NO762292L - - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye forbindelser av formel I og deres egnede farmasøytiske salter, fremgangsmåte for fremstilling av disse, farmasøytiske komposisjoner.inneholdende disse og metoder for anvendelse av disse som anal-gesia i pattedyr.

hvor er hydrogen, C1 - Cg alkyl, -CH2Y hvor Y er C2- C& alkenyl eller C2~Cg alkynyl; hvor mer 1 eller 2, X er Cl, Br,.F,'CF3,. OCH3, CH3 , isopropyl, -NH2 eller -N(CH3)2, a =9, 1 eller 2;

eller cycloalkylmethyl av formelen

forutsatt at når R3er -F, må R4være -H.

Detaljert beskrivelse

Representative R^-grupper er methyl, ethyl, propyl, butyl, hexyl, allyl (-CH2.CH=CH2) , 2-butenyl, 3-butenyl, 4-heptenyl, 3,3-dimethylallyl [-CH2CH=C(CH3) 2], propargyl (-CH2C=CH), fenylpropargyl, heptynyl, benzyl, fenethyl, 4-fenyl-n-butyl[-CH2(CH2)3CgH5J , cyclopropylmethyl

[-CH2CH<tCH?)?] , cyclobutylmethyl-[-CH-CfK (CH2)3] , cyclohexyl-

methyl [-CH2CH<(CH2)5], furylmethyl

2-furylethyl 2-thienylethyl o p-methylfenethyl p-fluorfenethyl, p-methoxyfenethyl p-klorfenethyl p-aminofenethyl

, p-dimethylaminofenethyl

og cinnamyl (-CH2CH=CHC6H5).

Representative Ar-grupper er 3-hydroxyfenyl, 3-methoxyfenyl, 4-methoxyfenyl, 2-acetoxyfenyl, 2,3-dihydroxy-fenyl, 3,4-dimethoxyfenyl, 3,4-diacetoxyfenyl, 3-hydroxy-4-methoxyfenyl, 2-methoxy-3-acetoxyfenyl, 3-fluorfenyl og 4-fluorfenyl.

4a-aryl-cis-decahydroisokinolinene av formel I innbefatter forskjellige sterokjemiske isomerer som stammer fra

substitusjonen ved 6-stilling, og fra optisk asymmetri av den

hele struktur. Når monovalent R 2-substituenter ved 6-stilling

ér forskjellig (f.eks. når R 2er

krever rombetrakt-

ninger eksistensen av aksiale og ekuatoriale isomerer. I molekylet som en helhet, vil rombetraktninger fastslå eksistensen av d og 1 optiske isomerer. Disse er normalt tilstede som racemiske blandinger som kan oppløses ved kjente metoder

(Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw-Hill, 1962, s. 31).

Farmasøytisk egnede syreaddisjonssalter av disse forbindelser innbefatter de som fremstilles med fysiologisk akseptable syrer som er kjent innen faget, slike salter innbefatter hydroklorid, sulfat, fosfat, nitrat, citrat, maleat og lignende.

Foretrukne forbindelser

De analgesiske forbindelser som foretrekkes på grunn av deres høye aktivitetsgrad er de hvori R^er H og R^er m^OH eller m-OCH3.

Foretrukne av samme grunn er de forbindelser hvor R-^

er en substituert fenethylgruppe.

De mest foretrukne er følgende to forbindelser: . 4a-m-hydroxyfenyl-N-fenethyl-cis-decahydroisokinolin, 4a-m-hydroxyfenyl-N-(p-tolyl-3-ethyl-cis-decahydroisokinolin.

Synteser

Flertrinnsprosessen ifølge oppfinnelsen starter med 2-cyano-3-aryl-3-carbalkoxymethylcyclohexener som kan erholdes ifølge de fremgangsmåter som. er beskrevet av Boekelheide og Schilling (loe. eit.) med hensyn til 2-cyano-3-fenyl-3-carbethoxymethylcyclohexen (se eksempel 1, del A). Omsetning av st 2-cyano-3-aryl-3-carbalkoxymethylcyclohexen med hydrogenklorid i en lavere alkanol slik som ethanol gir et 4a-aryl-l,3-diketo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahydroisokinolin (se eksempel 1, del B). Disse 1,3-diketo-octahydroisokinoliner utviser en 4

strukturell orden av kondenserte ringer som krever dannelse av

trans-décahydroisokinolinstrukturer når 8, 8a-dobbel.tbindingen omdannes til en enkelbinding (se eksempel 1, del D, eksempel 6, del A). Et nøkkeltrinn ifølge oppfinnelsen er den nye isomeri-sering av et 1,3-diketo-trans-decahydroisokinolin til cis-isomeren i.nærvær av en relativt sterk base (eksempel 1, del E, eksempel 4., del A) .

