, 959.054, 952.519, 932.530, 967.108 og 967.890). 5-membered ring containing at least two hydrogen atoms, e.g. imidazole, pyrazole, thiazolenes, benzimidazole, bezotriazole and their substituted derivatives are used. The procedures for execution. of these reactions to obtain a penicillin or an e.cephalosporin and the methods used to isolate the compounds produced in this way are well known in the state of the art for corresponding compounds 5 see e.g. British patent heirfe&F. 932.644, 957.570, 959.054, 952.519, 932.530, 967.108 and 967.890).
Esteren, saltet eller amidet av produktet som oppnåsThe ester, salt or amide of the product obtained
ved den ovenfor angitte fremgangsmåte kan på kjent måte omdannes til de tilsvarende penicillan- eller cefalosporansyrederivater, f.eks. når en silyl (f.eks. trialkylsilyl)-ester av utgangsstof-fenne med formlene XXV - XXIX benyttes som reaktant, og den for-estrende gruppe kan lett hydrolyseres for å oppnå den tilsvarende syreforbindelse med de generelle formler XVIII og XXIV. by the method indicated above can be converted in a known manner into the corresponding penicillin or cephalosporanic acid derivatives, e.g. when a silyl (e.g. trialkylsilyl) ester of the starting material with the formulas XXV - XXIX is used as reactant, and the esterifying group can be easily hydrolyzed to obtain the corresponding acid compound with the general formulas XVIII and XXIV.
En annen fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen for fremstilling av forbindelser med de generelle formler XVIII og XXIV omfatter omsetning av en syre med de generelle formler XXX og XXXI Another method according to the invention for the preparation of compounds with the general formulas XVIII and XXIV comprises the reaction of an acid with the general formulas XXX and XXXI
og med den generelle formel:and with the general formula:
der og Z^ er som angitt ovenfor for Z^og Z^eller representerer grupper soia lett kan omdannes til disse grupper innenfor definisjonen av Z2 og Z^, hvilke kan påvirkes eller reagere under reaksjonsbetingelsene, med en 6-isocyanatpenicillansyre eller where and Z^ are as indicated above for Z^ and Z^ or represent groups which can easily be converted into these groups within the definition of Z2 and Z^, which can be affected or reacted under the reaction conditions, with a 6-isocyanate penicillanic acid or
-7-isocyanatcefalosporaxisyreforbindelse med formelen 0=C=«N-Y, der-7-isocyanate cephalosporaxic acid compound of the formula 0=C=«N-Y, where
Y representerer radikalene med formlene XIX og XX med atomerY represents the radicals of formulas XIX and XX with atoms
eller grupper som besteytter karboksygruppen og eventuelt hydroksy-eller aminogruppen hvis disse er tilstede, dvs. når X i formelen XX er hydroksy eller amino. Helst er gruppen som beskytter kar-boksyradikalet eller hydroksyradikålet når dette er tilstede,<*>i 6-isocyanatopenicillan- eller 7-isocyanatocefalosporansyrereaktant-en en di- eller trialkylsilylgruppe som lett kan fjernes fra det resulterende produkt ved hydrolyse. or groups representing the carboxy group and possibly the hydroxy or amino group if these are present, i.e. when X in the formula XX is hydroxy or amino. Preferably, the group protecting the carboxy radical or hydroxy radical when present, in the 6-isocyanatopenicillan or 7-isocyanatocephalosporanic acid reactant is a di- or trialkylsilyl group which can be easily removed from the resulting product by hydrolysis.
Reaksjonen mellom en karboksylsjyre méd formelen XXX, XXXI og XXXII og et isocyanat med formelen 0=C=H-Y gjennomføres helst i et inert organisk opplSsningsmiddel slik som to luen, diklormetan, benzonitrll eller 3»5-dimetyl-l,2,4-oksadiazg&. En liten mengde av en organisk base,, f.eks. et substituert imidazol slik som N-vinylimidazol, N-metylbenzimidazol eller N-isopropyl-benzimidazol, kan tjene som katalysator. Disse og andre beting-eiser for bruken av forskjellige typer egnede katalysatorer er beskrevet i sydafrlkansk patent nr. 71/7432. Reaksjonen skjer i henhold til det reaksjonsskjerna som er angitt nedenfor for f. eks. peni cillansyrederivater. The reaction between a carboxylic acid with the formula XXX, XXXI and XXXII and an isocyanate with the formula 0=C=H-Y is preferably carried out in an inert organic solvent such as toluene, dichloromethane, benzonitrile or 3'5-dimethyl-1,2,4-oxadiaz& . A small amount of an organic base, e.g. a substituted imidazole such as N-vinylimidazole, N-methylbenzimidazole or N-isopropyl-benzimidazole can serve as catalyst. These and other conditions for the use of various types of suitable catalysts are described in South African patent no. 71/7432. The reaction takes place according to the reaction nucleus indicated below for e.g. penicillanic acid derivatives.
der-E" representerer en gruppe som beskytter karboksylgruppen under reaksjonen og som fjernes etter reaksjonen, f.eks. ved hydrolyse, hydrogenering eller en substitusjonsreaksjon med basiske eller nukleofile midler. der-E" represents a group which protects the carboxyl group during the reaction and which is removed after the reaction, for example by hydrolysis, hydrogenation or a substitution reaction with basic or nucleophilic agents.
I en annen fremgangsmåte for itemstilling av penlcillan-og cefalosporancyrederivatene med de generelle formler XVIII og XXIV omsettes en 6-isocyanatopenicillan- eller 7-isocyanatocefalo-sporansyreforbindelse 0=C=N-Y (der Y er som angitt ovenfor) med karboksygruppen og hydroksy- eller amino gruppen, hvis disse er til--'. In another method for preparing the penicillin and cephalosporanic acid derivatives with the general formulas XVIII and XXIV, a 6-isocyanatopenicillan or 7-isocyanatocephalosporanic acid compound 0=C=N-Y (where Y is as stated above) is reacted with the carboxyl group and hydroxy or amino the group, if these are to--'.
stede, beskyttet på egnet måte, med organometallforbindelse med formelen A-Me1, A-MeII-Hal eller A-HeI3:-A (der A betyr en gruppe present, suitably protected, with an organometallic compound of the formula A-Me1, A-MeII-Hal or A-HeI3:-A (where A means a group
med den generelle formeltwith the general formal
(der z5 og 2^ er som angitt ovenfor), Me angir et metallatom, f.eks. litium, natrium eller magnesium, og tallene I og II antyder valensen, og Kal betyr et halogen, helst et klor- eller (where z5 and 2^ are as indicated above), Me denotes a metal atom, e.g. lithium, sodium or magnesium, and the numbers I and II indicate the valency, and Kal means a halogen, preferably a chlorine or
br$9trtom)> fulgt av hydrolyse av mellomproduktet som oppnås forbr$9trtom)> followed by hydrolysis of the intermediate which is obtained for
å fjerne metallionet, og enhver hydrolyserbare gruppe som beskytter karboksy- (eller hydroksy-) gruppen. Reaksjonen gjennomføres i et vansaføEitt organisk opp løsningsmiddel under betingelser som favoriserer en reaksjon av Grignardtypen, -formatskytypen eller en analog type. En tilsvarende reaksjonsfremgangsmåte er kjent fra britisk patent nr. 1.268.536 og sydafrikansk patent,.nr. 70/8521. to remove the metal ion, and any hydrolyzable group protecting the carboxy (or hydroxy) group. The reaction is carried out in a denatured organic solvent under conditions that favor a reaction of the Grignard type, the formate cloud type or an analogous type. A similar reaction procedure is known from British patent no. 1,268,536 and South African patent, no. 70/8521.
Isocyanatutgangsstoffene med den generelle formel 0=C=N-Y (der Y er som angitt ovenfor) kan fremstilles ved å om sette fosgen med et penicillan- eller cefalosporansyredérivat slik som kjent fra britisk patent nr. 1.268.536 og sydafrlkansk patent nr. 70/8521. The isocyanate starting materials of the general formula 0=C=N-Y (where Y is as indicated above) can be prepared by reacting phosgene with a penicillan or cephalosporanic acid derivative as known from British Patent No. 1,268,536 and South African Patent No. 70/8521 .
finn annen fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med de generelle formler XVIII og XXIV omfatter omsetning av en syre med de generelle formler XXX, XXXI og XXXII med en find another process for preparing the compounds of the general formulas XVIII and XXIV comprises reacting an acid of the general formulas XXX, XXXI and XXXII with a
-in situ fremstilt fosfazoforbindelse slik som den oppnås ved omsetning av fosfortriklorid og et aminsalt (helst et trietylamin-salt) av en forbindelse ifølge formlene XXV, XXVI, XXVIII og - in situ produced phosphazo compound as obtained by reacting phosphorus trichloride and an amine salt (preferably a triethylamine salt) of a compound according to the formulas XXV, XXVI, XXVIII and
XXIX.. XXIX..
Reaksjonen gjennomføres helst ved en temperatur på omkring 30°C og lavere i nærvær av et på forhånd nøyaktig bestemt overskudd av det benyttede amin og under vannfrle betingelser. The reaction is preferably carried out at a temperature of about 30°C and lower in the presence of a previously precisely determined excess of the amine used and under anhydrous conditions.
Helst er forholdet mellom de molare mengder ay^6-amlno-penicillansyre og 7-*aminocefalosporansyre og disses derivater, Preferably, the ratio between the molar amounts of α-6-amlno-penicillanic acid and 7-*aminocephalosporanic acid and their derivatives is
trietylamin og fosfortriklorid 2:3:1 og som reaksjonsmedium benyt-. tes diklormetan. Denne reaksjons type så ut til å være godt anvendbar i det tilfelle der.det benyttes et meget følsomt substituert eddiksyrederivat da eventuelt tilstedeværende reaktive substituenter ikke så ut til å bli angrepet eller påvirket. triethylamine and phosphorus trichloride 2:3:1 and as reaction medium use-. tes dichloromethane. This type of reaction appeared to be well applicable in the case where a very sensitive substituted acetic acid derivative is used, as any reactive substituents present did not appear to be attacked or affected.
Ifølge en ytterligere fremgangsmåte kan cefalosporansyre-derivatene med de generelle formler XVIII og XXIV der Q representerer gruppen med formelen XX og der X opprinnelig betyr hydrogen, fremstilles ved en ringforstørrelsesreaksjon fra de tilsvarende, penicillansyresulfoksydderivater (der Q betyr en gruppe med formelen XXI og XXII), f.eks. ved oppvarming av penicillansyresulfok-sydderivatet opp til 140°C i narvar av en katalysator og helst et vannf jemende middel. According to a further method, the cephalosporanic acid derivatives with the general formulas XVIII and XXIV where Q represents the group with the formula XX and where X originally means hydrogen, can be prepared by a ring enlargement reaction from the corresponding penicillanic acid sulfoxide derivatives (where Q means a group with the formula XXI and XXII) , e.g. by heating the penicillanic acid sulphoxide derivative up to 140°C in the presence of a catalyst and preferably a dehydrating agent.
Disse preparative metoder er kjent f.eks. fra belgiske patenter nr. 747.113, 747.119, 747.120 og 763.104 samt de ameri-kanske patenter hr. 3.275.626, 3.591.585 og 3-632.850. These preparative methods are known e.g. from Belgian patents no. 747,113, 747,119, 747,120 and 763,104 as well as the American patents Mr. 3,275,626, 3,591,585 and 3-632,850.
Forbindelsene med de generelle formler XVIII og XXIV, der Q betyr et av radikalene med formlene XXI, XXII og XXIII kan også fremstilles fra de tilsvarende forbindelser der Q betyr et av radikalene med formlene XIX og XX, ved egnede oksydasjons-metoder. The compounds with the general formulas XVIII and XXIV, where Q means one of the radicals with the formulas XXI, XXII and XXIII can also be prepared from the corresponding compounds where Q means one of the radicals with the formulas XIX and XX, by suitable oxidation methods.
F.eks. kan R-sulfoksydene av de tilsvarende penicilliner eller ^efalosporiner fremstilles selektivt ved å anvende in situ fremstilt singlettoksygen eller ved acylering av de selektivt fremstilte mellomliggende R-sulfoksyder av 6-aminopenicillansyre og 7-aminocefalosporansyre og derivater. E.g. the R-sulfoxides of the corresponding penicillins or ^osporins can be selectively produced by using in situ produced singlet oxygen or by acylation of the selectively produced intermediate R-sulfoxides of 6-aminopenicillanic acid and 7-aminocephalosporanic acid and derivatives.
Ved uttrykket "i og for seg kjente fremgangsmåter" slik det benyttes i foreliggende beskrivelse, er det ment fremgangsmåter som tidligere er benyttet eller beskrevet i litteraturen. The expression "in and of itself known methods" as used in the present description means methods that have previously been used or described in the literature.
Nye penicillansyre- og cefalosporansyrederivater som stemmer overens med de generelle formler XVIII og XXIV, der Q representerer radikaler med formlene XIX, XX, XXII og XXII har antibiotiske egenskaper som gjør dem potensielt brukbare som médi- , siner for mennesker og dyr, alene eller blandet med andre, kjente antibiotika. Noen av disse nye forbindelser mad de generelle formler XVIII og XXIV har virkninger sammenligbare med de for kjente p-laktaiaholdige antibiotika, de har spesielle virkninger mot gramposltlve mikroorganismer (f.eks. Bacillus subtllis, Staphylococcus aureus, Streptococcus h&emolyticus og faecalis samt Di-plococcus pneumoniae), og har videre god virkning mot peniclllin-motstandsdyktige Staphylococci, spesielt forbindelsene hvori R1og Rg representerer en metyl-, etyl-, metoksymetyl-, mesityl-, benzyl- og en 2,6-diklorfenylgruppe, der a er en gruppe med formelen XIX og XX og 7^og Z^betyr hydrogen eller metyl, samt salter av slike forbindelser. De er også virksomme mot gramnegative mikroorganismer, f.eks. Brucella melitensis, Pasteurella multoclda, Proteus rettgeri og Salmonella dublin. New penicillanic acid and cephalosporanic acid derivatives corresponding to the general formulas XVIII and XXIV, where Q represents radicals of the formulas XIX, XX, XXII and XXII have antibiotic properties that make them potentially useful as medi- cines for humans and animals, alone or in combination with other known antibiotics. Some of these new compounds with the general formulas XVIII and XXIV have effects comparable to the well-known p-lactaia-containing antibiotics, they have special effects against gram-positive microorganisms (e.g. Bacillus subtilis, Staphylococcus aureus, Streptococcus h&emolyticus and faecalis as well as Di-plococcus pneumoniae), and further has a good effect against penicillin-resistant Staphylococci, especially the compounds in which R1 and Rg represent a methyl, ethyl, methoxymethyl, mesityl, benzyl and a 2,6-dichlorophenyl group, where a is a group with the formula XIX and XX and 7^ and Z^ mean hydrogen or methyl, as well as salts of such compounds. They are also effective against gram-negative microorganisms, e.g. Brucella melitensis, Pasteurella multoclda, Proteus rettgeri and Salmonella dublin.
De ovenfor angitte antibiotiske forbindelser ifølge oppfinnelsen benyttes enten for terapeutiske formål i form av et ikke-toksisk salt slik som natrium-, kaliura- eller kalsiumsaltet. Andre salter som kan benyttes omfatter ikke-toksisk gunstige krystalliserende salter med organiske baser slik som aminer, f.eks. trialkylaminer, prokain og dibenzylamin. The above-mentioned antibiotic compounds according to the invention are used either for therapeutic purposes in the form of a non-toxic salt such as the sodium, potassium or calcium salt. Other salts which may be used include non-toxically favorable crystallizing salts with organic bases such as amines, e.g. trialkylamines, procaine and dibenzylamine.
Ved behandlingen av bakterielle infeksjoner kan de antibiotiske forbindelser ifølge oppfinnelsen administreres topisk, oralt eller parenteralt, i henhold til vanlige fremgangsmåter for administrering av antibiotika. De administreres i doseenheter som inneholder en effektiv mengde av den aktive bestanddel kombinert med egnede fysiologisk akseptable bærere eller -midler. Doseringsenhetene kan foreligge i form av væskepreparater slik In the treatment of bacterial infections, the antibiotic compounds according to the invention can be administered topically, orally or parenterally, according to usual methods for administering antibiotics. They are administered in dosage units containing an effective amount of the active ingredient combined with suitable physiologically acceptable carriers or agents. The dosage units can be in the form of liquid preparations as follows
som oppløsninger, suspensjoner, dispersjoner eller emulsjoner as solutions, suspensions, dispersions or emulsions
eller i fast forn slik soia pulvere, tabletter og kapsler. or in solid form such as soy powders, tablets and capsules.
Innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse ligger i henhold tii dette sajmnensetninger son inneholder en effektiv mengde av et nytt penicillan- eller cefalosporansyredGrivat ifblge de generelle formler XVIII og XXIV, eller et ikke-toksisk salt derav, 1 forbindelse ned en fysiologisk akseptabel barer eller et strekkmiddel. Slike terapeutiske samnensetninger kan også omfatte en eller flere terapeutisk aktive bestanddeler i tillegg til en forbindelse ifølge oppfinnelsen.. Uttrykket "effek-. Within the scope of the present invention, according to this synopsis, it contains an effective amount of a new penicillan or cephalosporan acid derivative according to the general formulas XVIII and XXIV, or a non-toxic salt thereof, 1 compound, a physiologically acceptable barrier or a stretching agent. Such therapeutic compositions can also include one or more therapeutically active ingredients in addition to a compound according to the invention. The term "effek-.
tiv mengde<1*>slik det er benyttet heri i forbindelse med de beskrevne forbindelser betyr en mengde som er tilstrekkelig til å tive amount<1*>as used herein in connection with the described compounds means an amount sufficient to
Ødelegge; eller å inhibere veksten av følsomme mikroorganismer når de administreres på vanlig måte, med andre ord en mengde som er tilstrekkelig til å regulere veksten av bakteriene. Størrel-sesordenen for en effektiv mengde kan lett bestemmes av fagfolk Destroy; or to inhibit the growth of susceptible microorganisms when administered in the usual manner, in other words an amount sufficient to regulate the growth of the bacteria. The order of magnitude of an effective amount can be readily determined by those skilled in the art
ved standardfremgangsmåter for bestemmelse av den relative aktivi-.. tet av antibakterielle midler når de benyttes mot følsomme mikroorganismer via de forskjellige tilgjengelige administreringsmåter. by standard procedures for determining the relative activity of antibacterial agents when they are used against sensitive microorganisms via the various available administration methods.
Egnede barere eller strekkaidler kan være en hvilken som helst fysiologisk akseptabel bestanddel som tjener til å lette administrering av den terapeutisk aktive forbindelse. Bærer-ne kan fylle en ytterligere funksjon slik som f.eks. i form av et fortynningsmiddel, et smaksmaskerende middel, et bindemiddel, et virkningsforsinkende middel eller som stabilisator. Eksempler på t&rere omfatter vann, hvilket kan inneholde gelatin,, akasia, alginat, dekctran, polyvinylivyrrolidln eller natriumkarboksyiaetyl-cellulose, vandig etanol, sirup, isotonisk saltoppløsning, isotonisk glukose, stivelse, laktose eller et hvilket som helst annet materiale som vanligvis benyttes i farmasøytiske og veterinær-medisinske antibakterielle sammensetninger. Suitable barriers or spacers may be any physiologically acceptable component that serves to facilitate administration of the therapeutically active compound. The carriers can fulfill a further function such as e.g. in the form of a diluent, a taste masking agent, a binding agent, a delaying agent or as a stabilizer. Examples of driers include water, which may contain gelatin, acacia, alginate, dextran, polyvinylpyrrolidone or sodium carboxyethyl cellulose, aqueous ethanol, syrup, isotonic saline, isotonic glucose, starch, lactose, or any other material commonly used in pharmaceuticals. and veterinary-medical antibacterial compositions.
Et annet trekk ved oppfinnelsen omfatter en fremgangsmåte for inliibering av veksten av bakterier ved anvendelse på bakterienes vokststed av en effektiv mengde av de antibakterielle forbindelser som heri er feeskrevet. F .eks. kan fremgangsmåten anvendes ved behandling av antibakterielle infeksjoner hos dyr ved administrering til verten av en effektiv mengde av en anti-bakteriell forbindelse ifølge oppfinnelsen. Another feature of the invention includes a method for inhibiting the growth of bacteria by applying to the bacteria's growth site an effective amount of the antibacterial compounds described herein. For example the method can be used in the treatment of antibacterial infections in animals by administering to the host an effective amount of an antibacterial compound according to the invention.
For å gjøre penicillansyre- eller cefalosporansyrederi-To make penicillanic acid or cephalosporanic acid derivatives
i in
vatenc ifølge formlene XVIII or, XXIV mer egnet for febsorbsjon i legemet under opprettholdelse av den antibiotiske virkning kan omdanningen av forbindelsene med formlene XVIII og XXIV, der U betyr-OH til spesielle estere være nødvendig. Foretrukne esterrester er f*ieks. slike av typen: -CTL, - 0 - CO - V/, der W betyr et usubstituert eller substituert rett eller forgrenet alkylradi-kal med 1-3 karbonatomer, der substituentene er valgt blant lavere alkoksy, lavere alkyltio, halogen-lavere-alkyl, fenyl, vatenc according to the formulas XVIII or, XXIV more suitable for febsorption in the body while maintaining the antibiotic effect, the conversion of the compounds with the formulas XVIII and XXIV, where U means -OH to special esters may be necessary. Preferred ester residues are e.g. those of the type: -CTL, - 0 - CO - V/, where W means an unsubstituted or substituted straight or branched alkyl radical with 1-3 carbon atoms, where the substituents are selected from lower alkoxy, lower alkylthio, halogen-lower-alkyl , phenyl,
cykloalkyl, ni tro, amino, guanidino, karboksy, karbalkok&y, hy drok-■'. sye eller halogen. cycloalkyl, ni tro, amino, guanidino, carboxy, carbalcoc&y, hy drok-■'. sew or halogen.
De nye penicillansyre- og cefalosporansyrederivater ifølge formlene XVIII og XXIV kan også benyttes som vekstfremmere for drøvtyggere slik som kveg. De er også meget brukbare ved in vitro-anvendelser slik som f.eks. desinf eks jonsaaiamensetnlnger (f .eks. matebinger) ved en konsentrasjon på omkring 0,1-1 vekt-prosent av slike sammensetninger oppløst eller suspendert i en egnet inert bærer for anvendelse ved vasking eller spraying. ->The new penicillanic acid and cephalosporanic acid derivatives according to the formulas XVIII and XXIV can also be used as growth promoters for ruminants such as cattle. They are also very useful for in vitro applications such as e.g. Disinfect e.g. ionizing agents (e.g. feeding bins) at a concentration of about 0.1-1 percent by weight of such compositions dissolved or suspended in a suitable inert carrier for use in washing or spraying. ->
Videre viser noen av de 3-substituert e ^, 2,4-oksadlazol- g 5-yl-eddiksyrer ifølge formel I og spesielt 3-benzyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl-eddiksyre en antiflogistisk virkning. Furthermore, some of the 3-substituted ε , 2,4-oxadlazol-g 5-yl-acetic acids according to formula I and especially 3-benzyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl-acetic acid show an antiphlogistic effect.
De aadre derivater ifølge oppfinnelsen som fremstilles ved hjelp av i og for seg kjente fremstillingsmåter er de med de generelle formler: The other derivatives according to the invention which are prepared using production methods known per se are those with the general formulas:
der Rlt R?, Zj_,<Z>2,<Z>3og Z^. ei' soia ovenfor definert, R^betyr et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, en aryl-lavére-alkyl-eller en cykloalkyl-lavere-alfcylgruppe, og Rg betyr et hydrogenatom eller en lavere alkyl-, fenyl-, en mononukleær 5-leddet eller 6-ledde* heterocyklyt, cykloalkyl*en aryl-lavere-alkyl-eller cykloalkyl-lavere-alkylgruppe der fenyl- og cykloalkylgruppene eventuelt er substituert med høyst én av substituenténe slik som angitt ovenfor, eller der Rg betyr en aminogruppe eventuelt substituert med lavere alkylkarbonyl, arylkarbonyl, mono-nukleært heterocyklisk karbonyl eller lavere alkoksykarbonyl, eller der Rg og R^sammen med nitrogenatomet hvortil de er bundet betyr en 5- til 7-leddet mononuklear heterocyklisk ring, slik soia norfolino eller piperidino. where Rlt R?, Zj_,<Z>2,<Z>3and Z^. as defined above, R^ means a hydrogen atom, a lower alkyl group, an aryl-lower-alkyl-or a cycloalkyl-lower-alpha-alkyl group, and Rg means a hydrogen atom or a lower alkyl-, phenyl-, a mononuclear 5-membered or 6-membered* heterocyclite, cycloalkyl* an aryl-lower-alkyl or cycloalkyl-lower-alkyl group where the phenyl and cycloalkyl groups are optionally substituted with at most one of the substituents as stated above, or where Rg means an amino group optionally substituted with lower alkylcarbonyl, arylcarbonyl, mononuclear heterocyclic carbonyl or lower alkoxycarbonyl, or where Rg and R^ together with the nitrogen atom to which they are attached mean a 5- to 7-membered mononuclear heterocyclic ring, such as soia norfolino or piperidino.
Forbindelser fra gruppen av sluttester- og amidderivater ifølge formlene XII, XIII, XIV, og XXXV, XXXVI og XXXVII re-spektivt, har også vist en depressiv virkning på sentra ln erve- ■ systemet og kan benyttes som antikonvulsjonsmidler, muskelavslap-pende midler og tremorantagonister« Videre har forbindelser fra klassene amidderivater ifølge formlene XXXV, XXXVI og XXXVII vist virkninger not noen typer fungi, f.eks. mot Trichophyton- og Microsp&rum-raser. Compounds from the group of terminal ester and amide derivatives according to the formulas XII, XIII, XIV, and XXXV, XXXVI and XXXVII respectively, have also shown a depressant effect on the central nervous system and can be used as anticonvulsants, muscle relaxants and tremor antagonists" Furthermore, compounds from the classes of amide derivatives according to formulas XXXV, XXXVI and XXXVII have shown effects on some types of fungi, e.g. against Trichophyton and Microsp&rum races.
Oppfinnelsen skal beskrives marmere under henvisning til de følgende illustrerende eksempler. The invention shall be described in more detail with reference to the following illustrative examples.
. Eksempel 1. Example 1
Fremstilling av 5- metyI- 1. 2. 4- oksadiazol- 5- vl- eddiksvrePreparation of 5-methyl-1.2.4-oxadiazole-5-v-acetic acid
En oppløsning av 4,0 g eller 40,8 mmol 3,5-dimetyl-1,2,4-oksadiazol og 6,0 ml NjNjH* ^'-tetrametyletylendiaxnin (XNEDA) i 100 ml tørr toluen ble fremstilt i en 250 ml. trehalset glassbeholder utstyrt med et termometer, et gassinntaksrør hvori-gjennom tørr nitrogen ble tilført kontinuerlig og en trykkutlign-ende dryppetrakt. Den magnetiskcomrørte oppløsning ble avkjølt til -75°C ved hjelp av et aceton-karbondioksydbad. Ved hjelp av dryppetrakt en ble en oppløsning av omtrent 40 mmol n-butyllitium A solution of 4.0 g or 40.8 mmol of 3,5-dimethyl-1,2,4-oxadiazole and 6.0 ml of NjNjH* ^'-tetramethylethylenediaxnine (XNEDA) in 100 ml of dry toluene was prepared in a 250 ml . three-necked glass container equipped with a thermometer, a gas intake tube into which dry nitrogen was supplied continuously and a pressure equalizing dropping funnel. The magnetically stirred solution was cooled to -75°C using an acetone-carbon dioxide bath. Using a dropping funnel, a solution of approximately 40 mmol of n-butyllithium was obtained
i 20 ml n-heksan tilsatt med lav hastighet for å holde reaksjons-blandingens temperatur under -65°C Deretter ble reaksjozisbland-ingen i tillegg omrørt i 60 minutter ved -55 til -60°C. Deretter ble reaksjonsblandingen ved hjelp av et bøyet, slipt glassrør overført til en andre ^beholder inneholdende pulverisert karbondioksyd dekket med et sjikt av tørr dietyleter. Etter et par in 20 ml of n-hexane added at a low rate to keep the temperature of the reaction mixture below -65°C. Then the reaction mixture was additionally stirred for 60 minutes at -55 to -60°C. Then, by means of a bent, ground glass tube, the reaction mixture was transferred to a second container containing powdered carbon dioxide covered with a layer of dry diethyl ether. After a couple
timers henstand var lcarbondiokfydet praktisk talt forsvunnet fra blandingen. 100 ml vann ble tilsatt fulgt av tilsetning av IN hour's delay, the carbon dioxide had practically disappeared from the mixture. 100 ml of water was added followed by the addition of IN
saltsyre under omrøring inntil det var oppnådd en. pH-verdi på 8. Sjiktene ble separert, det organiske sjiktet ble kassert og det hydrochloric acid with stirring until a was obtained. pH value of 8. The layers were separated, the organic layer was discarded and the
vandige sjiktet bie rystet to ganger med 25 ml dietyleter. Med IN saltsyre ble pH-verdien i det vandige sjikt bragt til 2,0. aqueous layer bee shaken twice with 25 ml of diethyl ether. With IN hydrochloric acid, the pH value in the aqueous layer was brought to 2.0.
Syv ekstraksjoner med omkring 25 ml andeler etylaeetat ved pH 2,0 resulterte i en så og si total fjerning av det Ønskede produkt fra det vandige sjikt. Ekstraktene ble kombinert, tørket over Seven extractions with approximately 25 ml portions of ethyl acetate at pH 2.0 resulted in an almost total removal of the desired product from the aqueous layer. The extracts were combined, dried over
vannfri magnesiumsuifat, filtrert og filtratet konsentrert 1 vakuum til et lite volum inntil det opptrådte et krystallinsk, anhydrous magnesium sulfate, filtered and the filtrate concentrated 1 vacuum to a small volume until the appearance of a crystalline,
hvitt bunnfall. Da tynnsjiktkromatografi viste at den overstående vaske fremdeles inneholdt en betydelig mengde av det ønskede produkt og ingen biprodukter, ble oppløsningsmidlet het fjernet i vakuum. Den praktisk talt fargeløse rest ble tørket til konstant vekt. Utbytte 4,2 g (72$, renhet: minst 96?6 (bedømt ved hjelp av tynnsjiktkromatografi og protonmagnetisk resonansspektrum). white precipitate. When thin layer chromatography showed that the supernatant still contained a significant amount of the desired product and no byproducts, the solvent was hot removed in vacuo. The practically colorless residue was dried to constant weight. Yield 4.2 g (72$, purity: at least 96?6 (judged by thin layer chromatography and proton magnetic resonance spectrum).
Omkryctallisering av produktet ble gjennomført ved opp-løsning i et minimalt volum kloroform, fulgt av langsom tilsetning av petroleter (kokepunkt 80 - U0°C) inntil det opptrådte en u-klarhet. Utbytte av 3-metyl-l,2,4-oksadiaz61-5-yl-eddiksyre etter omkrystallisering var 3,6 g, smeltepunktet 95°C (lav dekarboksylering inntrådte omkring 90°C). pK-verdien (bestemt i vann) var 3,64 Elementcaranalyse: Recrystallization of the product was carried out by dissolution in a minimal volume of chloroform, followed by slow addition of petroleum ether (boiling point 80 - U0°C) until a cloudiness appeared. Yield of 3-methyl-1,2,4-oxadiaz61-5-yl-acetic acid after recrystallization was 3.6 g, melting point 95°C (low decarboxylation occurred around 90°C). The pK value (determined in water) was 3.64 Elemental analysis:
Delvis analyse av IR-spektret (KBr-skiver, verdier i cnfr):<*>3450, Partial analysis of the IR spectrum (KBr disks, values in cnfr):<*>3450,
,1740, 1720, 1590, 1360, 1220. Tynnsjiktkromatografi: . Siliaiumdiok-sydplate, éluerlngsmiddel §n 10:2:1:0,2 volumblanding av dietyleter, etanol, vann og maursyre. Tørking ved blåsing av varm luft over platen. Gulfarget flekk (Rf-verdi omgring 0,7) etter 5 minutter 1 sylinder inneholdende jodkrystaller. Blåaktig flekk etter spraying med 1% stivelsesoppløsning i vann. ,1740, 1720, 1590, 1360, 1220. Thin layer chromatography: . Silica-dioxide south plate, eluent §n 10:2:1:0.2 volume mixture of diethyl ether, ethanol, water and formic acid. Drying by blowing hot air over the plate. Yellow spot (Rf value around 0.7) after 5 minutes 1 cylinder containing iodine crystals. Bluish stain after spraying with 1% starch solution in water.
Partiell tolking av r,:assespektret:Partial interpretation of the r,:asse spectrum:
Fordi forbindelsen dekarboksylerer lett ble molekyl- vekten antydet som et heller svakt molekylionesignal ( l<i>/ e = 142). Dekarboksyleringsproduktet, 3,5-dimetyl-l,2,4-oksadiazol var representert ved M/e » 98. K/e 85, 59 og 57 representerer antage-lig fragmentene N=»CII2C00H, CHgCOOH og CH^CWO hvis nærvær ytterligere beviser den foreslåtte struktur. Because the compound decarboxylates easily, the molecular the weight suggested as a rather weak molecular ion signal ( l<i>/ e = 142). The decarboxylation product, 3,5-dimethyl-1,2,4-oxadiazole was represented by M/e » 98. K/e 85, 59 and 57 presumably represent the fragments N=»CII2C00H, CHgCOOH and CH^CWO whose presence further proves the proposed structure.
PMR-spektret for en oppløsning av 3-metyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl-eddiksyre i CDCl^(60 Mc, 8 -verdier i ppm, tetrametylsilan som indre referanse) viste signaler ved; 2,43 (s,3H), 4,06 (a, 2H), 9,2 (s, omkring 1H). The PMR spectrum of a solution of 3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl-acetic acid in CDCl^ (60 Mc, δ values in ppm, tetramethylsilane as internal reference) showed signals at; 2.43 (s, 3H), 4.06 (a, 2H), 9.2 (s, about 1H).
Eksempel 2Example 2
Fremstilling av 5-( 2. 6- diklorfenyl)- 1. 2. 4- oksadiazol- 5- vl- eddlksvre Preparation of 5-(2.6-dichlorophenyl)-1.2.4-oxadiazole-5-vl- acetic acid
Til en oppløsning av 10 g 3-(2,6-diklorfenyl)-5-metyl-1,2,4-oksadiazoi (smeltepunkt 83 - 85°C) og 6,4 ml TKEDA i 140 ml tørr toluen ble det tilsatt dråpevis en oppløsning av en omtrent ekvivalent mengde n-butyllitium i 22,2 ml n-heksan (fremgangsmåte analog den som er beskrevet i eksempel 1) i løpet av et tidsrom på omkring 30 minutter. Reaksjonsrtemperaturen var -55 til -60°C. Etter omrøring av reaksjonsblandingen i 1 ytterligere time ved omkring -60°C ble blandingen tilsatt til pulverisert karbondioksyd dekket med tørr dietyleter. Etter noen timers henstand ble vann og fortynnet saltsyre tilsatt til pH 8,0 var oppnådd. Sjiktene ble separert og det organiske sjikt ble ekstrahert med 50 To a solution of 10 g of 3-(2,6-dichlorophenyl)-5-methyl-1,2,4-oxadiazoi (melting point 83 - 85°C) and 6.4 ml of TKEDA in 140 ml of dry toluene was added dropwise a solution of an approximately equivalent amount of n-butyllithium in 22.2 ml of n-hexane (method analogous to that described in Example 1) over a period of about 30 minutes. The reaction temperature was -55 to -60°C. After stirring the reaction mixture for 1 additional hour at about -60°C, the mixture was added to powdered carbon dioxide covered with dry diethyl ether. After standing for a few hours, water and dilute hydrochloric acid were added until pH 8.0 was achieved. The layers were separated and the organic layer was extracted with 50
ml vann. Det organiske sjikt ble kassert og de kombinerte vandige sjikt (omkring 300 ml) ble vasket to ganger med 100 ml dietyleter. Deretter ble det vandige sjikt ekstrahert tre ganger med 100 ml andeler dietyleter ved pil 2,0. Disse ekstrakter ble kombinert, vasket to ganger med en liten mengde isvann og holt fordampet.i vakuum. Den faste rest ble omrørt først med n-heptan og deretter med et lite volum toluen. Etter utstrakt tørking i desikkatoren veiet sluttproduktet 7,6 g tilsvarende 63/S. Smeltepunktet var 124,5 - 125,5°C. ml of water. The organic layer was discarded and the combined aqueous layers (about 300 mL) were washed twice with 100 mL of diethyl ether. Then the aqueous layer was extracted three times with 100 ml portions of diethyl ether at arrow 2.0. These extracts were combined, washed twice with a small amount of ice water and then evaporated in vacuo. The solid residue was stirred first with n-heptane and then with a small volume of toluene. After extensive drying in the desiccator, the final product weighed 7.6 g, corresponding to 63/S. The melting point was 124.5 - 125.5°C.
PMR (60 Kc>CDClj, tetrametylsilan som indre referanse, -verdier i ppm) PMR (60 Kc>CDClj, tetramethylsilane as internal reference, values in ppm)
CH2: 4,09(s, 2H), CgH^: 7,45 (nesten en singlett, 3H).CH 2 : 4.09(s, 2H), CgH 2 : 7.45 (almost a singlet, 3H).
Eksempel 3Example 3
Fremstilling av 3-( 2. 4. 6- trimetvlfenvl)- 1. 2. 4- oksadiazol- 5- vl-eddiksvre Preparation of 3-(2.4.6-trimethylphenylphenyl)-1.2.4-oxadiazole-5-yl-acetic acid
Ved å gå ut fra 3-(2, 4,6-triraetylfenyl)-5-metyl-l,2,4-oksadiazol med smeltepunkt 20 - 30°C ble 3-(2,4,6-trlmetylfenyl)-1,2,4-oksadia2ol-5-yl-eddiksyre fremstilt ved samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 2. En kraftig mekanisk rSrer ble benyttet ved reaksjonen under anvendelse av n-butyllitium. Utbytte 55,7$. Smeltepunkt 106 - 108°C. Starting from 3-(2,4,6-trimethylphenyl)-5-methyl-1,2,4-oxadiazole with a melting point of 20 - 30°C, 3-(2,4,6-trimethylphenyl)-1, 2,4-oxadia2ol-5-yl-acetic acid prepared by the same method as described in example 2. A powerful mechanical stirrer was used in the reaction using n-butyllithium. Dividend 55.7$. Melting point 106 - 108°C.
IR (KBr-skiver, verdier i cm"<1>):<±>3450, 1740, 1720, 1608, 1590 og skulder 1580, 1365 og 1240. IR (KBr discs, values in cm"<1>):<±>3450, 1740, 1720, 1608, 1590 and shoulder 1580, 1365 and 1240.
PI*JR (60 Mc, CDClj, tetrametylsilan som indre referanse,w,i-verdier ■'. i ppm): 213 (a,. 6H), 2,30 (s, 3H), 4,07 (s, 2H), 6,92 (s, 2H). PI*JR (60 Mc, CDClj, tetramethylsilane as internal reference,w,i values ■'. in ppm): 213 (a,. 6H), 2.30 (s, 3H), 4.07 (s, 2H ), 6.92 (s, 2H).
Eksempel 4Example 4
Fremstilling av 5- metyl- 1. 2. 4- oksadiazol- 5- vlgeddiksvre^.Preparation of 5- methyl- 1. 2. 4- oxadiazole- 5- acetic acid.
80 g eller 0,816 M 3,5-dimetyl-l,2,4-oksadiazol og 240 ml eller 1,6 K TMEDA ble oppløst i 2050 ml tørr toluen. Oppløs-ningen ble avkjølt til -70°C, fulgt av gradvis tilsetning av en omkring 20% ig oppløsning (800 ml) av n-butyllitium i n-heksan (omkring 1,6 - 1,9 M). Tifetningshastigheten ble justert slik at 80 g or 0.816 M 3,5-dimethyl-1,2,4-oxadiazole and 240 ml or 1.6 K TMEDA were dissolved in 2050 ml dry toluene. The solution was cooled to -70°C, followed by the gradual addition of an approximately 20% strength solution (800 ml) of n-butyllithium in n-hexane (approximately 1.6-1.9 M). The degreasing rate was adjusted so that
- reaksjonstemperaturen varierte mellom -60 og.-65°C. Kesteparten av tilsetningstiden på omkring 70 minutter ble tatt opp ved tilsetning av den første ekvivalent av n-butyllitium. Reaksjonsblandingen ble omrørt ytterligere i 60 minutter ved -70°C. Deretter ble reaks jonsblandingen helt langsomt på en blanding av finpulverifl^rt karbondioksyd og tørr dietyleter. Etter omkring 3 timers henstand ble 1 liter vann tilsatt til blandingen av faststoff og væske. Innholdet i beholderen ble overført til en skille-trakt. Det vandige sjikt ble samlet og da faststoffet kun var delvis oppløst, ble 250 ml vann tilsatt til blandingen av salt og organisk oppløsningsmiddel. Blandingen ble rystet igjen og det vandige sjikt tilsatt til det første ekstraktet. Dette ble gjentatt inntil alle faststoffer var oppløst i vann. Det organiske sjikt ble kassert og det alkaliske vandige sjikt vasket tre ganger med dietyleter. Deretter ble konsentrert fosforsyre tilsatt til det var nådd en pH-verdi på 2,0 og oppløsningen ble konsentrert i vakuum ved 60°C til et volum på omkring 2 liter. Under disse arbeidstrinn var blandingen av 3-metyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl-eddiksyre og l,2,4-oksadiazol-3,5-dieddiksyre (forurenset med meget mindre mengder av to eller tre uidentifiserte biprodukter) allerede delvis dekarboksylert til 3,5-dimetyloksadiazol og - the reaction temperature varied between -60 and -65°C. Most of the addition time of about 70 minutes was taken up by the addition of the first equivalent of n-butyllithium. The reaction mixture was stirred for a further 60 minutes at -70°C. The mixture was then slowly reacted with a mixture of finely powdered carbon dioxide and dry diethyl ether. After standing for about 3 hours, 1 liter of water was added to the mixture of solid and liquid. The contents of the container were transferred to a separatory funnel. The aqueous layer was collected and when the solid was only partially dissolved, 250 ml of water was added to the mixture of salt and organic solvent. The mixture was shaken again and the aqueous layer added to the first extract. This was repeated until all solids had dissolved in water. The organic layer was discarded and the alkaline aqueous layer was washed three times with diethyl ether. Concentrated phosphoric acid was then added until a pH value of 2.0 was reached and the solution was concentrated in vacuo at 60°C to a volume of about 2 litres. During these working steps, the mixture of 3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl-acetic acid and 1,2,4-oxadiazole-3,5-diacetic acid (contaminated with very minor amounts of two or three unidentified by-products) already partially decarboxylated to 3,5-dimethyloxadiazole and
5-metyl-l,2,4-ok3adlazol-3-yl-eddiksyre. Dekarboksyleringen ble fullført ved oppvarming av den sure oppløsning i 1 time på et 5-methyl-1,2,4-oc3adlazol-3-yl-acetic acid. The decarboxylation was completed by heating the acidic solution for 1 hour at a
dampbad. Størstedelen av det ønskede produkt bJ&ft- ekstrahert med tre 300 ml andeler etylacetat. Resten ble oppnådd ved hjelp av kontinuerlig ekstraksjon med dietyleter (16 timer). De samlede steam bath. The majority of the desired product was extracted with three 300 ml portions of ethyl acetate. The residue was obtained by continuous extraction with diethyl ether (16 hours). They collected
organiske sjikt ble fordampet helt. Resten ble opplost i omkring 600 ml dietyleter, behandlet med aktivert karbon, filtrert og fordampet helt. Den delvis faste rest på 54,6 g ble underkastet kolonnekromatografi (lengde 38 cm, diameter 5,7 cm) over silisiumdioksyd med dietyleter hovedsakelig for å fjerne valeriansyre. En fraksjon på 1,6 g av et over 90$ rent $&&f§ukt og en mengde på organic layers were evaporated completely. The residue was dissolved in about 600 ml of diethyl ether, treated with activated carbon, filtered and evaporated completely. The partially solid residue of 54.6 g was subjected to column chromatography (length 38 cm, diameter 5.7 cm) over silica with diethyl ether mainly to remove valeric acid. A fraction of 1.6 g of an over 90$ pure $&&f§uct and an amount of
37,4 g med over 95# renhet ble oppnådd. Den sistnevnte mengde ble ocikrys talli sert fra toluen/n-heptan. Utbytte på 34,2 g eller 29$ 5-metyl-l,2,4-oksadia2ol-3-yl-eddiksyre hadde minst 97% renhet, beregnet ved tynnsjiktkromatografi og<P>JMR. Smeltepunkt 101 - 103°C (endelig smeltepunkt) - over 70°C inntrådte sublimering,■ smelting og prøven ble fast igjen. pKa-verdi (bestemt i vann): 37.4 g of over 95% purity was obtained. The latter amount was calculated from toluene/n-heptane. Yield of 34.2 g or 29$ of 5-methyl-1,2,4-oxadia2ol-3-yl-acetic acid had at least 97% purity, calculated by thin layer chromatography and<P>NMR. Melting point 101 - 103°C (final melting point) - above 70°C sublimation, ■ melting occurred and the sample became solid again. pKa value (determined in water):
omkring 3,4.around 3.4.
Tynnsjiktkromatografi: Samme system som benyttet i eksempel 1, Rf-verdi omkring 0,25. Oksadiazol-3-yl-eddiksyren er meget mindre følsom overfor påvirkningssystemet enn lsomeren. Thin layer chromatography: Same system as used in example 1, Rf value around 0.25. The oxadiazol-3-yl-acetic acid is much less sensitive to the influence system than the isomer.
Analyse av FMR-spektret av en oppløsning av 5-metyl-1,2,4-oksadiazol-3-yl-eddiksyre i CDCl^og en dråpe dg-DMSO (60 Mc, Analysis of the FMR spectrum of a solution of 5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl-acetic acid in CDCl^ and a drop of dg-DMSO (60 Mc,
å-verdier i ppm, tetrametylsilan som indre refer&ise): 2,58α-values in ppm, tetramethylsilane as internal reference): 2.58
(s, 3H), 3,78 (s, 2H), 10 (s, omkring 1H).(s, 3H), 3.78 (s, 2H), 10 (s, about 1H).
Delvis analyse av IR-spektret (KBr-skiver, verdier i Partial analysis of the IR spectrum (KBr discs, values in
cm"<1>): i 3450, 1740 og 1720, 1595, 1430, 1415, 1395, 1380, 1225-Analogt, men selvfølgelig tilpasset det individuelle tilfelle, ble det oppnådd andre l,2,4-oksadiazol-3-yl-eddiksyrer f.eks.: 5-bénzyl-l,2,4-oksadiazol-3-yl-eddiksyre med smeltepunkt 109 - 111,5°C cm"<1>): in 3450, 1740 and 1720, 1595, 1430, 1415, 1395, 1380, 1225-Analogously, but of course adapted to the individual case, other 1,2,4-oxadiazol-3-yl -acetic acids, e.g.: 5-bénzyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl-acetic acid with melting point 109 - 111.5°C
Ved å gå ut. f ra 13 g 3-metyl$j§3™benzyl-l, 2,4-oksadiazol, ble det oppnådd 5,8 g eller 34# ren forbindelse. Under reaksjonen ble to ekvivalenter n-butyllitium oppløst i n-heksan tilsatt langsomt til oppløsningen av oksadiazol og to ekvivalenter TMEDA i toluen ved -75 til -80°C. Den resulterende reaksjonsblanding ble i tillegg oiarørt i 6 timer ved -78°C og deretter helt ut på fint pulverisert karbondioksyd. Reaksjonsproduktet ble helt ut 1 omkring 600 ml vann, hvoretter pH-verdien ble bragt .til 7»0, sjiktene ble separert og det organiske sjikt ble vasket én gang med vann. Oppløsningen i vann ble renset ved kontinuerlig ekstraksjon med dietyleter ved pH 8*0 i 5 timer, sur gjort til pH.5,2 og deretter konsentrert i vakuum til et volum pf* omkring 300 ml ved omkring 45°C pH-verdien ble bragt til 7,0, fulgt av filtrering under sug. pH-verdien. ble bragt til 1,8, hvoretter kontinuerlig ekstraksjon med diklormetan ble gjennomført i 16 timer.. ,0ppløs-ningsmidiet ble fjernet og resten oppløst i et minimalt volum By going out. From 13 g of 3-methyl-3-benzyl-1,2,4-oxadiazole, 5.8 g or 34# of pure compound were obtained. During the reaction, two equivalents of n-butyl lithium dissolved in n-hexane were added slowly to the solution of oxadiazole and two equivalents of TMEDA in toluene at -75 to -80°C. The resulting reaction mixture was additionally left undisturbed for 6 hours at -78°C and then poured onto finely powdered carbon dioxide. The reaction product was poured into about 600 ml of water, after which the pH value was brought to 7.0, the layers were separated and the organic layer was washed once with water. The solution in water was purified by continuous extraction with diethyl ether at pH 8*0 for 5 hours, acidified to pH.5.2 and then concentrated in vacuo to a volume pf* about 300 ml at about 45°C the pH value was brought to 7.0, followed by filtration under suction. the pH value. was brought to 1.8, after which continuous extraction with dichloromethane was carried out for 16 hours. The dissolution medium was removed and the residue dissolved in a minimal volume
vann fulgt av ekstraksjon med en l:l-blanding av dietyleter og etylacetat ved pH 1,8. Dert endelige ekstrakt ble fordampet i vakuum og resten krystallisert fra dietyleter. Som antydet tidligere undergår prlmoorproduktet (a-(5)-fenyl-l,2,4-oksadiazol-3,5-diyl-b<i>'seddiksyre) selektiv dekarboksylering under relativt miifcde betingelser. Imidlertid ble det bragt i erfaring at den water followed by extraction with a 1:1 mixture of diethyl ether and ethyl acetate at pH 1.8. The final extract was evaporated in vacuo and the residue crystallized from diethyl ether. As indicated earlier, the primary product (α-(5)-phenyl-1,2,4-oxadiazole-3,5-diyl-b<i>acetic acid) undergoes selective decarboxylation under relatively mild conditions. However, it was brought into experience that the
også kan oppnås, ved hjelp *av ekstraksjon ved romtemperatur, fulgt . av rensing ved kolonnekromatftgrafi osv (se også bemerkninger i eksempel 39). IR (KBr-skiver, verdier i cm"<1>): 3400, 1725, 1580, 1495, i460, can also be obtained, by means *of extraction at room temperature, followed . of purification by column chromatography, etc. (see also remarks in example 39). IR (KBr disks, values in cm"<1>): 3400, 1725, 1580, 1495, i460,
1410, i380, 1330, 1225, 1190, 960, 940, 840, 820, 780, 730, 710. PRM (CDCljog et spor dg-DMSO, 60 Mc, TI*IS, &-verdier i ppm): 3»75(s, 211), 4,21 (s, 2H)., 7,3 (s, 5H) omkring 8,9 (s, 1H). 5- etvl- l. 2, 4- oksadiazol- 3- vl- eddiksyre: smeltepunkt 58 - 60°C. 1410, i380, 1330, 1225, 1190, 960, 940, 840, 820, 780, 730, 710. PRM (CDCl and a trace of dg-DMSO, 60 Mc, TI*IS, & values in ppm): 3»75 (p, 211), 4.21 (p, 2H)., 7.3 (p, 5H) about 8.9 (p, 1H). 5-etvl-l. 2, 4-oxadiazole-3-vl-acetic acid: melting point 58 - 60°C.
Ved å gå ut fra 89,6 g 3-metyl-5-metyl-l,2,4~oks,adiar zol ble 28 g eller 21# reitt produkt oppnådd etter. ufullstendig, Starting from 89.6 g of 3-methyl-5-methyl-1,2,4-ox,adiazole, 28 g or 21% of the desired product was obtained. uncomplete,
in situ-karbok3ylering av primasrproduktet <x(5)-metyl-l,2,4-oksadiazol-3,5-diyl-biseddiksyre, en relativt stabil forbindelse. Reaksjonsbetingelsene var analoge med de ovenfor beskrevne betingelser, men tilsetningen av oppløsningen av n-butyllitium ble strakt ut til en 8 timers periode. Deretter bie beholderen lukket og holdt over natten ved -78°C. Etter reaksjonen med fast karbondioksyd, ble reaksjonsblandingen nøytralisert som vanlig. Etter separering av sjiktene ble det organiske sjikt kassert, vannsjiktet surgjort til pH 2,0 og i løpet av 3,5 timer oppvarmet på et dampbad. pH-verdien ble bragt til 3,0, hvoretter opplesning-en i vann ble konsentrert i vakuum til omkring det halve volum. Utfelte salter ble fjernet ved filtrering og filtratet (pli 8,0) underkastet kontinuerlig ekstraksjon med dietyleter i omkring 5 in situ carboxylation of the primary product <x(5)-methyl-1,2,4-oxadiazole-3,5-diyl-bisacetic acid, a relatively stable compound. The reaction conditions were analogous to those described above, but the addition of the solution of n-butyllithium was extended over an 8 hour period. The container was then sealed and kept overnight at -78°C. After the reaction with solid carbon dioxide, the reaction mixture was neutralized as usual. After separation of the layers, the organic layer was discarded, the aqueous layer acidified to pH 2.0 and heated in a steam bath over the course of 3.5 hours. The pH value was brought to 3.0, after which the reading in water was concentrated in vacuo to about half the volume. Precipitated salts were removed by filtration and the filtrate (pli 8.0) subjected to continuous extraction with diethyl ether for about 5
tiner. Deretter ble pH-verdier/, bragt til 5,0, fulgt av kontinuerlig ekstraksjon med n-pentan i 30 tiner. Oppløsningen i vann ble gjort sur til pli 2,5, mettet med natriumklorid og ekstrahert 5 ganger med like volum av aceton. Disse ekstrakter ble kombinert og det ble tilsatt aktivert karbon, hvoretter halvparten av volum-et ble fjernet ved destillasjon ved atmosfærisk trykk. Etter filtrering ble filtratet fordampet og resten underkastet kolonnekromatografi over silisiuadioksyd med n-heksan/kloroform. De rene fraksjoner ble kombinert og fordampet i vakuum. Restoljen ble. oppløst i et lite volum eter og oppløsningen ble filtrert og fordampet til tørr tilstand. Den fargeløse olje ble fast ved henstand. IR (ibidem): ± 3500 og<*>2600, 3000, - 2960, 1730, 1580, 1465, 1425, 1380, 1360, 1300, 1210 - 1230, 1190, 900, 825, 805, 725. PMR (CDClj, 60 Mc, TMS, £-verdier i ppm): 1,40 (t, J»7,5 eps, 3H), thaws. Then pH values were brought to 5.0, followed by continuous extraction with n-pentane for 30 minutes. The solution in water was acidified to pH 2.5, saturated with sodium chloride and extracted 5 times with an equal volume of acetone. These extracts were combined and activated carbon was added, after which half of the volume was removed by distillation at atmospheric pressure. After filtration, the filtrate was evaporated and the residue subjected to column chromatography over silica with n-hexane/chloroform. The pure fractions were combined and evaporated in vacuo. The residual oil was dissolved in a small volume of ether and the solution was filtered and evaporated to dryness. The colorless oil solidified on standing. IR (ibidem): ± 3500 and<*>2600, 3000, - 2960, 1730, 1580, 1465, 1425, 1380, 1360, 1300, 1210 - 1230, 1190, 900, 825, 805, 725. PMR (CDClj, 60 Mc, TMS, £ values in ppm): 1.40 (t, J»7.5 eps, 3H),
292 (q, J=7,5 eps, 2H), 3,84 (s, 2H), omkring 8,6 (s, lH),frEksempel 5 L 292 (q, J=7.5 eps, 2H), 3.84 (s, 2H), about 8.6 (s, lH), from Example 5 L
Fremstilling av metvl- 3- metyl- 1. 2. 4- oksadia2ol- 5- vl- acetat.Preparation of methyl-3-methyl-1.2.4-oxadia2ol-5-yl-acetate.
Ehoppløsning av et overskudd av diazometan i dietyleter ble tilsatt til en omrørt, kald (omkring 2°C) oppløsning av 14 g 3-aetyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl-eddiksyre i 500 ml dietyleter. Etter at den til å begynne med heftige frigjøring av nitrogen var ferdig ble oppløsningen konsentrert på dampbad til omkring 250 ml. Oppløsningen ble vasket tre ganger med 100 ml vann. Vaskevæskene ble kombinert, justert til pH 9,0 og ekstrahert med dietyleter for å oppnå den del av produktet som var oppløst i vann" under vaskingen. De kombinerte eterekstrakter ble filtrert gjennom et vannavstøtende papirfilter og deretter fordampet i vakuum. Etter at resten var holdt 1 time ved 8 mm Hg, veide restoljen 14,8 g. Den gule olje ble destillert ved 0,4 - 0,5 mm Hg. Den samlede frak3jon med et kokepunkt på 70 -r 71°C bestod av metyl-3-metyl-l,2,4-okoadiazol-5-yi-acetat og veide 12,3 g. nj^<5>»,,1,4472. PMR (60 Kc, CDC13, TMS, S-verdier i ppm): 2,38 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,99 (s, 2H). A solution of an excess of diazomethane in diethyl ether was added to a stirred, cold (about 2°C) solution of 14 g of 3-ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl-acetic acid in 500 ml of diethyl ether. After the initially violent release of nitrogen had finished, the solution was concentrated on a steam bath to about 250 ml. The solution was washed three times with 100 ml of water. The washings were combined, adjusted to pH 9.0 and extracted with diethyl ether to obtain the portion of the product which was dissolved in water" during the washing. The combined ether extracts were filtered through a water-repellent paper filter and then evaporated in vacuo. After the residue was kept 1 hour at 8 mm Hg, the residual oil weighed 14.8 g. The yellow oil was distilled at 0.4 - 0.5 mm Hg. The combined fraction with a boiling point of 70 - 71°C consisted of methyl-3-methyl -1,2,4-Ocoadiazole-5-yi-acetate and weighed 12.3 g. nj^<5>",,1.4472. PMR (60 Kc, CDCl 3 , TMS, S values in ppm): 2 .38 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.99 (s, 2H).
IR (NaCl-vinduer, verdier i cm"<1>): 3020, 2985, 2870, 1760 og 1600. IR (NaCl windows, values in cm"<1>): 3020, 2985, 2870, 1760 and 1600.
Eksempel 6Example 6
Fremgrtilling av natrium DL- 6-/ Ta- fenvl- 3- metvl- 1. 2. 4- oksadiazol-5- yl)- acetaaido7- penicillanat Preparation of sodium DL- 6-/ Ta-fenvl- 3- methyl- 1. 2. 4- oxadiazol-5- yl)- acetaaido7- penicillanate
Til en oppløsning av 1,74 g eller 10 mmol 3-metyl-5- benzyl-1,2,4-oksadiazol i 20 ni tørr tetrahydrofuran ble det tilsatt dråpevis en oppløsning av omkring 9 ml n-butyllitium i en A solution of about 9 ml of n-butyl lithium in a
blanding av 4,5 al n-heksan og 4,5 ol toluen ved -95 til.-90°C.mixture of 4.5 ol n-hexane and 4.5 ol toluene at -95 to -90°C.
Den resulterende gule, flytende reaksjonsblanding ble videre om-rørt i 50 minutter ved -90°C. Deretter ble en oppløsning av 2,6 g eller 3,3 mmol trimetylsilyl-6-isocyamto-penicillanåt i tetrahydrofuran tilsatt langsomt dråpevis og realts jons temperaturen holdt seg noe over -90°C. Etter 30 minutters ytterligere omrøring ved The resulting yellow liquid reaction mixture was further stirred for 50 minutes at -90°C. Then a solution of 2.6 g or 3.3 mmol of trimethylsilyl-6-isocyamtopenicillanate in tetrahydrofuran was slowly added dropwise and the actual ion temperature remained slightly above -90°C. After 30 minutes of further stirring at
-90°C ble 1,2 ml trimetylklorsilan tilsatt ved hjelp av en pipette.;'. Den resulterende, fremdeles klare oppløsning ble omrørt i noen minutter ved omkring -80 C og deretter helt ut i 25 ml isvann. En fortynnet natriumhydroksydoppløsning ble tilsatt inntil pH -90°C, 1.2 ml of trimethylchlorosilane was added by means of a pipette. The resulting, still clear solution was stirred for a few minutes at about -80 C and then poured into 25 ml of ice water. A dilute sodium hydroxide solution was added until pH
7,0 var nådd. Sjiktene ble separert, det organiske sjikt kassert og det vandige sjikt ble rystet to ganger ned 30 ml dietyleter. 7.0 had been reached. The layers were separated, the organic layer was discarded and the aqueous layer was shaken twice into 30 ml of diethyl ether.
Det vandige sjikt ble surgjort til pH 4,5, fulgt av tre ekstraksjoner med 20 ml dietyleter* The aqueous layer was acidified to pH 4.5, followed by three extractions with 20 ml of diethyl ether*
Ytterligere. tre ekstrgks^^raear^ble gjennomført ved pHAdditional. three extrgks^^raear^were carried out at pH
5 med 20 ml etylacetat hver gang.5 with 20 ml of ethyl acetate each time.
De sure organiske sjikt ble kombinert, vasket to ganger med et lite volum isvann, tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum til omkring 5 ml. Et lett overskudd av natrium-a-etylkapronat oppløst i et lite volum aceton ble tilsatt kaldt. Den resulterende oppløsning ble behandlet med et overskudd av dietyleter, noe som forårsaket utfelling av et så og si fargeløst faststoff. Faststoffet ble samlet ved<>filtrering og vasket gjentatte ganger med kald, tørr dietyleter. Utbytte 760 mg. Produktet var noe forurenset med natriura- a.-etylkapronat og inneholdt omkring 2 mol vann. D/L-forholdet var omkring 1:1. The acidic organic layers were combined, washed twice with a small volume of ice water, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to about 5 mL. A slight excess of sodium α-ethyl capronate dissolved in a small volume of acetone was added cold. The resulting solution was treated with an excess of diethyl ether, which caused the precipitation of an essentially colorless solid. The solid was collected by <>filtration and washed repeatedly with cold, dry diethyl ether. Yield 760 mg. The product was somewhat contaminated with sodium urea-a.-ethyl capronate and contained about 2 mol of water. The D/L ratio was about 1:1.
Analyse av PMR-spekret av en oppløsning av det cneadelige penicillanafcprodukt i et dg-dimetylsulfoksyd (2 mikro dråp er DCOgD tilsatt, 60 Mc, 4/-verdier i ppm, 2,2-dimetylsilapentan-5-sulfonat som indre referanse): 1,46, 1,52, 156 og 1,62 (omkring 6HX, 2,34 (s, 3H), 4,22 (2 singletter,<«V>» 1,2 eps, 1H), ± 5,5 (q-lignende, Analysis of the PMR spectrum of a solution of the cneadable penicillin product in a d-dimethylsulfoxide (2 micro drops of DCOgD added, 60 Mc, 4/-values in ppm, 2,2-dimethylsilapentane-5-sulfonate as internal reference): 1 .46, 1.52, 156 and 1.62 (about 6HX, 2.34 (s, 3H), 4.22 (2 singlets,<«V>» 1.2 eps, 1H), ± 5.5 ( q-like,
2H), 5,67 (delvis deuterert, bredere singlett), 7,4 (5H), omkring 9,15. 2H), 5.67 (partially deuterated, broader singlet), 7.4 (5H), about 9.15.
Eksempel 7Example 7
Fremstilling av 7-/ T5- benzvl- 1. 2. 4- ok3adiazol- 5- vl)- acetamido7-desacetoksvcefalosporansvre Preparation of 7-/ T5- benzvl- 1. 2. 4- ok3adiazol- 5- vl)- acetamido7-desacetoxvcefalosporansvre
Til en oppløsning av 1,74 g eller 10lamol 3-benzy.l-5-r.etyl-1,2,4-oksadiazol .1 en blanding av 20 ral terr toluen og 5 ni t*drr tetrahydrofuran ble det tilsatt 1,5 ml eller 10 mmol TMEDA To a solution of 1.74 g or 10 lamol of 3-benzyl-1-5-ethyl-1,2,4-oxadiazole, a mixture of 20 ral terr toluene and 5 ni t*dr tetrahydrofuran was added 1, 5 ml or 10 mmol TMEDA
hvoretter oppløsningen ble avkjølt til -100°C. Deretter...ble en oppløsning av omkring 10 mmol n-butyllitium i 5 ml n-hek&an tilsatt dråpevis ved -100 til -105°C og dette ble fulgt av ytterligere om-røring i 1 time ved -100 ±5°C. En oppløsning av 2,81 g eller 9 mmol tri5ietylsilyl-7-isocyanato-desacetoksycefalosporanat i en blanding av 20 ml toluen og 5 ml tetrahydrofuran ble tilsatt after which the solution was cooled to -100°C. Then...a solution of about 10 mmol of n-butyllithium in 5 ml of n-hexane was added dropwise at -100 to -105°C and this was followed by further stirring for 1 hour at -100 ±5°C. A solution of 2.81 g or 9 mmol of triethylsilyl-7-isocyanato-desacetoxycephalosporanate in a mixture of 20 ml of toluene and 5 ml of tetrahydrofuran was added
dråpevis ved en temperatur under -95°C. Den resulterende,<reak-sjonsblanding ble onrørt i 90 minutter ved -95°C og deretter ble temperaturen i løpet av omkring 15 minutter langsomt hevet til"drop by drop at a temperature below -95°C. The resulting reaction mixture was stirred for 90 minutes at -95°C and then, over about 15 minutes, the temperature was slowly raised to
-S5°C. Deretter ble reaks jonsblandingen fterlt i en godt omrørt blanding av 25 al isvann og 25 ml etylacetat. Fortyrmet....,saltsyre ble tilsatt samtidig for å holde pH-verdien near 4# Etter få minutters omrøring ble pH-verdien hevet til .7,0 og sjiktene, separert. Det organiske sjilct ble kassert og det vandige sjikt ekstrahert -S5°C. The reaction mixture was then added to a well-stirred mixture of 25 ul of ice water and 25 ml of ethyl acetate. Diluted....hydrochloric acid was added at the same time to keep the pH near 4# After a few minutes of stirring, the pH was raised to .7.0 and the layers separated. The organic layer was discarded and the aqueous layer was extracted
to ganger med 80 -ml etylacetat ved pH 6,5 henholdsvis pH.6,0, noe som resulterte i fjerning av et biprodukt og en liten mengde av det Ønskede produktet. Størstedelen av det ønskede produktet ble fjernet fra det vandige sjiktet ved seks ekstraksjoner med 40 ml etylacetat ved pH-verdier som gradvis sank fra 6,0 til 4,5»Disse ekstrakter ble kombinert, vasket to ganger med et lite volum isvann, behandlet ir.ed aktivert karbon, tørket over vannfritt magnesiuEsulfat, filtrert og fordampet helt i vakuum. Resten ble triturert med dietyleter, filtrert ved hjelp av sugepumpe, vasket med kald eter og tørket i vakuum. twice with 80 ml of ethyl acetate at pH 6.5 and pH 6.0, respectively, which resulted in the removal of a by-product and a small amount of the desired product. The majority of the desired product was removed from the aqueous layer by six extractions with 40 ml of ethyl acetate at pH values gradually decreasing from 6.0 to 4.5» These extracts were combined, washed twice with a small volume of ice water, treated with .ed activated carbon, dried over anhydrous magnesiuEsulphate, filtered and evaporated completely in vacuo. The residue was triturated with diethyl ether, filtered using a suction pump, washed with cold ether and dried in vacuo.
Utbyttet var 1,0 g eller 25% av et fargeløst fast stoff. The yield was 1.0 g or 25% of a colorless solid.
Renheten av det endelige desacetoksycefalosporansyreprodukt ble fastslått til 90 - 95S* (tynnsjiktkromatografi og PMR). The purity of the final desacetoxycephalosporanic acid product was determined to be 90 - 95S* (thin layer chromatography and PMR).
IR (KBr-akiver, verdier i cm"<1>):<*>3500 og - 2600, 3280, 1780, IR (KBr archives, values in cm"<1>):<*>3500 and - 2600, 3280, 1780,
1720, 1670, 1590, 1550, 1495. 1720, 1670, 1590, 1550, 1495.
PMR (60 Mc, dg-DMSO, 2,2-dimetylsilapentan-5-sulfonat, ^-verdier i ppm): 2,06 (s, 3H), 3,5 (q, ^«17,5 eps, 2H), 4,06 (s) og 4,10 (s) tilsammen 4-H,<±>5,1 (d, J»« 4,6 eps, 1H),<±>5,6 (q, J = 4,6 eps, J» 8,0 eps, 1H), 7,35 (s, 5H), 9,3 (d, J<»>^3,0 eps, 0,SH). PMR (60 Mc, dg-DMSO, 2,2-dimethylsilapentane-5-sulfonate, ^-values in ppm): 2.06 (s, 3H), 3.5 (q, ^«17.5 eps, 2H) , 4.06 (s) and 4.10 (s) together 4-H,<±>5.1 (d, J»« 4.6 eps, 1H),<±>5.6 (q, J = 4.6 eps, J» 8.0 eps, 1H), 7.35 (s, 5H), 9.3 (d, J<»>^3.0 eps, 0.SH).
Eksempel Q Fremstilling av N- fenvl- 5-( 2. 4. 6- trimetvlfenyl)- l. 2. 4- oksadiazo_ l-5- yl- acetaaid Example Q Preparation of N-phenyl-5-(2.4.6-trimethylphenyl)-1.2.4-oxadiazo_1-5-yl-acetaamide
( a) Fremstilling av et surt klorldlignende reaktivt melloanroflulct av 2. 4. 6- trimetvlfenvl)- l. 2. 4- oksadiazol- 5- vl- éddiksvre (a) Preparation of an acidic chloride-like reactive melloanrofluct of 2.4.6-trimethylpheniyl)-1.2.4-oxadiazole-5-yl-acetic acid
En oppløsning av 250 mg eller 1 mmol 3-(2,4,6*årimetyl-fenyl)-l,2,4-oksadiazol-5-yl-eddiksyre, 0,005 ml DIIF og 0,11 ml ren tionylklorid i 5 ml karbontetraklorid ble kokt under tilbake-løp under vanrifrie betingelser i 1 time. Flere prøver ble tatt på forskjellige, tidspunkter. Karbontetraklorid ble fjernet, ved blå sing med tørr nitrogen, over prøvene. Deretter ble restene oppløst i vannfri kloroform og IR-spektra ble tatt for å undersøke hvordan reaksjonen skredd frem. Det ble tydelig at reaksjonsblandingen ikke skulle kokes under tilbakeløp mer enn 10 minutter (5 5 minutter er tilstrekkelig)* Det fremstilte reaktive mellomprodukt er ikke syrekloridet som sådant, men istedet et reaktivt mellomprodukt. Dette, reaktive mellomprodukt gav ikke desto mindre de ønskede amider i moderate utbytter ved omsetning med aminer. A solution of 250 mg or 1 mmol of 3-(2,4,6-dimethyl-phenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl-acetic acid, 0.005 ml of DIIF and 0.11 ml of pure thionyl chloride in 5 ml of carbon tetrachloride was refluxed under water-free conditions for 1 hour. Several samples were taken at different times. Carbon tetrachloride was removed, by blowing with dry nitrogen, over the samples. The residues were then dissolved in anhydrous chloroform and IR spectra were taken to investigate how the reaction progressed. It became clear that the reaction mixture should not be refluxed for more than 10 minutes (5 5 minutes is sufficient)* The reactive intermediate produced is not the acid chloride as such, but instead a reactive intermediate. This reactive intermediate nevertheless gave the desired amides in moderate yields by reaction with amines.
De empirisk funnede forandringer i IR-spektrene er som følger. De relevante trekk for en oppløsning av utgangssyren i kloroform er en monomerisk OH ved 3500, en dimerisk OH ved omtrent 3000 - 3200, monomerisk C«=0 (skulder) ved - 1760 og en dimerisk C=0 ved 1730 cm"<1>. Etter tre minutters tilbakeløpskoking var både 0H*signalet og C«0-signalet ved 1760 cm"<1>helt forsvunnet. Det forble en skarp og intons absorbsjon ved 1740• cm"1 som representerer den reaktive forbindelse. Tider for tilbakoløpskoking på mer enn omtrent 10 minutter resulterer i sammenbrudd av absorbsjonen ved 1740 cm"1 og opptreden av minst fire andre absorbsjoner mellom 1160 og 1800 cm , en av dem (ved 1790) representerer muligens det riktige syreklorid. The empirically found changes in the IR spectra are as follows. The relevant features for a solution of the starting acid in chloroform are a monomeric OH at 3500, a dimeric OH at about 3000 - 3200, monomeric C«=0 (shoulder) at - 1760 and a dimeric C=0 at 1730 cm"<1> After three minutes of refluxing, both the 0H* signal and the C«0 signal at 1760 cm"<1> had completely disappeared. There remained a sharp and intone absorption at 1740• cm"1 representing the reactive compound. Reflux times of more than about 10 minutes result in the breakdown of the absorption at 1740 cm"1 and the appearance of at least four other absorptions between 1160 and 1800 cm , one of which (at 1790) possibly represents the correct acid chloride.
( b) Fremstillin<g>av anilidet av 3-( 2T4. 6- triaetvlfenvl)- 1. 2. 4-oksadiazol- 5- yl- eddiksvre (b) Preparation of the anilide of 3-(2T4.6-triethylphenyl)-1.2.4-oxadiazol-5-yl-acetic acid
Som antydet ovenfor blir 1 mmol av utgangsforbindelsen behandlet med 0,11 ml tionylklorid i 5 ml karbontetraklorid i nærvar av omkring 0,005 ol dimety-lformamid. Blandingen ble kokt under tilbakeløp i 3 minutter. Deretter ble 0,3 ml anilin tilsatt, fulgt av 5 minutters koking. Blandingen ble fordampet i vakuum. Til resten ble tilsatt 35 ml toluen og 25 ml vann og videre fortynnet saltsyre Inntil det var nådd en pH-verdi på 1,5. As indicated above, 1 mmol of the starting compound is treated with 0.11 ml of thionyl chloride in 5 ml of carbon tetrachloride in the presence of about 0.005 ul of dimethylformamide. The mixture was refluxed for 3 minutes. Then 0.3 ml of aniline was added, followed by 5 minutes of boiling. The mixture was evaporated in vacuo. To the residue was added 35 ml of toluene and 25 ml of water and further diluted hydrochloric acid until a pH value of 1.5 was reached.
Etter separasjon av sjiktene, ble det organiske sjikt vasket medAfter separation of the layers, the organic layer was washed with
20 ral 4N saltsyre og deretter med 25 ml vann. Det organiske20 ral 4N hydrochloric acid and then with 25 ml of water. The organic
sjikt ble helt fordampet og resten opplost i etanol og behandlet med aktivert karbon. Den resulterende fargeløse oppløsning i etanol ble igjen fordampet og den fargeløse krystallinske rest vasket med n-heptan og tørket i vakuum. IR- og PMR-spektra bekreftet strukturen. layer was completely evaporated and the residue dissolved in ethanol and treated with activated carbon. The resulting colorless solution in ethanol was again evaporated and the colorless crystalline residue washed with n-heptane and dried in vacuo. IR and PMR spectra confirmed the structure.
PMR (60 Mc, CDClj + dg-DMSO, TMS som indre referanse, 6-verdierPMR (60 Mc, CDClj + dg-DMSO, TMS as internal reference, 6 values
i ppm): 2P6 (s, 6H), 2,31 (s, 3H), 4,18 (s, 211),"omkring 5,1 (bred,, omkring 1H), 6,91 (s) og omkring 6,8 til 7»8 (multiplett) tilsammen 7H. in ppm): 2P6 (s, 6H), 2.31 (s, 3H), 4.18 (s, 211), "about 5.1 (broad,, about 1H), 6.91 (s) and about 6.8 to 7»8 (multiplet) together 7H.
IR (KBr, verdier i cm"*1): 3300, 1660, 1600, 1580, 1545, .1.355 og 1240. Eksempel 9 Fremstilling av 7-/ T3-( 2. 4. 6- trinetylfenvl)- 1. 2. 4- oksadia20l- 5- v3l-acetamido7- cefalosporansvre. IR (KBr, values in cm"*1): 3300, 1660, 1600, 1580, 1545, .1.355 and 1240. Example 9 Preparation of 7-/T3-(2.4.6-trinethylphenyl)-1.2. 4- oxadia20l- 5- v3l-acetamido7- cephalosporan acid.
Ved å gå ut fra 9#7 mg eller 3,66 mmol 7-aminocefalosporansyre (7-ACA) suspendert i 20 ml etylacetat ble det fremstilt en blanding av en hovedandel av 2I,0-bis-triraetylsilyl-7-ACA og en mindre mengde trimetylsilyl-7-aminocefalosporanat på vanlig måte ved tilsetning etter hverandre av 1,02 ml eller 7,32 mmol trietylamin og 0,92 ral eller 7,32 mmol trimetylklorsilan ved 5°C, fulgt av 30 minutters ytterligere omrøring ved 30°C. Til den oppnådde reaksjonsblanding ble det tilsatt 0,43 ral eller 3,66 mmol kinolin. Starting from 9#7 mg or 3.66 mmol of 7-aminocephalosporanic acid (7-ACA) suspended in 20 ml of ethyl acetate, a mixture of a major proportion of 21,0-bis-triraethylsilyl-7-ACA and a smaller amount of trimethylsilyl-7-aminocephalosporanate in the usual manner by successively adding 1.02 ml or 7.32 mmol of triethylamine and 0.92 ral or 7.32 mmol of trimethylchlorosilane at 5°C, followed by 30 minutes of further stirring at 30°C . To the resulting reaction mixture was added 0.43 ral or 3.66 mmol of quinoline.
I mellomtiden var 900 mg eller 3,66 mmol 3-(2,4,6-trimetylfenyl)-l,2,4-oksadiasol-5-yl-eddiksyr9 omdannet til det reak-. tive mellomprodukt ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel SA, ved anvendelse av 15 ml tørr karbontetraklorid, 0,4 ml tionylklorid og omkring 0,02 ml dimetylformamid. Etter 5 minutters koking ved tilbakeløp ble den purpurfargede oppløsning helt fordampet i vakuum og resten ble oppløst i 6 ml terr etylacetat. Meanwhile, 900 mg or 3.66 mmol of 3-(2,4,6-trimethylphenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl-acetic acid9 had been converted into the reactant. tive intermediate according to the method described in Example SA, using 15 ml of dry carbon tetrachloride, 0.4 ml of thionyl chloride and about 0.02 ml of dimethylformamide. After 5 minutes of boiling at reflux, the purple solution was completely evaporated in vacuo and the residue was dissolved in 6 ml of tert ethyl acetate.
Den resulterende oppløsning ble tilsatt hurtig til den første oppløsning etter at denne igjen hadde oppnådd romtemperatur (omkring 20°C). Tilsetning av "syrekloridet" forårsaket en temperaturstigning på omkring 5°C. Deretter ble reaksjonsblandingen omrørt i 30 minutter ved 30°C. The resulting solution was added quickly to the first solution after it had again reached room temperature (around 20°C). Addition of the "acid chloride" caused a temperature rise of about 5°C. The reaction mixture was then stirred for 30 minutes at 30°C.
Reaksjonsblandingen ble helt opp i 175 ml isvann ogThe reaction mixture was poured into 175 ml of ice water and
pli justert til 7,0. Sjiktene ble separert, det organiske sjikt ble kassert og dét vandige sjikt vasket to ganger med 50 ml andeler av dietyleter. Det vandige sjikt ble bragt til en pli-verdi på 3,7 og deretter ekstrahert fire ganger med 25 ni andeler etylacetat. De oppnådde ekstrakter ble kombinert, vasket méa et lite volum isvann, behandlet med aktivert karbon, filtrert, tørket over vannfri magnesiumsulfat og filtrert igjen ved bruk asr en sugepumpe. Total fordamping av det så og si fargeløse filtrat og pli adjusted to 7.0. The layers were separated, the organic layer was discarded and the aqueous layer was washed twice with 50 ml portions of diethyl ether. The aqueous layer was brought to a pli value of 3.7 and then extracted four times with 25 nine parts of ethyl acetate. The extracts obtained were combined, washed with a small volume of ice water, treated with activated carbon, filtered, dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered again using a suction pump. Total evaporation of the almost colorless filtrate and
utstrakt tørking av resten i vakuum gav 650 mg faBt produkt» Dette var i henhold til tynnsjiktkromatogfifl. ikke helt rent, men råproduktet ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi. Imidlertid var IR-spektrene for råproduktet ojf det rene produkt nesten ikke ir-sk jellige. extensive drying of the residue in vacuum gave 650 mg of solid product» This was according to thin-layer chromatography fifl. not completely pure, but the crude product was purified by column chromatography. However, the IR spectra of the crude product and the pure product were almost invisible.