Valget av de spesifike fremstillin<g>strinn som etter-følger den umiddelbare dannelse av et 1,3-diketo-l,2,3,4,4a,5,-6,7-octahydroisokinolin avhenger av det spesifike 4a-aryl-cis-decahydroisokinolinderivat pm ønskes. Reaksjonsrekkefølgen innbefatter minst tre trinn, A, B og C som er . illustrert nedenfor.. Forbindelser som ikke har noen umettede carbon-til-carbon-bindinger i R 1 (R la i prosesstri.nnene) fremstilles ved trinnene A, B-l og C. Forbindelser med mettede eller umettede carbon-til-carbon-bindinger. i R1 fremstilles ved trinnene A, B-2 og C.

R la I reaksjonsvei B-l er det samme som R 1 med det unntak at den ikke innbefatter umettede grupper slik som alkenyl eller alkynyl. Disse grupper synes å gjennomgå reduksjon til.alkyl, samtidig, med reduksjonen av 8,8a-bindingen, når man går fra forbindelse 3 til forbindelse 4. Far således å oppnå forbindelser av formel II hvor R"*" har alkenyl-eller alkynylbindinger, følges reaksjonsvei B-2. I denne reaksjonsvei reduseres 8,8a-bindingen. i forbindelse 2 først og det resulterende trans-produkt (6) omsettes deretter med R1Er/ R<1>! aller mésylater under dannelse av cis-produktet 5 hvori R1.har alkenyl- eller alkynylgrupper. Reaksjonsvei B-2 innbefatter muligheten av isolering av N-usubstituert cis-imid fulgt av normal N-alkylering med enten en mettet eller umettet R"*"-gruppe. I de foregående formler 1 til og med 8 har gruppene R1 de tidligere angitte betydninger. R<5>er

hvori R 7 er hydrogen, F eller metho.xy, R 8 er H eller methoxyl, forutsatt at når R<7>er F, erR<8>lik H.

I trinn A anvendes en reaktant R^OH som også er reaksjonsmed.ium vanligvis i overskudd, men for å sikre maksimalt utbytte skal den anvendes i en mengde på minst 1 mol pr. mol cyanoester. Likeledes kan HCl-reaktanten anvendes i overskudd men for å sikre maksimalt utbytte skal den være tilstede i en mengde på minst 1 mol pr. mol cyanoester. Reaksjonen ut-føres i væskefase under vannfri betingelser. Reaksjonstemperaturen skal være i området fra 50 til 120° C. Reaksjonstryk-ket er ikke kritisk, vanligvis anvendes atmosfæretrykk av hen-siktsmessige grunner, men det skal være i overensstemmelse med-oppnåelsen av den angitte.reaksjonstemperatur.

I trinn B-l for omdannelse av 2 til 3, eller i trinn . B-2 for omdannelse av 2 til 6, kan ethvert reaktivt alkylerende middel anvendes, slik som hydrocarbyljodid, bromid, mesylat,

tosylat, azid og lignende. Alkyljodider, bromider, mesylater,

.tosylater og azider er innbefattet og hydrocarbylgruppen til-svarer R"*" i den generelle formel I. Enhver base som er is tand til åjtrekke ut et proton fra imidet er tilfredsstillende. Eksempler er alkalimetallhydrider (natriumhydrid eller kalium-hydrid) i aprotiske media (dimethylformamid, hexamethylfosfor-amid, dimethylsulfoxyd); alkoxyder i aprotiske eller alkoholis-

ke løsningsmidler slik som f.eks. natriumethoxyd i ethandl og kalium t-butoxyd i ethanol. Mesylater (Ms = mesylgruppe = Jnethansulfonylgruppe) er beskrevet i Fieser and Fieser,

Advanced Organic Chemistry, 1961, s. 292, 293 og 319. Hydro-carbylbromider, jodider eller mesylater er lett tilgjengelige som angitt i den etterfølgende tabell (tabell I).