IR (KBr-skiver, verdier i cm"<1>): - 3500 og - 2600, 3280, 1780, 1735, 1700, 1660, 1610, 1575, 1540, 1380 og/eller 1355 og 1230• IR (KBr disks, values in cm"<1>): - 3500 and - 2600, 3280, 1780, 1735, 1700, 1660, 1610, 1575, 1540, 1380 and/or 1355 and 1230•
(meget intens). (very intense).
Eksempel 10 Fremstilling av 7-/ T3- metvl- 1. 2. 4- oksadia2ol- 5- vl)- acetantido7-cefalosporansyre Example 10 Preparation of 7-/T3-metvl-1.2.4-oxadia2ol-5-vl)-acetantido7-cephalosporanic acid
Ved. kontinuerlig å opprettholde torre betingelser vedBy. continuously to maintain dry conditions at
å føre tørr nitrogen over overflaten av den flytende reaksjonsblanding ble en oppløsning av 10 mmol trimetylsilyl-7-iso.cyanato-céfalosporanat i 19 ml toluen tilsatt hurtig til en oppløsning av 1,42 g eller 10 mmol urent (92 - 95% renhet) og muligens noe fuktig 3-metyl-l,2,4-oksadia2ol-5-yl-eddil^syre i 25 ml tørr diklormetan. Oppløsningen inneholdt også 0,05 ml N-vinylimidazol (katalysator). En relativt hurtig reaksjons ble antydet av den hurtige utvikling av karbondioksyd og av et hurtig dannét bunnfall som gradvis ble oppløst under reaksjonens ytterligere for-løp. Bunnfallet var det dårlig oppløselige blandede anhydrld som ble dannet ved addisjon av karboksylsyren. til isocyanatet. Dekomponering av det labile blandede anhydrld hovedsakelig til den oppløselige trimetylsilylester av det Ønskede cefalosporin og karbondioksyd fremmes og understøttes av katalysatoren. passing dry nitrogen over the surface of the liquid reaction mixture, a solution of 10 mmol of trimethylsilyl-7-iso.cyanato-cephalosporanate in 19 ml of toluene was added rapidly to a solution of 1.42 g or 10 mmol of impure (92 - 95% purity) and possibly some moist 3-methyl-1,2,4-oxadia2ol-5-yl-ethyl-acid in 25 ml of dry dichloromethane. The solution also contained 0.05 ml of N-vinylimidazole (catalyst). A relatively rapid reaction was indicated by the rapid evolution of carbon dioxide and by a rapidly formed precipitate which gradually dissolved during the further progress of the reaction. The precipitate was the poorly soluble mixed anhydride formed by addition of the carboxylic acid. to the isocyanate. Decomposition of the labile mixed anhydride mainly to the soluble trimethylsilyl ester of the desired cephalosporin and carbon dioxide is promoted and supported by the catalyst.
Frigjøringen av karbondioksyd var praktisk talt opphørt etter 4 timers omrøring ved romtemperatur. Diklormetan ble fjernet fra oppløsningen ved konsentrasjon i vakuum. Den gjenværende opp- løsning ble langsomt helt opp i en godt onrørt blanding av 50 ml isvann og 50 ml etylacetat mens det samtidig ble tilsatt fortynnet natriwahydroksyd for å opprettholde pH-verdien på 7,0. Sjiktene ble separert, det organiske sjikt ble kassert og det vandige sjikt gjentatte ganger ekstrahert med etylacetat, første gang ved pil 5,5, og deretter med etterfølgende ekstraksjoner ved pH 5,0. 4,5, 4,0, 3,5 og til slutt ved pH 3,0, for å bevirke en separering mellom det ønskede produkt og den relativt mindre mengde av biproduktet N,N'-dlcefalosporanylurea. Ekstraktene, fra The release of carbon dioxide had practically ceased after 4 hours of stirring at room temperature. Dichloromethane was removed from the solution by concentration in vacuo. The remaining solution was slowly poured into a well-stirred mixture of 50 ml of ice water and 50 ml of ethyl acetate while at the same time diluted sodium hydroxide was added to maintain the pH value of 7.0. The layers were separated, the organic layer discarded and the aqueous layer repeatedly extracted with ethyl acetate, first at pH 5.5, and then with subsequent extractions at pH 5.0. 4.5, 4.0, 3.5 and finally at pH 3.0, to effect a separation between the desired product and the relatively smaller amount of the by-product N,N'-dlcephalosporanylurea. The extracts, from
pH 5,5 til 4,5 som kun Inneholdt små mengder av det Ønskede produkt samt det vandige sjikt fra pH 3,0, som fremdeles inneholdt noe av dette, ble kassert. Ekstraktene fra pH 4,0 til pH 3,0 pH 5.5 to 4.5 which only contained small amounts of the desired product and the aqueous layer from pH 3.0, which still contained some of this, was discarded. The extracts from pH 4.0 to pH 3.0
ble kombinert, vasket med et lite volum isvann, tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og helt fordampet i vakuum. Resten ble triturert med dietyleter, filtrert ved hjelp av en sugepuæpe og vasket med dietyleter. Etter utstrakt tørking i vakuum veide det endelige krystallinske faststoff 2,3.g»tilsvarende et utbytte på omtrent 5S%. Fordi det inneholdt et maksimum på 5 mol?J> urea, var renheten i sluttproduktet over 90%, beregnet på vekt, i henhold til tynnsjiktkromatografi og PMR....4were combined, washed with a small volume of ice water, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and completely evaporated in vacuo. The residue was triturated with diethyl ether, filtered using a suction cup and washed with diethyl ether. After extensive drying in vacuum, the final crystalline solid weighed 2.3g, corresponding to a yield of approximately 55%. Because it contained a maximum of 5 mol?J> urea, the purity of the final product was over 90%, calculated by weight, according to thin layer chromatography and PMR....4
IR (KBr-skiver, verdier i cm""<1>):<*>3500 og 2600 , 3285, ,.1,780, 1740, skuldre ved<*>1720 og 1710, 1390 og/eller 1350, 1230. IR (KBr discs, values in cm""<1>):<*>3500 and 2600 , 3285, ,.1,780, 1740, shoulders at<*>1720 and 1710, 1390 and/or 1350, 1230.
PMR £60 Mc, dg-DHSO, 2,2-dimetylsilapentan-5-sulfonat som indre referanse,£. -verdiene i ppm): 2,05 (s, 3H), 2,34 (s, 3H),..3,6 (bred. s, 2H), 4,05 (s, 2H), 4,87 (q, • 12,7 eps) og 5,2 PMR £60 Mc, dg-DHSO, 2,2-dimethylsilapentane-5-sulfonate as internal reference,£. -values in ppm): 2.05 (s, 3H), 2.34 (s, 3H),...3.6 (broad. s, 2H), 4.05 (s, 2H), 4.87 ( q, • 12.7 eps) and 5.2
(d, J « 4,7 eps) tileammen. 3H, - 5,7 (q, J ■ 4,7 og J<1>= 8,2(d, J « 4.7 eps) together. 3H, - 5.7 (q, J ■ 4.7 and J<1>= 8.2
eps, UT), i 9,3 (d, J' ■ 8,2 eps, omkring 0,8H).eps, UT), i 9.3 (d, J' ■ 8.2 eps, about 0.8H).
Eksempel 11Example 11
De følgende penicilliner, cefalosporiner og desacetoksy-cefalosporinér ble fremstilt ved den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 10, ved å gå ut fra den egnede 1,2,4-oksadiazoleddik-syre og isocyanatet av en trimetylsilylester av 6-ajaia[»penicillansyre (G-JPA) eller 7-<p>ratnocefalosporansyre eller 7-e»na-desacet-oksycefalosporansyre (7-jDCA): A. 6-^t3-(2,6-aiklorfenyl)-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-acetemido7-penicillansyre, b. 6-^3-aetyl-l,2,4-okBadiazol-5-yl)acetaraido7-penicillansyre, natriumsalt. R^O, C. 7- 1X3-(2,6-diklorfenyl)-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-acetamido7-cefalosporansyre, D. 7-^T5-metyl-l,2,4-oksadiazol-3-yl)acetamido7-cefalosporansyre, E. 7- 1X3-(2,6-diklorfenyl)-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-acetamido7-desacetoksycofalo sporansyre, F* 7-^T3-metyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)acetamido7-desacetoksy-cefalosporansyre, G. 6-^X3-e^l-l,2,4-oksadiazol-5-yl)acetamido7-penicillansyref natriumsalt.HgO, II. DI^6-/a-me^l-(3-metyl-l#2f4-oksadiaxol-5-yl)~acetamido7-penicillansyre, I. DL-7*^c-aetyl-(3-metyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-acetamido7-cef alosporansyre, K. DL-7-^a-metyl- (3-etyl-l, 2,4-oksadiazol-5-yl) -acetamido7-cef alosporansyre, L. 7-^T3-etyl-l,2,4-oksad^azol-5-yl)-acetamido7-cefalosporansyre og. M. &~ la-metyl-(3-etyl-l, 2, Voksadiazol-5-yl)-acetanddo7-penicillansyre, natriuiasalt.HgQ. The following penicillins, cephalosporins and desacetoxy-cephalosporins were prepared by the method described in Example 10, starting from the appropriate 1,2,4-oxadiazoleacetic acid and the isocyanate of a trimethylsilyl ester of 6-aja[»penicillanic acid ( G-JPA) or 7-<p>ratnocephalosporanic acid or 7-e»na-desacet-oxycephalosporanic acid (7-jDCA): A. 6-^t3-(2,6-aichlorophenyl)-1,2,4-oxadiazole- 5-yl)-acetemido7-penicillanic acid, b. 6-^3-ethyl-1,2,4-ocBadiazol-5-yl)acetaraido7-penicillanic acid, sodium salt. R^O, C. 7- 1X3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-acetamido7-cephalosporanic acid, D. 7-^T5-methyl-1,2,4- oxadiazol-3-yl)acetamido7-cephalosporanoic acid, E. 7- 1X3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-acetamido7-desacetoxycophalosporanoic acid, F* 7-^T3-methyl -1,2,4-oxadiazol-5-yl)acetamido7-desacetoxy-cephalosporanic acid, G. 6-^X3-e^l-1,2,4-oxadiazol-5-yl)acetamido7-penicillanic acidf sodium salt.HgO, II. DI^6-/α-me^l-(3-methyl-1#2f4-oxadiaxol-5-yl)~acetamido7-penicillanic acid, I. DL-7*^c-ethyl-(3-methyl-1,2 ,4-oxadiazol-5-yl)-acetamido7-cephalosporanic acid, K. DL-7-α-methyl-(3-ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-acetamido7-cephalosporanic acid, L 7-[(3-ethyl-1,2,4-oxadazol-5-yl)-acetamido7-cephalosporanic acid and. M. &~ la-methyl-(3-ethyl-1, 2, Voxadiazol-5-yl)-acetanddo7-penicillanic acid, sodium salt.HgQ.
Med få unn tale, hvilke er angitt nedenfor, ble alle reaksjoner gjennomfart ved romtemperatur (omkring 20°C) med ekvimo-lare mengder av isocyanat og karboksylsyre og med 5-10 molSS av katalysatoren N-vinylimidazol. Isocyanatene av trimetylsilyl-esterne av 6-APA og 7-ADCA ble benyttet i fast tilstand med en renhet på over 901*. Triæetylsilyl-7-isocyajaato-cefalosporanat ble benyttet i form av stabile oppløsninger av god kvalitet i toluen ned på forhånd bestemt innhold. With a few exceptions, which are indicated below, all reactions were carried out at room temperature (around 20°C) with equimolar amounts of isocyanate and carboxylic acid and with 5-10 molSS of the catalyst N-vinylimidazole. The isocyanates of the trimethylsilyl esters of 6-APA and 7-ADCA were used in the solid state with a purity of over 901*. Triethylsilyl-7-isocyanato-cephalosporanate was used in the form of stable solutions of good quality in toluene down to predetermined contents.
For hvert eksempel, i-:gis reaksjonsmediet,den omtrentlige reaksjonstid, noen indikasjoner på renheten av sluttproduktet, utbytte og IR-spektret (KBr-skiver, verdier i cm"<1>) og/eller PMR-spektret (60 Mc, d^-DKSO, 2,2-dimetylsilapenten-5-sulfonat som indre referanse, t-verdier i ppm). Isoleringsfremgangsmåtene var lik den som er beskrevet i eksempel 10, men selvfølgelig tilpasset den enkelte forbindelse. De antydede utbytter ble oppnådd i alle tilfeller på samme måte som i det første forsøk. Utbyttetallene har derfor ingen absolutt verdi..„„., For each example, the reaction medium, the approximate reaction time, some indication of the purity of the final product, the yield and the IR spectrum (KBr discs, values in cm"<1>) and/or the PMR spectrum (60 Mc, d (^-DKSO, 2,2-dimethylsilapentene-5-sulfonate as internal reference, t values in ppm). The isolation procedures were similar to that described in Example 10, but of course adapted to the individual compound. The indicated yields were obtained in all cases in the same way as in the first attempt. The yield figures therefore have no absolute value..„„.,
A. Diklormetan, 2 timer, isocyanat i 10 mol# overskudd, lett gule krystaller, renhet minst 959(5, utbytte 90$ (beregnet på syren, A. Dichloromethane, 2 hours, isocyanate in 10 mol# excess, light yellow crystals, purity at least 959(5, yield 90$ (calculated on the acid,
80% beregnet på isocyanatet).80% calculated on the isocyanate).
IR: .+ 3500 og 2600, 3300, 1780,<±>1730, 1630, 1530, 1560,<±>1540, 1430, 1330, 300 og 735. IR: .+ 3500 and 2600, 3300, 1780,<±>1730, 1630, 1530, 1560,<±>1540, 1430, 1330, 300 and 735.
PMR: 1,5 og. 1,65 (2 singletter, 6H), 4,5 (sammenfallende ainglet-ter, 3H), i* 5»6 (muliplett, 2H), 7,7 (smalt oppsplittet monster, 3H), og 9,25 (d, j^8,5.eps, 0,8H). PMR: 1.5 and. 1.65 (2 singlets, 6H), 4.5 (coinciding singlets, 3H), i* 5»6 (mulispot, 2H), 7.7 (narrow split monster, 3H), and 9.25 (d , j^8.5.eps, 0.8H).
B. Diklormetan, 2 timer, fargeløst krystallinsk faststoff, ren-B. Dichloromethane, 2 hours, colorless crystalline solid, pure
het over 90tf, utbytte 5254.hot over 90tf, yield 5254.
IR: i 3350, + 3400 - 36OO, 1780, 1690, 1620,<±>1570, 1400, 1380 IR: i 3350, + 3400 - 36OO, 1780, 1690, 1620,<±>1570, 1400, 1380
skulder, 1350 slculder, 1330 og 1250. shoulder, 1350 slculder, 1330 and 1250.
PMR: 1,51 og 1,62 (2 singletter, 6h)t 2,35 (s, 3H), 4,07 (s, 2H), 4,2 (sammenfallende singletter,<*>3H), 5,45 (senter av multiplett, PMR: 1.51 and 1.62 (2 singlets, 6h)t 2.35 (s, 3H), 4.07 (s, 2H), 4.2 (overlapping singlets,<*>3H), 5.45 (center of multiplet,
2H), 9,1 (d, J^8,5 eps, 0,8H).2H), 9.1 (d, J 8.5 eps, 0.8H).
C. Diklormetan-toluenblanding, 6 timer, renhet omkring 90%, utbytte 43#. C. Dichloromethane-toluene mixture, 6 hours, purity about 90%, yield 43#.
IR: i 3500 og - 2600, 3300, 1780, 1735, skuldre ved i 1720 og IR: i 3500 and - 2600, 3300, 1780, 1735, shoulders at i 1720 and
1700, 1680, 1580, 1560, i 1540, 1435, 1410 skulder, 1380, 1350»1230 (meget intens), 795 og 7B5. 1700, 1680, 1580, 1560, i 1540, 1435, 1410 shoulder, 1380, 1350»1230 (very intense), 795 and 7B5.
PMR: 2,07 (s, 3H),.3,6 (bred s, 2K), 3,76, 4,29 (s, 2H), 4,92 PMR: 2.07 (s, 3H), .3.6 (broad s, 2K), 3.76, 4.29 (s, 2H), 4.92
(q, Jj\jB - 12,7 eps) og - 5,2 (d, J = 4,7 eps) tilsaiamen 3H,(q, Jj\jB - 12.7 eps) and - 5.2 (d, J = 4.7 eps) in addition to 3H,
5,75 (q, J =4,7 og J' » 8,0 eps, 1H), 7,7 (smalt splittet mønster, 3H) og 9,45 (d, J' » 8,0 eps, 0,81-1). 5.75 (q, J =4.7 and J' » 8.0 eps, 1H), 7.7 (narrow split pattern, 3H) and 9.45 (d, J' » 8.0 eps, 0, 81-1).
D. Diklormetan-toluen-tetrsliydrofuranblanding, 7 timer, renhetD. Dichloromethane-toluene-tetrahydrofuran mixture, 7 hours, purity
over 90?*, utbytte 1052.over 90?*, dividend 1052.
IR: i 3500 og i 2600, 3290, 1780, 1735, 1715, 1660, 1690, 1550, 1430, 1385, 1370 og 1240. IR: in 3500 and in 2600, 3290, 1780, 1735, 1715, 1660, 1690, 1550, 1430, 1385, 1370 and 1240.
PMR: 2,05 (s, 3K), 2,58 (s, 3H), 3,6 (bred s, 2K), 3,76, 4,90 PMR: 2.05 (s, 3K), 2.58 (s, 3H), 3.6 (wide s, 2K), 3.76, 4.90
(q, = 12,7 eps) og - 5,15 (d, J = 4,7 eps) tilsammen 3H,(q, = 12.7 eps) and - 5.15 (d, J = 4.7 eps) together 3H,
5,7 (q, J = 4,7 og J' 8,0 eps, 1H) og 9,2 (d, Jf = 8,0 eps, 0,8H). 5.7 (q, J = 4.7 and J' 8.0 eps, 1H) and 9.2 (d, Jf = 8.0 eps, 0.8H).
E. Diklormetan, 6 timer, katalysatorer: N-yinyl-imidazol og en spormengde 4-metoksy-pyrldin-K-oksyd.lIi20, renhet over. 95?é, utbytte over 90# (beregnet på syren, over 80% beregnet på isocyanat-éb som ble benyttet i 10% overskudd). E. Dichloromethane, 6 hours, catalysts: N-ynyl-imidazole and a trace amount of 4-methoxy-pyrlidine-K-oxide.lIi20, purity above. 95?é, yield over 90# (calculated on the acid, over 80% calculated on isocyanate-éb which was used in 10% excess).
IR: t 3500 og - 2600, 3300, 1778, - 1700 (bred, intens), 1580, 1560, 1540, 144Q, 1410 skulder, 1380 skulder, 1360,<±>1240, 800 IR: t 3500 and - 2600, 3300, 1778, - 1700 (broad, intense), 1580, 1560, 1540, 144Q, 1410 shoulder, 1380 shoulder, 1360,<±>1240, 800
og 790 skulder.and 790 shoulder.
PMR: 2,08 (s, 3H), 3,5 (q, «^^17,5 eps, 2H), 4,29 (s, 2H), i 5,15 (d, J = 4,5 eps, 1H), J 5,65 (q, J = 4,5 og J' = 8,0 eps, 1H), 7,7 (smalt splittet mønster, 3H) og 9,4 (d, J<*>8,0Tcps, 0,9H). PMR: 2.08 (s, 3H), 3.5 (q, «^^17.5 eps, 2H), 4.29 (s, 2H), i 5.15 (d, J = 4.5 eps , 1H), J 5.65 (q, J = 4.5 and J' = 8.0 eps, 1H), 7.7 (narrow split pattern, 3H) and 9.4 (d, J<*>8 .0Tcps, 0.9H).
F. Diklormetan, 2 timer, renhet minst 93?*, utbytte 68$. F. Dichloromethane, 2 hours, purity at least 93?*, yield 68$.
IR: i'3500 og<±>2600, 3300, 1765, 1720, 1665, 1635, 1*95, 1550, IR: i'3500 and<±>2600, 3300, 1765, 1720, 1665, 1635, 1*95, 1550,
1435, 1400, 1370 (sterk), 1345 og 1240. 1435, 1400, 1370 (strong), 1345 and 1240.
PMR: 2,06 (s, 3H), 2,34 ( s, 3H), 3,5 (q, JAB^18 eps, 2H), PMR: 2.06 (s, 3H), 2.34 ( s, 3H), 3.5 (q, JAB^18 eps, 2H),
4.06 (s, 2H),<±>5,1 (d, J « 4,5 eps, 1H),<±>5,6 (q, J « 4,5 og J' = 3,0 eps, lii) og 9,3 (J<1>= 8,0 eps, 0,9H). 4.06 (s, 2H),<±>5.1 (d, J « 4.5 eps, 1H),<±>5.6 (q, J « 4.5 and J' = 3.0 eps, lii ) and 9.3 (J<1>= 8.0 eps, 0.9H).
G. Diklormetan, 5 timer, fargeløst krystallinsk faststoff, renhet minst 9055, utbytte 60#. IR: - 3450, * 3300, 1780, 1685, 1600, 1580 og 1560. G. Dichloromethane, 5 hours, colorless crystalline solid, purity at least 9055, yield 60#. IR: - 3450, * 3300, 1780, 1685, 1600, 1580 and 1560.
PMRi 1,25 (t, J * eps, 3H), 1,51 og 1,61 ( 2 singletter, 6H), 2.7 (q, J « 7,5 eps, 2H), 3,98, 4,03 (s) og 4,08 (s) tilsamraen omkring 5H, 5,45 (senter av multiplett, 2H) og 9,1 (d, J^8,5 eps, 0,9H). PMRi 1.25 (t, J * eps, 3H), 1.51 and 1.61 ( 2 singlets, 6H), 2.7 (q, J « 7.5 eps, 2H), 3.98, 4.03 ( s) and 4.08 (s) together around 5H, 5.45 (center of multiplet, 2H) and 9.1 (d, J^8.5 eps, 0.9H).
H. Diklormetan, 2 timer, lett farget faststoff, renhet omkring 90#, utbytte 15#. PMR: omkring 1,4 til 1,7 (6 linjer, 9H), 2,34 (s, 3H), 4,08 (2 singletter, £V=> 1,3 eps, 1H), 4,33 (q, J - 7,5 eps, 1H), omkring 5,2 til 5,6 (multiplett, 2H) og 9,1 ( 2 overlappende dubletter, 0,811). I. Diklormetan-toluenblanding, 9 timer, lett farget faststoff, H. Dichloromethane, 2 hours, light colored solid, purity about 90#, yield 15#. PMR: about 1.4 to 1.7 (6 lines, 9H), 2.34 (s, 3H), 4.08 (2 singlets, £V=> 1.3 eps, 1H), 4.33 (q , J - 7.5 eps, 1H), about 5.2 to 5.6 (multiplet, 2H) and 9.1 ( 2 overlapping doublets, 0.811). I. Dichloromethane-toluene mixture, 9 hours, light colored solid,
renhet omkring 90%, utbytte 40#. ^purity about 90%, yield 40#. ^
IR: i 3500 og i 2600, 3290, 1780, 1740, skuldre ved 1720 og 1700, 1660, 1580, 1550, 1230 (meget intens. IR: at 3500 and at 2600, 3290, 1780, 1740, shoulders at 1720 and 1700, 1660, 1580, 1550, 1230 (very intense.
PMR: 1,48, 1,50 og 1,62 (2 dubletter, £v^ 1,2 eps, J « 7,2 eps, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,35 (fl, 3H), 3,6 (bred s, 2H), 4,25 (2 kvartetter, £v'=v 1,2 eps, J 7,2 eps, 1H), 4,90 (q, J/J3« 12,6 eps) og - 5,2 (2 dubletter, £0^1,o eps, J « 4,8 eps) tilsammen 3K, i 5,65 (2 multipletter, III), 9,35 (2 dubletter, £v« 4 eps, Jf .es S eps, 0,83!). IC. Diklormetan-toluenblanding, 10 timer, fargeløst faststoff, renhet over 90%, utbytte 45$. PMR: 1.48, 1.50 and 1.62 (2 duplicates, £v^ 1.2 eps, J « 7.2 eps, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.35 (fl, 3H), 3.6 (broad s, 2H), 4.25 (2 quartets, £v'=v 1.2 eps, J 7.2 eps, 1H), 4.90 (q, J/J3« 12 ,6 eps) and - 5.2 (2 doublets, £0^1,o eps, J « 4.8 eps) together 3K, i 5.65 (2 multiplets, III), 9.35 (2 doublets, £ v« 4 eps, Cf .es S eps, 0.83!). IC. Dichloromethane-toluene mixture, 10 hours, colorless solid, purity above 90%, yield 45$.
IR: - 3500, i 2600 , 3300, 1785, 1745, skuldre ved 1725 og 1-705, 1660, 1535, 1560 og 1235 (meget intens). IR: - 3500, i 2600 , 3300, 1785, 1745, shoulders at 1725 and 1-705, 1660, 1535, 1560 and 1235 (very intense).
PMR: 1,4 (t, J * 7,5 eps, 3H), 1,55 (2 dubletter, 1,6 eps, J = 7,2 eps, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,75 (q, J = 7,5 eps, 2H), 4,25 (2 kvartetter, S V 1,2 eps, J = 7,2 eps, 1IJ), 3,6 (bred s, 2H), 4,90 (q, J^ = 12,6 eps), - 5,15 (2 dubletter ^0»1,0eps, PMR: 1.4 (t, J * 7.5 eps, 3H), 1.55 (2 duplicates, 1.6 eps, J = 7.2 eps, 3H), 2.06 (s, 3H), 2 .75 (q, J = 7.5 eps, 2H), 4.25 (2 quartets, S V 1.2 eps, J = 7.2 eps, 1IJ), 3.6 (broad s, 2H), 4, 90 (q, J^ = 12.6 eps), - 5.15 (2 duplicates ^0»1.0eps,
J = 4,8 eps) tilsamaen 3H, r-.i 5,7 (2 raultipletter, lii) og 9,35J = 4.8 eps) together with 3H, r-.i 5.7 (2 raul tips, lii) and 9.35
(2 dubletter,£y>^3,5 eps, Jr «ss 8 eps, 0,8 H). L. Dikloraetan-toluenblanding, 9 timer, krystallinsk faststoff, renhet omlaging 95%, utbytte 60#. (2 duplicates,£y>^3.5 eps, Jr «ss 8 eps, 0.8 H). L. Dichloroethane-toluene mixture, 9 hours, crystalline solid, purity conversion 95%, yield 60#.
IR: i 3500 og i 2600 , 3300, 1780, 1740, skuldre ved 1720 «ig 1705, 1665, 1590, 1550 og * 1240 (meget intens). IR: i 3500 and i 2600 , 3300, 1780, 1740, shoulders at 1720 «ig 1705, 1665, 1590, 1550 and * 1240 (very intense).
"PMR: 1,25 (5, J - 7,5 eps, 3H)t2,06 (s, 3K), 2,75 (q, J - 7,5. "PMR: 1.25 (5, J - 7.5 eps, 3H)t2.06 (s, 3K), 2.75 (q, J - 7.5.
eps, 211), 3,6 (bred s, 2H), 4,07 (s, 2K), 4,90 (q, J^ » 12,8 eps) og i 5,15 (d, J « 4,7 eps) tilsammen 3H, ± 5,75 (q,. J « 4,7 eps og J<1>« 8,0 eps* 1H) og 9,35 (d,J1«8,0 eps, 0,8H). eps, 211), 3.6 (broad s, 2H), 4.07 (s, 2K), 4.90 (q, J^ » 12.8 eps) and i 5.15 (d, J « 4, 7 eps) together 3H, ± 5.75 (q,. J « 4.7 eps and J<1>« 8.0 eps* 1H) and 9.35 (d,J1«8.0 eps, 0.8H ).
H. Diklormetan, 4 timer, krystallinsk faststoff, renhet omkring 95%, utbytte 30tf. H. Dichloromethane, 4 hours, crystalline solid, purity about 95%, yield 30tf.
IR: i 3500, i 3350, 1735 og 1775, 1680,<±>1600, 1580 og<±>,1550. PMR: 1,25 (t, J m 7,5 eps, 3H),omkring 1,4 til 1,7 (6 linjer, 9H), 2,75 (q, J «= 7,5 eps, 2H), 4,09 (2 singletter, = 1,7 eps, 1H), 4,34 (q, J 7,2 eps, 1H), omkring 5,2 til 5,6 (multiplett, 211) n og 9,1 (2 dubletter, 0,8H). IR: i 3500, i 3350, 1735 and 1775, 1680,<±>1600, 1580 and<±>,1550. PMR: 1.25 (t, J m 7.5 eps, 3H), about 1.4 to 1.7 (6 lines, 9H), 2.75 (q, J «= 7.5 eps, 2H), 4.09 (2 singlets, = 1.7 eps, 1H), 4.34 (q, J 7.2 eps, 1H), about 5.2 to 5.6 (multiplet, 211) n and 9.1 ( 2 duplicates, 0.8H).
" Eksempel 12" Example 12
De fSigende substituerte 1,2,4-oksadiazol-5-yl-eddiksyrer ble fremstilt ved fremgangsmåter soia var identiske med eller meget analoge med den fremgangsmåte som er benyttet i eksemplene 1 og '2 ved omsetning av et lett overskudd av det 3,5-disubstituerte I, 2,4-bksadiazol med l:l-komplekset av n-butyllitium med TMEDA The following substituted 1,2,4-oxadiazol-5-yl-acetic acids were prepared by methods which were identical to or very analogous to the method used in examples 1 and 2 by reacting a slight excess of the 3,5 -disubstituted I,2,4-bxadiazole with the 1:1 complex of n-butyllithium with TMEDA
i en tolucn/n-heksanblanding (eller alternativt med n-butyllitium i en tetrahyorofuran/n-heksanblanding) fulgt av reaksjons av mellomproduktet med fast karbondioksyd. in a tolucn/n-hexane mixture (or alternatively with n-butyllithium in a tetrahyorofuran/n-hexane mixture) followed by reaction of the intermediate with solid carbon dioxide.
A. 3-benzyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl-eddilcsyre..A. 3-benzyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl-acetic acid..
B. 3-etyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl-eddiksyreB. 3-Ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl-acetic acid
C. a-metyl-3-metyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl-eddiksyreC. α-methyl-3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl-acetic acid
D. a-metyl-3-etyl-l,2,4-okgadiezol-5-yl-eddik.3yreD. α-methyl-3-ethyl-1,2,4-ocgadiezol-5-yl-acetic acid
E. 3-metok syrne tyl-1,2, 4-oksadiazol-5-yl-eddiksyre.E. 3-Methoic Acid Tyl-1,2, 4-oxadiazol-5-yl-acetic acid.
For hvert produkt gis det nedenfor det opprinnelige 1,2,4-oksadiazol,.imif Bringsmetoden for litium, opplBsningsniddel-blanding, realcsjonstemperaturen og den omtrentlige reaksjonstid for litiuminnfåringen, noen antydninger hva angår renheten for sluttproduktet, smeltepunkt hvis det er et fast sluttprodukt samt Irfc-spektret (KBr-skiver, verdier i cm"<1>) og/el|er Pl"Jl-spektret For each product, given below is the original 1,2,4-oxadiazole, the Brings method for lithium, the solvent mixture, the reaction temperature and the approximate reaction time for the lithium introduction, some hints as to the purity of the end product, the melting point if it is a solid end product and The Irfc spectrum (KBr discs, values in cm"<1>) and/el|er the Pl"Jl spectrum
(60 Mc, CDClj, tetrametylsilan som indre referanse, h -verdier(60 Mc, CDClj, tetramethylsilane as internal reference, h values
1 ppm). Utbyttetallene har Ingen definerte verdier da do er avledet fra det første eller andre forsøk. 1 ppm). The yield figures have no defined values as they are derived from the first or second attempt.
A. 3-benzyl-5-metyl-l, 2,4-oksadiazol, 6,95 g, n-butyllitium/THF-heksan, under -80°C, 80 minutter. Utbytte: råprodukt 4,3 g. Etter omkrystallisering fra toluen (ved 60°C oppløst) 3,6 g eller 4l#. Smeltepunkt 106 - 109°C (under langsoB dekarboksylering). A. 3-Benzyl-5-methyl-1,2,4-oxadiazole, 6.95 g, n-butyllithium/THF-hexane, below -80°C, 80 minutes. Yield: crude product 4.3 g. After recrystallization from toluene (dissolved at 60°C) 3.6 g or 4l#. Melting point 106 - 109°C (during langsoB decarboxylation).
Renhet over 96%.Purity above 96%.
IR: i 3430, 1730, 1585,<*>1600 skulder, 1498, 1420, 1390, 13&5, IR: i 3430, 1730, 1585,<*>1600 shoulder, 1498, 1420, 1390, 13&5,
1300, 1248, 1230, 1215, 1165, 720 og 705. PMR: 3,67 (s, 211), 4,06 (a*2H), 7,27 (s,' 5H),~9,8 (s, omkring 1H). B. 22,4 g >etyl-5-metyl-l, 2,4-oksadiazol, n-butyllitium, TMEDA/ 1300, 1248, 1230, 1215, 1165, 720 and 705. PMR: 3.67 (s, 211), 4.06 (a*2H), 7.27 (s,' 5H),~9.8 (s , around 1H). B. 22.4 g >ethyl-5-methyl-1,2,4-oxadiazole, n-butyllithium, TMEDA/
toluen-hekoan, -70 til -80°C, 2 timer, utbytte 16 g eller 50$, renhet over 96%, smeltepunkt 86 - 90°C (under langsom dekarboksylering), krystallisering (ikke nødvendig) mulig ved oppløsning i en minimal mengde av en 2:1-blanding av karbontetraklorid og toluene-hexanoe, -70 to -80°C, 2 hours, yield 16 g or 50$, purity over 96%, mp 86 - 90°C (under slow decarboxylation), crystallization (not necessary) possible by dissolution in a minimal amount of a 2:1 mixture of carbon tetrachloride and
kloroform ved omkring 45°C fulgt av langsom tilsetning av heksan. IR: ± 3440, 1730, 1715 og 1580. chloroform at about 45°C followed by slow addition of hexane. IR: ± 3440, 1730, 1715 and 1580.
PMR: 1,35 (*, J = 7,5 eps, 3H), 2,8 (q, J » 7,5 eps, 2H), 4,04PMR: 1.35 (*, J = 7.5 eps, 3H), 2.8 (q, J » 7.5 eps, 2H), 4.04
(s, 2H),^10,4 (omkring 1H).(s, 2H), ^10.4 (about 1H).
C. 22,4 g 3-iaetyl-5-etyl-l, 2,4-oksadiazol, n-butyllitium, TMEDA/ toluen-heksan, -70 til 80°Cf 1,5 timer, utbytte 7 g eller 22%, C. 22.4 g 3-ethyl-5-ethyl-1, 2,4-oxadiazole, n-butyllithium, TMEDA/toluene-hexane, -70 to 80°Cf 1.5 hours, yield 7 g or 22%,
x renhet over 96flé, smeltepunkt 64,5 - 65°C (langsom dekarboksylering inntrer ved 57°C). IR: i 3450, ± 1730, 1600. x purity above 96flé, melting point 64.5 - 65°C (slow decarboxylation occurs at 57°C). IR: i 3450, ± 1730, 1600.
PMR: 1,70 (d, J = 7,5 eps, 3H), 2,41 (s, 3H), 4,16 (q, J - 7,5 PMR: 1.70 (d, J = 7.5 eps, 3H), 2.41 (s, 3H), 4.16 (q, J - 7.5
eps, 1H), «—9,6 (s, omkring 1H).eps, 1H), «—9.6 (s, about 1H).
D. 24,2 g 3,5-dietyl-l,2,4-oksadiazoi, n-butyllitiura, TMEDA/ toluen-héksan, -70 til -80°C, 3 timer, utbytte 18,1^ eller omkring 53%, renhet omkring 95% (inneholder en liten meiigdeValerian-syi e), smeltepunkt 30 - 32°C. D. 24.2 g of 3,5-diethyl-1,2,4-oxadiazoi, n-butyllithiura, TMEDA/toluene-hexane, -70 to -80°C, 3 hours, yield 18.1^ or about 53% , purity about 95% (contains a small amount of Valerian), melting point 30 - 32°C.
IR: i 3500,<±>2600, * 1740, 1580. IR: i 3500,<±>2600, * 1740, 1580.
PMR: 1,35 (t, J « 7,5 eps, 3H), 1,70 (d, J = 7,5 eps, 311),.. 2,75 PMR: 1.35 (t, J « 7.5 eps, 3H), 1.70 (d, J = 7.5 eps, 311), .. 2.75
(q,<*>J - 7,5 eps, 2H), 4,6 (q, J 7,5 eps, 1H) og - 9,4 (s, omkring 1H). (q,<*>J - 7.5 eps, 2H), 4.6 (q, J 7.5 eps, 1H) and - 9.4 (s, about 1H).
E. 40 g 3-metoksymetyl-5-metyl-l,2,4-olcsadiazol, n-butyllitium, E. 40 g of 3-methoxymethyl-5-methyl-1,2,4-olcsadiazole, n-butyllithium,
.TMEDA/toluen-heksan, -75 til -80°C, 150 minutter, utbytte 31,5 g eller omkring renhet over 96#, smeltepunkt: smelting og utstrakt dekarboksylering mellom omkring 50 og 75°C .TMEDA/toluene-hexane, -75 to -80°C, 150 minutes, yield 31.5 g or about purity above 96#, melting point: melting and extensive decarboxylation between about 50 and 75°C
IR: -<±>3450, 1725, 1590, 1410, 1395, 1360, 1335, 1325, 1240, IR: -<±>3450, 1725, 1590, 1410, 1395, 1360, 1335, 1325, 1240,
1210 (skulder), 1195, 1170, 1005. 1210 (shoulder), 1195, 1170, 1005.
HIR: 3,45 (s, 211), 4,07 (a, 2H), 4,59 (s, 2H og 10,65 (scorar kring 1H). HIR: 3.45 (s, 211), 4.07 (a, 2H), 4.59 (s, 2H and 10.65 (scores around 1H).
Eksempel 13Example 13
Fremstilling av natrium>»6- »/ T9- »metyl- l. 2. 4- oksadiazol-- 3- vl) acet-an. 1. do7»penicillanat Preparation of sodium >»6- »/ T9- »methyl- l. 2. 4- oxadiazole-- 3- vl) acet-an. 1. do7»penicillanate
1,42 g eller 10 mmol 5-metyl-l,2,4-oksaaiasol-3-yl-eddiksyre ble tilsatt til 20 ml tørr karbontetraklorid. Til suspensjonen ved- romtemperatur tilsatt 1 ml •tionylklorid og 2 dråper dimetylformamid. Blandingen ble kokt minst i 10 minutter for å oppnå en klar oppløsning og en fullstendig omdanning av den substituerte eddlksyre til syreklorldet. 1.42 g or 10 mmol of 5-methyl-1,2,4-oxaliazol-3-yl-acetic acid was added to 20 ml of dry carbon tetrachloride. 1 ml thionyl chloride and 2 drops of dimethylformamide are added to the suspension at room temperature. The mixture was boiled for at least 10 minutes to obtain a clear solution and a complete conversion of the substituted acetic acid to the acid chloride.
Samtidig ble en suspensjon av 2,15 g eller 10 mmol 6-aminopenicillansyre i 30 ml tørr etylacetat behandlet med 2,8 ml eller 20 mmol trietylamin og 2,5 ml eller 20 mmol trimetyl--klorsilan og deretter omrørt i 30 minutter ved romtemperatur. At the same time, a suspension of 2.15 g or 10 mmol of 6-aminopenicillanic acid in 30 ml of dry ethyl acetate was treated with 2.8 ml or 20 mmol of triethylamine and 2.5 ml or 20 mmol of trimethylchlorosilane and then stirred for 30 minutes at room temperature .
Til denne blanding ble det.først tilsatt 1,2 ml eller 10 mmol kinolin og deretter oppløsningen av syrekioridet i karbontetraklorid. Den hurtige tilsetning av det oppløste syreklorid resulterte i en temperaturstigning på omkring 10°C til omkring 30°C. Reaksjonsblandingen ble ytterligere omrørt i 30 minutter og deretter helt i 50 ml isvann. pH-verdien ble justert til 7,0, sjiktene ble separert, det organiske sjiktet ble kassert og det vandige sjikt ekstrahert én gang med 50 ml dietyleter» For å oppnå det ønskede penicillin ble det vandige sjikt ekstrahert seks ganger ved pH 3,0 med en l:l-blanding av dietyleter og etylacetat. De organiske sjikt ble kombinert, vasket to ganger med et lite volum isvann, behandlet med aktivert karbon, tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum til et volxrra på omkring 20 ml. 40 ml dietyleter ble tilsatt og deretter ble en oppløsning av natrium-cc-etylkapronat i etylacetat tilsatt inntil det ikke inntrådte mer utfelling. Den faste, utfelling ble samlet på et sugef ilter, vasket gjentatte ganger med en 2:l-biandlng av dietyleter og etylacetat og til slutt med dietyleter alene. Etter utstrakt tørking i vakuum veide sluttproduktet 2,5 g. To this mixture was first added 1.2 ml or 10 mmol of quinoline and then the solution of the acid chloride in carbon tetrachloride. The rapid addition of the dissolved acid chloride resulted in a temperature rise of about 10°C to about 30°C. The reaction mixture was further stirred for 30 minutes and then poured into 50 ml of ice water. The pH was adjusted to 7.0, the layers were separated, the organic layer was discarded and the aqueous layer was extracted once with 50 ml diethyl ether" To obtain the desired penicillin, the aqueous layer was extracted six times at pH 3.0 with a 1:1 mixture of diethyl ether and ethyl acetate. The organic layers were combined, washed twice with a small volume of ice water, treated with activated carbon, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to a volume of about 20 ml. 40 ml of diethyl ether was added and then a solution of sodium cc-ethyl capronate in ethyl acetate was added until no further precipitation occurred. The solid precipitate was collected on a suction filter, washed repeatedly with a 2:1 mixture of diethyl ether and ethyl acetate and finally with diethyl ether alone. After extensive drying in vacuum, the final product weighed 2.5 g.
Strukturen og den høye renhet ble bekreftet av IR- og PMR-spektra, Ifølge PMR-spektret inneholdt sluttproduktet 1 mol The structure and high purity were confirmed by IR and PMR spectra. According to the PMR spectrum, the final product contained 1 mol
vann pr. mol penicillin.water per moles of penicillin.
IR: (KBr-skiver, verdier i ca"<1>): ± 3400, 1775, 1685, 1610,IR: (KBr discs, values in ca"<1>): ± 3400, 1775, 1685, 1610,
1590, i 1540, 1390.. 1590, in 1540, 1390..
PMR: (60 Hc, dg-dinetylsulfoksyd, 2,2-dimetylsilapentan-5-sulfonat som indre referanse, £ -verdier i ppm): 1,52, og lt62 (2 singletter, 6H), 2,58 (s, 3H), 3,78 (s, 2H), 4,02 (s, lii), 5,45 (senter av multiplett, 2H) og 3,9 (d, J «8,5 eps, 0,9H). PMR: (60 Hc, dg-diethyl sulfoxide, 2,2-dimethylsilapentane-5-sulfonate as internal reference, £ values in ppm): 1.52, and lt62 (2 singlets, 6H), 2.58 (s, 3H ), 3.78 (s, 2H), 4.02 (s, lii), 5.45 (center of multiplet, 2H) and 3.9 (d, J «8.5 eps, 0.9H).
Eksempel 14Example 14
Fremstilling metvl-( c- fenyl)- 3- metvl- 1. 2. 4- oksadiazol- 5- vl-acetat. Preparation of methyl-(c-phenyl)-3-methyl-1.2.4-oxadiazole-5-yl-acetate.
En opplfisning av 14 g eller 80 mmol 3-metyl- 5-benzyl-1,2,4-oksadiazol og 14 ml TMEDA 1 140 ml toluen ble avkjølt til -65°C. En oppløsning av omkring 75 mmol n-butyllitium i 80 ml av l:l-blanding av n-heksan og toluen ble tilsatt dråpevis. Tilsetningshastigheten ble justert slik at det ble oppnådd en re&fcsjons-temperatur som varierte mellom -60 og -70° C. Reaks jonsblandingen ble omrørt . i ytterligere 2,5 timer ved <-75°C og deretter helt på fint oppdelt fast karbondioksyd. Omtrent 3 timer senere ble 120 ml vann og 120. ml dietyleter tilsatt. Det resulterende tosjikts-QiSbem ble behandlet med fortynnet saltsyre inntil den heftig om-rørte blanding hadde nådd en pif-verdi på 8,0. Sjiktene ble separert, det organiske sjikt ble kassert og det vandige sjikt renset med tre ekstraksjoner med 30 ml andeler dietyleter ved pH ,8,0. A mixture of 14 g or 80 mmol of 3-methyl-5-benzyl-1,2,4-oxadiazole and 14 ml of TMEDA in 140 ml of toluene was cooled to -65°C. A solution of about 75 mmol of n-butyllithium in 80 ml of a 1:1 mixture of n-hexane and toluene was added dropwise. The addition rate was adjusted so that a reaction temperature was obtained which varied between -60 and -70° C. The reaction mixture was stirred. for a further 2.5 hours at <-75°C and then poured into finely divided solid carbon dioxide. About 3 hours later, 120 ml of water and 120 ml of diethyl ether were added. The resulting bilayer QiSbem was treated with dilute hydrochloric acid until the vigorously stirred mixture had reached a pif value of 8.0. The layers were separated, the organic layer was discarded and the aqueous layer purified by three extractions with 30 ml portions of diethyl ether at pH .8.0.
Det vandige sjikt ble blandet med 80 ml etylacetat, avkjølt til under 0°C og curgjort ved hjelp av fortynnet saltsyre til pH 3»0«Sjiktene ble separert og det vandige sjiktt ekstrahert en gang til med 80 ml etylacetat. De organiske ekstrakter ble kombinert, vasket én gang med et lite volum isvann og rystet noen minutter med vannfri magnesiumsulfat. Saltet ble filtrert av kaldt og The aqueous layer was mixed with 80 ml of ethyl acetate, cooled to below 0°C and cured with dilute hydrochloric acid to pH 3.0. The layers were separated and the aqueous layer extracted once more with 80 ml of ethyl acetate. The organic extracts were combined, washed once with a small volume of ice water and shaken for a few minutes with anhydrous magnesium sulfate. The salt was filtered by cold and
, den resulterende fargeløse optt&øsning ble behandlet omhyggelig med en samtidig fremstilt oppløsning av diazometan i dietyleter (fremstilt på vanlig måte fra 25,6 g N-nitroso-N-metyl-p-toluen-sulf onamid) • Oppløsningen av diazometan i eter ble destillert , the resulting colorless solution was treated carefully with a simultaneously prepared solution of diazomethane in diethyl ether (prepared in the usual way from 25.6 g of N-nitroso-N-methyl-p-toluenesulfonamide) • The solution of diazomethane in ether was distilled
.direkte til oppløsningen av karboksylsyren 1 etylacetat. Reaksjonen ble fortsatt inntil det ikke ble bemerket noen ytterligere avfarging av reaks jonsblandingen. Den resulterende oppløsning ble avfarget direkte med en liten mengde eddiksyre, vasket tre ganger med et lite volum nøytralt vann, tørket over vannfri mag- .directly to the solution of the carboxylic acid 1 ethyl acetate. The reaction was continued until no further decolorization of the reaction mixture was noted. The resulting solution was decolorized directly with a small amount of acetic acid, washed three times with a small volume of neutral water, dried over anhydrous mag-
nesiuiasulfat, filtrert og fordsj;q?et helt i vakuum. Den resterende olje veide 10 g. Dette råprodukt var kun lett forurenset av ut-gangsstoffet. Det rene produkt ble oppnådd ved destillasjon i vakuum (smeltepunkt 135°C ved 0,8 mm Hg). Utbytte 6 g. nesiuiasulphate, filtered and concentrated entirely in vacuo. The remaining oil weighed 10 g. This crude product was only slightly contaminated by the starting material. The pure product was obtained by distillation in vacuo (melting point 135°C at 0.8 mm Hg). Yield 6 g.
njp'5 : 1,5230 -IR: (KBr-skiver, verdier i ca"1): 1750, 1580, 1498, 1435 j A1390, 1340, 1270, 1220, 1160, 1010, 740 og 650. njp'5 : 1.5230 -IR: (KBr slices, values in ca"1): 1750, 1580, 1498, 1435 j A1390, 1340, 1270, 1220, 1160, 1010, 740 and 650.
PMR: (60 Mc, CDCl^, TMS, ^-verdier i ppm): 2,37 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 5,26 (s, 1H)", omkring 7,4 (smal multiplett, 5H). PMR: (60 Mc, CDCl^, TMS, ^ values in ppm): 2.37 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 5.26 (s, 1H)", about 7.4 (narrow multiplet, 5H).
Eksempel 15Example 15
Fremstilling av 5- metyl- 1. 2«4- oksadiazol- 5- yl- acetamidPreparation of 5-methyl-1.2«4-oxadiazol-5-yl-acetamide
En blanding av 6,5 g 5-metyl-l,2,^oksådiazol-3-yl-eddilcsyre, 0,21 ml diraetylformaoid, 4,6 al tionylklorid og 100 A mixture of 6.5 g of 5-methyl-1,2,3-oxadiazol-3-yl-acetic acid, 0.21 ml of diethyl formaldehyde, 4.6 al of thionyl chloride and 100
sl karbontetraklorid ble kokt mildt i 12 minutter. Den resulterende brunaktigc oppløsning ble i løpet av 10 minutter tilsatt til 100 al 259» ammoniakk. Under tilsetningen ble den godt omrørte .' reaksjonsblanding avkjølt ved hjelp av is-saltblanding.. ,JLeaksjons* blandingen ble ytterligere omrørt ved romtemperatur 1 1 time. sl carbon tetrachloride was boiled gently for 12 minutes. The resulting brownish solution was added over 10 minutes to 100 al 259" of ammonia. During the addition, it was well stirred.' reaction mixture cooled by means of an ice-salt mixture. The reaction mixture was further stirred at room temperature for 1 hour.
20% saltsyre ble tilsatt inntil en pH-verdi på 8,0 var nådd. Sjiktene ble separert, det vandige sjikt rystet -=én med 10 ml karbontetraklorid og de kombinerte organiske sjikt vasket én gang med 10 ml -vann. Det organiske sjikt ble kassert og de kombinerte vandige sjikt fordampet i vakuum. Resten ble underkastet kontinuerlig ekstralcsjon med aceton i 16 timer. Det ble oppnådd 7 g av et halvfast brunaktig produkt. Størstedelen av dette produkt kunne oppløses i tørr etylacetat. Denne oppløsning ble igjen fordampet til tørr tilstand og resten oppløst i étanol, behandlet 20% hydrochloric acid was added until a pH value of 8.0 was reached. The layers were separated, the aqueous layer shaken once with 10 mL of carbon tetrachloride and the combined organic layers washed once with 10 mL of water. The organic layer was discarded and the combined aqueous layers evaporated in vacuo. The residue was subjected to continuous extraction with acetone for 16 hours. 7 g of a semi-solid brownish product was obtained. The majority of this product could be dissolved in dry ethyl acetate. This solution was again evaporated to dryness and the residue dissolved in ethanol, treated
med aktivert karbon og fordampet igjen. Den faste rest ble opp-løst i varm aceton fulgt av tilsetning av n-heksan inntil oppløs-ningen ble uklar. Etter flere timers henstand ved romtemperatur og til slutt ved 0°C ble krystallene filtrert av ved hjelp av en sugepurøpe, vasket med en kald 9:l-blanding av n-heksan og aceton og tørket i vakuum. Det lett fargede sluttprodukt veide 4,8 g, noe som tilsvarte 72?». Smeltepunkt 112 - 114°C. with activated carbon and evaporated again. The solid residue was dissolved in warm acetone followed by the addition of n-hexane until the solution became cloudy. After standing for several hours at room temperature and finally at 0°C, the crystals were filtered off using a suction pipe, washed with a cold 9:1 mixture of n-hexane and acetone and dried in vacuum. The lightly colored final product weighed 4.8 g, which was equivalent to 72?. Melting point 112 - 114°C.
IR: (KBr-skiver, verdier i cm"<1>): 3380 og 3220, 1680, 1630, 1590, 1420, 1380, 1270, 1185 og 895. IR: (KBr disks, values in cm"<1>): 3380 and 3220, 1680, 1630, 1590, 1420, 1380, 1270, 1185 and 895.
PMR: (60 Kc, dg-diiaetylsulfoksyd, 2,2-dimetylsilapentan-5-sulfonat, .-verdier, i ppm): 2,58 (s, 3H), 3,60 (s, 2H), 7,1 og 7,6 (.sentre i brede absorbsjoner, omkring 2H). PMR: (60 Kc, dg-diethyl sulfoxide, 2,2-dimethylsilapentane-5-sulfonate, .-values, in ppm): 2.58 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 7.1 and 7.6 (.centers in broad absorptions, around 2H).
Eksempel 16Example 16
Fremstilling av ractvl- 5- metyl- l. 2. 4- oksadiazol- 3- vl- acetatPreparation of ractvl- 5- methyl- 1. 2. 4- oxadiazole- 3- vl- acetate
På samme måte som beskrevet i eksempel 10 ble 10 g urent 5-metyl-l/2,4-oksao^a^ol-3*yl-ed6!iksyre omdannet til metylesteren ved omsetning med diazometan. Utbytte 5,9 g, kokepunkt 70 - 72°C ved 0,6 - 0,7 mm Hg, n^* 1,4495 In the same way as described in example 10, 10 g of impure 5-methyl-1/2,4-oxao-a-ol-3-yl-acetic acid were converted to the methyl ester by reaction with diazomethane. Yield 5.9 g, boiling point 70 - 72°C at 0.6 - 0.7 mm Hg, n^* 1.4495
IR (NaCl-vinduer, verdier i cm<*>"<1>): 3020, 29Q0, 2865, 1750, 1595. PMR: (60 Mc, CDC1,, TMS, -verdier i ppm): 2,59 (s, 3H), 3,73 IR (NaCl windows, values in cm<*>"<1>): 3020, 29Q0, 2865, 1750, 1595. PMR: (60 Mc, CDCl,, TMS, -values in ppm): 2.59 (s , 3H), 3.73
(s, 3H), 3,80 (s/ffl). (p, 3H), 3.80 (p/ffl).
Eksempel 17Example 17
Fremstilling av cvkloheksvl- 5- metyl- l. 2. 4- oksadiazol- 3- vl- acetat 8 g eller 56,3 nmol 5-aotyl-l,2,4-ok3adiazol-3-yl-eddlksyre ble suspendert i 8 g eller 80 mmol oadestillert tørr cykloheksanol. Under vannfrie betingelser ble 8 g eller 52f5mmol fosforokcyklorid tilsatt dråpevis i løpet av omkring.v7minutter til blandingen. Under tilsetningen ble blandingen oppvarmet på et daapbbad. Oppvarmingen ble fortsatt i 45 minutter». Etter Preparation of cyclohexyl-5-methyl-1.2.4-oxadiazol-3-yl-acetate 8 g or 56.3 nmol of 5-aotyl-1,2,4-oc3adiazol-3-yl-acetic acid was suspended in 8 g or 80 mmol of undistilled dry cyclohexanol. Under anhydrous conditions, 8g or 52f5mmol of phosphorus oxychloride was added dropwise over about 7 minutes to the mixture. During the addition, the mixture was heated on a water bath. The heating continued for 45 minutes". After
at reaks jonsblandingen hadde nådd romtemperatur ble 75 ral isvann that the reaction mixture had reached room temperature became 75 ral of ice water
og 50 ml dietyleter tilsatt. Blandingen ble omrørt inntil det and 50 ml of diethyl ether added. The mixture was stirred until
var oppnådd et klart tosjiktssystem. Kolben ble anbragt ..på et ls-saltbad og fast kaliujnhydroksyd ble tilsatt inntil pH 10,5 a clear two-layer system had been achieved. The flask was placed on a ls salt bath and solid potassium hydroxide was added until pH 10.5
var oppnådd. Sjiktene ble separert og det vandige sjikt ble ekstrahert tre ganger med 40 ml andeler dietyleter. De fire eterekstraktene ble kombinert, vasket én gang med et lite volum isvann og deretter konsentrert i vakuum. Resten på 10 g .ble destillert i vakuum. Utbytte 7,9 g»tilsvarende 62%, kokepunkt 120 - 121°C ved 0,9 - 3,0 mm Hg. njp « 1,4715 had been achieved. The layers were separated and the aqueous layer was extracted three times with 40 ml portions of diethyl ether. The four ether extracts were combined, washed once with a small volume of ice water and then concentrated in vacuo. The residue of 10 g was distilled in vacuo. Yield 7.9 g" corresponding to 62%, boiling point 120 - 121°C at 0.9 - 3.0 mm Hg. njp « 1.4715
IR (NaCl-vinduer, verdier i cm"<1>): 2960 og 2880, 1-740 og 1595. PMR (60 Mc, CDClj, TMS,.&-verdier i ppm): omkring 1,05 til 2,2 (bred, 10H), 2,58 (s, 3H), 3,-75 (s, 2H) og omkring 4,35 (bred, ' lii). IR (NaCl windows, values in cm"<1>): 2960 and 2880, 1-740 and 1595. PMR (60 Mc, CDClj, TMS,.& values in ppm): about 1.05 to 2.2 (broad, 10H), 2.58 (s, 3H), 3.-75 (s, 2H) and about 4.35 (broad, ' lii).
På samné måte ble det f.eks. fremstilt cyklopentyl-5-e1yl-l,2,4-oksadiazol-3-yl-acetat i et utbytte på 43?S ved^å gå In a similar way, it was e.g. prepared cyclopentyl-5-ethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl-acetate in a yield of 43?S by
ut fra 5-etyl-l,2,4-oksadiazol-3-yl-eddiksyre og cyklopentanol: from 5-ethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl-acetic acid and cyclopentanol:
Kokepunkt 108°C ved 0,5 mia Hg. n^<50>* 1,469.Boiling point 108°C at 0.5 billion Hg. n^<50>* 1.469.
■Ig (WaCl-vinduer, verdier i cm"<1>): 3000, 2915 (skulder), 1755, 1600, 1430, 1400, 1350, 1280, 1220 - 1240, 1185, 1060, 1000. PMR (CDC15, 60 Mc, TMS, o -verdier i ppm): 1,39 (t, J « 7,5 eps). ■Ig (WaCl windows, values in cm"<1>): 3000, 2915 (shoulder), 1755, 1600, 1430, 1400, 1350, 1280, 1220 - 1240, 1185, 1060, 1000. PMR (CDC15, 60 Mc, TMS, o values in ppm): 1.39 (t, J « 7.5 eps).
og fra omkring 1,5 til 2,2 tilvisen 11K, 2,91 (q, J 7,5 eps, 211), 5,76 (c, 2H),omkring 5,25 (senter av multiplett, 1H). and from about 1.5 to 2.2 shows 11K, 2.91 (q, J 7.5 eps, 211), 5.76 (c, 2H), about 5.25 (center of multiplet, 1H).
Eksempel 18Example 18
Fremstilling av 7-/ T5- metvl- I. 2. 4- oksa<aiazol- 3- vl) acetamido7- 5-azldometvl- 3- cefet^ 4- karboksvlsYre Preparation of 7-/ T5- methyl- I. 2. 4- oxa<iazol- 3- vl) acetamido7- 5-azldometvl- 3- cefet^ 4- carboxylic acid
En blanding av 0,71 g eller 5 mmol 5-metyl-l,2,.4-oksadiazol-3-yl-eddiksyre, 0,5 ml tionylklorid, 1 dråpe diaetylform-amld og 10 ml tørr karbontetraklorid ble kokt mildt i 13 minutter» Under vannfrie betingelser ble oppløsningsmidiet fjernet i vakuum A mixture of 0.71 g or 5 mmol of 5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl-acetic acid, 0.5 ml of thionyl chloride, 1 drop of diethylform amld and 10 ml of dry carbon tetrachloride was boiled gently for 13 minutes" Under anhydrous conditions, the dissolution medium was removed in vacuo
og den fargede rest oppløst i 10 ral !tørr etylacetat.and the colored residue dissolved in 10 ral of dry ethyl acetate.
I mellomtiden var 1,39 ml trietylamin og 1,26 ml trimetylklorsilan tilsatt suksessivt til en suspensjon av 1,225 g eller 4,8 mmol 7-amino-3-a;adometyl-3-cefem-4-karbok3ylsyre (fremstilt ifølge D. Y/illner, The Journal of Antibiotics, bind 25 (nr. 1), 64 (januar 1972)). i 12,5 al etylacetat. Blandingen ble omrørt i 45 minutter ved romtemperatur og deretter avkjølt til-0°C og deretter ble det suksessivt tilsatt 0,66 ml kinolin og Meanwhile, 1.39 ml of triethylamine and 1.26 ml of trimethylchlorosilane were added successively to a suspension of 1.225 g or 4.8 mmol of 7-amino-3-α;adomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid (prepared according to D. Y /illner, The Journal of Antibiotics, Vol. 25 (No. 1), 64 (January 1972)). in 12.5 al ethyl acetate. The mixture was stirred for 45 minutes at room temperature and then cooled to -0°C and then 0.66 ml quinoline and
den fremstilte oppløsning av syrekloridet i etylacetat. Etterthe prepared solution of the acid chloride in ethyl acetate. After
5 minutter ble isbadet fjernet og reaksjonsblandingen ble omrørt After 5 minutes, the ice bath was removed and the reaction mixture was stirred
ytterligere 60 minutter ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt i en godt omrørt iskald blanding av 50 ml vann og 40 ml etylacetat ved pil 2,0. pH-verdien ble bragt til 7,0 og sjiktene ble separert. Det organiske sjikt ble kassert og det vandige sjiktet ekstrahert én gang med 50 ml etylacetat. Det vandige3jikt ble renset -én gang til ved ekstraksjon iaed 50 al etylacetat ved pH 6,0 og deretter ekstrahert seks ganger med 50 ml volumer etylacetat etter hverandre ved pH 5,0, 4,0 (to ganger), 3,5 (to ganger) og 1,0. Disse ekstraktene ble kombinert, sentrifugert for å fjerne noen uoppløselige faste stoffer, vasket to ganger med et lito volum isvann, behandlet med aktivert karbon,. tørket over* vannfri magnesiumsulfat, filtrert og fordampet helt i vakuum. Resten ble triturert med dietyleter, filtrert ved bruk av en sugepumpe, va<&>ket med dietyleter og tørket i vakuum til konstant vekt. Utbytte 1,17 g tilsvarende 64#. Sluttproduktet bestod av omkring 90Jo av den Ønskede forbindelse og omkring 10?» av det tilsvarende ~ y -cefem-derivat. a further 60 minutes at room temperature. The reaction mixture was poured into a well-stirred ice-cold mixture of 50 ml water and 40 ml ethyl acetate at arrow 2.0. The pH was brought to 7.0 and the layers were separated. The organic layer was discarded and the aqueous layer extracted once with 50 ml of ethyl acetate. The aqueous phase was purified once more by extraction with 50 µl ethyl acetate at pH 6.0 and then extracted six times with 50 ml volumes of ethyl acetate successively at pH 5.0, 4.0 (twice), 3.5 (twice times) and 1.0. These extracts were combined, centrifuged to remove any insoluble solids, washed twice with a litho volume of ice water, treated with activated carbon. dried over* anhydrous magnesium sulfate, filtered and completely evaporated in vacuo. The residue was triturated with diethyl ether, filtered using a suction pump, washed with diethyl ether and dried in vacuo to constant weight. Yield 1.17 g corresponding to 64#. The final product consisted of about 90 Jo of the desired compound and about 10? of the corresponding ~ y -cephem deriv.
IR: (KBr-skiver, verdier i cm"<1>):<*>3450 og<£>2600, -£9i*H 3305, 2L35,. 1790, 1710, 1660, 1585 og 1540. IR: (KBr discs, values in cm"<1>):<*>3450 and<£>2600, -£9i*H 3305, 2L35,. 1790, 1710, 1660, 1585 and 1540.
PMR: (dg-dimetylsulfoksyd, 60 I c, 2,2-dimetylsilapentan-5-sulfo-nat, 6-verdier i ppm): 2,50 (2, 3H), 3,3 til 3,95 (q, ^^16,3 PMR: (dg-dimethyl sulfoxide, 60 I c, 2,2-dimethylsilapentane-5-sulfonate, 6 values in ppm): 2.50 (2, 3H), 3.3 to 3.95 (q, ^ ^16.3
eps), 576 (s) og omkring 3,8 til 4,6 (q, J^g =13,1 eps) tilsammen 6H, ± 5^?(d, J - 4,7 eps, 1H),<±>5,75* (q, J = 4,7 eps, J' 8,3 eps, 1H) og 9,3 (d, J" = 8,3 eps, 0,9K). eps), 576 (s) and about 3.8 to 4.6 (q, J^g =13.1 eps) together 6H, ± 5^?(d, J - 4.7 eps, 1H),<± >5.75* (q, J = 4.7 eps, J' 8.3 eps, 1H) and 9.3 (d, J" = 8.3 eps, 0.9K).
Eksempel 19Example 19
Fremstilling av R- sulfoksydet av 7-/ T5- netyl- 1. 2. 4- oksadiagol- 5-yl) acet6mid<y- 5- a2ldometvl- 5- cefeia- 4- karbokgylsyre Preparation of the R-sulfoxide of 7-/T5-netyl-1.2.4-oxadiagol-5-yl)acet6mid<y- 5- a2ldomethvl-5-cepheia-4- carboxylic acid
En oppløsning av 730 mg eller 2 mmol 7-(5-metyl-l,2,^«-ok-saåU.asol-3-yl)acetamido-3-azidometyl-3-cefem-4-karboksylsyre A solution of 730 mg or 2 mmol of 7-(5-methyl-1,2,3-ox-azol-3-yl)acetamido-3-azidomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid
(fremstilt ifølge den fremgangsmåte som er angitt i eksempel 18)(prepared according to the method indicated in Example 18)
i 20 ml vannfri tetrahydrofuran (THF) ble avkjølt til -75°C Til denne oppløsning ble det tilsatt ved -70 til -75°C en oppløsning av 400 mg eller 2,5 mmol N,N-dildoruretan (ClgKCOgCgl^) i 7,5 ml vannfri TIJF. Den resulterende reaksjonsblanding ble omrørt i 1 time ved -70 til -75°C og deretter helt i en godt omrørt ..blanding in 20 ml of anhydrous tetrahydrofuran (THF) was cooled to -75°C. To this solution was added at -70 to -75°C a solution of 400 mg or 2.5 mmol of N,N-dildorurethane (ClgKCOgCgl^) in 7 .5 ml anhydrous TIJF. The resulting reaction mixture was stirred for 1 hour at -70 to -75°C and then poured into a well-stirred mixture.
av 300 ml isvann og 200 ml etylacetat. Sjiktene ble separertof 300 ml of ice water and 200 ml of ethyl acetate. The layers were separated
. ved pH 1,7 og det vandige sjikt ekstrahert tre ganger med 200 ml volumer .'etylacetat. De fire etylacetatsjiktene ble kombinert og"vasket to ganger med 100 ml volumer av en mettet oppløsning av natriumklorid i vann. Fordi det opprinnelige vandige sjikt fremdeles inneholdt det ønskede produkt i henhold til tynnsjiktkromatografi ble det kombinert med de 200 ml vann som ble benyttet for vasking av det organiske sjikt. De kombinerte vandige sjikt ble gjort sure til pil 1,7 og deretter ekstrahert to ganger med 100 . at pH 1.7 and the aqueous layer extracted three times with 200 ml volumes of ethyl acetate. The four ethyl acetate layers were combined and washed twice with 100 ml volumes of a saturated solution of sodium chloride in water. Because the original aqueous layer still contained the desired product according to thin layer chromatography, it was combined with the 200 ml water used for washing of the organic layer.The combined aqueous layers were acidified to pH 1.7 and then extracted twice with 100
ml volumer n-butanol. Butanolekstraktene ble kombinert, vasket med et lite volum isvann og fordampet til tørr tilstand i vakuum. Dette forete utbytte var på" 110 mg. ml volumes of n-butanol. The butanol extracts were combined, washed with a small volume of ice water and evaporated to dryness in vacuo. This predicted yield was 110 mg.
Etylacetatsjiktet ble blandet med 100 ml vann og deretter ble natriurihydrogonkarbonat tilsatt for å gi en pH-veidi på 7/5. Sjiktene ble separert og etylacetatsjiktet ble ekstrahert ytterligere to ganger med 50 ral volumer vann. Etylacetatsjiktet ble kassert, de tre vandige sjikt ble kombinert, blandet med 500 ml etylacetat og gjort sure til pH 1,7. Sjiktene ble separert og det vandige sjiktet ble ekstrahert to ganger til ved pH 1,7 ned 100 ml volumer etylacetat og én gang med 100 ml etylacetat ved pli 1,0.. Det vandige sjikt, ble kassert og det kombinerte ctylacetatsjikt tørket over vannfri magnesiuinsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum til et lite.- volun hvoretter det ble oppnådd et andre utbytte ved utfelling ved tilsetning av n-heksan. Utbytte 148 mg. IR-spektra av de to utbytter var så og si identiske. The ethyl acetate layer was mixed with 100 ml of water and then sodium bicarbonate was added to give a pH value of 7/5. The layers were separated and the ethyl acetate layer was extracted twice more with 50 ral volumes of water. The ethyl acetate layer was discarded, the three aqueous layers were combined, mixed with 500 ml of ethyl acetate and acidified to pH 1.7. The layers were separated and the aqueous layer was extracted two more times at pH 1.7 into 100 mL volumes of ethyl acetate and once with 100 mL volumes of ethyl acetate at pH 1.0. The aqueous layer was discarded and the combined ethyl acetate layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. , filtered and concentrated in vacuo to a small volume after which a second yield was obtained by precipitation by addition of n-hexane. Yield 148 mg. The IR spectra of the two yields were virtually identical.
Totalt utbytte £53 mg tilsvarende 35S*.Total yield £53 mg equivalent to 35S*.
- IR (KBr-sleiver, verdier i cm"<1>): * 3450, 3300 , 2550, 2130,- IR (KBr spoons, values in cm"<1>): * 3450, 3300 , 2550, 2130,
1790, 1720, 1680, i 1655 (skulder), 1590, 1540, 1040. 1790, 1720, 1680, i 1655 (shoulder), 1590, 1540, 1040.
GKR (dg-DMSO, CO lic,0-verdier i ppm, DSS som referanse): 2,58GKR (dg-DMSO, CO lic,0 values in ppm, DSS as reference): 2.58
(s, 3H), 3,75 (s) og 4,0 (senter i omkring 0,8 ppm bred AB-q,(s, 3H), 3.75 (s) and 4.0 (center in about 0.8 ppm wide AB-q,
- J es 16,5)eps) og 4,2 (senter i omkring 0,55 bred AB-q, J^13»5eps) tilsammen 6H, 4,85 (d, J <* 4,6 eps, IK), 5,7 (q, J = 4,6 - J es 16.5)eps) and 4.2 (center in about 0.55 wide AB-q, J^13»5eps) together 6H, 4.85 (d, J <* 4.6 eps, IK) , 5.7 (q, J = 4.6
cps og J' ~ 8,0 eps, 1H)," 9,7 (d, J« c-.8,0 eps, omkring 0,8H). cps and J' ~ 8.0 eps, 1H)" 9.7 (d, J" c-.8.0 eps, about 0.8H).
Eksempel 20Example 20
Fremstilling; av ??-/ T5- metvl) isolcsazol- 5- vl7- 3- metvl- l. 2. 4^ oksadiazol-5- vl- acetamid Manufacturing; of ??-/ T5- metvl) isolcsazol- 5- vl7- 3- metvl- l. 2. 4^ oxadiazole-5- vl- acetamide
Fremgangsmåten som er benyttet nedenfor er i det vesent-The procedure used below is essentially
" lige angitt i "Houben-Weyi, Methoden der 0rgani3Chen Cheraié1*, bind. 11/2, side 5 og 6. "just stated in "Houben-Weyi, Methoden der 0rgani3Chen Cheraié1*, vol. 11/2, pages 5 and 6.
7,8 g eller 0,055. mol 3-metyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl-eddiksyre ble opplost i 80 ml av en tørr oppløsningsmiddelbland-ing bestående av like volumdeler dioksan og toluen." Til denne oppløsning ble det etter hverandre tilsatt 6,9 g eller 0,07 mol 5-metyl-3-anino-isoksazol oppløst i 50 ml av den samme blanding av dioksan og toluen samt 4,2 g eller 0,031 noi fosfortriklorid (PC1-). Etter tilsetningen av PCl^ble blandingen lunken og cfet ble bemerket en avsetning av en tung gulaktig olje. I løpet av meget kort tid inntrådte krystallisering av oljen og blandingen ble oppvarmet i 5 minutter til 90°C på et dampbad. Deretter ble blandingen omrørt i ytterligere 60 minutter ved -romtemperatur 7.8 g or 0.055. mol of 3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl-acetic acid was dissolved in 80 ml of a dry solvent mixture consisting of equal parts dioxane and toluene by volume." To this solution 6.9 g were successively added or 0.07 mol of 5-methyl-3-anino-isoxazole dissolved in 50 ml of the same mixture of dioxane and toluene and 4.2 g or 0.031 noi of phosphorus trichloride (PCl-). After the addition of PCl^ the mixture became lukewarm and cfet a deposit of a heavy yellowish oil was noted. Within a very short time crystallization of the oil occurred and the mixture was heated for 5 minutes to 90°C on a steam bath. The mixture was then stirred for an additional 60 minutes at room temperature
og deretter fordampet i vakuum. Resten ble suspendert i 80 ml vann. Den sure suspensjon (pH 1,5) ble oppvarmet i 60 minutter and then evaporated in vacuo. The residue was suspended in 80 ml of water. The acidic suspension (pH 1.5) was heated for 60 minutes
på dampbadet for å dekarboksylere rester av oksadiazolyl-eddiksyre. Suspensjonen ble avkjølt og i 16 timer kontinuerlig ekstrahert on the steam bath to decarboxylate residual oxadiazolyl acetic acid. The suspension was cooled and continuously extracted for 16 hours
med diklormetan. Den oppnådde. ekstrakt ble avkjølt til romtemperatur og den resulterende blanding av krystaller og oppløsning ble helt fordampet. Den krystallinske rest ble oppløst i et lett overskudd diklormetan. Den resulterende oppløsning ble langsomt avkjølt til romtemperatur og deretter til 3°C, -15°C og til slutt til -70°C. Krystallene ble filtrert hurtig ved hjelp av en3Uge- with dichloromethane. It achieved. extract was cooled to room temperature and the resulting mixture of crystals and solution was completely evaporated. The crystalline residue was dissolved in a slight excess of dichloromethane. The resulting solution was slowly cooled to room temperature and then to 3°C, -15°C and finally to -70°C. The crystals were filtered quickly using a 3-week
pumpe, vasket ined diklormetan ved en temperatur på -70°C og til slutt med n-heptan. Etter tørking i vakuum veide produktet 10,45 g (85,755, utbytte beregnet på den benyttede mengde 3-aetyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl-eddiksyre). Smeltepunkt 191 - 193°C. IR (KBr-skiver, verdier i cm"<1>): 3240, 3290, 1715 1650, 1605, 1585, 1500, 1450, 1365, 1280, 1220, 1045, 940, 900, 750 og 650. pump, washed with dichloromethane at a temperature of -70°C and finally with n-heptane. After drying in vacuum, the product weighed 10.45 g (85.755, yield calculated on the amount of 3-ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl-acetic acid used). Melting point 191 - 193°C. IR (KBr disks, values in cm"<1>): 3240, 3290, 1715 1650, 1605, 1585, 1500, 1450, 1365, 1280, 1220, 1045, 940, 900, 750 and 650.
PMR (omkring 4:l-blanding av CDCl^og dg-BMSO, 60 Mc, $ -verdier i ppm, TMS som referanse): (s) og smal d sammen ved 2,4 (6ll), 4,1 (s, 2H), 6,58 (smal q, 1H), 10,5 (noe bred s, IK). PMR (about 4:1 mixture of CDCl^ and dg-BMSO, 60 Mc, $ values in ppm, TMS as reference): (s) and narrow d together at 2.4 (6ll), 4.1 (s , 2H), 6.58 (narrow q, 1H), 10.5 (somewhat wide s, IK).
Eksempel 21Example 21
Fremstilling av 3- metvI- 1. 2. 4- oksadiazol- 5- vl- acetamldPreparation of 3- metvI- 1. 2. 4- oxadiazole- 5- vl- acetamld
Den benyttede fremgangsmåte er en tilpasning av den frerogangsiaåte soia er angitt i "Ifouben-Veyl, Methoden der Organischen Chemie", bind 11/2, s. 5 og 6. The method used is an adaptation of the transgenic soy described in "Ifouben-Veyl, Methoden der Organischen Chemie", volume 11/2, pp. 5 and 6.
8 g eller 0,056 M 3-metyl-l, 2,4-oksadiazol-5-yl-eddiksyre ble oppløst ved romtemperatur i 150 ml av en tørr oppløsningsmiddel-blanding bestående av like volumdeler dioksan og toluen. Ved romtemperatur ble 3,5 g tørr, gassformig ammoniakk tilført til opp-løsningen, noe som resulterte i utfelling av ammoniumsaltet av oksadiazolyl-eddiksyren i form av en hvit tykk sørpe. Mens gassformig ammoniakk ble tilført langsomt under overflaten av den heftig omrørte blandingen, ble en oppløsning av 4 g eller 0,029 mol fosfortriklorid 1 50 ml av den samme oppløsningsmiddelblanding av dioksan og toluen tilført i løpet av 10 minutter. Under tilsetningen ble blandingen lunken og oppnådde en gulaktig farge, hvoretter reaksjonsblandingen ble oppvarmet til omkring 90°C på 8 g or 0.056 M of 3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl-acetic acid was dissolved at room temperature in 150 ml of a dry solvent mixture consisting of equal parts by volume of dioxane and toluene. At room temperature, 3.5 g of dry, gaseous ammonia was added to the solution, which resulted in precipitation of the ammonium salt of the oxadiazolyl acetic acid in the form of a white thick slurry. While gaseous ammonia was added slowly below the surface of the vigorously stirred mixture, a solution of 4 g or 0.029 mol of phosphorus trichloride in 150 ml of the same solvent mixture of dioxane and toluene was added over 10 minutes. During the addition, the mixture became lukewarm and acquired a yellowish color, after which the reaction mixture was heated to about 90°C on
et dampbad i 5 minutter, Reaksjonsblandingen ble ytterligere om-rørt i 60 minutter ved romtemperatur og deretter helt fordampet i vakuum. Resten ble oppløst i 75 ni vann og den resulterende, sure oppløsning (pH 2,0) ble oppvarmet i 60 minutter på dampbadet. Oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur, mettet med natriumklorid og ekstrahert kontinuerlig i 16 tiner med diklormetan. Det oppnådde ekstrakt ble helt fordampet og etterlot en krystallinsk rest som motstod flere omkrystalllseringsforsøk fra forskjellige oppløsningsmidler. Derfor ble resten filtrert gjennom en kort sillsiuradioksydkolonne ved hjelp av dietyleter. Etere ble fjernet a steam bath for 5 minutes. The reaction mixture was further stirred for 60 minutes at room temperature and then completely evaporated in vacuo. The residue was dissolved in 75 ml of water and the resulting acidic solution (pH 2.0) was heated for 60 minutes on the steam bath. The solution was cooled to room temperature, saturated with sodium chloride and extracted continuously for 16 times with dichloromethane. The extract obtained was completely evaporated leaving a crystalline residue which resisted several recrystallization attempts from different solvents. Therefore, the residue was filtered through a short silica column using diethyl ether. Ethers were removed
og resten omkrystallisert fra en 9:l-blanding av dietyleter og di-and the residue recrystallized from a 9:1 mixture of diethyl ether and di-
. klormetan ved anvendelse av trinnvis avkjøling av oppløsningen fra ' . chloromethane using stepwise cooling of the solution from '
romtemperatur ned til -70°C (krystallene ble vasket med meget kald dietyleter). Utbytte 5,1 g tilsvarende 64,5?*. Smeltepunkt 77 - 77,5°C room temperature down to -70°C (the crystals were washed with very cold diethyl ether). Yield 5.1 g corresponding to 64.5?*. Melting point 77 - 77.5°C
IR (KBr-skiver, verdier i cm""<1>): 3180,<±>3240, 1685,<*>1635, IR (KBr discs, values in cm""<1>): 3180,<±>3240, 1685,<*>1635,
1595, 1445 (s), 1425, 1400, 1360, 1315, 1270, 1260, 1180, 1060, 890, 730 og 635. 1595, 1445 (s), 1425, 1400, 1360, 1315, 1270, 1260, 1180, 1060, 890, 730 and 635.