I reaksjonsveiene B-l og B-2 anvendes en relativt

siterk base med eller uten et inert oppløsningsmiddel. Representative sterke baser innbefatter alkalimetallhydroxyder slik som natriumhydroxyd, kaliumhydroxyd og lithiumhydroxyd; alkali-jrtetallalkoxyder hvori alkoxydgruppen inneholder 1-4 carbon-atomer slik som natriummethoxyd, kaliumethoxyd, lithiumprop-

oxyd og lignende. Et inert løsningsmiddel kan anvendes om ønsket, innbefattet er lavere alkanoler, f.eks. methanol,

ethanol, t-butanol og lignende. Reaksjonstemperaturen kan varie°re fra romtemperatur til reaksjonsblandingens tilbakeløps-temperatur.

Fremstilling av et 2-cyano-3-fenyl-3-carbalkoxy-methylcyclohexen innbefatter Boekelheide og Schiliing-prosedyren preliminærtrinn som starter med cyclohexan som følger: a. Cyclohexanon 2-klorcyclohexanon (Horning, Qrganic Syntheses y Coll. Vol. III, 1955, s.188).

b. 2^klorcyclohexanon 2-fenylcyclohexanon [Newman et al. J. , Am. Chem-, Soc. 66 , 1551

(1944)J . c. 2-f enylcyclohexanon 2-f enyl-2-carbethoxycyclo-hexanon, Newman et al, Chem. Soc. 69, 942 (1947)] d. 2-fenyl-2-carbethoxycyclohexanon -*■. 2-cyano-3-fenyl-3-carbethoxycyclohexen.

Sluttprodukter svarende til formel I inneholder visse grupper R 2 som ikke synes å være forenlig med kjemien ved prosesstrinnene. R5-grupper som er stabile ved de forskjellige prosesstrinn anvendes i prosessen og ved slutten av syntesen omdannes disse til R 2-grupper.. De ovenfor angitte preliminærtrinn er til hjelp ved fremstilling av 'forskjellige ekvivalenter definert ved forskjellige verdier for Ar og R i generell formel 1 ved å starte med egnede substituerte cyclohexanoner i trinn (a) og med egnede substituerte arylmagnesiumbromider som mellomprodukter i trinn (b). Således kan 4-methylcyclohexanon og 4-methoxycyclo-hexanon, som er kommersielt tilgjengelige, anvendes som hoved-utgangsmaterialer for å fremstille forbindelser av formel I hvori R 2 er henholdsvis

Forbindelsene av formel I hvori'R2 (R i prosessbeskrivelsen) er tjener som mellomprodukter for formel I hvori R hadde andre verdier. Den etterfølgende tabell (tabell II) viser ytterligere R 2-verdier og kjente metoder for erholdelse av disse. Likeledes vil anvendelse av egnede substituerte fenylbromider ved fremstilling av arylmagnesiumbromid-Grignard-reaktanten for trinn (b) lede til tilsvarende Ar-grupper (Ar"*" i prosessbeskrivelsen) i produkter av formel I. Den følgende tabell (tabell III) viser aktuelle Ar^-grupper .med substituent R 7 og R 8-grupper som ovenfor definert.

Forbindelser hvori Ar"*" har methoxyl-substituenter

(som i tabell III) tjener som mellomprodukter for forbindelser av formel I hvori Ar har hydroxyl- eller acetoxyl-substituenter2ved anvemdelser av metoder for omdannelse av R 5-grupper til R -grupper som vist i tabell II. Dette synes nødvendig da visse substituenter slik som OH må innføres ved slutten av syntesen. Således inneholder Ar"<*>"en methoxyl,

eller "maskert hydroxyl", som deretter omdannes til OH.

Prosesstrinnene A, B-l og C er illustrert ved eksemplene 1 - 3. og prosesstrinnene A, B-2 og C er illustrert ved eksemplene 4 - 7 etc. I.de etterfølgende eksempler er alle mengder på vektbasis og temperaturene er angitt i °C om ikke annet er angitt. Nmr spektra var ved 60 H og resonanseposisjonen er beskrevet som eps eller i ppm fra tetramethylsilan (tms). Eksempel 1 N- methvl- 4a- fenyl- cis- decahydroisokinolin A. 2- cyario- 3- fenyl- 3- carbethoxymethylcyclohexen 90 g (0,346 mol) 2-carbethoxymethyl-2-fenylcyclo hexanon (Boekelheide et al.\, 200 ml hydrogencyanid og 12 dråper av en mettet vandig løsning av kaliurncyanid blé omrørt ved 0° C over natten. 15 dråper konsentrert svovelsyre ble deretter tilsatt og overskudd hydrogencyanid fordampet. Det urene cyanohydrin ble tatt opp i ether og vasket med kald 10 %-ig svovelsyreløsning, deretter tørket med Na2S04og fordampet. Restoljen ble oppløst i 500 ml pyridin og 100 ml fosforoxyklorid ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt under nitrogenatmosfære ved tilbakeløpskjøling i 5 timer og fikk deretter stå ved 25°.C over natten. Den ble deretter forsiktig heldt over i en blanding av 2 liter isvann og 400 ml konsentrert saltsyre og ekstrahert med ether. Ethérekstrakten ble vasket med fortynnet saltsyre, vann og saltvann og deretter tørket (Na2S04) og fordampet. Restoljen ble destillert og ga 45 g lys gul væske med kokepunkt 135° C (0,20 mm), identifisert som 2-cyano-3-fenyl-3-carbethoxymethylcyclohexen. NMR (CDC13)(<2>): triplet ved 64, 71, 78 eps, 3H (-OCH2CH3); methylen-konvolutt fra 70 - 150 eps, ca. 6H; singlet ved 178 eps, 2H (-C-CH2-C02-)} kvartett ved 234 , 242, 249 , 256', 2H (-OCH2CH3); triplet ved 406, 410, 414, 1H (H><=;>—< ); . singlet ved 436 eps, 5H (aromatisk H). IR. (rent): 4,50 y (C=N); 5,5 og 5,85 y (lacton-urenhet); 5,75 y (-C02-). B . 4a- f enyl- 1, 3- dikéto- l , 2, 3f4, 4a, 5, 6 , 7- octahydroisokino. lin 50 g av produktet fra del A løst i en minimal mengde av absolutt ethanol ble tilsatt til 2,5 liter absolutt ethanol som på forhånd var mettet med vannfri hydrogenklorid. Løsnin-gen ble kokt under tilbakeløpskjøling i nitrogenatmosfære i 48 t±rner. Den ble deretter avkjølt og konsentrert til ca. 300 ml på en rotasjonsfordamper. Ved avkjøling utfeltes et hvitt krystallinsk fast materiale som ble filtrert, vasket med kald ethanol og tørket til et utbytte på 25 g (56 %) 4a-fenyl-1,3-diketo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahydroisokinolin, sm.p. 241 - 243°C. (2)

Topper angitt i eps fra tetramethylsilan (TMS)..

Analyse: Beregnet for C15H15N02: C 74,65, H 6,26, N 5,81

Funnet : C 74,67, H 6,25, N 5,65.

C. N-methyl-4a-fenyl-l,3-diketo-l,2,3,4,4a,5,6,7-octahydroisokinolin

7,20 g (29,9 mmol) av produktet fra del B i 50 ml tørr dimethylformamid ble tilsatt til 1,58'g av en-55,5 %-ig suspensjon av natriumhydrid i mineralolje (36,5 mmol NaH) mens reaksjonsblandingen ble holdt ved 70° C under nitrogenatmosfære. Når utviklingen av hydrogen avtok (ca. 1 time) ble reaksjonsblandingen kjølt til 25° C og en løsning av 8,52 g (60 mmol)

methyljodid i 20 ml dimethylformamid ble dråpevis tilsatt. Blandingen ble deretter oppvarmet til 90 - 100° C i.2 timer, hvoretter den ble avkjølt, heldt over i isvann og ekstrahert med ether. Etheren ble fordampet og residuet omkrystallisert fra ethanol under dannelse av 6,56 g (86 %) N-methyl-4a-fenyl-1,3-diketo-l, 2 ,3,4,4a,5 , 6,7-octahydroisokinolin fremstilt.

Analyse: Beregnet for C16H1702N: C 75,27, H 6,71, N 5,49

Funnet : C 75,22, H 6,71, N 5,71

Ved anvendelse av den samme prosedyre men ved å anvende cyclohexylmethylbromid istedenfor methyljodid, ble N-cyclohexylmethyl-4a-f enyl-J., 3-diketo-l, 2 , 3 , 4 , 4a, 5 , 6 , 7-octahydroisokinolin fremstilt. Ved tilsvarende å anvende cyclopropyl-methylbromid og cyclobutylmethylbromid istedenfor methyljodid, ble N-cyclopropylmethyl-4a-fenyl-1,3-diketo-l,2,3,4,4a,5,6,7-octahydroisokinolin og N-cyclobutylmethyl-4a-fenyl-1,3-dikéto-1,3,3,4,4a,5,6,7-octahydroisokinolin fremstilt.