PMR (CDCl^ og et spor d^-DISO, 60 Mc, f.-verdier i ppm, TMS som referanse): 2,40 (s, 3H), 3,88 (s, 2H),. * 6,6 og.i 7,2 (sentre for to brede absorbs joner, omkring 2H)....:PMR (CDCl₂ and a trace of d₂-DISO, 60 Mc, f. values in ppm, TMS as reference): 2.40 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), . * 6.6 and.i 7.2 (centers for two broad absorption ions, around 2H)....:
Eksempel 22Example 22
Fremstillin<g>av 3- metyl- 1. 2. 4- oksadia2ol- 5- vl- acetmorfolidPreparation of 3- methyl- 1. 2. 4- oxadia2ol- 5- vl- acetmorpholide
Den benyttede fremgangsmåte er en tilpasning av fremgangsmåten som er* angitt i "Houben-Veyl, Methoden dor organischenCheraie", bind 11/2, side 5 og 6. The method used is an adaptation of the method which is* stated in "Houben-Veyl, Methoden dor organischenCheraie", volume 11/2, pages 5 and 6.
Til en mekanisk omrørt oppløsning av 7,8 g eller 0,055 mol 3-netyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl-eddiksyre i en tørr blanding av 50 ml dioksan og toluen, fremstilt ved romtemperatur, ble det tilsatt 12,3 g eller 0,014 mol frisk destillert morfolin. Etter noen minutters omrøring inntrådte det ei tykk utfelling av' morfo-linsaltet av oksådiazolyl-eddiksyren. Til den heftig omrørt© suspensjon ble det tilsatt 4,2 g eller 0,031 mol fosfortriklorid på én gang, noe som resulterte i en tykk gul sørpe og i en betydelig temperaturstigning. Kort etter tilsetninga...' av PCI, ble reaksjonsblandingen oppvarmet i 5 minutter til omkring 90 C på et dampbad og deretter omrørt 60 minutter ved romtemperatur.» Reaksjonsblandingen ble helt fordampet i vakuum. Resten ble oppløst i 75 ml vann, oppløsningen ved pH 1,5 ble oppvarmet i 60 minutter på dampbadet og deretter mettet med natriumklorid ved romtemperatur. Oppløsningen i vann ble kontiuerlig ekstrahert med diklormetan i 16 timer, det oppnådde ekstrakt fordampet og resten først omkrystallisert fra karbontetraklorid og deretter fra toluen, og deretter ble den varme oppløsning behandlet med aktivert, karbon. Det resulterende fargeløse krystallinske produkt ble tørket i vakuum. Utbytte 8,1 g tilsvarende 69, 5%. Smeltepunkt 79 - 80,5°C. Elementøranalyse: To a mechanically stirred solution of 7.8 g or 0.055 mol of 3-netyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl-acetic acid in a dry mixture of 50 ml of dioxane and toluene, prepared at room temperature, was added 12, 3 g or 0.014 mol of freshly distilled morpholine. After a few minutes of stirring, a thick precipitate of the morpholine salt of the oxadiazolyl acetic acid occurred. To the vigorously stirred © suspension, 4.2 g or 0.031 mol of phosphorus trichloride was added at once, resulting in a thick yellow slurry and in a significant rise in temperature. Shortly after the addition...' of PCI, the reaction mixture was heated for 5 minutes to about 90 C on a steam bath and then stirred for 60 minutes at room temperature. The reaction mixture was completely evaporated in vacuo. The residue was dissolved in 75 ml of water, the solution at pH 1.5 was heated for 60 minutes on the steam bath and then saturated with sodium chloride at room temperature. The solution in water was continuously extracted with dichloromethane for 16 hours, the extract obtained evaporated and the residue first recrystallized from carbon tetrachloride and then from toluene, and then the hot solution was treated with activated carbon. The resulting colorless crystalline product was dried in vacuo. Yield 8.1 g corresponding to 69.5%. Melting point 79 - 80.5°C. Elemental analysis:
0: 22,76 0: (22,84) 0: 22.76 0: (22.84)
IR (KBr-skiver, verdier i cm"<1>): 1650, 1595, 1450, 1595, 1240, 1130, 1045, 865, 2980, 2940, 2g65, 1470 (skulder), 1420, 1370 (.skulder)i 1350, 1310, 1290, 1280, 1180, 1080, 1030 (skulder), 935, 920, 900, 840 (skulder), 770, 715, 680. IR (KBr discs, values in cm"<1>): 1650, 1595, 1450, 1595, 1240, 1130, 1045, 865, 2980, 2940, 2g65, 1470 (shoulder), 1420, 1370 (.shoulder)i 1350, 1310, 1290, 1280, 1180, 1080, 1030 (shoulder), 935, 920, 900, 840 (shoulder), 770, 715, 680.
PMR (CDClj, 220 Mc, .^-verdier i ppm, TMS som referanse): 2,4/PMR (CDClj, 220 Mc, .^ values in ppm, TMS as reference): 2.4/
(s, 3H), 3,54 (senter av 3 eller 4 linjer, 2H), fra 3,62 til(s, 3H), 3.54 (center of 3 or 4 lines, 2H), from 3.62 to
3,73 (minst 9 linjer, 6H), 4,02 (s, 2H) Eksempel 23 3.73 (at least 9 lines, 6H), 4.02 (s, 2H) Example 23
Fremstillin<g>av Nt-( fur- 2- ylkarponvl)- 3- metyl«- 1. 2. 4.- oksa-' Preparation of Nt-(fur-2-ylcarponyl)-3- methyl«- 1. 2. 4.- oxa-'
di aaol- 5- vi- acethvdrazld di aaol- 5- we- acethvdrazld
Fremgangsmåte! som ble benyttet er en tilpasning av den fremgangsmåte som er angitt i<M>Houben-Weyl, Methoden der ...Organischen Chemie", bind 11/2, side 5 og 6. Approach! which was used is an adaptation of the method stated in<M>Houben-Weyl, Methoden der ...Organischen Chemie", volume 11/2, pages 5 and 6.
Under vann frie betingelser og kraf ^mekanisk omrøringUnder water-free conditions and forced mechanical stirring
ble det til en oppløsning av 6 g eller 0,042 mol 3-metyl-l,2,4--oksadiazol-5-yl-eddiksyre i en blanding av 50 ml tørr dioksan og 50 ml toluen tilsatt siksessivt ved romtemperatur 5 g eller 0,063 to a solution of 6 g or 0.042 mol of 3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl-acetic acid in a mixture of 50 ml of dry dioxane and 50 ml of toluene added six-sequentially at room temperature 5 g or 0.063
mol pyridin og 6,3. g eller 0,05 moi fur-2-ylkarbonylhydrazid.moles of pyridine and 6.3. g or 0.05 moi of fur-2-ylcarbonylhydrazide.
Til den resulterende klare oppløsning ble det på én gang tilsatt 3,4 g eller 0,025 mol fosfortriklorid. Det oppstår en tung gul olje som hurtig ble fact. Deretter ble reaks Jonsblandingen oppvarmet i 5 minutter til omkring 90°C på et dampbad, fulgt av ytterligere omrøring ved romtemperatur i 60 minutter. Reaksjonsblandingen ble fordampet i vakuum og -resten suspendert i 75 ml vann. To the resulting clear solution was added at once 3.4 g or 0.025 mol of phosphorus trichloride. A heavy yellow oil is produced which quickly became fact. The reaction mixture was then heated for 5 minutes to about 90°C on a steam bath, followed by further stirring at room temperature for 60 minutes. The reaction mixture was evaporated in vacuo and the residue suspended in 75 ml of water.
Den sure suspensjon ble med pH 2,0 oppvarmet i 60 minutter på dampbadet, noe som resulterte i en klar gul oppløsning. Etter avkjøl-ling av oppløsningen til romtemperatur inntrådte krystalllsering The acidic suspension at pH 2.0 was heated for 60 minutes on the steam bath, which resulted in a clear yellow solution. After cooling the solution to room temperature, crystallization occurred
av et gulaktig faststoff. Dette produkt bl©isolert ved filtrering ved hjelp av en sugepumpe og vasket i isvann. Vekten var 7,2 g. Produktet ble omkrystallisert fra aceton under anvendelse av trinnvis avkjøling ned til omkring -20°C. Utbytte 5,1 g tilsvarende ca. 46;i'av et lett gult krystallinsk faststoff med en renhet på omkring 95% ifølge tynnsjik-ttcromatografi og PMR. Smeltepunkt 169 - 171°C. of a yellowish solid. This product was isolated by filtration using a suction pump and washed in ice water. The weight was 7.2 g. The product was recrystallized from acetone using stepwise cooling down to about -20°C. Yield 5.1 g corresponding to approx. 46% of a light yellow crystalline solid with a purity of about 95% according to thin layer chromatography and PMR. Melting point 169 - 171°C.
IR (K3r-sleiver, verdier i cm<*>"<1>): ± 3180, 1700 og 1675, 1620,IR (K3r-sleiver, values in cm<*>"<1>): ± 3180, 1700 and 1675, 1620,
i 1590, i 1570, i 1510, 1480, 1435, 1205, 945 og 790. in 1590, in 1570, in 1510, 1480, 1435, 1205, 945 and 790.
PMR (dg-DMSO, 60 Mc, -verdier i ppm, DSS som referanse): 2,36PMR (dg-DMSO, 60 Mc, values in ppm, DSS as reference): 2.36
i in
(s, 3H)f4,04 (s, 211), 6,65 (q, J = 3,6 og J<»>- 1,7 eps, l!l),(s, 3H)f4.04 (s, 211), 6.65 (q, J = 3.6 and J<»>- 1.7 eps, l!l),
7,25 (q, J <= 3,6 og J" = 0,7 eps, 111), 7,9 (q, J<*>= 1,7 og J» 0,7 eps, 1H), 10,35 (s, omkring 1,8H). 7.25 (q, J <= 3.6 and J" = 0.7 eps, 111), 7.9 (q, J<*>= 1.7 and J» 0.7 eps, 1H), 10 .35 (s, about 1.8H).
Eksempel 24Example 24
Fremstillin<g>av K'-( etoksvkarbonvl)- 5- metyl- l. 2. 4- oksadlazol- 3-vl- acethydrazid Preparation of K'-(ethoxycarbonyl)-5-methyl-1.2.4-oxadlazole-3-yl-acethydrazide
Fremgangsmåten som ble benyttet er en tilpasning av den fremgangsmåte som er angitt i "Houben-V/eyl, Iléthoden der Organischen Cnende<1>*, bind 11/2, side 5 og 6. The procedure that was used is an adaptation of the procedure stated in "Houben-V/eyl, Iléthoden der Organischen Cnende<1>*, volume 11/2, pages 5 and 6.
Under vannfrie betingelser og med heftig mekanisk omrør-ing ble 6 ,7 ml eller 0,079 mol pyridin, 5,9 g eller 0,056 mol etoksykarbonylhydrazid og 2,58 ml eller 0,03 æol fosfortriklorid suksessivt tilsatt en oppløsning av 8,0 g eller 0,056 mol 5-metyl-1,2,4-oksadiazol-3-yl-eddiksyre i en blanding av 50 ml dioksan og 50 ml toluen ved romtemperatur. Den resulterende blanding ble om-rørt ved romtempreatur i 90 minutter og deretter fordampet til torr tilstand i vakuum'. Resten ble oppløst i 50 ml isvann, pH-verdien i oppløsningen (0,8) ble hevet til 3,0, fulgt av kontinuerlig ekstraksjon med diklormetan i 16 timer. Den resulterende opp-løsning i diklormetan ble helt fordampet, noe som resulterte i 13 g delvis krystallinsk rest. Resten ble triturert med n-heksan og deretter samlet ved filtrering ved hjelp av en pumpe. Det lett gule krystallinske produkt veide 12,2 g. Det blo krystallisert fra en toluen/etanolblanding avkjølt til 5°C Det første utbytte av rent produkt veide 9,4 g tilsvarende 73,2% og hadde et smeltepunkt på 122 - 123°C Filtratet fra den første krystallisering ble helt fordampet i vakuum og resten ble oppløst i en blanding av diklormetan og dietyleter. Vedivvkj01ing av denne opp-løsning til -30°C krystalliserte en del av produktet. Krystallene ble samlet ved filtrering ved hjelp åv en pumpe ved la<*7>tempera-tir og vasket med kald dietyleter. Utbytte 1,0 g tilsvarende 7, Q%. Smeltepunkt 121,5 - 123,5°C. Totalt utbytte 10,4 g tilsvarende Bl%. Under anhydrous conditions and with vigorous mechanical stirring, 6.7 ml or 0.079 mol of pyridine, 5.9 g or 0.056 mol of ethoxycarbonylhydrazide and 2.58 ml or 0.03 ole of phosphorus trichloride were successively added to a solution of 8.0 g or 0.056 mol of 5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl-acetic acid in a mixture of 50 ml of dioxane and 50 ml of toluene at room temperature. The resulting mixture was stirred at room temperature for 90 minutes and then evaporated to dryness in vacuo. The residue was dissolved in 50 ml of ice water, the pH value of the solution (0.8) was raised to 3.0, followed by continuous extraction with dichloromethane for 16 hours. The resulting solution in dichloromethane was completely evaporated, resulting in 13 g of partially crystalline residue. The residue was triturated with n-hexane and then collected by filtration using a pump. The light yellow crystalline product weighed 12.2 g. It was crystallized from a toluene/ethanol mixture cooled to 5°C. The first yield of pure product weighed 9.4 g corresponding to 73.2% and had a melting point of 122 - 123°C The filtrate from the first crystallization was completely evaporated in vacuo and the residue was dissolved in a mixture of dichloromethane and diethyl ether. Cooling this solution to -30°C crystallized part of the product. The crystals were collected by filtration using a pump at room temperature and washed with cold diethyl ether. Yield 1.0 g corresponding to 7.Q%. Melting point 121.5 - 123.5°C. Total yield 10.4 g corresponding to Bl%.
Ut fra produktets oppførsel og ut fra de oppnådde IR-Based on the product's behavior and based on the obtained IR
og PMR-spektra sluttes det at forbindelsen kan foreligge i minst to tgju-tfoinere former.. and PMR spectra, it is concluded that the compound can exist in at least two different forms.
IR-spektra (verdier i en<*>"<1>):IR spectra (values in a<*>"<1>):
Første utbytte: KBr-skiver: 3320 og 3250 (like intense), 3065, 2935, 2945, 1738 og 1660 (like intense),<*>1640 (rkulder), 1595, 1560, 1495, 1450 (skulder), 1415, 1395, 1360, 1305, 1270 (skulder), 1255. First yield: KBr disks: 3320 and 3250 (equally intense), 3065, 2935, 2945, 1738 and 1660 (equally intense),<*>1640 (r shoulders), 1595, 1560, 1495, 1450 (shoulders), 1415, 1395, 1360, 1305, 1270 (shoulder), 1255.
.Andre utbytte: KBr-skiver: 3310 (skulder), 3210 (meget intens), 3060, 2985, 1760 (skulder), 1735 og 1710, 1660 (skulder),i 1630 (meget intens), 1590, 1560 (skulder), 1500, 1475, 1445 (siwlder), 1413, 1395,<1340, 1300 (skulder), 1230, 1255. .Other yields: KBr slices: 3310 (shoulder), 3210 (very intense), 3060, 2985, 1760 (shoulder), 1735 and 1710, 1660 (shoulder), i 1630 (very intense), 1590, 1560 (shoulder) , 1500, 1475, 1445 (siwlder), 1413, 1395,<1340, 1300 (shoulder), 1230, 1255.
IR-spektra for oppløsninger i CHClj var identiske: 3400,. omkring . IR spectra for solutions in CHClj were identical: 3400,. about .
3280 (bred), 1750, 1710, 1650 (skulder), 1590, 1480, 1390, 1370. PMR-spektra for. forbindelsen opplost i dg-DHSO (60 Mc, % -verdier 3280 (broad), 1750, 1710, 1650 (shoulder), 1590, 1480, 1390, 1370. PMR spectra for. the compound dissolved in dg-DHSO (60 Mc, % values
1 ppm, DSS som indre referanse) viste også nærvær av tautomere: 1,18 (t, J « 7,0 eps, 3M), 2,57 (s, 3H), 3,63 (noe bred s, 2H), omkring 4,05 (senter av komplisert åbsorbsjon inneholdende en stor kvartett (J ■ j?,0 eps), 2H), omkring 9,0 (bred s, omkring 0,75H), omkring 9,3 (bred s, omkring 0,15H) og 9,3 (noe bred s, omkring 0,75H). 1 ppm, DSS as internal reference) also showed the presence of tautomers: 1.18 (t, J « 7.0 eps, 3M), 2.57 (s, 3H), 3.63 (slightly broad s, 2H), around 4.05 (center of complex absorption containing a large quartet (J ■ j?,0 eps), 2H), about 9.0 (broad s, about 0.75H), about 9.3 (broad s, about 0.15H) and 9.3 (slightly broad s, around 0.75H).
Eksempel 25Example 25
Fremstilling av ( 4- brom ) f envl- 3- metvl- l. 2. 4- oksadiazol- 5- yl- acetat Preparation of (4-bromo)phenyl-3-methyl-1.2.4-oxadiazol-5-yl-acetate
Under vannfrie betingelser ble 6 g eller 0,042 moi 3-metyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl-eddiksyre, 7,3 g eller 0,043 raol 4-brom-fenyl og 3,6 ml eller 0,042 mol pyridin oppløst 1 en blanding av 25 ml dioksan og 25 ml toluen. 2 ml eller 0,024 mol fosfortriklorid ble tilsatt hvorved den. omrørté blanding ble lunken. Blandingen ble omrørt over natt ved romtemperatur. Den overstående væske ble dekantert fra bunnfallet. Bunnfallet ble vasket to ganger med 10 al andeler av en l:l-blandlng av dioksan og toluen. Vackevsskeno ble tilsatt til den dekanterte oppløsning, hvoretter oppløsningsraidlet holt ble fordampet i vakuum. Den lett fuktige krystallinske rest veide 12,3 g. Den ble oppløst i 15.0 ml dietyleter. Denne oppløsning ble vasket tre ganger med tiIsammen 75 ml vann og deretter fordampet helt. Resten veide 10,8 g. Den ble oppløst i en kokende blanding av dietyleter og n-pentan, hvoretter oppløsningen gradvis ble avkjølt ned til -1S°C. De utfelte krystaller ble samlet ved filtrering, vasket med en kald blanding av dietyleter og pentan på omkring 1:1 og til slutt tørket, i vakuum. Utbytte 8,0 g tilsvarende 64,5$. Sluttproduktet smeltet ved 73 - 74°C. Under anhydrous conditions, 6 g or 0.042 moi of 3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl-acetic acid, 7.3 g or 0.043 raol of 4-bromo-phenyl and 3.6 ml or 0.042 mol of pyridine were dissolved 1 a mixture of 25 ml dioxane and 25 ml toluene. 2 ml or 0.024 mol of phosphorus trichloride was added whereby it. stirred tea mixture became lukewarm. The mixture was stirred overnight at room temperature. The supernatant liquid was decanted from the precipitate. The precipitate was washed twice with 10 µl portions of a 1:1 mixture of dioxane and toluene. Vackevsskeno was added to the decanted solution, after which the solution raidle holt was evaporated in vacuo. The slightly moist crystalline residue weighed 12.3 g. It was dissolved in 15.0 ml of diethyl ether. This solution was washed three times with a total of 75 ml of water and then evaporated completely. The residue weighed 10.8 g. It was dissolved in a boiling mixture of diethyl ether and n-pentane, after which the solution was gradually cooled down to -15°C. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with a cold mixture of diethyl ether and pentane of about 1:1 and finally dried, in vacuo. Yield 8.0 g corresponding to 64.5$. The final product melted at 73 - 74°C.
IR (KBr-skiver, verdier i cm"<1>): 1745, 1535, 1480, 1440, 1400, 1370, 1335, 1290, 1210, 1180 (skulder), 1165, 840, 770, 705, 630. Fl «R (CDC1-, 60 Mc, -verdier i ppia, HIS soia indre referanse): 2,41 (s, 3H), 4,16 (s, 211), omkring 6,85. til 7,65 (typisk AA'BB'-oppsplittende mønster, 4H). IR (KBr disks, values in cm"<1>): 1745, 1535, 1480, 1440, 1400, 1370, 1335, 1290, 1210, 1180 (shoulder), 1165, 840, 770, 705, 630. Fl « R (CDC1-, 60 Mc, values in ppia, HIS soia internal reference): 2.41 (s, 3H), 4.16 (s, 211), about 6.85. to 7.65 (typical AA' BB' splitting pattern, 4H).
Eksempel 26Example 26
Fremstilling av sek. butvl- 5- metyl- 1. 2. 4- oksadiazol- 5- vl- acetatPreparation of Sec. butvl- 5- methyl- 1. 2. 4- oxadiazole- 5- vl- acetate
I det vesentlige som beskrevet i eksempel 17 ble 12 g fosforoksyklorid tilsatt langsomt til en blanding av 12 g 3-metyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl-eddiksyre og 8,9 g tørr sek.butanol. Til-se tningshastigheten ble justert slik at reaksjonsteroperaturen var Essentially as described in Example 17, 12 g of phosphorus oxychloride was added slowly to a mixture of 12 g of 3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl-acetic acid and 8.9 g of dry sec.butanol. The addition rate was adjusted so that the reaction operator was
65 - 5°C. Den resulterende reaksjonsblanding ble omrørt ytterligere 90 minutter ved 65°C og deretter behandlet på samme måte sou beskrevet i eksempel 17. Produktet ble destillert ved 68°C 65 - 5°C. The resulting reaction mixture was stirred for a further 90 minutes at 65°C and then treated in the same manner as described in Example 17. The product was distilled at 68°C
og 1,5 mm Hg. Utbytte 6,1 g tilsvarende 35?'. Renheten .i„ sluttproduktet var omkring 955*. njj= 1,438. and 1.5 mm Hg. Yield 6.1 g corresponding to 35?'. The purity of the final product was about 955*. njj= 1.438.
IR (NaCl-vinduer, verdier i cm""1): 3000 , 2960, 2900, 1745, 1600. PMR (60 Mc, CDC13, TMS, £-verdier i ppm): 0,9 (triplett-lignende, J - 7,0 eps, 3H), 1,25 (d, J - 6,3'eps, 3H), omkring 1,55 (kvin-tettlignende, 2U), 2,40 (s,. 3H), 3,93 (s, 2H), 4,93 (regulær seks-tett, J » 6,2 eps, 1H). IR (NaCl windows, values in cm""1): 3000 , 2960, 2900, 1745, 1600. PMR (60 Mc, CDCl 3 , TMS, £ values in ppm): 0.9 (triplet-like, J - 7.0 eps, 3H), 1.25 (d, J - 6.3'eps, 3H), about 1.55 (quin-dense-like, 2U), 2.40 (s,. 3H), 3.93 (s, 2H), 4.93 (regular six-tight, J » 6.2 eps, 1H).
Eksempel 27Example 27
Fremstillin<g>av benzyl- 3- metvl- l. 2. 4- oksadiazol- 5- yl- acetatPreparation of benzyl-3-methyl-1.2.4-oxadiazol-5-yl-acetate
I det vesentlige slik som beskrevet i eksempel 17 bleEssentially as described in example 17 was
8 g fosforoksyklorid tilsatt langsomt til en blanding av 8 g 3-metyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl-eddiksyre og 6,2 g torr benzylalkohol. Tilsetningshastigheten ble justert for å oppnå en rekasjonstempe-ratur på 40 - 45°C. Den resulterende reaksjonsblanding ble omrørt ytterligere i 5 timer ved 40°C og deretter behandlet på vanlig måte. Den oppnådde gule olje ble underkastet kolcnnekromatogra-fi over silisiundioksyd, ved bruk av n-heksan og 3:l-heksan/toluen, l:l-toluen/heksaii, 3:l-toluen/heksanblandinger, toluen og til slutt en 3:1-toluen/dietyleterblanding som elueringsraidler. Den til slutt oppnådde fargeløse olje veide 6,1 g tilsvarende 47vi. Renheten var omkring 955=6 i henhold til tynnsjiktkromatografi og PMR. nj<p>=1,518. 8 g of phosphorus oxychloride added slowly to a mixture of 8 g of 3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl-acetic acid and 6.2 g of dry benzyl alcohol. The addition rate was adjusted to achieve a reaction temperature of 40-45°C. The resulting reaction mixture was further stirred for 5 hours at 40°C and then worked up in the usual manner. The yellow oil obtained was subjected to carbon chromatography over silica, using n-hexane and 3:1-hexane/toluene, 1:1-toluene/hexane, 3:1-toluene/hexane mixtures, toluene and finally a 3: 1-toluene/diethyl ether mixture as elution agent. The finally obtained colorless oil weighed 6.1 g corresponding to 47vi. The purity was about 955=6 according to thin layer chromatography and PMR. nj<p>=1.518.
IR (llaCl-vinduer, verdier i cm"<1>): 1745, 1590, 1500, 1395, 1355, 1200, 750, 700. IR (llaCl windows, values in cm"<1>): 1745, 1590, 1500, 1395, 1355, 1200, 750, 700.
PMR (60 Mc, CDC1,, TMS, ^-verdier i ppia): 2,35 (s, 3H), 3,93PMR (60 Mc, CDCl,, TMS, ^ values in ppia): 2.35 (s, 3H), 3.93
(s, 2H), 5,17 ( sl 2H, 4,3 (5H). (s, 2H), 5.17 ( sl 2H, 4.3 (5H).
Eksempel 28Example 28
Fremstilling av iI-( 2- klorfenyl)- 5- metvl- 1. 2. 4- oksadiazol- 5- vl-acetamld Preparation of 11-(2-chlorophenyl)-5-methyl-1.2.4-oxadiazole-5-11-acetamld
I det vesentlige slik som beskrevet i eksempel 20 ble 1,65 ml tørr pyridin og 1,33 ni 2-kloranilin tilsatt suksessivt til en opplosning av 2,0 g 3wnetyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl-eddiksyre i en blanding av 13 ml dioksan og 13 ml toluen. Det ble bemerket en- utfelling av en viskøs olje. Reaksjonsblandingen ble omrørt ytterligere 90 minutter ved romtemperatur og deretter fordampet Essentially as described in Example 20, 1.65 mL of dry pyridine and 1.33 mL of 2-chloroaniline were added successively to a solution of 2.0 g of 3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl-acetic acid in a mixture of 13 ml of dioxane and 13 ml of toluene. A precipitation of a viscous oil was noted. The reaction mixture was stirred for an additional 90 minutes at room temperature and then evaporated
til tørrhet. Resten ble grundig omrørt méd 10 ml iskaldt vann, hvoretter diklormetan ble tilsatt. pH-verdien for det resulterende klare tosjiktssystem var 0,8. pH-verdien ble hevet til 3»0 og sjiktene ble separert. Vannsjiktet ble ekstrahert fire ganger med 25 ml volumer av diklormetan. De fem ekstraktene ble kombinert, vasket med et lite volum Isvann, tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og fordampet. Resten ble ktystallisert fra karbontetraklorid. Utbytte var 2,7 g eller 77?$ rent produkt. to dryness. The residue was thoroughly stirred with 10 ml of ice-cold water, after which dichloromethane was added. The pH of the resulting clear bilayer system was 0.8. The pH was raised to 3.0 and the layers were separated. The aqueous layer was extracted four times with 25 mL volumes of dichloromethane. The five extracts were combined, washed with a small volume of ice water, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and evaporated. The residue was crystallized from carbon tetrachloride. Yield was 2.7 g or 77?$ of pure product.
Smeltepunkt 118,5 - 119,5°C.Melting point 118.5 - 119.5°C.
IR (KBr-skiver, verdier i cm"<1>): 3260, 1660, 1590, 1535, 1480, IR (KBr discs, values in cm"<1>): 3260, 1660, 1590, 1535, 1480,
1440, 1295, 890, 870, 750, 680. 1440, 1295, 890, 870, 750, 680.
PHR (60 No, CDC13, 'IMS, S -verdier i ppm): 2,45 (s, 3H), 4,08 PHR (60 No, CDCl3, 'IMS, S values in ppm): 2.45 (s, 3H), 4.08
(s, 2H), omkring 6,85 t±l 7,5 (multiplett, 3H), 8,32 (q, J * 7,5 eps og J' 2,2 eps, 111), omkring 9,6 (bred s, omkring 1H). Eksempel 29 Fremstilling av M- monosubstituert 3- substltxiert 1. 2. 4- oksadiazol-5- vl- acetamider og av li- monosubstituert 5- substituert 1. 2. 4- okaa-dlazol- 3- yl- acetaialder. ved egnede katalyserte reaksjoner av 5( 5)-substituerte 1. 2, 4- oksadiazol- 5-( 3)- vl- eddlksyrer med isocvanater Som en illustrasjon for den vide anvendbarhet av reaksjonen skal det gis reaksjons- og produktdetaljer for de .følgende eksempler: (s, 2H), about 6.85 t±l 7.5 (multiplet, 3H), 8.32 (q, J * 7.5 eps and J' 2.2 eps, 111), about 9.6 ( wide s, about 1H). Example 29 Preparation of M-monosubstituted 3-substituted 1.2.4-oxadiazol-5-yl-acetamides and of li-monosubstituted 5-substituted 1.2.4-okaa-dlazol-3-yl-acetamides. by suitably catalyzed reactions of 5(5)-substituted 1.2,4-oxadiazole-5-(3)-voladollic acids with isocyanates As an illustration of the wide applicability of the reaction, reaction and product details shall be given for the following examples:
A. N-propyl-a-(3-ety1-1,2,4-oksadiazol-5-yl)propionamidA. N-propyl-α-(3-ethyl-1-1,2,4-oxadiazol-5-yl)propionamide
B. N-propon-3-yl-a-(3-etyl-i,2,4-oksadlazol-5-yl)propionamidB. N-propon-3-yl-α-(3-ethyl-i,2,4-oxadlazol-5-yl)propionamide
C. a-(3-etyl-l,2,4-okeadiazol-5-yl)propion-(4-klor)anllidC. α-(3-ethyl-1,2,4-okeadiazol-5-yl)propion-(4-chloro)anlide
D. W-(propen-3-yl)-3-benzyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl-acetaniidD. N-(propen-3-yl)-3-benzyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl-acetaniide
E. 5-metyl-l,2,4-oksadiazol-3-yl-acet(4-klor)anilidE. 5-Methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl-acet(4-chloro)anilide
F. 3-metoksymetyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl-acet(4-klor)anilid. F. 3-Methoxymethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl-acet(4-chloro)anilide.
Reaksjoner av isocyanater med 1,2,4-oksadiazol-5-yl- Reactions of isocyanates with 1,2,4-oxadiazol-5-yl-
eddiksyre ble gjennomført ved romtemperatur (omkring 20°C) ved bruk av oppløsningsnidler som diklormetan, toluen, klorbenzen, 3,5-dimetyl-l,2,4-oksadiazol osv. Reaksjonene med 1,2,4-oksadiazol- 3-yl-eddiksyrene gjennomfares stort sett på samme måte, men fullføres ved oppvarming av reaksjonsblandlngene £il omkring 60 - 100°C i 15 - 30 minutter. Hvis ikke annet er angitt, ble alle reaksjoner katalysert ved nærvær av 2 - 5 mol?é M-vinyl-imidazol. Isoeyanatene som ble benyttet nedenfor var urene kommersielle prøver. Av denne grunn og også av andre grunner som flyktighet acetic acid was carried out at room temperature (around 20°C) using solvents such as dichloromethane, toluene, chlorobenzene, 3,5-dimethyl-1,2,4-oxadiazole, etc. The reactions with 1,2,4-oxadiazol-3-yl -the acetic acids are carried through in much the same way, but are completed by heating the reaction mixtures to around 60 - 100°C for 15 - 30 minutes. Unless otherwise stated, all reactions were catalyzed in the presence of 2-5 moles of M-vinyl-imidazole. The isocyanates used below were impure commercial samples. For this reason and also for other reasons such as volatility
for noen av isoeyanatene og tilfeldig fuktighet i de anvendte 1,2,4-oksadiazoleddiksyrer, ble isoeyanatene benyttet i et overskudd for some of the isocyanates and accidental moisture in the 1,2,4-oxadiazoleacetic acids used, the isocyanates were used in excess
på 10 - 20 nol'1. of 10 - 20 nol'1.
Di utvidet beskrivelse skal gis i eksempel A. For de andre prøver angis utgangsproduktene, reaksjonsmediet, den omtrentlige reaksjonstid, noen antydninger angående renhet og/eller rensing av sluttproduktene samt smeltepunkter og IR- og/eller FL1R-' opektra av sluttpx-oduktene. Isolerings fremgangsmåten omfattende separering av de ønskede amider fra biproduktene i reaksjonen - An extended description shall be given in Example A. For the other samples, the starting products, the reaction medium, the approximate reaction time, some hints regarding the purity and/or purification of the final products as well as the melting points and IR and/or FL1R spectra of the final products are given. The isolation method comprising separation of the desired amides from the by-products in the reaction -
(generelt kun relativt små mengder 1,3-disubstituerte urea og 1,2,.4-oksadiazol-eddiksyre) og katalysator, var mer eller mindre tilsvarende isoleringsfremgangsmåten som er angitt i eksempel A, men selvfølgelig tilpasset det enkelte tilfelle. Utbyttene ble oppnådd i det første eksperiment. Utbyttetallene har derfor ingen absolutt verdi. (generally only relatively small amounts of 1,3-disubstituted urea and 1,2,.4-oxadiazole-acetic acid) and catalyst, was more or less equivalent to the isolation method indicated in example A, but of course adapted to the individual case. The yields were obtained in the first experiment. The dividend figures therefore have no absolute value.
A. Under vannfrie betingelser ble 17 mmol omkring 905' rent a-(3-etyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)propionsyre (= 3Tc^$&aetyl--l>2,4-oksadiazol-5-yl-eddiksyre) oppløst i 40 ral toluen. Onkring 20,5 A. Under anhydrous conditions, 17 mmol about 905' of pure α-(3-ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)propionic acid (= 3Tc^$&aethyl--1>2,4-oxadiazol-5- yl-acetic acid) dissolved in 40 ral toluene. Around 20.5
mmol ri-propyl-isocyanat og omkring 60 sg katalysator (en mettet oppløsning av 4-metoksy-pyridin-l-oksyd.lfI20 i W-vinyl-iinidazol) ble tilsatt til oppløsningen. Ilens en langsom strøm av nitrogen kontinuerlig ble ført over overflaten, ble realts jonsblandingen om-rørt 1 5,5 tiner ved romtemperatur. Reaks jonsblandingen ble fordampet i vakuum og resten ble oppløst 1 100 ml av en l:l-blanding av etylacetat og dietyleter. Denne oppløsning ble ekstrahert fire ganger ved pH 2,0 med 10 ml vann. De kombinerte sure vaskevasker ble ekstrahert én gang ned 10 ml- etylacetat og kassert. De to organiske sjikt ble kombinert og ekstrahert tre gynger ved pH 7,0 med 10 ml vann. De kombinerte vaskovæsker ble ekstrahert én gang ned 10 ml etylacetat og kassert. De kombinerte organiske sjikt mmol of ri-propyl isocyanate and about 60 sg of catalyst (a saturated solution of 4-methoxy-pyridine-1-oxide. 12 O in N-vinyl-iniidazole) was added to the solution. While a slow stream of nitrogen was continuously passed over the surface, the realts ion mixture was stirred for 15.5 minutes at room temperature. The reaction mixture was evaporated in vacuo and the residue was dissolved in 1100 ml of a 1:1 mixture of ethyl acetate and diethyl ether. This solution was extracted four times at pH 2.0 with 10 ml of water. The combined acidic washings were extracted once into 10 ml ethyl acetate and discarded. The two organic layers were combined and extracted three cycles at pH 7.0 with 10 ml of water. The combined washing liquids were extracted once into 10 ml of ethyl acetate and discarded. The combined organic layers
ble .behandlet ned aktivert karbon, tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og fordampet helt i vakuum. Resten ble rørt opp i 20 ml n-heksan hvoretter dietyleter ble tilsatt langsomt til det faste stoff var så og si helt oppløst. Etter filtrering ble opp-løsningen gradvis avkjølt til -18°C. Det krystallinske bunnfall ble samlet ved filtrering, vasket gjentatte ganger med n-heksan was treated with activated carbon, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and evaporated completely in vacuo. The residue was stirred up in 20 ml of n-hexane, after which diethyl ether was added slowly until the solid was, so to speak, completely dissolved. After filtration, the solution was gradually cooled to -18°C. The crystalline precipitate was collected by filtration, washed repeatedly with n-hexane
og med meget kald dietyleter. Utbytte var 1,7 g tilsvarende omkring 50%. Renheten for sluttproduktet var 95% ifølge tynnsjiktkromatografi og RIR. Smeltepunkt 52 - 53°C PMR (60 Mc, CDC1,, TMS, & -verdier i ppm): 0,95 (triplett-lignende, J ss 7,0 eps, 3H), kompleks 8K-absorb3jonsareal fra 1,2 til 1,75 and with very cold diethyl ether. The yield was 1.7 g, corresponding to around 50%. The purity of the final product was 95% according to thin layer chromatography and RIR. Melting point 52 - 53°C PMR (60 Mc, CDCl,, TMS, & values in ppm): 0.95 (triplet-like, J ss 7.0 eps, 3H), complex 8K absorption area from 1.2 to 1.75
bestående av en CH^-triplett ved 1,35 (J"<=, 7,5 eps, en delvis skjult CM2-multiplett og en CH^-dublett ved 1,67 (J<M>=7,2 eps), 2,78 (q, J<*>sj 7,5 eps, 2H), 3,25 (kvartettlignende, medium 6,5 eps, 2H), 3,93 (q, J" ■ 7,2 eps, 1H), omkring 6,8 (bred s, omkring 0,8H). B. a-(3-etyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)propionsyre (20 mmol av omkring 90$ renhet), allylisocyanat (omkring 24 mmol), toluen, 3,5 timer, utbytte otter kolonnekromatografi 2,7 g tilsvarende 64?£ rent produkt, smeltepunkt 70 - 71°C consisting of a CH^ triplet at 1.35 (J"<=, 7.5 eps, a partially obscured CM2 multiplet and a CH^ doublet at 1.67 (J<M>=7.2 eps), 2.78 (q, J<*>sj 7.5 eps, 2H), 3.25 (quartet-like, medium 6.5 eps, 2H), 3.93 (q, J" ■ 7.2 eps, 1H) , about 6.8 (broad s, about 0.8H). B. α-(3-ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)propionic acid (20 mmol of about 90$ purity), allyl isocyanate (about 24 mmol), toluene, 3.5 hours, yield otter column chromatography 2.7 g corresponding to 64?£ pure product, melting point 70 - 71°C
IR (KBr-skiver, verdier i cm"<x>): 3280, 3070, 2980, 2940,. l£50, 1580, 1550, 1240, 990, 940, 890, 750, 685. IR (KBr discs, values in cm"<x>): 3280, 3070, 2980, 2940,. l£50, 1580, 1550, 1240, 990, 940, 890, 750, 685.