D. N- methyl- 4a- fenyl- 1, 3- diketo- trans- decahydroisokinblin

En blanding av 2,0 g (7,85 mmol) av produktet fra del C, 175 ml absolutt ethanol og 300 mg 5 % palladium-på-carbon ble rystet under et hydrogentrykk på 2,81 kg/cm2 i 24 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og løsningen fordampet fra filtratet. Omkrystallisering av residuet fra ethanol ga 1,8 g (90 %) N-methyl-4a-fenyl-1,3-diketo-trans-decahydro-isokinolin, sm.p. 151 - 153° C.

Analyse: Beregnet for C16H18N02: C.74 ,66 , H 7,44, N 5,.44

Funnet: C 74 ,74 ,. H 7,66, N 5,33,

På analog måte ga reduksjonen av de N-hydrocarbyl-4a-fenyl-1,3-diketo-l,2,3,4,4a,5,6,7-octahydroisokinoliner som er beskrevet i del C, N-cyclohexylmethyl-4a-fenyl-1,3-diketo-trans-decahydroisokinolin, N-cyclopropyImethy1-4a-fenyl-1/.3-diketo-trans-decahydroisokinolin og N-cyclobutylmethyl-4a-fenyl-1,3-diketo-trans-decahydroisokinolin.

E. N- methyl- 4a- fenyl- 1, 3- diketo- cis- decahydroisokinolin

2,0 g N-methyl-4a-fenyl-1, 3-diketo-trans-decahydroisokinolin i 100 ml methanol ble behandlet med 400 mg natriummethoxyd og blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 30 minutter. Den fikk stå over natten ved 25° C og ble deretter heldt over i IN saltsyre og ekstrahert med ether. Etherekstråk-tene ble vasket henholdsvis med vann og saltvann og deretter tørket (MgSO^) og etheren ble fordampet til et utbytte på 1,9 g av en olje. NMR (CDC13): methylen-konvolutt fra 70 til 140 eps (8H)^ singlet ved 177 eps (3H); multiplet ved 145 til 205 eps (3H); singlet ved.434 eps (5H).

Et forsøk i liten måletstokk (40 mg forbindelse 1,

1 ml methanol og 10 mg natriummethoxyd) utført i et nmr-rør hvor spektra ble tatt ved faste intervaller, viste klart den gradvise forsvinning av N-methyl-resonansen av utgangsforbin- delsen 1 og tilsynekomst av en ny N-methyl-resonans på grunn av cis-forbindelsen. Det aromatiske proton-resonartsmønster undergikk også en forandring i overgangen fra trans- til cis-konformasjon. Følgelig ble den ovenfor angitte olje antatt å være N-methyl-4a-fenyl-1 ,-3-diketo-cis-decahydroisokinolin. F. N- methyl- 4a- fenyl- cis- decahydroisokinolin

1,9 g N-methyl-4a-fenyl-1,3-diketo-cis-decahydroisokinolin i 75 rnl vannfri tetrahydrofuran ble behandlet med 2,0 g lithiumaluminiumhydrid og kokt under tilbakeløpskjøling over natten. Reaksjonen ble stoppet ved sukssesiv tilsetning av 2,0 ml vann, 2,0 ml 15 % natriumhydroxyd bg tilslutt 6,0 ml vann. De uorganiske salter ble filtrert og'vasket godt med ether.

De kombinerte filtrater ble fordampet til et utbytte på 1,6 g av en olje som ble fordampningsdestillert, k.p. 125° C (0,05 mm), nQ 20 1,5514 og identifisert som N-methyl-4a-fe■ nyl-cis-decahydroisokinblin.

Analyse: Beregnet for C_6H23N: C 83,77' H 10,10, N .6,11.

Funnet: C 83,74, H 10,11, N 6,07

83,41 10,11

Eksempel 2

N- methyl- 4a-( m- methoxyfenyl)- cis- decahydroisokinolin

A. 2- cyano- 3- carbethoxymethyl- 3-( m- methoxyfenyl)- cyclohexen

En blanding av 25 g (86,3 mmol) 2-carbethoxymethyl- 2-(m-methoxyf enyl) -cyclqhexanon, Langlois et al., Tetrahedron 27, 5641 (1971>, 100 ml hydrogencyanid og 4 dråper av en mettet vandig kaliumcyanidløsning ble omrørt ved 0° C under nitrogen i 24 timer. Etter denne tid ble 5 dråper konsentrert svovelsyre tilsatt og overskudd hydrogencyanid ble fordampet. Restoljen ble tatt opp i ether og vasket med 10%-ig vandig svovelsyre og deretter med saltvann, tørket (MgS04) og etheren fordampet. Det således erholdte urene cyanohydrin ble tatt opp i 17 5 ml pyridin, 35 ml fosforoxyklorid ble tilsatt og løsningen ble om-rørt ved tilbakeløpskjøling under nitrogen,i 3 timer. Den ble deretter avkjølt og- heldt over i en blariding av 500 ml isvann og 100 ml konsentrert saltsyre og den resulterende blariding ble ekstrahert med ether. Etter vasking av etherekstraktet med saltvann, tørking og konsentrering ble det erholdt 2 2 g av urent produkt. Dette ble destillert ved kortveisdestillasjon til et utbytte på 16 g med kokepunkt 166° C (0,5 mm). Det infrarøde spektrum for dette materiale indikerte at det var 2-cyano-3-carbethoxymethyl-3-(m-methoxyfenyl)-cyclohexen med en liten mengde av urenhet, sannsynligvis et lacton, med bånd ved 5,50 u og 5,85 y. Dette materiale ble betraktet å ha.tilstrek-kelig renhet for å anvendes i det etterfølgende trinn.

Analyse: Beregnet for<C>18<H>2103N: C 72,20, H 7,07, N 4,68

Funnet: C 72,22, H 7,13, N. 4,10

B. 4a-(m-methoxyf enyl)-1,3-diketo-l, 2 ,3 ,4 , 4a,.5 , 6 , 7-octa-hydrbisokinolin

16 g (53,5 mmol) av produktet fra del A løst i absolutt ethanol ble tilsatt til 1,5 liter absolutt ethanol som på forhånd var mettet med vannfri hydrogenklorid. Løsningen ble kokt under tilbakeløpskjøling under nitrogen i 48 timer og fikk deretter stå ved 25° C i. 24 timer. Den ble konsentrert på en rotasjonsfordamper til 500 ml, avkjølt i is og det resulterende krystallinske bunnfall ble filtrert til et utbytte på 8,0 g (55 %) av 4a-(m-methoxyfenyl)-1,3-diketo-l,2,3,4,4a,5,6,7-octahydroisokinolin, sm.p. 230 - 232° C. Analyse:.Beregnet for C16H17N03: C 70,83, H 6,31, N 5,16 Funnet: C 70,97, H 6,33, N 5,59 C. N-methyl-4a-(m-methoxyfenyl)-1,3-diketo-l,2,3,4,4a,5,6,7- octahydroisokinolin

4,07 g (15 mmol) av produktet fra del B i 50 ml tørr dimethylformamid ble sat^t til en blanding av 790 mg av en . 55 %-ig suspensjon av natriumhydrid (18,1 mmol NaH) i mineralolje i 25 ml dimethylformamid mens temperaturen på reaksjonsblandingen ble holdt ved 60 - 70° C under nitrogenatmosfære. Etter at tilsetningen var fullført ble reaksjonsblandingen oppvarmet til 90° C i 2 timer, etter hvilket tidsrom utviklingen av hydrogen hadde avtatt. Reaksjonsblandingen ble deretter av-kjølt til 30° C hvoretter en løsning av 4,25 g (30 mmol) methyljodid i 10 ml dimethylformamid ble dråpevis tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til 90 - 100° C i 2 timer, ble deretter avkjølt og heldt over i isvann og ekstrahert méd ether. Etherekstraktene ble vasket med vann, tørket (MgSO^) og fordampet. Residuet ble omkrystallisert fra ethanol under dannelse av krystallinsk N-methyl-4a-(m-methoxyfenyl)-1,3-diketo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahydroisokinolin (3,8 g, 89 %), sm. p.

139 - 141° C.

Analyse: Beregnet for C17HlgN03: C 71,54, H 6,71, N 4,91

Funnet: C 71,58, H 6,93, N 4,94 D. N-methyl-4a-(m-methoxyfenyl)-1,3-diketo-trans-decahydroisokinolin ,

o

3,2 g (11,21 mmol) av produktet fra del C, 100 ml iseddik, 50 ml dioxan og 700 mg 5 % palladium-på-carbon ble ris-tet under et hydrogentrykk på 2,81 kg/cm 2i 24 timer. Katalysatoren ble deretter filtrert ifra og vasket godt med dioxan, og det kombinerte filtrat ble konsentrert til en klar olje med et utbytte på 3,2 g (99,4 %). Produktet var rent N-methyl-4a- . (m-methoxyfenyl)-1,3-diketo-trans-decahydroisokinolin som be-stemt ved tynnskiktskromatografi (20 % ether-benzen på silicagel-plater) og ved dets nmr spektrum. NMR (CDCI3 l: kompleks multiplet ved 50 - 150 eps fra TMS (9H, -CH9- og -C1-H); kvartet ved 148, 163, 173, 189 eps (2H, -CH2-CO-), singlet ved 180 eps (3H, NCH3), singlet ved.220 eps (3H, OCH3), multiplet ved 397 - 420 eps (4H, Ar-H).