PMR (60 MC, CCl^, TMS, l -verdier i ppm): 1,35 (t, J 7,5 eps, 3H), 1.6J, (d, J<»>= 7,2 eps, 3H), 2,72 (q, J = 7,5 eps, 2H), omkring 3,65 til 4,1 (multiplett, 3H), omkring 4,9 til 5,35,. (multiplett, 2H), omkring 5,5 til 6,2 (multiplett, 1H), omkring. 7,1 (bred s, omkring 0,9H). C. a-(3-etyl-l,2,4-oksadia2ol-5-yl)propionsyre (11,8 nuaol..,med omkring 90% renhet), 4-klorfenyl-isocyanat (14 sasol), diklormetan, omkring 50 mg av en mettet oppløsning av 4-røetoksy-pyridin-l-oksyd. lHgO i M-vinyl-imidazol (katalysator), 4 timer, utbytte 1,85 g tilsvarende omtrent 60# av et minst 95% rent produkt ifølge tynnsjiktkromatografi og PMR. Smeltepunkt 130 - 131°C (etter krystallisering fra benzen). PMR (60 MC, CCl^, TMS, l values in ppm): 1.35 (t, J 7.5 eps, 3H), 1.6J, (d, J<»>= 7.2 eps, 3H) , 2.72 (q, J = 7.5 eps, 2H), about 3.65 to 4.1 (multiplet, 3H), about 4.9 to 5.35, . (multiplet, 2H), about 5.5 to 6.2 (multiplet, 1H), about. 7.1 (broad s, about 0.9H). C. α-(3-ethyl-1,2,4-oxadia2ol-5-yl)propionic acid (11.8 nuaol.., with about 90% purity), 4-chlorophenyl isocyanate (14 sasol), dichloromethane, about 50 mg of a saturated solution of 4-reethoxy-pyridine-1-oxide. 1 H 2 O in M-vinyl imidazole (catalyst), 4 hours, yield 1.85 g corresponding to about 60% of an at least 95% pure product by thin layer chromatography and PMR. Melting point 130 - 131°C (after crystallization from benzene).
IR (KBr-skiver, verdier i cm"1): 3260, 3190, 1675 (skulder),. IR (KBr slices, values in cm"1): 3260, 3190, 1675 (shoulder), .
1655, 1505, 1540, 1490, 1400, 1250, 840, 765. 1655, 1505, 1540, 1490, 1400, 1250, 840, 765.
IR (kloroform, verdier i cm"<1>): omkring 3400, omkring 3300, 1690, 1600, 1580, 1510 - 1550, 1495, 1395. IR (chloroform, values in cm"<1>): about 3400, about 3300, 1690, 1600, 1580, 1510 - 1550, 1495, 1395.
(forbindelsen viser monomer/dimer-trekk).(the compound shows monomer/dimer features).
PMR (60 lic, CDC13, TMS, 8-verdier i ppm): 1,37 (t, J =*7,5 eps, PMR (60 lic, CDC13, TMS, 8 values in ppm): 1.37 (t, J =*7.5 eps,
3H), 1,74 (d, J = 7,2 eps, 3H), 2,82 (q, J « 7,5 eps, 2Ii), 4,07 (q, J 7,2 eps, 1H), 7,38 (senter for AA<*>BB<*>splittende mønster, 411), omkring 9,0 (bred s, omkring 0,9H). D. 3-benzy1-1,2,4-oksadiazol-5-yl-eddiksvre (10 mmol), allylisocyanat, toluen, 3,5 timer, utbytte 1,54 g tilsvarende 60Jé av et 3H), 1.74 (d, J = 7.2 eps, 3H), 2.82 (q, J « 7.5 eps, 2Ii), 4.07 (q, J 7.2 eps, 1H), 7.38 (center of AA<*>BB<*>splitting pattern, 411), about 9.0 (broad s, about 0.9H). D. 3-Benzy1-1,2,4-oxadiazol-5-yl-acetic acid (10 mmol), allyl isocyanate, toluene, 3.5 hours, yield 1.54 g corresponding to 60 Jé of a
rent produkt krystallisert fra kloroform. Smeltepunkt 107,5 - 108,5°C. pure product crystallized from chloroform. Melting point 107.5 - 108.5°C.
IR (KBr-skiver, verdier i cm"<1>): 3290, 3100, 1655 og 1640 (skulder),'. IR (KBr discs, values in cm"<1>): 3290, 3100, 1655 and 1640 (shoulder),'.
1590, 1570, 1495, 1370, 1240, 1165, 1000, 735, 700. 1590, 1570, 1495, 1370, 1240, 1165, 1000, 735, 700.
PM^(60 Mc, CDClj, TMS, £ -verdier i ppm): 6JI-ab3orbsjonsarealPM^(60 Mc, CDClj, TMS, £ values in ppm): 6JI absorption area
fra omkring 3,75 til omkring 4,15 bestående av en Ctlg-singlett ved 3,83, en CJig-singlett ved 4,06 og en CH2-multiplett, omkring 4,85 til omlcring 5,35 (utstrakt multiplett, 2H), omlcring 5,5 til 6,1 (utstrakt multiplett, 1H), omkring 7,3 (CgH^) og omkring 7,1 (bred s) tilsomm<e>t<i>omkring 5,8 H. from about 3.75 to about 4.15 consisting of a Ctlg singlet at 3.83, a CJig singlet at 4.06 and a CH2 multiplet, about 4.85 to about 5.35 (extended multiplet, 2H) , about 5.5 to 6.1 (extended multiplet, 1H), about 7.3 (CgH^) and about 7.1 (broad s) for a total of about 5.8 H.
E. 5-metyl-l,2,4-oksadiazol-3-yl-eddiksyre. (9,1 mmol), 4-klor-fenylidocyanat (11 mmol), klorbenzen, omkring 40 mg av en mettet oppløsning av 4-metoksy-pyridin-l-oksyd. lHgO i N-vinyl-imidazol, 4 timer ved romtemperatur og 15 minutter ved orikring 70°C, utbytte 1,56 g tilsvarende 60% så og si rent produkt. Smeltepunkt 139 - 141°C. E. 5-Methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl-acetic acid. (9.1 mmol), 4-chloro-phenylidocyanate (11 mmol), chlorobenzene, about 40 mg of a saturated solution of 4-methoxy-pyridine-1-oxide. 1HgO in N-vinyl-imidazole, 4 hours at room temperature and 15 minutes at or around 70°C, yield 1.56 g corresponding to 60% so-called pure product. Melting point 139 - 141°C.
IR (KBr-skiver, verdier i cm"<1>): 3255, 3195, 3130, 3075, .2950,. 1660, 1610, 1590, 1545, 1495, 1400, 1450, 1260 , 975 , 895,..840, IR (KBr disks, values in cm"<1>): 3255, 3195, 3130, 3075, .2950,. 1660, 1610, 1590, 1545, 1495, 1400, 1450, 1260 , 975 , 895,..840 ,
760, 710, 690i 760, 710, 690i
PMR (60 Mc, CDC13, TMS, i . -verdier i ppm): 2,66 (s, 31!), 3,85.PMR (60 Mc, CDCl 3 , TMS, i . -values in ppm): 2.66 (p, 31!), 3.85.
(s, 211), 7,35 (senter for AA'B3' splittende monster, 4M), omkring 8,6 (bred s, omlcring 0,8H) F. 3-metoksymetyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl-eddiksyre (6,5 mmol), 4-klorfenyl-isocyanat (7,5 mmol), 3,5 timer, utbytte 1,4 g av et så og si rent produkt. Etter krystallisering fra toluen 1,15 g tilsvarende 63#. Smeltepunkt 114,5 - 115,5°C. (p, 211), 7.35 (center of AA'B3' splitting monster, 4M), about 8.6 (broad s, circumference 0.8H) F. 3-methoxymethyl-1,2,4-oxadiazole-5 -yl-acetic acid (6.5 mmol), 4-chlorophenyl isocyanate (7.5 mmol), 3.5 hours, yield 1.4 g of an almost pure product. After crystallization from toluene 1.15 g corresponding to 63#. Melting point 114.5 - 115.5°C.
PMR (60 Mc, CDC15, TMS, i—verdier i ppm): 3,49 (s, 3H), 4,06 (s, 2H), 4,61 (s, 2K), 7,35 (senter av AA<*>B3' splittende mønster, 4H), omkring 3,95 (bred s, omkring 0,811). PMR (60 Mc, CDC15, TMS, i—values in ppm): 3.49 (s, 3H), 4.06 (s, 2H), 4.61 (s, 2K), 7.35 (center of AA <*>B3' splitting pattern, 4H), about 3.95 (wide s, about 0.811).
Eksempel 30Example 30
Framstilling av p . Nt- bis-( propen- 3- vl)- 1. 2. 4- dioksadiazol- 5. 5- yl-blsacetamid Production of p. Nt-bis-(propen-3-vl)-1.2.4-dioxadiazol-5.5-yl-blacetamide
Til en oppløsning av 2g eller 10,7 omol så og si rent 1,2,^ok3adiazol-3,5-<y>l-bIs-edd..ksyre i 15 ral 3,5-dimetyl-l, 2,4-oksadiazol ble det tilsatt 40 mg M-vinyl-imidazol, fulgt av dråpevis, men hurtig, tilsetning av en oppløsning av omkring 12 mmol allylicocyanat i 10 ml toluen. Under vannTrio betingelser ble reaksjonsblandingen omrørt i 2 tiner ved romtemperatur. Fordi et tynnsjlktkrocia-bogram antydet kun delvis omdanning av utgangs-. produktet til tre .forbindelser, men hovedsakelig bisamidet, ble ytterligere en gang en oppløsning av allylisocyanat (omkring 10,5 mmol) i omlcring 10 ral toluen tilsatt. Etter 4 timers ytterligere omrøring, ble reaks jonsblandingen blandet med 40 ml iskaldt vann. pH-verdién ble bragt til 7,0. Et fast bunnfall (som så To a solution of 2 g or 10.7 omol of virtually pure 1,2,3-octadiazole-3,5-<y>1-bis-acetic acid in 15 ral of 3,5-dimethyl-1, 2,4 -oxadiazole, 40 mg of M-vinyl-imidazole was added, followed by dropwise, but rapid, addition of a solution of about 12 mmol of allyl lycocyanate in 10 ml of toluene. Under waterTrio conditions, the reaction mixture was stirred for 2 minutes at room temperature. Because a thinly related crocia bogram suggested only partial transformation of the output-. the product of three compounds, but mainly the bisamide, a solution of allyl isocyanate (about 10.5 mmol) in about 10 ral of toluene was once more added. After 4 hours of further stirring, the reaction mixture was mixed with 40 ml of ice-cold water. The pH value was brought to 7.0. A solid sediment (such as
ut til å rare en blanding av hovedsakelig bisamid og en mindre mengde 1,3-bisallyl-urea) ble samlet ved filtrering ved hjelp av pumpe. De to sjiktene 1 filtratet ble separert og det organiske sjikt kassert. Det gjenværende vannsjikt som inneholdt ureaderl-vatet,. det ikke omdannede utgangsprodukt og de tre reaksjonsprodukter ble surgjort til pH 2,0 og deretter ekstrahert femten ganger med 20 ml volumer etylacetat, noe som resulterte i total ekstraksjon av urea'og bisamid, men kun delvis ekstraksjon av de to andre reaksjonsprodukter. Bunnfallet ble tilsatt til de kombinerte ekstrakter og den resulterende oppløsning helt fordampet i vakuum.. Resten ble underkastet kolonnekromatografi over silisiumdioksyd med dietyleter, blandinger av dietyleter med økende mengder av en 5:4-blanding av etylacetat og aceton og denne blanding inneholdende meget små, tien økende mengder av aaursyre, som clueringomiddel. En tilfredsstillende separering av urea og bisamid ble oppnådd, men separasjon av bisamidet fra de to sure nonoamider Cl eluerings-rekkefølge II-(propen-3-yl)-l, 2,4-oksadiazol-5-yl-acetaiaid-3-yl-eddiksyre og H-(propen-3-yl)-l, 2,4-oksadiazol-3-yl-acetamid-5-yl-eddiksyre) var noe mindre effektiv. (appearing to resemble a mixture of mainly bisamide and a minor amount of 1,3-bisallyl urea) was collected by pump filtration. The two layers of the filtrate were separated and the organic layer discarded. The remaining water layer which contained the ureaderl wad,. the unconverted starting product and the three reaction products were acidified to pH 2.0 and then extracted fifteen times with 20 ml volumes of ethyl acetate, resulting in total extraction of urea and bisamide, but only partial extraction of the other two reaction products. The precipitate was added to the combined extracts and the resulting solution completely evaporated in vacuo. The residue was subjected to column chromatography over silica with diethyl ether, mixtures of diethyl ether with increasing amounts of a 5:4 mixture of ethyl acetate and acetone and this mixture containing very small, ten increasing amounts of auric acid, as a cluering agent. A satisfactory separation of urea and bisamide was achieved, but separation of the bisamide from the two acidic nonoamides Cl elution order II-(propen-3-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl-acetaiaid-3-yl -acetic acid and H-(propen-3-yl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl-acetamid-5-yl-acetic acid) was somewhat less effective.
I det vesentlige ren tilstand etter krystall!sering fra etylacetat ble det oppnådd 1,3 g eller 46$ bisamid med smeltepunkt 170 - 172°C og 0,34 g eller 149$ H-(propen-3-yl)-l,2,4-oksadiazol-5-yl-acetanid-3-yl-eddiksyre med smeltepunkt 97 - 98°C. ,.. In an essentially pure state after crystallization from ethyl acetate, 1.3 g or 46$ of bisamide with melting point 170 - 172°C and 0.34 g or 149$ of H-(propen-3-yl)-1,2 were obtained ,4-oxadiazol-5-yl-acetanid-3-yl-acetic acid with a melting point of 97 - 98°C. ,..
IR bisamid (KBr-skiver, verdier i cm"<*1>): 3300 , 3185 , 2930, 1645, 1590, 1565, 1415, 1380, 1245, 990, 935, 755, 710. IR bisamide (KBr slices, values in cm"<*1>): 3300 , 3185 , 2930, 1645, 1590, 1565, 1415, 1380, 1245, 990, 935, 755, 710.
PMR bisamid £60 Mc, dg-DMSO, DSS, - -verdier i ppm): 8H-absorbsjonsareal fra omkring 3#5til 4,05 bestående av en CH2-singlett ved -3,67, en CI-J0-singlett ved 3,95 og en multiplett (to N-CII2-grupper), omkring 4,9 til 5,4 (utstrakt multiplett, 411), omkring 5,5 til 6.2 (utstrakt multiplett, 2U), omlcring 8,4 (omlcring 1,311). PMR biprodukt (ibidem): 6H-absorbsjonsareal fra omkring 3,6 til 4,1 bestfiende av en CHg-singlett ved 3,61, en CK2-singlett ved 3,97 og en CUg-multiplett, omkring 4,95 til 3,4 (multiplett, 2H), omlcring 5,55 til 6,25 (multiplett, 1H), omlcring 8,5 (omkring 0,3H). På analog må to- ble det f .eks. fremstilt: 3-a-(4-fluorfenylkarbamyl)benzyl-l, 2,4-oksadiazol-5-yl-acet (4-fluor)anilid ved å gå ut fra 3-(a-karboksy)benzyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl-eddiksyre og to ekvivalenter 4-fluorfenylisocyanat i 4555 PMR bisamide £60 Mc, dg-DMSO, DSS, - -values in ppm): 8H absorption area from about 3#5 to 4.05 consisting of a CH2 singlet at -3.67, a CI-J0 singlet at 3 .95 and a multiplet (two N-CII2 groups), about 4.9 to 5.4 (extended multiplet, 411), about 5.5 to 6.2 (extended multiplet, 2U), circ. 8.4 (circ. 1.311) . PMR byproduct (ibidem): 6H absorption area from about 3.6 to 4.1 consisting of a CHg singlet at 3.61, a CK2 singlet at 3.97 and a CUg multiplet, about 4.95 to 3, 4 (multiplet, 2H), circumference 5.55 to 6.25 (multiplet, 1H), circumference 8.5 (about 0.3H). On analogue, it must be e.g. prepared: 3-α-(4-fluorophenylcarbamyl)benzyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl-acet(4-fluoro)anilide starting from 3-(α-carboxy)benzyl-1,2, 4-oxadiazol-5-yl-acetic acid and two equivalents of 4-fluorophenyl isocyanate in 4555
utbytte (krystallisert med omtrent 1 mol vann). Smeltepunkt 85 - 87°C (sublimering) yield (crystallized with about 1 mole of water). Melting point 85 - 87°C (sublimation)
IR (KBr-skiver, verdier i cm"<1>): 3400 - 3500, omkring 5200 - 3300, 3150, 3075, 1670, 1620 - 1640, 1585, 1560, 1550 (skulder), 1510, 1415, 1235 (skulder), 1225, 1165, 845. PMR (omkring 7:l-olanding av CDCljog dg-BMSO, 60 Mc, TMS, S'-verdier i ppm): 4,06 (s, 2H), .5,35 (s, 1H), 6,95 (senter for seks-tett, lignende absorbsjon, tilsynelatende J-verdier på 8,5 og 1,3 eps, 4!I), fra ordering 7,2 til 7,7 (multipletter, 9H), 9,85 (utbredt singlett) og 10,05 (ibidem) tilsammén omlcring .1,6 H, og 1,2,4-oksadiazol-3,5-diyl-bis-acet-(4-klor)anilid. IR (KBr disks, values in cm"<1>): 3400 - 3500, about 5200 - 3300, 3150, 3075, 1670, 1620 - 1640, 1585, 1560, 1550 (shoulder), 1510, 1415, 1235 (shoulder ), 1225, 1165, 845. PMR (about 7:1-olanding of CDCl and dg-BMSO, 60 Mc, TMS, S' values in ppm): 4.06 (s, 2H), .5.35 (s , 1H), 6.95 (center of six-dense, similar absorption, apparent J values of 8.5 and 1.3 eps, 4!I), from ordering 7.2 to 7.7 (multiplets, 9H) .
Ved å gå ut fra 1,5 g eller 8 mmol 1,2,4-oksadiazol-3,5-diyl-biseddiksyre og omkring 14 mmol 4-klorfenyl-isocyanat ble det oppnådd 1,1 g eller 35# av bisanilidet og 0,8 g eller 345' 1,2,4-oksadiazol-3-yi-eddiksyre~5-yl- (4-klor) acetanilid. Bisanilidet smeltet under dekomponering ved 240 - 247°C (avfarging ved 220°C). Bet andre produkt smeltet ved 182 - 184°C. 1,2,4-oksadiazol-3,5-diyl-bis-acet(4-klor)anilid: IR (KBr-skiver, verdier i cm"<1>): 3280, 3130, 3065, 1670, l600, 1550, 1500, 1415, 1390, 1355, 1325, 1295, 1265, 1235, 1190, 1100, 905, 855, 830, 770, 720, 700. Starting from 1.5 g or 8 mmol of 1,2,4-oxadiazole-3,5-diyl-bisacetic acid and about 14 mmol of 4-chlorophenyl isocyanate, 1.1 g or 35# of the bisanilide and 0 .8 g or 345' of 1,2,4-oxadiazol-3-yi-acetic acid~5-yl-(4-chloro)acetanilide. The bisanilide melted with decomposition at 240 - 247°C (decolorization at 220°C). Bit second product melted at 182 - 184°C. 1,2,4-oxadiazole-3,5-diyl-bis-acet(4-chloro)anilide: IR (KBr slices, values in cm"<1>): 3280, 3130, 3065, 1670, 1600, 1550 , 1500, 1415, 1390, 1355, 1325, 1295, 1265, 1235, 1190, 1100, 905, 855, 830, 770, 720, 700.
PMR (d<g>-DMSO, 60 Mc, DSS, &-verdier i ppm): 3,95 (s, 2H), 4,23 (s, 211), omkring' 7,5 (senter av typisk AA'BB<f>splittende monster, 811), 10,5 (noe bred s) og 10,6 (ibidem) tilsammen omkring 1,8H. 1,2,4-oksadia20l-3-yl-eddi3csyre-5-yl-(4-klor)acetanilid: IR (KBr-skiver, verdier i cm"<1>): 3500,<*>2550 - 2650, 3265, 3120, 3040, 2950, 1710, 1665, 1595, 1540, 1500, 1435, 1405, 1330, 1250, 1195, 1100, 850, 755.. PMR (d<g>-DMSO, 60 Mc, DSS, & values in ppm): 3.95 (s, 2H), 4.23 (s, 211), about' 7.5 (center of typical AA' BB<f>splitting monster, 811), 10.5 (somewhat wide s) and 10.6 (ibidem) together about 1.8H. 1,2,4-oxadia201-3-yl-acetic acid-5-yl-(4-chloro)acetanilide: IR (KBr slices, values in cm"<1>): 3500,<*>2550 - 2650, 3265 , 3120, 3040, 2950, 1710, 1665, 1595, 1540, 1500, 1435, 1405, 1330, 1250, 1195, 1100, 850, 755..
PMR (dg-DMSO, 60 Mc, D3S,f>-verdier i ppm): 3,83 (s, 2H), 4,22 (s, 2H), omkring 7,5 (senter av AA'BB<*>splittende mønster,, 4H), PMR (dg-DMSO, 60 Mc, D3S,f> values in ppm): 3.83 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), about 7.5 (center of AA'BB<*> splitting pattern,, 4H),
10,6 (noe bred s, omkring 0,9H).10.6 (somewhat wide s, about 0.9H).
Eksempel ?1Example ?1
Fremstilling av 7-/ 5- 0l^ propen- 3- vl) karbamovlmetvl- 1. 2. 4rToksadia-zol- 5- yl- acetamido7cefalosporanavre Preparation of 7-/ 5- 0l^ propen- 3- vl) carbamovlmetvl- 1. 2. 4rToxadia- zol- 5- yl- acetamido7cephalosporanavre
Til en suspensjon av 390 ml eller 1,45 mmol 7-amino-cef alosporansyre i 8 ml terr diklormetan ble det tilsatt Q:*3tal To a suspension of 390 ml or 1.45 mmol of 7-amino-cephalosporanic acid in 8 ml of tert dichloromethane was added Q:*3tal
eller 2,18 mmol trietylamin. Under vannfrie betingelser tie blandingen omrørt i omkring 5 minutter hvoretter det ble tilsatt 0,067 ml eller 0,77 mmol PCl^. Den resulterende, suspensjon ble omrørt i omkring 5 minutter, fulgt av tilsetning av 327 mg eller 1,5 mmol 5-(M-propen-3-yl)-karbamoylmetyl-l,2,4-oksadiazol-3-yl-eddiksyre suspendert i 4 ml diklormetan. Den resulterende gule reaks jonsblanding ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer og deretter helt ut i 19 ml Iskaldt vann, mens samtidig eh fortynnet natriumhydroksydoppløsning ble tilsatt. or 2.18 mmol triethylamine. Under anhydrous conditions, the mixture was stirred for about 5 minutes, after which 0.067 ml or 0.77 mmol of PCl 2 was added. The resulting suspension was stirred for about 5 minutes, followed by the addition of 327 mg or 1.5 mmol of 5-(M-propen-3-yl)-carbamoylmethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl-acetic acid suspension in 4 ml of dichloromethane. The resulting yellow reactive ion mixture was stirred at room temperature for 16 hours and then poured into 19 ml of ice-cold water, while at the same time dilute sodium hydroxide solution was added.
Sjiktene ble separert ved pli 6,5. Det organiske sjikt ble kassert og vannsjiktet ekstrahert ved pH 6,5, 5,0 og 4,0 med 25 ml volumer etylacetat. Disse ekstraktene ble kassert. Det gjenværende vannsjikt ble ytterligere ekstrahert ved pH 3,8, 2,5 og 1,5 aed 25 ml volumer etylacetat. Disse ekstrakter ble kombinert, vasket med et lite volum Iskaldt vann, tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum til omkring 10 ml, noe soer forårsaket en utfelling av det Ønskede produkt i The layers were separated at pli 6.5. The organic layer was discarded and the aqueous layer extracted at pH 6.5, 5.0 and 4.0 with 25 mL volumes of ethyl acetate. These extracts were discarded. The remaining aqueous layer was further extracted at pH 3.8, 2.5 and 1.5 with 25 ml volumes of ethyl acetate. These extracts were combined, washed with a small volume of ice-cold water, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to about 10 mL, which caused a precipitation of the desired product in
så og sl ren tilstand i utbytte på 250 mg.so and sl pure state in a yield of 250 mg.
IR (KBr-skiver, verdier i cm"<1>): 3550, * 2600, 3290, 3090,IR (KBr disks, values in cm"<1>): 3550, * 2600, 3290, 3090,
3050 , 2950, 1780, 1740, 1720, 1660., 1585, 1545, 1420, 1385, 1355, 124Q. 3050 , 2950, 1780, 1740, 1720, 1660., 1585, 1545, 1420, 1385, 1355, 124Q.
PMR (60 Mc, omkring 4:l-blanding av dg-DMSO og DCOgD, DSS*o -verdier i ppm): 2,06 (s, 3H), 8H-absorbsjonsareal fra omkring 3,45 til omkring 4,15 bestående av^-CH^-absorbsjon ved omkring 3,6, en CUg-singlett ved 3,84, en CHg-singlett ved 3,97 og en N-CHg"" multiplett, 5H-ab.sorbsjonsareal fra omkring 4,6 til 5,4 bestående av en AB-kvartett ved 4,63, 4,85 , 4,97 og 5,20 (J^g ^-12,8 eps), en dublett ved 5,12 (J = 4,8 eps) og en CH2-multiplett, et 2H-absorbsjonsareal fra 5,55 til 6,1 bestående av en multiplett og PMR (60 Mc, about 4:1 mixture of dg-DMSO and DCOgD, DSS*o values in ppm): 2.06 (s, 3H), 8H absorption area from about 3.45 to about 4.15 consisting of^-CH^ absorption at about 3.6, a CUg singlet at 3.84, a CHg singlet at 3.97 and an N-CHg"" multiplet, 5H absorption area from about 4.6 to 5.4 consisting of an AB quartet at 4.63, 4.85 , 4.97 and 5.20 (J^g ^-12.8 eps), a doublet at 5.12 (J = 4.8 eps ) and a CH2 multiplet, a 2H absorption area from 5.55 to 6.1 consisting of a multiplet and
en dublett ved 5»76 { J » 4,8 eps).a doublet at 5»76 { J » 4.8 eps).
Spekteret i d^-DMSO alene viste en triplettlignende NH-abs<p>rbsjon ved 8,45 og en MH-dublett (J « 8,0 eps) ved 9,25 Eksempel 52 The spectrum in d^-DMSO alone showed a triplet-like NH absorption at 8.45 and an MH doublet (J « 8.0 eps) at 9.25 Example 52
Fremstilling av 7-/ B- benavl- 1. 2. 4- oksa^ azol- 3- yl- acetaiaido7-cefalosporansvre Preparation of 7-/ B- benavl- 1. 2. 4- oxa^ azol- 3- yl- acetaiaido7-cephalosporansvre
På samme måte som beskrevet i eksempel 13 ble 1048 mg eller 4 mmol 5-benzy 1-1,2,4-oksadiazol-3-yl-eddiksyre omdannet til syreklorldet ved anvendelse av 12 ml tørr karbontetraklorid, In the same manner as described in Example 13, 1048 mg or 4 mmol of 5-benzyl 1-1,2,4-oxadiazol-3-yl-acetic acid was converted to the acid chloride using 12 ml of dry carbon tetrachloride,
6,4 ml tionylklorid og 2 dråper dimetylformamid. Oppløsningen ble kokt mildt i 15 minutter, ^<prpå->:; karbontetraklorid ble f jernet 6.4 ml of thionyl chloride and 2 drops of dimethylformamide. The solution was boiled gently for 15 minutes, ^<prpå->:; carbon tetrachloride was removed
i vakuum og den fargede rest ble oppløst i 5 al tørr etylacetat. in vacuo and the colored residue was dissolved in 5 al of dry ethyl acetate.
På samme tid ble en suspensjon av 1,088 g eller 4 mmol 7-aminocefalosporansvre i 25 ml tørr etylacetat behandlet med 1,14 ml eller 8 mmol trietylamin og 1,04 ml eller 8 mmol trimetylklorsilan. Etter 30 minutters omrøring ved romtemperatur ble 0,47 al eller .4 mmol kinolin tilsatt og likeledes oppløsningen At the same time, a suspension of 1.088 g or 4 mmol of 7-aminocephalosporanic acid in 25 ml of dry ethyl acetate was treated with 1.14 ml or 8 mmol of triethylamine and 1.04 ml or 8 mmol of trimethylchlorosilane. After 30 minutes of stirring at room temperature, 0.47 al or .4 mmol quinoline was added and likewise the solution
av syrekloridet (dråpevis). Reaks jonsblandingen ble omrørt. i ytterligere 30 minutter og deretter behandlet som vanlig. Ved isoleringsfremgangsmåten ble den Ønskede forbindelse oppnådd ved ekstraksjoner med etylacetat ved pH-verdier som sank fra 6*0 til 4,5. Utbytte var 1,35 g eller 70# praktisk talt rent produkt. of the acid chloride (dropwise). The reaction mixture was stirred. for another 30 minutes and then treated as usual. In the isolation procedure, the desired compound was obtained by extractions with ethyl acetate at pH values falling from 6*0 to 4.5. Yield was 1.35 g or 70# of practically pure product.
IR (KBr-skiver, verdier i cm"<1>)*. 3275, 3075, 2975, 3550 og * 2600, 1790, 1735, * 1700 (skulder), 1675, 1640 (skulder), 1580, 1555, . 1420, 1390, 1285, 1250, 1220, 750, 715. IR (KBr discs, values in cm"<1>)*. 3275, 3075, 2975, 3550 and * 2600, 1790, 1735, * 1700 (shoulder), 1675, 1640 (shoulder), 1580, 1555, . 1420 , 1390, 1285, 1250, 1220, 750, 715.
PMR (60 Mc, dg-DMSO, DSS, £-verdier i cm"<1>): 2,06 (s, 3H),<*>3,4 (utbredt s, 2H), 3,79 (s, 2H), 4,34 (s, 2U), 4,60 til 5,17 (AB^, J * 12,4 eps) og i 5,1 (d, J = 4,8 eps) tilsammen 3H, - 5,7 PMR (60 Mc, dg-DMSO, DSS, £ values in cm"<1>): 2.06 (s, 3H),<*>3.4 (widespread s, 2H), 3.79 (s, 2H), 4.34 (s, 2U), 4.60 to 5.17 (AB^, J * 12.4 eps) and i 5.1 (d, J = 4.8 eps) together 3H, - 5 ,7
(q, J » 4,8 og J' 8,2 eps, 1H), 7,35 (5H),<*>9,2 (d, 8,2 (q, J » 4.8 and J' 8.2 eps, 1H), 7.35 (5H),<*>9.2 (d, 8.2
eps, omkring 0,8H).eps, about 0.8H).
Eksempel55Example 55
Fremstilling av amider ved re.aks.1on av 1. 2.^ oksadiazol- eddiks- yj5r med primære og sekundære aminer i narvar av fosfortriklorid Preparation of amides by reaction of 1.2.^ oxadiazole-acetic acid with primary and secondary amines in the presence of phosphorus trichloride
Fremgangsmåten som er beskrevet 1 eksempel 23 og som anvender amin, 1,2,4-oksadiazol-eddiksyre og fosfortriklorid i et 2,5:1:0,58 mol forhold ble funnet å vssre meget anvendelig ved fremstilling av amider når det dreier seg om sekundære aminer og primære aminer. Spesielt er denne fremgangsmåte anvendbar på The method described in example 23 and which uses amine, 1,2,4-oxadiazole-acetic acid and phosphorus trichloride in a 2.5:1:0.58 mol ratio was found to be very applicable in the preparation of amides when it concerns about secondary amines and primary amines. In particular, this method is applicable to
aminer av en noe komplisert natur, f .eks. på de der fremstillingen av isocyanatené er vanskelig (f .eks* 4-amino-pyridin,.,.J2-amino-tiazol). Hed henblikk på eksemplene som er gitt var reaksjonsbetingelsene de saxome som beskrevet i eksempel 23, men isoleringsfremgangsmåten ble tilpasset de individuelle tilfeller. Det ble funnet at 60 minutters oppvarmingen av oppløsningen av reak-sjonsresten i surt vann slik som angitt i eksempel 25 ikke er nød-yendig generelt og bør utelukkes når følsomme amider behandles.^Eksemplene soia gis nedenfor er kun illustrerende og de angitte utbytter kun antydende da de ble oppnådd 1 de første forsøk. amines of a somewhat complicated nature, e.g. on those where the production of the isocyanates is difficult (e.g.* 4-amino-pyridine, .,.J2-amino-thiazole). For the purposes of the examples given, the reaction conditions were the same as described in Example 23, but the isolation procedure was adapted to the individual cases. It was found that the 60 minute heating of the solution of the reaction residue in acidic water as indicated in Example 25 is not necessary in general and should be excluded when sensitive amides are treated. when they were achieved in the first attempts.
A. N-(tiazol-2-yl)-3-etyl-lt2,4«ofesadiazol-5--yl-acetaraidA. N-(thiazol-2-yl)-3-ethyl-lt2,4-ofesadiazol-5-yl-acetaride
. B. M-(4-pyridtft)-3-metyl-l,2, 4-oksadia2ol-5ryi-acetaraid, hydro-kloridsalt '.• C. N-metyl-N-fenyl-3-etyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl-acetania . B. N-(4-pyridyl)-3-methyl-1,2, 4-oxadiazol-5-yl-acetamide, hydrochloride salt C. N-methyl-N-phenyl-3-ethyl-1,2, 4-oxadiazol-5-yl-acetania
D. M,I4-di(n)-butyl-3-ffie%l-l,2,4-oksaMazol-5-yl-acetamid. A. Utbytte 76#, smeltepunkt 170,5 - 171»5°C under sub.Hmering. . Isolert ved hjelpar ekstraksjon ved hjelp av etylacetat;^ojg krystallisering fra etylacetat. D. N,14-di(n)-butyl-3-phenyl%1-1,2,4-oxaMazol-5-yl-acetamide. A. Yield 76#, mp 170.5 - 171»5°C under sub.Hmering. . Isolated by assisted extraction with ethyl acetate; and crystallization from ethyl acetate.
IR (KBr-skiver, verdier iCH<rl>): 3300, 3200, 3090, 2980, 2940, IR (KBr slices, values iCH<rl>): 3300, 3200, 3090, 2980, 2940,
2880,<*>2760, 1680, 1600,(meget intens), - 1570 (skulder), 2880,<*>2760, 1680, 1600,(very intense), - 1570 (shoulder),
<*>1550 (slmlder,<±>1530 (skulder), 1420, 1385 (skulder), 1370, 1350, .1300, 1280, 1260, 1200, 1180, 1160, 965, 890, ± 830, .790, 750. <*>1550 (slmlder,<±>1530 (shoulder), 1420, 1385 (shoulder), 1370, 1350, .1300, 1280, 1260, 1200, 1180, 1160, 965, 890, ± 830, .790, 750 .
PMR (omkring 6:l-blanding av CDCl^og dg-DMSO, 60 Mc, TMS, & -verdier i ppm): 1,3 (t, J » 7,5 eps, 3H), 2,75 (q, J 7,5 eps, 2H), 4,2 (s, 2H), i 6,9. (d, J » 3,5 eps, 1H), 7,4 (d, J » 3,5 eps, 1H), under 9 (meget bred, omkring 1H). • PMR (about 6:1 mixture of CDCl^ and dg-DMSO, 60 Mc, TMS, & values in ppm): 1.3 (t, J » 7.5 eps, 3H), 2.75 (q, J 7.5 eps, 2H), 4.2 (s, 2H), i 6.9. (d, J » 3.5 eps, 1H), 7.4 (d, J » 3.5 eps, 1H), below 9 (very wide, about 1H). •
B. Utbytte 40$, smeltepunkt 211 - 212°C under dekomponering. Rensing av oppløsningen i vann med vasking med diklormetan ved pH 2,0. Ekstrahert fra vann med diklormetan ved pH 6,0. Fordi den frie base ikke så lett ble fast ble resten oppløst i aceton;-fulgt av tilsetning av 4N HC1. Det isolerte HCT-salt var rent, men noe fuktig. B. Yield 40$, mp 211 - 212°C during decomposition. Purification of the solution in water by washing with dichloromethane at pH 2.0. Extracted from water with dichloromethane at pH 6.0. Because the free base did not solidify easily, the residue was dissolved in acetone; -followed by the addition of 4N HCl. The isolated HCT salt was pure but somewhat moist.
IR (KBr-skiver, verdier i cm"<1>): 3220, - 3100 (slculder),IR (KBr disks, values in cm"<1>): 3220, - 3100 (slculder),
i 3020 (skulder),<±>2950 til 25Q0, 1720, 1630, 1595, 1535, in 3020 (shoulder),<±>2950 to 25Q0, 1720, 1630, 1595, 1535,
1500 (skulder), 1420, 1400, 1380, 1355, 1335, 1310, 1280, 1200, 1165, 840. 1500 (shoulder), 1420, 1400, 1380, 1355, 1335, 1310, 1280, 1200, 1165, 840.
PMR (dg-DMSO, 60 Mc, DSS, £-verdier i ppm): 2,38 (s, 3H), 4,48 PMR (dg-DMSO, 60 Mc, DSS, £ values in ppm): 2.38 (s, 3H), 4.48
(s, 211), 8,1 til 8,85 (AA'HB? splittende mønster, 4H), 12, 6(p, 211), 8.1 to 8.85 (AA'HB? splitting pattern, 4H), 12, 6
(HH, noe bred s, omkring 0,9H)..(HH, somewhat wide s, about 0.9H)..
C, Utbytte 58?o, smeltepunkt 53°C. Fordi det oppnådde råprodukt ikke så lett bie fast ble det underkastet kolonnekromatografi over silisiumdioksyd ved bruk av n-heksan, n-heksan/toiuen-blandinger, toluen og til slutt en 3':l-hlanding av toluen og dietyleter som elueringsraiddel. Forbindelsen ble etterpå krystallisert fra toluen/heptan. C, Yield 58?o, melting point 53°C. Because the obtained crude product did not stick so easily, it was subjected to column chromatography over silica using n-hexane, n-hexane/toluene mixtures, toluene and finally a 3':1 mixture of toluene and diethyl ether as eluent. The compound was subsequently crystallized from toluene/heptane.
Ili (KBr-skiver, verdier i cm"1): 3000, 2950, 16750, 1505, 1420, 1400, 1375, 1315, 1270, 1180, U35, 785, 720. PMR (CDCij, 60 Mc, TMS, S -verdier i ppm): 1,21 (t,. J - 7,5 eps, 3H), 2,73 (q, J - 7,5 eps, 2H), 3,33 (s, 311), 3,76 (s, 2IJ), 7,1 til 7,6 (multiplett, 5H). Ili (KBr discs, values in cm"1): 3000, 2950, 16750, 1505, 1420, 1400, 1375, 1315, 1270, 1180, U35, 785, 720. PMR (CDCij, 60 Mc, TMS, S - values in ppm): 1.21 (t,. J - 7.5 eps, 3H), 2.73 (q, J - 7.5 eps, 2H), 3.33 (s, 311), 3.76 (s, 2IJ), 7.1 to 7.6 (multiplet, 5H).
D. Utbytte 65%, Olje. Så og si rent råprodukt med utbytte over D. Yield 65%, Oil. So to speak, pure raw product with profit left over
00%, renset ved kolonnekromatografi over silisiumdioksyd på samme måte som. beskrevet under C. IR (NaCl-vlnduer, verdier i. cm"<1>): 2965, .2885, 1655, 1595»1440 - 1480, 1400, 1360, 1305, 1230, 745. 00%, purified by column chromatography over silica in the same manner as. described under C. IR (NaCl-vlnduer, values in. cm"<1>): 2965, .2885, 1655, 1595»1440 - 1480, 1400, 1360, 1305, 1230, 745.
PMR (CDClj, 60 Mc, £-verdier i ppm, TMS): fra omkring 0,7 til omkring 1,9 (komplekst splittende mønster, 14H), 2,37 (s, 3H), omkring 3,1 til 3,5 (multiplett, 411), 3,96 (s, 2H). PMR (CDClj, 60 Mc, £ values in ppm, TMS): from about 0.7 to about 1.9 (complex splitting pattern, 14H), 2.37 (s, 3H), about 3.1 to 3, 5 (multiplet, 411), 3.96 (p, 2H).