E.. N-methyl-4a-(m-methoxyfenyl)-1,3-diketo-cis-decahydroisokinolin

En løsning av 4,6 g (1,6 mmol) av N-methyl-4a-(m-methoxyfenyl)-1,3-dikato-trans-decahydroisokinolin og 1,84 g (3,4 mmol). natriummethoxyd i 150 ml methanol ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble heldt over i 150 ml isvann og ekstrahert med ether, og de kombinerte ekstrakter ble vasket med 3N saltsyre og mettet natriumbicarbonat, tørket (Na2S04) og inndampet. Det urene produkt var en hvit viskøs olje (3,8 g).. Tynnskiktskromatografi på silicagel, eluering med 10 % ether/benzen viste en hovedflekk (Rf 0,31) og en mindre komponent (R_- 0,07). Hovedkomponenten, N-methyl-4a-(m-methoxyfenyl)-1,3-diketo-cis-decahydroisokinolin, ble klart fraskilt ved preparativ tykkskiktskromatografi og isolert som en: f arveløs olje.

NMR: 7,2 (q, J = 8, 1H, Ar-H), 7,0 - 6,65 (m's, 3H, Ar-H), 3,76 (s, 3H, -OCH3), 3,0 (s, 3H, NCH3), 3,15 - 2,95 (m, 2H, -CH2CO-), 3,4 - 3,2 (br, m, 1H, -CH-) 2,2 - 1,4. (m's, 8H,

-CH2-).

F. N- methy1- 4a-( m- methoxyfenyl)- cis- decahydroisokinblin

En løsning av 3,8 g (1,3 mmol) N-methyl-4a-(m-methoxyfenyl)-1,3-diketo-cis-decahydroisokinolin i 50 ml tørr tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt til en omrørt suspensjon av 3,8 g lithlumaluminiumhydrid. i 25 ml tetrahydrofuran under nitrogenatmosfære. Når tilsetningen var fullført ble reaksjonsblandingen kokt under tilbakeløpskjøling over natten, deretter avkjølt og overskudd hydrid ødelagt ved dråpevis tilsetning av 3,8 ml vann, 3,8 ml 3N natriumhydroxyd og 11,4 ml vann.. Det resulterende hvite salt ble filtrert fra og vasket med ether. Den organiske løsning ble tørket (Na2S04) og fordampet og ga 2.5 g av en opak olje. Denne ble fordampningsdestillert ved 50° C ved 0,3 mikron Hg. Produktet ble isolert som en farveløs viskøs olje identifisert som N-methyl-4a-(m-methoxyfenyl)-cis-decahydroisokinolin, utbytte 2,38.g.

HRMS: Beregnet MW for C^H^NO: 259. 19.35 målt: 259.1936 NMR: 7,27 (t, J = 8, 1H, Ar-H), 7,18 - 6,95 (m's, 2H, Ar-H), 6,73 (d x t, J = 7,5, 2, IR, Ar-H), 3,78 (s,.3H, -OCH3), 2.6 - 2,3 (sh, m, 4H, -CH2-), 2,23 (s, 3H, -NCH3), 2,0 - 1,2

(m, 11H, -CH2, -CH-).

Eksempel 3

N- allyl- 4a-( m- methoxyfenyl)- cis- decahydroisokinolin

A. 4a-( m- methoxyfenyl)- 1, 3- diketo- trans- decahydroisokin olin

En løsning av 6,0 g 4a-(m-methoxyfenyl) -1,-3-diketo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahydroisokinolin i 250 ml iseddik.ble behandlet med 1 g 5 % palladium-på-carbon og blandingen ble hydrogenert under et hydrogentrykk på 2,81 kg/cm 2 i 24 timer i en, Parr-rister. Katalysatoren ble deretter filtrert fra og filtratet fordampet. Residuet 4a-(m-methoxyf enyl).-1,3-diketo-trans-decahydroisokinolin, ble omkrystallisert fra ethanol og hadde e.t smeltepunkt på 189 - 190° C.