Eksempel 34Example 34
Fremstilling av 7-/ 5- etyl- 1. 2. 4- oksadiazol- 3- vl- acetamido7-cefalo sporansvre Preparation of 7-/ 5- ethyl- 1. 2. 4- oxadiazole- 3- vl- acetamido7-cephalo sporansvre
Under vannfrie betingelser ble en blanding av 3,1 g eller 20 mmol 5-metyl-l,2,4-oksadiazol-3-yl-eddiksyre, 2,2 ml tionylklorid, 2 nikrodråper dimetylformaaid og 60 ml karbontetraklorid kokt mildt i omkring 20 minutter. Ifølge et IR-spektrum ble det oppnådd total omdanning av karboksylsyren til syreklorld-ot. Den resulterende oppløsning ble fordampet i vakuum og resten ble oppløst i 20 ml etylacetat. Under anhydrous conditions, a mixture of 3.1 g or 20 mmol of 5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl-acetic acid, 2.2 ml of thionyl chloride, 2 microdrops of dimethylformamide and 60 ml of carbon tetrachloride was gently boiled for about 20 minutes. According to an IR spectrum, total conversion of the carboxylic acid to the acid chloride was achieved. The resulting solution was evaporated in vacuo and the residue was dissolved in 20 ml of ethyl acetate.
I melbmtiden var 5,6 ml trietylamin tilsatt ved 10°C til en suspensjon av 5,44 g eller 20 mmol uren 7-aminocefalosporansyre i 50 ml etylacetat fulgt av tilsetning av 5,1 ml trimetylklorsilan» Blandingen ble omrørt i 60 minutter ved romtemperatur. Deretter ble 2,36 ml kinolin og oppløsningen av syrekloridet satt til dråpevis. Reaksjonsblandingen ble omrørjt ytterligere i 30 minutter ved romtemperatur.. Innholdet i kolben ble helt ut i 75 ral Iskaldt vann. pH-yerdien blo bragt til 7,0, sjiktene ble In the meantime, 5.6 ml of triethylamine was added at 10°C to a suspension of 5.44 g or 20 mmol of impure 7-aminocephalosporanic acid in 50 ml of ethyl acetate followed by the addition of 5.1 ml of trimethylchlorosilane. The mixture was stirred for 60 minutes at room temperature. . Then 2.36 ml of quinoline and the solution of the acid chloride were added dropwise. The reaction mixture was stirred for a further 30 minutes at room temperature. The contents of the flask were poured into 75 ral of ice-cold water. The pH was brought to 7.0, the layers were
. separert og det organiske sjikt ble kassert. Ben øjaskede forbindelse ble fjernet fra vannsjiktet ved et antall okstraks joner med 100 ml volumer etylacetat ved pH-verdier som gradvis ble senket fra 5,0 til 2,0. Dé kombinerte ekstrakter ble vasket to ganger méd små volumer iskaldt vann, én gang ved pH 1,0 og 4h gang ved pH 2,0. Ekstraktene ble behandlet med aktivert karbon, tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum til omtrent 25 ml. Det resulterende krystallinske bunnfall ble filtrert ved hjelp av en pumpe, vasket med tlSrr etylacetat og karbontetraklorid og tørket til konstant velet. Utbytte 5,9 g tilsvarende omkring 70%. Dette produkt var av en renhet på 90 - 9555- . separated and the organic layer was discarded. Bone ash compound was removed from the aqueous layer by a number of oxtrax ions with 100 ml volumes of ethyl acetate at pH values that were gradually lowered from 5.0 to 2.0. The combined extracts were washed twice with small volumes of ice-cold water, once at pH 1.0 and once for 4 hours at pH 2.0. The extracts were treated with activated carbon, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to approximately 25 mL. The resulting crystalline precipitate was filtered by means of a pump, washed with 1/2 ethyl acetate and carbon tetrachloride and dried to constant moisture. Yield 5.9 g corresponding to around 70%. This product was of a purity of 90 - 9555-
De kombinerte filtrater ble fordampet 1 vakuum og man oppnådde 1,3 g noe gult materiale som ble renset ved gjentatt trlturering med dietyleter, og man oppnådde 0,63 g ytterligere produkt. Ifølge tynnsjiktkromatogrammer og IR-spektrum var dette andre utbytte av omtrent samme renhet. The combined filtrates were evaporated in vacuo to give 1.3 g of some yellow material which was purified by repeated trituration with diethyl ether to give 0.63 g of additional product. According to thin-layer chromatograms and IR spectrum, this was the second yield of approximately the same purity.
1$ (KBr-skiver, verdier i cm"1): ± 3550 og<*>2600, 3290 , 3060, fl£«559> 2955, 1790, 1750, 1725, 1670, 1645 (skulder), 1580, 1555, 1$ (KBr discs, values in cm"1): ± 3550 and<*>2600, 3290 , 3060, fl£«559> 2955, 1790, 1750, 1725, 1670, 1645 (shoulder), 1580, 1555,
1420, 1385, 1230, 1210 (skulder), 750, 720. 1420, 1385, 1230, 1210 (shoulder), 750, 720.
PMR (dg-DMSO, 60 Mc, £-verdier i ppm, DSS): 1,30 (t, J « 7,5 Ops, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,95 (q, J « 7,5 eps, 2H), 3,6 (utbredt s,-2H), 3,77 (s, 211), 4,60 til omkring 5,25 (AB-q, J - 12,8 eps) og omkring 5,15 (d, J «* 4,8 eps) tilsammen .311, omlcring 5,25 (q,.. J * 4,8 eps og J<1>« 8,0 eps, Hi), 9,2 (d, J<*>* .8,0 eps, omkring 0,8H), PMR (dg-DMSO, 60 Mc, £ values in ppm, DSS): 1.30 (t, J « 7.5 Ops, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.95 (q, J « 7.5 eps, 2H), 3.6 (widespread s,-2H), 3.77 (s, 211), 4.60 to about 5.25 (AB-q, J - 12.8 eps) and about 5.15 (d, J «* 4.8 eps) together .311, omlcring 5.25 (q,.. J * 4.8 eps and J<1>« 8.0 eps, Hi), 9, 2 (d, J<*>* .8.0 eps, about 0.8H),
Ved en vanlig fremgangsmåte ble en oppløsning.:ay 5 $ 7 g av det første utbytte i 250 ml aceton behandlet med en oppløsning av en ekvivalent mengde natrium-a-etylkapronat oppløst i 12,5 al etylacetat. 5,3 S av det noe mere rene natriumsalt av cefalosporin ble oppnådd. In a common procedure, a solution of 5$ 7 g of the first yield in 250 ml of acetone was treated with a solution of an equivalent amount of sodium α-ethyl capronate dissolved in 12.5 ul of ethyl acetate. 5.3 S of the somewhat purer sodium salt of cephalosporin was obtained.
Eksempel 35Example 35
Fremstilling av 7-/* 3- karboksvmetyl- 1. 2. 4-- hTr3adiazol- 5- yl- acet-amido7cefalosT) oransvre Preparation of 7-/* 3- carboxymethyl- 1. 2. 4-- hTr3adiazol- 5- yl-acet-amido7cefalosT) orange acid
2,79 g eller. 15 mmol muligens noe fuktig 1,2,4-oksadiazol-3,5-bis-eddiksyre ble oppløst i 20 ml 3,5-dimetyl-l,2,4-oksadiazol. Under vannfri© betingelser ble 0,05 ml N-vinyl-imidazol 2.79 g or. 15 mmol of possibly some moist 1,2,4-oxadiazole-3,5-bis-acetic acid was dissolved in 20 ml of 3,5-dimethyl-1,2,4-oxadiazole. Under anhydrous© conditions, 0.05 ml of N-vinyl-imidazole
(katalysator) og en oppløsning av 18 ramol trinetylsilyl-T-iso-cyanatocefalosporanat tilsatt. Dette forårsaket utfelling av en liten mengde av et faststoff som ble oppløst under reaksjonsfor-lopet. Reaks jonsblandingen ble omrørt over natt ved romtemperatur og ble deretter helt ut i en omrørt blanding av 50 ml dietyleter og 25 ml iskaldt vann. pll-verdien ble hevet til 7,0 og (catalyst) and a solution of 18 ramoles of triethylsilyl-T-iso-cyanatocephalosporanate added. This caused the precipitation of a small amount of a solid which was dissolved during the course of the reaction. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature and then poured into a stirred mixture of 50 mL diethyl ether and 25 mL ice-cold water. The pll value was raised to 7.0 and
sjiktene ble separert. Det organiske sjikt ble kassert og vannsjiktet ble ekstrahert flere ganger med 50 ml volumer etylacetat ved pH 5,0, 4,5 og 4,ol Disse ekstrakter ble kassert og det gjenværende vannsjikt ble igjen ekstrahert flere ganger méd 50 ml . volumer av etylacetat ved pH 3,5, 3,0, 2,5 og 2,0. Disse ekstrakter ble kombinert og filtrert ved hjelp av en pumpe for å fjerne små mengder bunnfall (omkring 300 mg), hvilket ble kassert. Det klare filtrat ble delvis avfarget ved hjelp av aktivert karbon og etterpå fordampet i vakuum. Resten ble oppløst i 200 ml tørr aceton. En konsentrert oppløsning av natrium-a-etylkaprionat ble the layers were separated. The organic layer was discarded and the aqueous layer was extracted several times with 50 ml volumes of ethyl acetate at pH 5.0, 4.5 and 4.0. These extracts were discarded and the remaining aqueous layer was again extracted several times with 50 ml. volumes of ethyl acetate at pH 3.5, 3.0, 2.5 and 2.0. These extracts were combined and filtered using a pump to remove small amounts of precipitate (about 300 mg), which was discarded. The clear filtrate was partially decolorized using activated carbon and then evaporated in vacuo. The residue was dissolved in 200 ml of dry acetone. A concentrated solution of sodium α-ethyl caprionate was
tilsatt langsomt inntil det ikke foregikk .noen ytterligere utfelling av faststoff. Kolben ble holdt på 3°C over natt. Faststoffet ble separert ved filtrering. Det ble vasket med tørr aceton og tørket i vakuum til konstant vekt. Produktet veiet 6,2 g. added slowly until no further precipitation of solids occurred. The flask was kept at 3°C overnight. The solid was separated by filtration. It was washed with dry acetone and dried in vacuo to constant weight. The product weighed 6.2 g.
Det inneholdt det ønskede mononatriumsalt i en mengde på 65% ifølge et HIR-spektrum. 6,0 g av dette produkt ble oppløst i en It contained the desired monosodium salt in an amount of 65% according to an HIR spectrum. 6.0 g of this product was dissolved in a
omrørt blanding av 50 ml etylacetat og 50 ml iskaldt vann*pH-verdien i blandingen var 3,5. Sjiktene ble separert. Det fargede organiske sjikt inneholdt en liten mengde av det ønskede produkt og ble kassert. Hellom pli 3,4 og pH 2,7 ble det gjenværende vann - sjikt ekstrahert åtte ganger med 50 ml volumer etylacetat. Disse ekstrakter ble kombinert, behandlet med aktivert karbon, tørket på vannfri magnesiumsulfat og fordampet helt i vakuum. Resten ble gjentatte ganger rørt opp med dietyleter, filtrert og tørket i vakuum til konstant vekt. Utbytte 4,0 g. Renheten av produktet ble anslått til å vtsre minst 85$. Det inneholdt ikke noe hovedsakelig biprodukt, men små mengder av omkring tre urenheter. Dette produkt kunne også omdannes til sitt mononatriumsalt. stirred mixture of 50 ml ethyl acetate and 50 ml ice-cold water* the pH value in the mixture was 3.5. The layers were separated. The colored organic layer contained a small amount of the desired product and was discarded. At pH 3.4 and pH 2.7, the remaining aqueous layer was extracted eight times with 50 ml volumes of ethyl acetate. These extracts were combined, treated with activated carbon, dried over anhydrous magnesium sulfate and completely evaporated in vacuo. The residue was repeatedly stirred with diethyl ether, filtered and dried in vacuo to constant weight. Yield 4.0 g. The purity of the product was estimated to be at least 85%. It contained no major by-product, but small amounts of about three impurities. This product could also be converted to its monosodium salt.
FER (dg-DMSO, 60 Me, DSS,' i-verdier i ppm): 2,05 (s, 3H), 3,6 FER (dg-DMSO, 60 Me, DSS,' i values in ppm): 2.05 (s, 3H), 3.6
(lett utbredt s, 211), 3,81 (s, 2H), 4,09 (s, 2H), fra 4,59 til omkring 5,2 (AB-q, J ■ 12,8 eps) og omlcring 5,15 (d, J - 4,8 eps) tilsammen 3H, omkring 5,7 (q, J = 4,8 ops og J<*>«s, 8,1 eps, III), 9,35 (d, J' es 8,1 eps, omkring 0,9H). (slightly widespread s, 211), 3.81 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), from 4.59 to about 5.2 (AB-q, J ■ 12.8 eps) and around 5 .15 (d, J - 4.8 eps) together 3H, about 5.7 (q, J = 4.8 ops and J<*>«s, 8.1 eps, III), 9.35 (d, J' es 8.1 eps, about 0.9H).
■- A ■- A
IR av mononatriumsaltet (KBr-skiver, verdier i cm"1): omkring 3500 og omkring 2500, omkring 330,<±>1770,. * 1740, 1720, 1690, IR of the monosodium salt (KBr slices, values in cm"1): about 3500 and about 2500, about 330,<±>1770,. * 1740, 1720, 1690,
i 1610, i 1590, omkring 1550, 1420, 1390,<±>1360, omkring 1270, 1240. Eksempel 56 in 1610, in 1590, around 1550, 1420, 1390,<±>1360, around 1270, 1240. Example 56
Fremstillin<g>av n- heptyl- 3- metvl- 1. 2. 4- ok8adiazol- 5- vl- acetat Under vannfri.e betingelser ble en strøm av gassformig saltsyre fort gjennom 25 ml n-heptanol. Så snart det var oppnådd en mettet oppløsning ved romtemperatur ble 5,7 g eller 0,04 mol 3-metyl-l, 2,4-oksadiazol-5-yl-eddiksyre tilført. Tilføring av en langsom-strøm saltsyre ble fortsatt i 2. timer. Reaksjonsblandingen ble omrørt ytterligere i 60 timer ved romtemperatur hvorved omdanningen av karboksylsyre i det vesentlige var ferdig. Reaksjonsblandingen ble blandet grundig med 75 ml kaldt vann. Sjiktene ble separert og det organiske sjikt ble vasket tre ganger med 10 ml volumer av en mettet oppløsning av natriumbikarbonat i . vann og to ganger med 10 ml kaldt vann. Alle vannsjiktene ble kombinert og ekstrahert to .ganger med 20 ml volumer etylacetat. De kombinerte etylacetatekstrakter ble vasket én gang med 10 ml iskaldt vann. Vannsjiktene ble kassert og de to organiske sjikt kombinert, tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum. Resten ble destillert og fraksjonert ved redusert trykk. Det ble oppnådd 6,8 g av det ønskede produkt med en renhet på omlcring 959$ (urenhet hovedsakelig en liten mengde n-heptanol). Kokepunkt 108°C ved 0,25 mm Hg. n|° • 1,450. Preparation of n-heptyl-3-methyl-1.2.4-oc8adiazole-5-yl-acetate Under anhydrous conditions, a stream of gaseous hydrochloric acid was passed through 25 ml of n-heptanol. As soon as a saturated solution was obtained at room temperature, 5.7 g or 0.04 mol of 3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl-acetic acid was added. The addition of a slow-flow hydrochloric acid was continued for 2 hours. The reaction mixture was stirred for a further 60 hours at room temperature, whereby the conversion of carboxylic acid was essentially complete. The reaction mixture was mixed thoroughly with 75 ml of cold water. The layers were separated and the organic layer was washed three times with 10 ml volumes of a saturated solution of sodium bicarbonate in . water and twice with 10 ml of cold water. All aqueous layers were combined and extracted twice with 20 ml volumes of ethyl acetate. The combined ethyl acetate extracts were washed once with 10 ml of ice-cold water. The aqueous layers were discarded and the two organic layers combined, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was distilled and fractionated under reduced pressure. 6.8 g of the desired product were obtained with a purity of about 959% (impurity mainly a small amount of n-heptanol). Boiling point 108°C at 0.25 mm Hg. n|° • 1,450.
IR (NaCl-vinduer, verdier i cm"<1>): 2940, 2860, 1745, 1590, 1465, 1440 (skulder), 1395, 1350, 1290, ± 1250, 1200, 740. IR (NaCl windows, values in cm"<1>): 2940, 2860, 1745, 1590, 1465, 1440 (shoulder), 1395, 1350, 1290, ± 1250, 1200, 740.
PMR (CDClj, 60 Mc, TMS, S -verdier i ppm): 0,88 (forstyrret triplett, 3H), fra omkring 1,0 til 1,9 (bredt absorbsjonsareal, 10H), 2,38 (s, 5H), 3,93 (s, 2H), 4,17 (t, J =6,4 eps, 2H). PMR (CDClj, 60 Mc, TMS, S values in ppm): 0.88 (disordered triplet, 3H), from about 1.0 to 1.9 (broad absorption area, 10H), 2.38 (s, 5H) , 3.93 (s, 2H), 4.17 (t, J =6.4 eps, 2H).
Den ovenfor angitte fremgangsmåte er generelt anvendelig ved fremstilling av primære alkylestere av de heller følsomme, men reaktive l,2,4-oksadia2ol-5-yl-eddiksyrer i utbytter på over 50#. F.eks. gav forestring av den samme oksadiazol-eddiksyre med The above-mentioned method is generally applicable in the preparation of primary alkyl esters of the rather sensitive but reactive 1,2,4-oxadia2ol-5-yl-acetic acids in yields of over 50%. E.g. gave esterification of the same oxadiazole-acetic acid with
en 2:1 teknisk blanding av 3-metyl-butanol-l og dl-2-metyl-butanol-1 i 54# utbytte en blanding av begge estere i nøyaktig det samme forhold som de var tilstede i den benyttede blanding av alkanoler. a 2:1 technical mixture of 3-methyl-butanol-1 and dl-2-methyl-butanol-1 in 54# yielded a mixture of both esters in exactly the same ratio as they were present in the mixture of alkanols used.
Eksemne! 57Eczema! 57
Fremstilling av 7-/ 3- metoksvmetvl- 1. 2. 4- oksadiazol- 5- vI- acetamido7-cefalosporansyre Preparation of 7-/ 3- methoxymethyl- 1. 2. 4- oxadiazole- 5- vI- acetamido7-cephalosporanic acid
Til en suspensjon av 6 g eller 22 mmol 7-amino-cefalo-sporansyre i 100 ml tørr diklormetan ble A,60 ml eller 33 mmol trietylamin tilsatt under vannfrie betingelser, blandingen ble omrørt i omkring 5 minutter, hvoretter 0,96 ml eller 11,1 mmol PCl^ble tilsatt. Den resulterende blanding ble omrørt i 5 minutter fulgt av hurtig tilsetning av 4,0 g eller 21,5 mmol 3-metoksymetyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl-eddiksyre, delvis oppløst i 60 ml tørr diklormetan. Den resulterende reaksjonsblanding ble omrørt To a suspension of 6 g or 22 mmol of 7-amino-cephalosporanic acid in 100 ml of dry dichloromethane was added A.60 ml or 33 mmol of triethylamine under anhydrous conditions, the mixture was stirred for about 5 minutes, after which 0.96 ml or 11 .1 mmol of PCl was added. The resulting mixture was stirred for 5 minutes followed by the rapid addition of 4.0 g or 21.5 mmol of 3-methoxymethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl-acetic acid, partially dissolved in 60 ml of dry dichloromethane. The resulting reaction mixture was stirred
i 18,5 timer ved romtemperatur. Omkring 200 ml isvann ble tilsatt, umiddelbart fulgt av tilsetning av 4N NaOH til en pH-verdi på 7.2. Sjiktene ble separert. Vannsjiktet ble rystet to ganger med diklormetan og én gang med 100 ml etylacetat, hvoretter de organiske sjikt ble kassert. Vannsjiktet ble gjort surt til pK 2,0 og ekstrahert gjentatte ganger med etylacetat. Disse ekstrakter ble kombinert, filtrert gjennom "Celite" og fordampet helt i vakuum. Resten ble oppløst 1 75 ml aceton, behandlet med aktivert karbon, filtrert gjennom filterhjelpemlddel og fordampet igjen i vakuum til tørrhet. Den lett brune, krystallinske rest ble gjentatte ganger rørt opp med tørr diklormetan, filtrert ved hjelp av. en pumpe og vasket med diklormetan og dietyleter. Etter tørking i vakuum ble det oppnådd 3,5 g eller 37% i det vesentlige rent så og si fargeløst produkt. for 18.5 hours at room temperature. About 200 ml of ice water was added, immediately followed by the addition of 4N NaOH to a pH value of 7.2. The layers were separated. The aqueous layer was shaken twice with dichloromethane and once with 100 ml of ethyl acetate, after which the organic layers were discarded. The aqueous layer was acidified to pK 2.0 and extracted repeatedly with ethyl acetate. These extracts were combined, filtered through "Celite" and completely evaporated in vacuo. The residue was dissolved in 175 ml of acetone, treated with activated carbon, filtered through filter aid and evaporated again in vacuo to dryness. The light brown, crystalline residue was repeatedly stirred with dry dichloromethane, filtered using a pump and washed with dichloromethane and diethyl ether. After drying in vacuum, 3.5 g or 37% of essentially pure, so to speak, colorless product was obtained.
IR (KBr-skiver, verdier i cm"<1>):<*>3550 og<*>2550, 3235, 1780, 1740, 1715, 1660, 1630 (skulder), 1580, 1540, 1410, 1380, 1350, IR (KBr disks, values in cm"<1>):<*>3550 and<*>2550, 3235, 1780, 1740, 1715, 1660, 1630 (shoulder), 1580, 1540, 1410, 1380, 1350,
* .1250 (intens med skuldre), 1150, 1120, 1105, 1070, 1040, 725, 700.. PMR (dg-DMSO, 60 Mc, DSS, £ -verdier i ppm): 2,06 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,6 (lett utbredt s, 2H), 4,12 (s, 2H), et 5H-absorbsjonsareal omfattende en CHg-singlett, (ved 4,56) en AB-q ved 4,6 * .1250 (intense with shoulders), 1150, 1120, 1105, 1070, 1040, 725, 700.. PMR (dg-DMSO, 60 Mc, DSS, £ values in ppm): 2.06 (s, 3H) , 3.70 (s, 3H), 3.6 (slightly widespread s, 2H), 4.12 (s, 2H), a 5H absorption area comprising a CHg singlet, (at 4.56) an AB-q at 4.6
til 5,2 (Jtø12,8) og en dublett ved omkring 5,15 (J = 4,7to 5.2 (Jtø12.8) and a doublet at about 5.15 (J = 4.7
eps og J' æ-8,2 eps, 1H) .og 9,35 (d, J<*>8,2 eps, omkring 0,9H). eps and J' æ-8.2 eps, 1H).and 9.35 (d, J<*>8.2 eps, about 0.9H).
Eksempel 38Example 38
Fremstilling av 7-/ 3- metyl- q- karbometoksv- l. 2. 4- oksadiazol- 5- vl-acetamido7cef alosporansyre Preparation of 7-/ 3- methyl- q- carbomethoxy-l. 2. 4- oxadiazole- 5- vl-acetamido7cef allosporanic acid
Ved å anvende vannfrie betingelser ble en oppløsning av 1,09 g eller 7 raiaol metyl-3-metyl-l,2,4-oksad^azol-5-yl-acetat i . 15 ml tetrahydrofuran kjølt ned til -100°C, fulgt av dråpevis til setning av 3,3 dl av. en 2,34 N oppløsning (7,7 mmol) av n-butyllitium i n-heksan,. hvorved reaksjonstemperaturen ble hbld$ under -90°C. Den resulterende oppløsning ble i tillegg omrørt i 60 minutter ved -90°C. En oppløsning av 7 mmol trimetylsilyl-7-iso-cyanatocefalosporanat i 9 ml toluen ble tilsatt dråpevis ved -<9->0 Using anhydrous conditions, a solution of 1.09 g or 7 grams of methyl-3-methyl-1,2,4-oxadazol-5-yl-acetate in . 15 ml of tetrahydrofuran cooled to -100°C, followed by dropwise addition addition of 3.3 dl of a 2.34 N solution (7.7 mmol) of n-butyllithium in n-hexane,. whereby the reaction temperature was kept below -90°C. The resulting solution was additionally stirred for 60 minutes at -90°C. A solution of 7 mmol of trimethylsilyl-7-iso-cyanatocephalosporanate in 9 ml of toluene was added dropwise at -<9->0
til.-95°C. Den resulterende reaksjonsblanding ble i tillegg om-rørt i 45 minutter ved temperaturer ,som langsomt steg til -75°C to -95°C. The resulting reaction mixture was additionally stirred for 45 minutes at temperatures which slowly rose to -75°C
Med samtidig tilsetning av 4N HC1 ble reaks jonsblandingen helt ut i en blanding av 25 ml iskaldt vann og 25 ml dietyleter. Etter at blandingen hadde nådd en konstant pH-verdi på 4,0, ble pH-verdien hevet til 7,0, hvoretter sjiktene ble separert og det organiske sjikt kassert. Vannsjiktet ble ekstrahert med 25 ml etylacetat ved pK 6,0 og ekstraktet ble kassert. Det ønskede With the simultaneous addition of 4N HCl, the reaction mixture was poured into a mixture of 25 ml of ice-cold water and 25 ml of diethyl ether. After the mixture had reached a constant pH of 4.0, the pH was raised to 7.0, after which the layers were separated and the organic layer discarded. The aqueous layer was extracted with 25 ml of ethyl acetate at pK 6.0 and the extract was discarded. The desired
cefalosporln (omtrent l:l-blending av D-f ormen og. L-formen) ble' oppnådd ved gjentatt ekstraksjon av vannsjiktet med etylacetat cephalosporin (approximately 1:1 mixture of the D-form and the L-form) was obtained by repeated extraction of the aqueous layer with ethyl acetate
ved pH 4,5 til 4,0. Utbytte 1,1 g (omkring 34%). Sluttproduktet var forurenset med minst 5 mol% N^-dicefalosporanyl-urea. at pH 4.5 to 4.0. Yield 1.1 g (about 34%). The final product was contaminated with at least 5 mol% N 2 -dicephalosporanyl urea.
IT (KBr-skiver, verdier i cm"<1>): - 3500 og<±>2600, omkring 5150 til 3270, 2950, 1785, 174o, 1710 (skulder), 1670, 1625, 1520 - 1560, 1440, 1425 (skulder), 1390, 1360, 1300, 1240 (med skuldre), IT (KBr disks, values in cm"<1>): - 3500 and<±>2600, about 5150 to 3270, 2950, 1785, 174o, 1710 (shoulder), 1670, 1625, 1520 - 1560, 1440, 1425 (shoulders), 1390, 1360, 1300, 1240 (with shoulders),
1170, 1120, 1080, 1050, 805, 725. 1170, 1120, 1080, 1050, 805, 725.
PMR (omkring 3:lrblanding av.dg-DMSO og DCO^D, 60 Mc, DSS, ^-verdier i ppm): 2,07 (s, 3H), 2,33 (s, 3H, omkring 3,6 (senter av uopp!03t AB-q, 2H), 3,60 (s, 3H), fra omkring 4,65 til 5,25 (Ab-q, J 13 eps) og 5,17 (senter av dublett, J 4,7 eps) ti Isammen 3H, 5,78 (senter av dublett, J~4,5 eps, omkring 0,5H), 6,00 (senter av dublett, J 4,7 eps, omkring 0,5H). PMR (about 3:1r mixture of .dg-DMSO and DCO^D, 60 Mc, DSS, ^-values in ppm): 2.07 (s, 3H), 2.33 (s, 3H, about 3.6 ( center of uopp!03t AB-q, 2H), 3.60 (s, 3H), from about 4.65 to 5.25 (Ab-q, J 13 eps) and 5.17 (center of doublet, J 4 .7 eps) ti Isammen 3H, 5.78 (center of doublet, J~4.5 eps, about 0.5H), 6.00 (center of doublet, J 4.7 eps, about 0.5H).
På grunn av utbyttingsfenomener Ca-K og K-H ikke synlige i dette spektrum. Disse signaler viste seg i det mere komplekse spektrum 1 dg-DMSO alene ved 5,5 ppm (noe bred s, omkring 1H) og 9,55 ppm (dubletter, omkring 0,8H). Due to yield phenomena Ca-K and K-H not visible in this spectrum. These signals appeared in the more complex spectrum of 1 dg-DMSO alone at 5.5 ppm (somewhat broad s, about 1H) and 9.55 ppm (doublets, about 0.8H).
Ved en analog fremgangsmåte ble det fremstilt: 7-/3-metyl-a-(morfolinokarbonyl)-l,2,4-oksadiazol-5-yl-acetamido7cefa-losporansyre ved å gå ut fra 3-metyl-l,2,4-oksadiazql-5-yl-acet-ELorfolid osv. (ekstraksjon av dot ønskede cefalosporln ved pH 4,0 til 2,5 med etylacetat). Utbytte omkring 75% » By an analogous method, the following was prepared: 7-[3-methyl-α-(morpholinocarbonyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl-acetamido7-cephalosporanic acid starting from 3-methyl-1,2,4 -oxadiazql-5-yl-acet-ELorfolide, etc. (extraction of desired cephalosporins at pH 4.0 to 2.5 with ethyl acetate). Yield around 75% »
IR (ibidem): * 3500 og - 2600, omkring 3230 til 3330, - 3050,IR (ibidem): * 3500 and - 2600, about 3230 to 3330, - 3050,
. i 2980,<±>2940, £ 2370, 1785, - 1735, - 1700, 1640 - 1660, 1585, 1530 - 1555, 1450, 1390,-1240 (med skuldre), 1165,1125, 1080, 1045, 720. . i 2980,<±>2940, £ 2370, 1785, - 1735, - 1700, 1640 - 1660, 1585, 1530 - 1555, 1450, 1390,-1240 (with shoulders), 1165,1125, 1080, 1045, 720.
PMR (omkring 4:l-blanding av dg-DM SO og DCOgD, 60 Mc, DSS, verdier i ppm): 2,05 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), omlcring 3,6 (10H), PMR (about 4:1 mixture of dg-DM SO and DCOgD, 60 Mc, DSS, values in ppm): 2.05 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), about 3.6 (10H ),
fra omkring 4,65 til 5,2 (AB-q, J -13 eps) og 5,15 (d, J 4,6 eps) tilsammen 3H, 5,60 (d, 0,7 eps, omkring 0,2H), 5,78 (senter av 2 dubletter, J ^ 4,6 eps og f>\) c=; 1,2 eps, 1H). from about 4.65 to 5.2 (AB-q, J -13 eps) and 5.15 (d, J 4.6 eps) together 3H, 5.60 (d, 0.7 eps, about 0.2H ), 5.78 (center of 2 duplicates, J ^ 4.6 eps and f>\) c=; 1.2eps, 1H).
Det komplekse spektrum av forbindelsen i dg-DMSO alene vi3te en full Ca-PI-singlett ved 5,6 ppm og to på hverandre lagrede NH-dubletter ved 9,4 ppm (Jf^7,5 til 8,0 eps). The complex spectrum of the compound in dg-DMSO alone showed a full Ca-PI singlet at 5.6 ppm and two superimposed NH doublets at 9.4 ppm (Jf^7.5 to 8.0 eps).
EksempelExample
Fremstilling av 1. 2. 4- oksadiazol- 3. 5- divl- blseddiksvrePreparation of 1. 2. 4- oxadiazole- 3. 5- divl- acetic acid
Under vannfrle betingelser ble en oppløsning ay„ omtrent 1 mol n-butyllitium i n-heksan tilsatt dråpevis til en .oppløsning av 50 g eller 0,51 mol 3,5-dimetyl-l,2,4-oksadiazol og 150 ml eller 1 mol TMEDA i 1400 ml toluen. For å holde reaksjonstemperaturen mellom -7a og -76°C ble tidsrommet for tilsetningen strakt ut til 105 minutter. Reaksjonsblandingen ble i tillegg omrørt i 90 minutter, ved -73°SC. Reaks jonsblandingen ble helt ut len blanding av fint pulverisert karbondioksyd. og et lite volum dietyleter. Etter noen timers henstand ble det dannede bunnfall samlet ved filtrering gjennom etfglassf ilter og under et teppe av tørr luft. Filterkaken ble vasket med etylacetat og dietyleter. Det faste stoff ble suspendert i on blanding av 250 ral i sic al dt vann og 10 ml dietyleter. Konsentrert fosforsyre ble tilsatt langsomt og omhyggelig til den omrørte suspensjon inntil det var oppnådd en klar brun oppløsning ved pil 2,0. Oppløsningen ble mettet med natriumklorid, kjølt eksternt^ed is og ekstrahert kontinuerlig med diklormetan. I begynnelsen av denne ekstraksjon er vannsjiktet tyngre. Ekstraksjonen ble stoppet etter omkring 2 timer, når de to sjikt har. blitt like tunge. Det organiske ekstrakt som inneholdt meget valeriansyre, meget 3-metyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl-eddiksyre, en relativt liten mengde av omlagret produkt og også en betydelig andel av det Ønskede biseddiksyrederlvat ble fordampet i vakuum. Resten på 53 g som delvis var blitt fast, Under anhydrous conditions, a solution of about 1 mol of n-butyllithium in n-hexane was added dropwise to a solution of 50 g or 0.51 mol of 3,5-dimethyl-1,2,4-oxadiazole and 150 ml or 1 moles of TMEDA in 1400 ml of toluene. In order to keep the reaction temperature between -7a and -76°C, the time period for the addition was extended to 105 minutes. The reaction mixture was additionally stirred for 90 minutes, at -73°C. The react ion mixture was poured into a mixture of finely powdered carbon dioxide. and a small volume of diethyl ether. After a few hours' standstill, the precipitate formed was collected by filtration through Etf glass filters and under a blanket of dry air. The filter cake was washed with ethyl acetate and diethyl ether. The solid was suspended in a mixture of 250 ral of distilled water and 10 ml of diethyl ether. Concentrated phosphoric acid was added slowly and carefully to the stirred suspension until a clear brown solution was obtained at arrow 2.0. The solution was saturated with sodium chloride, cooled externally with ice and extracted continuously with dichloromethane. At the beginning of this extraction, the water layer is heavier. The extraction was stopped after about 2 hours, when the two layers have became equally heavy. The organic extract containing much valeric acid, much 3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl-acetic acid, a relatively small amount of re-stored product and also a significant proportion of the desired biacetic acid derivative was evaporated in vacuo. The remainder of 53 g which had partially solidified,
ble omrørt tre ganger med 50 ml volumer n-heksan inneholdendewas stirred three times with 50 ml volumes of n-hexane containing
2 volumprosent dietyleter for u fjerne tilstedeværende valeriansyre, noe som forårsaket et lett tap av oksadiazol-eddiksyrer. Den faste rest (produkt 1) ble temporært lagrert i et kjøleskap. Det gjenværende vannsjikt ble anbragt i knust is og ekstrahert kontinuerlig med dietyleter inntil praktisk talt all 3-metyl-1,2,4-oksadiazol-5-yl-eddiksyre var fjernet fra vannsjiktet. Imidlertid var det i eterekstrakten også tilstede en liten mengde av det omiagrede produkt og en betydelig mengde av biseddiksyrederivatet. Den gjenværende mengde av biseddiksyrederivatet ble helt fjernet fra det avkjølte vannsjikt ved kontinuerlig ekstrak sjon med etylacetat ved redusert trykk (etylacetat koker ved 35 - 40°C). Den oppnådde ekstrakt og eterekstraktet ble kombinert og fordampet i vakuum. Det gjenværende faste stoff (produkt 2) ble kombinert med produkt 1 og oppløst 1 omkring 250 ml vann. Til denne oppløsning ble det tilsatt noen dråper konsentrert fbs-forsyre (til pH 2,0) og en liten mengde natrlumklorid. Oppløsning- en ble avkjølt med et isbad under 18 timers kontinuerlig ekstra-hering med diklormetan (tyngre enn vannsjiktet). Denne praktisk talt rene ekstrakt av 3-metyl-'l,2,4-oksadiazol-5-yl-eddiksyre ble fordampet i vakuum. Den lett gule, krystallinske resten (produkt 4) veide 27,5 g (omtrent 37% av den benyttede 3,5-dimetyl-l, 2, 4-oksadiazol). Ved omkrystalli sering av raten kunne det oppnås 24,0 g helt rent stoff. 2% by volume of diethyl ether to remove any valeric acid present, which caused a slight loss of oxadiazole-acetic acids. The solid residue (product 1) was temporarily stored in a refrigerator. The remaining aqueous layer was placed in crushed ice and extracted continuously with diethyl ether until practically all 3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl-acetic acid had been removed from the aqueous layer. However, in the ether extract there was also present a small amount of the unreacted product and a significant amount of the bisacetic acid derivative. The remaining amount of the biacetic acid derivative was completely removed from the cooled aqueous layer by continuous extraction tion with ethyl acetate at reduced pressure (ethyl acetate boils at 35 - 40°C). The resulting extract and the ether extract were combined and evaporated in vacuo. The remaining solid (product 2) was combined with product 1 and dissolved 1 in about 250 ml of water. To this solution were added a few drops of concentrated fbs-foric acid (to pH 2.0) and a small amount of sodium chloride. resolution- one was cooled with an ice bath during 18 hours of continuous extraction with dichloromethane (heavier than the aqueous layer). This practically pure extract of 3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl-acetic acid was evaporated in vacuo. The light yellow crystalline residue (product 4) weighed 27.5 g (about 37% of the 3,5-dimethyl-1,2,4-oxadiazole used). By recrystallization of the rate, 24.0 g of completely pure substance could be obtained.
Det gjenværende vannsjikt hvorfra 3-metyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl-eddlksyre helt var fjernet ble underkastet kontinuerlig ekstraksjon med etylacetat som beskrevet ovenfor. Ekstraktet ble behandlet med aktivert karbon og fordampet helt. Den så og si fargeløse krystallinske rest veide 23 g (produkt 5). For å fjerne onlagret biprodukt, ble denne rest rørt opp flere ganger i en blanding av 60 ml diklormetan og 40 ni eter. Den ikke opp-løste, fargeløse krystallinske masse ble samlet ved filtrering, vasket med diklormetan og n-heksan og tørket til konstant vekt. Utbytte 18,9 g eller 20% ren l,2,4-oksadiazol-3,5-diyl-biseddiksyre med smeltepunkt 109 - 111°C (delvis dekarboksylering inntrer fra omkring 100°C). The remaining aqueous layer from which 3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl-acetic acid had been completely removed was subjected to continuous extraction with ethyl acetate as described above. The extract was treated with activated carbon and evaporated completely. The almost colorless crystalline residue weighed 23 g (product 5). To remove stored by-product, this residue was stirred up several times in a mixture of 60 ml of dichloromethane and 40 ml of ether. The undissolved, colorless crystalline mass was collected by filtration, washed with dichloromethane and n-hexane and dried to constant weight. Yield 18.9 g or 20% pure 1,2,4-oxadiazole-3,5-diyl-bisacetic acid with melting point 109 - 111°C (partial decarboxylation occurs from about 100°C).
IR (KBr-skiver, verdier i cm"<1>): meget intense absorbsjoner vedIR (KBr disks, values in cm"<1>): very intense absorptions at
i 2900 - 3200, 1700 - 1720, 1430 og 1240. Et antall andre, mindre in 2900 - 3200, 1700 - 1720, 1430 and 1240. A number of others, smaller
intense absorbsjoner ved - 3400, 2500 - 2700, 1595, 1410 (skulder), 1375, 1320, 1290, 1200, 1170, 945, 920,<±>890, 850, 730 inntrådte. PMR (omkring 1:1-blanding av CDCljog dg-DMSO, 60 Mc, TMs, - verdier i ppm): 3,75 (a, 2H), 4,02 (s, 2H), omkring 9 (bred s, omkring 211). intense absorptions at - 3400, 2500 - 2700, 1595, 1410 (shoulder), 1375, 1320, 1290, 1200, 1170, 945, 920,<±>890, 850, 730 occurred. PMR (about 1:1 mixture of CDCl and dg-DMSO, 60 Mc, TMs, - values in ppm): 3.75 (a, 2H), 4.02 (s, 2H), about 9 (broad s, about 211).
Stabiliteten for l,2,4-oksadiazol-3,5-diyl-biseddiksyre: En liten prøve ble oppløst i noe fuktig dietyleter. Oppløsningen ble kokt under tilbakeløp i omkring 24 timer. Ved hjelp av tynnsjiktkromatografi ble det funnet at mindre enn 5% Ødeleggelse av 5-metyl-l,2,4-oksadiazol-3-yl-eddiksyre var inntrådt. The stability of 1,2,4-oxadiazole-3,5-diyl-bisacetic acid: A small sample was dissolved in slightly moist diethyl ether. The solution was refluxed for about 24 hours. By means of thin layer chromatography it was found that less than 5% destruction of 5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl-acetic acid had occurred.
Bemerkninger til reaks. lonsbetingelser og 1 solas . lonsfrem-gangsmåter ved fremstilling av 1. 2. 4- oksadiazol- 5. 5- divl- ;biseddik-svrer: Den ovenfor beskrevne fremgangsmåte er ment kun som illustrasjon av problemene med henblikk på reaksjonsbetingelser og isolaojonsfremgangsmåter. Det ble funnet at den andre litiumlnn-fØring som inntrer 1 en stilling lateralt til C, i oksadiazol-ringen i mange tilfeller.(hvis ikke ytterligere aktiverende Remarks to reaks. loan conditions and 1 solas. Isolation methods for the production of 1.2.4-oxadiazole-5.5-divl-;bisacetic acids: The method described above is intended only as an illustration of the problems with regard to reaction conditions and isolation methods. It was found that the second lithium lnn bearing entering 1 a position lateral to C, in the oxadiazole ring in many cases. (if not further activating
substituenter (slik som fenyl) er tilstede) inntrer neget lang-sommere enn den ofte meget hurtige og totale første litiumina-føring lateralt til C^. Z eksemplet ovenfor var den andre litium-lnnføring ikke større enn høyst 30 - 35% fordi ikke mer enn uvik-tige mengder omlagret produkt ble dannet og tapet av biseddiksyre var lite, hovedsakelig eller i det vesentlige utelukkende på grunn av ikke optimalisert rensing av produkt 5 (se ovenfor), fordi substituents (such as phenyl) are present) occurs somewhat more slowly than the often very rapid and total first lithiation lateral to C^. In the above example, the second lithium input was not greater than at most 30-35% because no more than unimportant amounts of re-stored product were formed and the loss of biacetic acid was small, mainly or essentially exclusively due to non-optimized purification of product 5 (see above), because
produktet av dekarboksylering (5-metyl-l,2,4-oksadiazol-3-yl-eddiksyre) ikke kunne Isoleres eller nærværet antydes ved tynnsjiktkromatografi. Produktbalansen antydet ved de isolerte reaksjons-råprodukter (omkring 60%) antyder utpreget dekarboksylering (under de omstendigheter som anvendes ved isoleringen) av produktet av singel litiuminnføring, således av 3-metyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl-eddiksyre, som er betydelig mindre stabil enn biseddiksyren. the product of decarboxylation (5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl-acetic acid) could not be isolated or its presence suggested by thin-layer chromatography. The product balance suggested by the isolated reaction crude products (about 60%) suggests pronounced decarboxylation (under the conditions used in the isolation) of the product of single lithium introduction, thus of 3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl-acetic acid , which is significantly less stable than biacetic acid.
Som vist i eksempel 4 kan graden av dilitiuminnføring Økes. Hvis denne anvendes på foreliggende eksempel, kan dette oppnås ved å gå ut fra to alternativer. For det første kan tilsetningen av den andre ekvivalent n-butyl- litium såvel som en kort ytterligere oiarøringsperiode gjennomføres ved noe høyere temperatur (omlcring. -60 til -65°C). Denne fremgangsmåte vil på den As shown in example 4, the degree of dilithium introduction can be increased. If this is applied to the present example, this can be achieved by proceeding from two alternatives. Firstly, the addition of the second equivalent of n-butyllithium as well as a short further stirring period can be carried out at a somewhat higher temperature (approx. -60 to -65°C). This procedure will on it
annen side også resultere i en noe mere utpreget dannelse av omlagret produkt (omlagrede produkter) som i foreliggende tilfelle on the other hand also result in a somewhat more pronounced formation of re-stored product (re-stored products) as in the present case
ikke vil forringe en tilfredsstillende isolering av den ønskede biseddiksyre. For det andre kan den ytterligere omrøringsperiode ved lav temperatur utstrekkes betydelig. Vanligvis avhenger den av det ytterligere substitusjonsmftnster for utgangsproduktet 1,2,A-okGadiazol hvilken utbytteøkende fremgangsmåte som er mulig eller gunstig. Relativt lavere reaksjonstemperaturer (omkring will not impair a satisfactory isolation of the desired biacetic acid. Second, the further stirring period at low temperature can be significantly extended. Generally, it depends on the additional substitution quantity for the starting product 1,2,A-okGadiazole which yield-increasing method is possible or advantageous. Relatively lower reaction temperatures (approx
-75 tii -80°C) ved tilsetning av reagenset og under den utvidede -75 tii -80°C) when adding the reagent and during the extended
ytterligere omrøringsperiode er bestemmende i de tilfeller som nedforer betydelig fare for mere utpreget dannelse av omleirings-produkter. Denne situasjon kan foreligge i tilfeller der begge litiumlnnfbringer .skjer relativt langsomt, således generelt når Innføring av litium lateralt til C,- forlangsommes. Dette inntrer når cy-substituenten ikke er metyl, men en lengre alkylkjede (f.eks.etyl).<.>a further stirring period is decisive in those cases where there is a significant risk of a more pronounced formation of redistribution products. This situation can exist in cases where both lithium introductions occur relatively slowly, thus generally when introduction of lithium laterally to C,- is slowed down. This occurs when the cy-substituent is not methyl, but a longer alkyl chain (e.g. ethyl).<.>
Dobbelt li tiumlnnf Øring krever, ofte bruken av et kraftig middel. Derfor er ofte, men ikke generelt, det meget kraftige kompleks n-butyllitiumtTHEDA det riktige reagens. Andre midler som er av en noe forskjellig natur og/eller som er mindre reaktive, gir noen ganger bedre resultater, f .eks. når 11 tiuminnf øring lateralt til C- relativt er lettere. En slik situasjon foreligger når Cj-substituenten er benzyl. Her resulterer bruken av diiso-propyl-litiumamid i en ikke langt fra kvantitativ isolering av det så og si rene dilitiumsalt av den tilsvarende biseddiksyre. Double li tiumlnnf Earing often requires the use of a powerful agent. Therefore, often, but not generally, the very powerful complex n-butyllithium tTHEDA is the correct reagent. Other agents which are of a somewhat different nature and/or which are less reactive sometimes give better results, e.g. when 11 tium insertion lateral to C- is relatively easier. Such a situation exists when the Cj substituent is benzyl. Here, the use of diiso-propyl lithium amide results in a not far from quantitative isolation of the so-called pure dilithium salt of the corresponding bisacetic acid.
En riktig isolerlngsfremgangsmåte er likeledes et viktig trekk for en vellykket fremstilling. Selv om god omdanning gjen-nomføres, er isoleringer i tilsvarende høye utbytter vanskelige å oppnå fordi disse biseddiksyrer er relativt sterke syrer og meget oppløselige i vann. Uansett det faktum at disse forbind-eiser relativt sett vanligvis er betydelig mere stabile enn man skulle forvente, kan de fremdeles betraktes som følsomme forbindelser. Derfor er en egnet isolasjonsfremgangsmåte noe varierende med henblikk på substitusjonsmønsteret og sammensetningen av reaksjonsmediet. Slik det er antydet i dette eksempel og i eksempel k er det to måter å behandle det råprodukt på som oppnås etter reaksjonen med karbondioksyd. Reaksjonsblandingen som helhet kan blandes med vann, men dette krever vanligvis mye vann før man har oppnådd opplosning og det krever også.et antall manipuleringer etterpå hvilke i en betydelig grad kan utelates hvis det er mulig først ved filtrering å isolere det dobbelte litiumsalt av bis-eddiksyren fordi 1 dette.tilfelle kune' ei fraksjon av vannvolumet er nødvendig for å oppløse det dobbelt litiumsaltet.. Avhengig av det individuelle tilfelle (arten av biseddiksyreh og den relative grad av dennes dannelse, orten av biproduktet (produktene) og den (de) relative grad(er) av deres dannelse såvel som arten av reaksjonsmediet) er det ofte fordelaktig eller nødvendig å underkaste oppløsninger av reaksjonsproduktet i vann et antall rensetrinn før den virkelig ekstraksjon av biseddiksyren gjennom-føres. Slike arbeidstrinn kan være konsentrasjoner i vakuum ved pH-verdier omkring 3 eller 5»5eller kontinuerlige ekstraksjoner med n-pentan ved pli 5,0 for å fjerne biprodukter eller bestanddeler som valeriansyre, TMEDA og diisopropylamin. A correct isolation procedure is also an important feature for a successful production. Even if good conversion is carried out, isolations in correspondingly high yields are difficult to achieve because these biacetic acids are relatively strong acids and very soluble in water. Regardless of the fact that relatively speaking, these compounds are usually considerably more stable than one would expect, they can still be considered sensitive compounds. Therefore, a suitable isolation method is somewhat variable with regard to the substitution pattern and the composition of the reaction medium. As indicated in this example and in example k, there are two ways of treating the crude product obtained after the reaction with carbon dioxide. The reaction mixture as a whole can be mixed with water, but this usually requires a lot of water before dissolution is achieved and it also requires a number of manipulations afterwards which can be largely omitted if it is possible first by filtration to isolate the double lithium salt of bis- the acetic acid because in this case only a fraction of the volume of water is required to dissolve the double lithium salt. Depending on the individual case (the nature of bisacetic acid and the relative degree of its formation, the origin of the by-product(s) and the relative degree(s) of their formation as well as the nature of the reaction medium) it is often advantageous or necessary to subject solutions of the reaction product in water to a number of purification steps before the actual extraction of the biacetic acid is carried out. Such work steps can be concentrations in vacuum at pH values around 3 or 5»5 or continuous extractions with n-pentane at pli 5.0 to remove by-products or constituents such as valeric acid, TMEDA and diisopropylamine.
Ved å ta slike faktorer i betraktning ble et antall bls-eddiksyrer fremstilt og Isolert. Noen data skal angis for to eksempler som også illustrerer muligheten for å ha en ekstra sub-stituent på ett eller begge mulige steder: Taking such factors into consideration, a number of bls-acetic acids were prepared and isolated. Some data shall be given for two examples which also illustrate the possibility of having an additional substituent at one or both possible locations:
a-( 5)- fenvl- 1. 2.4-oksadiazol-5. 5- divl- biseddiksvreα-(5)-phenyl-1.2,4-oxadiazole-5. 5- divl- biseddiksvre
Ved å gå ut fra 3-benzyl-5-metyl-l,2,4-oksadiazpl ogBy proceeding from 3-benzyl-5-methyl-1,2,4-oxadiazpl and
å benytte n-butyllitium/TMEDA ble forbindelsen oppnådd i et utbytte på 30% ved å ta i betraktning at forbindelsen krystalliserte using n-butyllithium/TMEDA the compound was obtained in a yield of 30% taking into account that the compound crystallized
med omtrent 0,5 mol dietyleter. Produktet i denne tilstand er et fast stoff ved romtemperatur. with about 0.5 moles of diethyl ether. The product in this state is a solid at room temperature.
PMR (CDCT,. med et spor av dg-DMSO, 60 Mc, TMS, -i -verdier i ppm): 3,9 (s, 2H), 5,3 (s, Hl), omkring 7,35 (senter av en multiplett dekkende omkring 0,5 ppm, 5H), omkring 10,5 (noe bred s, 2H). PMR (CDCT,. with a trace of dg-DMSO, 60 Mc, TMS, -i values in ppm): 3.9 (s, 2H), 5.3 (s, Hl), about 7.35 (center of a multiplet covering about 0.5 ppm, 5H), about 10.5 (somewhat broad s, 2H).
Ytterligere kjemisk bevis på denne forbindelses., struktur ble oppnådd ved omdanning til den tilsvarende dimetylester og til det tilsvarende bis-(4-fluor)anilid. Further chemical evidence of this compound's structure was obtained by conversion to the corresponding dimethyl ester and to the corresponding bis-(4-fluoro)anilide.
g- ( 5)- karbometokBY- l. 2. 4- oksadi g' zol- 5.5-di vi-bi seddiksvreg- ( 5)- carbomethokBY- l. 2. 4- oxadi g' zol- 5.5-di vi-bi seddiksvre
Ved å gå ut fra metyl-3-metyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl-acetat og ved å benytte n-butyllitium/TMEDA ble den nesten rene forbindelse isolert i et utbytte på omkring 25%. Produktet er et lett gult, hydroe:kopisk,. krystallinsk faststoff. Starting from methyl-3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl-acetate and using n-butyllithium/TMEDA, the almost pure compound was isolated in a yield of about 25%. The product is a light yellow, hydroe:copic,. crystalline solid.
IR (KBr-skiver, verdier i cm"<1>): ± 3500, 2950 - 3130 (intenst, 1710 - 1745 (meget intense),.1600, 1450, 1245 (intens), 1420, 1390, 1330, 1210, 1180, 860,. 743. IR (KBr discs, values in cm"<1>): ± 3500, 2950 - 3130 (intense, 1710 - 1745 (very intense),.1600, 1450, 1245 (intense), 1420, 1390, 1330, 1210, 1180, 860, 743.
PMR (omkring 5:2-blanding av CDC13og d6-DKS0, 60 Mc,-TISS., i"-verdier i ppm): 3,65 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), omlcring 7,1 (asymme-trisk, utbredt s, omlcring 3H). PMR (about 5:2 mixture of CDCl3 and d6-DKS0, 60 Mc,-TISS., i" values in ppm): 3.65 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), about 7.1 ( asymmetrical, widespread s, circumference 3H).
Hulii^ens som en konsekvens av et nærvær av en liten mengde vann, tilstede i forbindelsen og/eller i dg-DIIS0, er det på grunn av sin natur heller sure C^-C^H ikke bemerket separat, men er muligens byttet slik at signalet kommer tilsyne sammen med C00H-signalene ved lavt felt. Hulii^ens as a consequence of a presence of a small amount of water, present in the compound and/or in dg-DIIS0, due to its nature rather acidic C^-C^H is not noted separately, but is possibly switched so that the signal appears together with the C00H signals at low field.
Ytterligere kjemisk bevis på strukturen ble oppnådd ved omdanning av bis-eddiksyren til det tilsvarende bis(4-klor)-anilid. Further chemical evidence of the structure was obtained by converting the bis-acetic acid to the corresponding bis(4-chloro)anilide.
Eksempel 40Example 40
Fremstillin<g>av 5- hvdroksvmetvl- l. 2. 4- oksadiaaol- 5- vl- eddiksvre Production of 5-hydroxvmetvl- l. 2. 4- oxadiaaol- 5- vl- acetic acid
Ved å benytte vannfrie betingelser ble en opplesning av omtrent 1,2 mol n-butyllitium i n-heksan tilsatt dråpevis i løpet av 3 timer til en effektivt avkjølt oppløsning av 66g eller 0,58 mol 3-hydroksymetyl-5-metylrl,2,4-oksadiazol og 87 ml N,!!,!!1 yl?1- ■ Using anhydrous conditions, a reading of approximately 1.2 mol of n-butyllithium in n-hexane was added dropwise over 3 hours to an effectively cooled solution of 66g or 0.58 mol of 3-hydroxymethyl-5-methylr1,2, 4-oxadiazole and 87 ml of N,!!,!!1 yl?1- ■
tetrametyletylendiamin i 1200 ml tetrahydrofuran. Under til-tetramethylethylenediamine in 1200 ml of tetrahydrofuran. During to-
. setningen ble reaksjonstemperaturen ikke tillatt å stige over -70°C. Reaksjonsblandingen ble i tillegg omrørt i 1 time ved -70°C. Under effektiv avkjøling ble tørket.gassformig karbondioksyd . statement, the reaction temperature was not allowed to rise above -70°C. The reaction mixture was additionally stirred for 1 hour at -70°C. During effective cooling, gaseous carbon dioxide was dried
ført over overflaten av den omrørte reaksjonsblanding i 10 timer ved -70°C. Deretter ble temperaturen tillatt å stige gradvis til -5°C. Den dannede utfelling ble samlet ved filtrering og vasket med tørr etylacetat og med n-heksan. Bunnfallet ble opp-løst langsomt ved tilsetning i små andeler til en omrørt iskald blanding av 500. ml vann og 500 inl dietyleter. Konsentrert fosforsyre ble tilsatt til pH 4,0; Sjiktene ble separert og, det. organiske sjikt ble kassert. Vannsjiktet ble ytterligere surgjort til pH 2,0 og deretter fordampet i.vakuum. Gjenværende vann i resten ble -jernet i vakuum ved hjelp av benzen. Resten ble tør-ket i vakuum over fosforpentoksyd i 16 timer. Det siruplignende produkt ble rørt opp med 500 ml" aceton ved omlcring 35°C. Acetonet ble dekantert. Dette ble gjentatt én gang til hvoretter resten ble en fast masse. Den faste masse ble overført til et filter og gjentatte ganger rørt opp med 500 ni andeler aceton inntil det ifølge tynhsjiktkromatogrammer ikke forelå ønsket produkt i passed over the surface of the stirred reaction mixture for 10 hours at -70°C. The temperature was then allowed to rise gradually to -5°C. The precipitate formed was collected by filtration and washed with dry ethyl acetate and with n-hexane. The precipitate was dissolved slowly by addition in small portions to a stirred ice-cold mixture of 500 ml of water and 500 ml of diethyl ether. Concentrated phosphoric acid was added to pH 4.0; The layers were separated and, that. organic layers were discarded. The aqueous layer was further acidified to pH 2.0 and then evaporated in vacuo. Remaining water in the residue was removed in vacuo using benzene. The residue was dried in vacuum over phosphorus pentoxide for 16 hours. The syrupy product was stirred with 500 ml of acetone at about 35°C. The acetone was decanted. This was repeated once more after which the residue became a solid mass. The solid mass was transferred to a filter and repeatedly stirred with 500 ml portions of acetone until, according to thin-layer chromatograms, the desired product was not present in
filtratet. Alle filtratene ble kombinert (tilsammen omkring the filtrate. All the filtrates were combined (total ca
4000 ml) og konsentrert i vakuum til et volum på omkring 300 ml. 600 ml etylacetat ble tilsatt og den resulterende oppløsning ble igjen konsentrert i vakuum til et sluttvolum på omkring 250 ml. Det resulterende krystallinske bunnfall ble filtrert ved,hjelp av en pumpe, vasket med tørr etylacetat og med karbontetraklorid. Etter tørking i vakuum ble det oppnådd 41 g. Smelting og dekomponering inntrådte mellom omkring 96 og 98°C. Filtratet ble fordampet i vakuum. Den oljeaktige rest ble gjentatte ganger rørt 4000 ml) and concentrated in vacuo to a volume of about 300 ml. 600 ml of ethyl acetate was added and the resulting solution was again concentrated in vacuo to a final volume of about 250 ml. The resulting crystalline precipitate was filtered using a pump, washed with dry ethyl acetate and with carbon tetrachloride. After drying in vacuo, 41 g was obtained. Melting and decomposition occurred between about 96 and 98°C. The filtrate was evaporated in vacuo. The oily residue was repeatedly stirred
. opp med små volumer diklormetan.. Det resulterende faststoff ble overført til et filter og vasket med etylacetat og karbontetraklorid. Etter tørking veide det andre utbytte 14,1 g. Det smeltet under utstrakt dekomponering ved 92 - 96°C. Ifølge tynnsjiktkromatogrammer, IR- og PMR-spektra var begge utbytter så . up with small volumes of dichloromethane. The resulting solid was transferred to a filter and washed with ethyl acetate and carbon tetrachloride. After drying, the second yield weighed 14.1 g. It melted with extensive decomposition at 92-96°C. According to thin-layer chromatograms, IR and PMR spectra, both yields were so
og si identiske. Totalt utbytte 45,1 g tilsvarende omkring 55%, renhet omkring 96%. IR (KBr-skiver, verdier i cmT<1>): 3440, 1745, 1720, 1600, 1430, and say identical. Total yield 45.1 g corresponding to about 55%, purity about 96%. IR (KBr disks, values in cmT<1>): 3440, 1745, 1720, 1600, 1430,
1390, 1320, 1240, 1220 (skulder), 1180, 1070, 1040, 7S0, 735, 650. PMR (omlcring 6:l-blanding av CDCl^og dg-TJMSO, 60 Mc, TMS, 1390, 1320, 1240, 1220 (shoulder), 1180, 1070, 1040, 7S0, 735, 650. PMR (about 6:1 mixture of CDCl3 and dg-TJMSO, 60 Mc, TMS,
verdier i ppm): 3»95 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), omkring 7,5 (utbredt s, omkring 2H). values in ppm): 3.95 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), about 7.5 (widespread s, about 2H).
Eksempel 41 Fremstilling av natrlum- 7-/ 5- etvl- l. 2. 4- oksadiazol- 3- vl- acetamido7-5-/ 5- metyl- l. 5. 4- tiadlazol- 2- vl- merkaptometyl7- 3- cefem- 4- karboksv-lat. Example 41 Preparation of natrlum-7-/5-etvl-1.2.4-oxadiazole-3-vl-acetamido7-5-/5-methyl-1.5.4-thiadlazole-2-vl-mercaptomethyl7-3- cephem- 4- carboxylate.
De benyttede betingelser var meget tilsvarende de som . er beskrevet i eksempel 34. Ved å gå ut fra 1,55 g eller 10 mmol 5-etyl-l,2,4-oksadiazol-3-yl-eddiksyre og 3,44 g eller 10 mmol 7-amino-3-(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl-merkaptometyl)3-cefemr4-karboksylsyre iaed en renhet på omkring 92% ble det oppnådd 2,58 g av det så og ei rene ønskede produkt.. The conditions used were very similar to those that . is described in example 34. Starting from 1.55 g or 10 mmol of 5-ethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl-acetic acid and 3.44 g or 10 mmol of 7-amino-3-( 5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)3-cephemyl-carboxylic acid with a purity of about 92%, 2.58 g of the so-called pure desired product were obtained.
Ved isoleringen ble forbindelsen fjernet fra vannet ved et antall ekstraksjoner med etylacetat mellom pH 5»0..-pg pH 3,5. De kombinerte ekstrakter ble vasket med vann med en pH på 1,0 og 2,5, avfarget ved hjelp av aktivert karbon og helt fordampet i vakuum. Restene veide 3,2 g tilsvarende omkring 65%. Don ble oppløst i en blanding av 65- ml aceton og 250 ml etanol. En konsentrert oppløsning av 6 mmol natrium-c-etylkapronat i During the isolation, the compound was removed from the water by a number of extractions with ethyl acetate between pH 5.0-pg pH 3.5. The combined extracts were washed with water at a pH of 1.0 and 2.5, decolorized with activated carbon and completely evaporated in vacuo. The remains weighed 3.2 g, corresponding to around 65%. Don was dissolved in a mixture of 65 ml of acetone and 250 ml of ethanol. A concentrated solution of 6 mmol sodium c-ethyl capronate i
etylacetat ble tilsatt og den resulterende oppløsning ble konsentrert i vakuum til et volum på 50 ml. Til den godt omrørte opp-løsning ble 100 ml dietyleter tilsatt langsomt. Det dannede bunnfall ble samlet ved filtrering, vasket med eter og tørket i vakuum. ' IR (KBr-skiver, verdier i cm"<1>): ± 3450 (Hg0), 3280, 3050, 2985, ethyl acetate was added and the resulting solution was concentrated in vacuo to a volume of 50 ml. To the well-stirred solution, 100 ml of diethyl ether was added slowly. The precipitate formed was collected by filtration, washed with ether and dried in vacuo. ' IR (KBr disks, values in cm"<1>): ± 3450 (Hg0), 3280, 3050, 2985,
2940, 1765, 1680, 1610, 1580, 1550, 1415 (skulder), 1390, 1370. PMR (dg-DMSO, 60 Mc, DSS,^-verdier i ppm): 1,28 (t, J * 7,5 eps,. 3H), 2,69 (s) og 2,93 (q, J * 7,5 eps) tilsammen 5H, omkring 3,6 (2M), 3,77 (s, 2H), fra omkring 4,25 til 4,7 (AB-q, J ^ 13 eps, 2H), 5,0 (d, J 4,9 eps, 1H), 5,55 (q, J~4,9 eps, J<»>8,2 eps,. 1H), 9,2 (d, J<*>8,2 eps, omkring 1H). 2940, 1765, 1680, 1610, 1580, 1550, 1415 (shoulder), 1390, 1370. PMR (dg-DMSO, 60 Mc, DSS,^ values in ppm): 1.28 (t, J * 7.5 eps,. 3H), 2.69 (s) and 2.93 (q, J * 7.5 eps) together 5H, about 3.6 (2M), 3.77 (s, 2H), from about 4, 25 to 4.7 (AB-q, J ^ 13 eps, 2H), 5.0 (d, J 4.9 eps, 1H), 5.55 (q, J~4.9 eps, J<»> 8.2 eps,. 1H), 9.2 (d, J<*>8.2 eps, about 1H).
Eksempel 42Example 42
. Moen av penicilinnene og cefalosporinene som er fremstilt ifølge de tilsvarende eksempler ble prøvet med henblikk på deres antibiotiske virkning in vi tro ved hjelp av en agarserie-fortynningsprøve og/eller i enkelte tilfeller ved hjelp av en mikrovéeriéfortynningsprøve,. utført som angitt nedenfor: . Most of the penicillins and cephalosporins prepared according to the corresponding examples were tested for their antibiotic activity in vitro by means of an agar serial dilution test and/or in some cases by means of a microvérie dilution test. carried out as indicated below:
Å., Agarseriefortynningsprøve.Å., Agar serial dilution test.
En grunnoppløsning av forbindelsen på 2000^ug/ml fremstilles i en steril egnet bærer. To gangers fortynnelse skjer ved hjelp av3terilt 1/20 mol fosfatbuffer pH 6,5 (KHgPOj-KaOH). 1 ml mengder av hver fortynning innarbeides i en 19 ml hjerné-hjerte-infusjorisagar i sterile Petri-skåler. Den hårde overflate i*io3uleres med prøveorganismer og inkubere3 i 24 timer ved 37°C. A stock solution of the compound at 2000 µg/ml is prepared in a sterile suitable vehicle. Twofold dilution takes place with the help of sterile 1/20 mol phosphate buffer pH 6.5 (KHgPOj-KaOH). 1 ml aliquots of each dilution are incorporated into a 19 ml brain-heart infusion agar in sterile Petri dishes. The hard surface is incubated with test organisms and incubated for 24 hours at 37°C.
B. Mikroseriefortynningsprøve.B. Microserial dilution sample.
To dråper av en grunnoppløsning av den prøvede forbindelse (antibiotika) i en kjent konsentrasjon bringes inn i det første hullet i en prøveplate med 9 nummererte hull ved hjelp av en steril Pasteur-pipette. Etter skylling av denne pipette, tre ganger méd ,en fysiologisk NaCl-opplØsning, ble to dråper av en grunnoppløsning av prøveorganismen i et kulturmedium bragt i alle hullene, bortsett fra hull 8. I det første hull var opp-løsningen av den prøvede forbindelse blitt halvveis fortynnet, Two drops of a stock solution of the test compound (antibiotic) at a known concentration are introduced into the first hole of a 9 numbered well sample plate using a sterile Pasteur pipette. After rinsing this pipette three times with a physiological NaCl solution, two drops of a basic solution of the test organism in a culture medium were placed in all the holes, except for hole 8. In the first hole, the solution of the tested compound had been half diluted,
og deretter, ved omrøring av væsken i dét første hull og ved tilsetning av to dråper av denne blanding til det andre hull osv. inntil hull 8, oppnås det fortynninger av den prøvede forbindelse i geometrisk progresjon. and then, by stirring the liquid in the first hole and by adding two drops of this mixture to the second hole, etc. up to hole 8, dilutions of the tested compound in geometric progression are obtained.
Hull 9 inneholder intet.antibiotikum og tjener for sjekking av veksten av pr 0 veer gani smen i et "blankt1<1>medium. Hole 9 contains no antibiotic and serves for checking the growth of pr 0 veer gani sperm in a "blank" medium.
Prøveplaten inkuberes ved 30°C.eller 37°C i omkringThe sample plate is incubated at approximately 30°C or 37°C
18 timer. ' 18 hours. '
Den minimale inhiberende konsentrasjon (MIK) for den prøvede forbindelse, dvs. den minste mengde antibiotikum som helt inhiberer veksten av prbVeorganismen er uttrykt som^ug/ml i begge tilfeller. The minimum inhibitory concentration (MIC) of the tested compound, i.e. the smallest amount of antibiotic which completely inhibits the growth of the test organism is expressed as µg/ml in both cases.
MIK-ver di ene for de prøvede forbindelser og av benzyl-penlcillin, fenoksymetylpenicillin, ampicillin, cefaleksin, cefalotin, benzylcefalosporin og benzyldesacetoksycefalosporin som referanser er vist i de følgende tabeller. MIK-verdiene, bestemt ved mikroseriefortynningsprSver er anbragt i parentes. The MICs of the tested compounds and of benzylpencillin, phenoxymethylpenicillin, ampicillin, cephalexin, cephalothin, benzylcephalosporin and benzyldesacetoxycephalosporin as references are shown in the following tables. The MIC values, determined by microserial dilution tests, are placed in parentheses.
Eksemne! 45 Eczema! 45
Opprinnelige in vivo forsøle med hensyn til noen av de fremstilte penicillansyre- og cefalosporansyrederivater gav føl-gende resultater: a) fra forbindelsen natrium-7-/T3-met<y>l-l,2,4-oksadiazol-5-<y>D-acetamido7cefalosporanat (slik som fremstilt i eksempel 10), ble den akutte toksisitet bestemt i mus (sveitsiske) ved hjelp av en intiaperitoneal administrering» LD^Qviste seg å vare større enn 6000 mg/kg (Cefalotin LO^q større enn 6000 mg/kg). Initial in vivo screening with respect to some of the prepared penicillanic acid and cephalosporanic acid derivatives gave the following results: a) from the compound sodium-7-/T3-meth<y>1-1,2,4-oxadiazole-5-<y>D -acetamido7cephalosporanate (as prepared in Example 10), the acute toxicity was determined in mice (Swiss) by means of an intraperitoneal administration» LD^Q was found to be greater than 6000 mg/kg (Cefalotin LO^q greater than 6000 mg/ kg).
I en beskyttelsesprøve ble ED^-verdiene for denne forbindelse funnet å være som angitt nedenfor: In a protection test, the ED^ values for this compound were found to be as given below:
Blodnivåer for den angitte prøvede forbindelse ..og av cefalotin ble bestemt etter intramuskulrpr administrering på 50 mg/kg av di3se forbindelser i en vandig oppløsning i kaniner. Etter en halv time ble det for forbindelsen Ifølge eksempel 10 Blood levels of the indicated test compound and of cephalothin were determined after intramuscular administration of 50 mg/kg of these compounds in an aqueous solution to rabbits. After half an hour it was for the connection According to example 10
funnet en verdi på 38,3 yug/ml og for cefalotin en verdi påfound a value of 38.3 yug/ml and for cephalothin a value of
33,9^ug/ral.33.9 µg/ral.
I urin ble 25,9$c av den administrerte forbindelse (iføl-ge eksempel 10) gjenfunnet, mens det for cefalotin ble gjenfunnet 22,2 % innen 6 timer. b) ED-Q-verdlen for natrium-7-/T3-metokcymetyl-l,2,4-oksadiazol-5-yljacetamido7cefolosporanat (fremstilt i eksempel 37) ble funnet In urine, 25.9% of the administered compound (according to Example 10) was recovered, while for cephalothin 22.2% was recovered within 6 hours. b) The ED-Q value of sodium 7-(T3-methoxymethyl-1,2,4-oxadiazol-5-ylacetamido7cefolosporanate (prepared in Example 37) was found
å vare 1,2 mg/kg i en beskyttelsesprøve mot en penicillin-iaot-standsdyktig Staphylococcuc aureus rase etter subkutaii administrering mens det for cefalotin ble funnet en verdi på 1,3 mg/kg. Forbindelsen ifølge eksempel 37 gav i prover med mus gode blodnivåer to last 1.2 mg/kg in a protection test against a penicillin-iot-resistant Staphylococcuc aureus race after subcutaneous administration, while for cephalothin a value of 1.3 mg/kg was found. The compound according to example 37 gave good blood levels in samples with mice
og en sterk urinaktivitet iaot patogene kimPeller. Forbindelsen kan helst brukes parenteralt. and a strong urinary activity iaot pathogenic germs. The compound can preferably be used parenterally.
c) ED^Q-verdien for natrium-7-/T3-etyl-l,2,A-oksadiaspl--5-yl)-acetamido7cefalosporanat (fremstilt ifølge eksemplene UL og 34) c) The ED^Q value of sodium 7-(T3-ethyl-1,2,A-oxadiaspl-5-yl)-acetamido7cephalosporanate (prepared according to Examples UL and 34)
blé funnet å være 4,4 mg/kg i en beskyttelsesprøve not en penicillin-motstaridsdyktig Staphylococcus aureus rase etter subkutan administrering, mens det for cefalotin ble funnet en verdi på was found to be 4.4 mg/kg in a protection test against a penicillin-resistant Staphylococcus aureus strain after subcutaneous administration, while for cephalothin a value of
1,3 mg/kg.1.3 mg/kg.
d) I mus ble det bestemt relativt høye blodnivåer og interessante'' d) Relatively high blood levels were determined in mice and interesting''
virkninger mot Proteus-raser, Salmonella-raser og penicillin» effects against Proteus strains, Salmonella strains and penicillin"
motstandsdyktige Staphylococcus-raser i urin etter parenteral administrering av forbindelsene: natrium-6-/X3-etyl-l, 2,4-oksadiazol-5-yl)acetainido7penicillanat natrium-6-/T5-metyl-l,2,4-oksadiazol-3-yl)acetamido7penicillanat . natrium-G-^iK-metyl-CF-metyl-l, 2,4-oksadiazol-5-yl) acetamido7-penicillanat 7-/X3- (2,6-diklorf enyl)-l, 2, A-oksadiazol-5-yl) acetåmido7cefalospor-ansyre. ■ ■ <,. resistant Staphylococcus races in urine after parenteral administration of the compounds: sodium 6-/X3-ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)acetainido7penicillanate sodium 6-/T5-methyl-1,2,4-oxadiazole -3-yl)acetamido7penicillanate . sodium G-[iK-methyl-CF-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)acetamido7-penicillanate 7-(X3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2,A-oxadiazol- 5-yl)acetamido7cephalosporanic acid. ■ ■ <,.
Eksempel 44Example 44
Fra penicilliner og cefalosporiner fremstilt ifølgo foregående eksempler ble det fremstilt siruper ved blanding av følgende bestanddeler: Syrups were prepared from penicillins and cephalosporins prepared according to the preceding examples by mixing the following ingredients:
Disse fremstilte siruper kan benyttes for oral.administrasjon. These prepared syrups can be used for oral administration.
Eksempel 45Example 45
Kapsler, som som aktiv bestanddel inneholdt et penicillin-eiler cefalosporln fremstilt ifølge foregående eksempler ble fremstilt på vanlig måte. Bestanddelene for disse kapsler er angitt nedenfor: Capsules, which as active ingredient contained a penicillin-eiler cephalosporin prepared according to the preceding examples, were prepared in the usual way. The ingredients for these capsules are listed below:
Disse kapsler kan benyttes for oral administrering. Eksempel 46 Tabletter som som aktiv bestanddel inneholdt et penicillin eller cefalosporln fremstilt ifølge foregående eksempler ble fremstilt på vanlig måte. Bestanddelene for tablettene er angitt nedenfor: These capsules can be used for oral administration. Example 46 Tablets which as active ingredient contained a penicillin or cephalosporin prepared according to previous examples were prepared in the usual way. The ingredients for the tablets are listed below:
Disse tabletter kan benyttes for oral administrasjon. These tablets can be used for oral administration.
Eksempel 47Example 47
Fra penicillinene og cefalosporinene fremstilt ifølge de foregående eksempler ble det fremstilt et tørt pulver for injeksjon på vanlig måte. En mengde på 100 - 2000 mg av det sterile natriumsalt av den angjeldende forbindelse ble aseptisk, ført inn i en ampulle egnet for injiserbare saarmensetninger under en nitrogenatmosfsare; Ampullene ble lukket ved hjelp av gurami-plater som ble festet i stilling ved hjelp av aluæiniumskjøtering-er for å eliminere utbytting av gasser eller gjennomtrengning av mikroorganismer. Før bruk ble pulveret oppløst i en egnet mengde sterilt og pyrogenfritt vann. From the penicillins and cephalosporins prepared according to the previous examples, a dry powder for injection was prepared in the usual way. An amount of 100-2000 mg of the sterile sodium salt of the subject compound was aseptically introduced into an ampoule suitable for injectable wound compositions under a nitrogen atmosphere; The ampoules were closed using gourami plates which were secured in position by means of aluminum joints to eliminate exchange of gases or penetration of micro-organisms. Before use, the powder was dissolved in a suitable amount of sterile and pyrogen-free water.
Claims (9)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NO762440A NO762440L (en) | 1972-12-22 | 1976-07-12 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB5952472A GB1459392A (en) | 1972-12-22 | 1972-12-22 | Heterocyclic compounds |
NO493373 | 1973-12-21 | ||
NO762440A NO762440L (en) | 1972-12-22 | 1976-07-12 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO762440L true NO762440L (en) | 1974-06-25 |
Family
ID=27260506
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO762440A NO762440L (en) | 1972-12-22 | 1976-07-12 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
NO (1) | NO762440L (en) |
-
1976
- 1976-07-12 NO NO762440A patent/NO762440L/no unknown
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4421912A (en) | Cephalosporin derivatives | |
AU740446B2 (en) | 2-oxo-1-azetidine sulfonic acid derivatives as potent beta-lactamase inhibitors | |
JPS5858354B2 (en) | Cephem derivatives | |
US4603129A (en) | Cephalosporin derivatives | |
JPS6337107B2 (en) | ||
FR2512449A1 (en) | CEPHALOSPORINE QUINOLINIUM-BETINES AND THEIR PHARMACOLIC APPLICATION | |
KR910000035B1 (en) | Cephalosporin compound and pharmaceutical composition thereof | |
CS232735B2 (en) | Method of making cephalosporine derivatives | |
IL39094A (en) | 7-(aminopyridiniumacetyl)-3-heterocyclylthiomethyl-cephalosporanic acid derivatives,their manufacture and pharmaceutical compositions containing them | |
SE458609B (en) | 7-ACYL-3-CARBAMOYLOXI-3-METHYL-CEFAM COMPOUNDS, AND PROCEDURES FOR PREPARING THEREOF | |
JPS6141517B2 (en) | ||
NO762440L (en) | ||
US4160829A (en) | Antibacterial 1,2,4-oxadiazolylacetamido cephalosporins | |
SU1249017A1 (en) | Cephalosporins as intermediate products in synthesis of cephalosporins possessing antibacterial properties | |
RU2201933C2 (en) | Antibacterial substituted 7-acylamino-3-(methyl-hydrazono)-methylcephalosporins, method of their preparing, pharmaceutical compositions based on thereof, intermediate compounds and method of treatment of diseases caused by microorganisms | |
NO762441L (en) | ||
US4971963A (en) | Cephem compounds, and use | |
US4683227A (en) | Antibiotic derivatives of 7β-[2-(thiazol-4-yl)acetamide]-3-chloro-3-cephem-4-carboxylic acids and compositions and method of use thereof | |
US3931170A (en) | 3-Heterothio derivatives of (carbamoylthioacetyl)cephalosporins | |
US3985740A (en) | 7-[D-(α-amino-α-phenyl-, 2-thienyl- and 3-thienylacetamido)]-3-(5-methylthiazol-2-yl)carbonylthiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acids | |
US4081441A (en) | Antibacterial agents | |
CA1149390A (en) | Clavulanic acid derivatives, a process for their preparation and their use | |
US4006230A (en) | 7-D-(α-acylamino-arylacetamido)-cephalosporanic acid derivatives | |
US4379924A (en) | Cephalosporin derivatives | |
DE2364129A1 (en) | PHARMACEUTICAL VALUABLE NEW 1,2,4OXADIAZOLYL ACETIC ACID DERIVATIVES AND THE PROCESS FOR THEIR PRODUCTION AND USE |