Analyse: Beregnet for' C16H19N03: C 70'31'H 7'01'N 5/12

Funnet: C 70,60, H 7,01, N 5,05

70,46 7,02 5,13

B. N-allyl-4a-(m-methoxyfenyl)-cis-1,3-diketodecahydroisokiriolin

4/5 g (16/5 mmol) av produktet fra del A i 70 ml tørr dimethylformamid ble dråpevis tilsatt til 880 mg av en 55 % suspensjon av natriumhydrid i mineralolje i 30 ml dimethylformamid ved 70 - 80° C. Blandingen ble oppvarmet til 70° C og omrørt i 1 time. Den ble deretter .avkjølt til 3 5° C hvoretter 2,02 (16,7 mmol) allylbromid i 30 ml dimethylformamid ble dråpe-, vis tilsatt. Etter oppvarming av reaksjonsblandingen ved 90 - 110° C i 2 timer og henstand ved 25° C over natten ble den heldt over i iskald 1 %-ig saltsyre og ekstrahert med ether.

De organiske ekstrakter ble vasket med vann, saltvann og deretter tørket (magnesiumsulfat). Fordampning-av etheren ga 5,6 g urent produkt som ble kromatografert på 200 g "Florisil" og eluert med 5 % aceton-hexan til et utbytte på 4,0 g N-allyl-4a-(m-methoxyfenyl)-cis-1,3-diketodecahydroisokinolin (olje) som ble fordampningsdestillert, k.p. 160° C (0,05 mm).

Analyse: Beregnet for C19H23C>3N: C 72,81, H 7,40, N 4,47

Funnet: C 72,62, H 7,50, N 4,48

72,46 7,37

Behandling av en prøve av allylderivatet fremstilt som ovenfor angitt med natriummethoxyd i methanol (både ved romtemperatur og tilbakeløpstemperatur) eller med kalium-t-butoxyd i THF etterlot prøven fullstendig uforandret, hvilket bekreftet at cis-derivatet var blitt dannet først. Dette ble også bekreftet ved spektralanalyse. NMR: 7,2 (q, J=8, 1H, Ar-H), 7,05 - 6,75 (m, 3H, Ar-H), 5,9 - 5,3 (m, 1H, -CH=),'

5,1 - 4,5 (m, 2H, =CH_), 4,4 - 4,15 (m, 2H, n-CH2~), 3,75 (s,

3H, -OCH3)/3,4 - 2,6 (m's, 3H, -CH2CO og -CHCO) , 2,1 - 1,4 (m, 8H, -CH2-).

C. N- ally1- 4a-(m-methoxyfenyl)- cis- décahydroisokinolin

4,0 g (12,8 mmol) av produktet fra del B i 75 ml natrium-tørket tetrahydrofuran ble behandlet med 4,0 g (105

mmol.) lith-iumaluminiumhydrid under nitrogen, og blandingen ble omrørt og kokt under tilbakeløpskjølnjng i 24 timer. Den fikk avkjøles og ble deretter behandlet henholdsvis med 4,0 ml vann, 4,0 ml 15 %-ig vandig natriumhydroxyd og tilslutt med 12,0 ml

vann. De utfelte uorganiske salter ble filtrert fra og vasket godt med ether.. De kombinerte filtrater ble tørket over vannfritt kaliumcarbonat og ga etter fordampning av etheren 3,27 g N-allyl-4a-(m-methoxyfenyl)-cis-decahydroisokinolin (olje) som ble fordampningsdestillert, k.p. 150° C (0,05 mm).

NMR (CDCI3) : kompleks multiplet ved 70 til 190 eps fra TMS (methylen H, 17H), singlet ved 234 eps (3H, OCH3), multipletter ved 300 - 350 eps (vinyl H) og multipletter ved 405 til 460 eps (aromatisk H).

IR: 6,10- y (C-C), 6 ,25, 6 ,35 u (Ar).

Eksempel 4 N- fenethyl- 4a-( m- methoxyfenyl)- cis- decahydroisokinolin

A. N-fenethyl-4a-(m-methoxyfenyl)-1,3-diketo-cis-decahydroisokinolin

10,0 g (37 mmol) 4a-(m-methoxyfenyl)-1,3-diketo-trans-decahydroisokinolin i 250 ml vannfri dimethylformamid ble tilsatt under omrøring til en suspensjon av 2,8 g (55,5 mmol) av 50 %-ig natriumhydrid i mineralolje (vasket med pentan) i 125 ml vannfri dimethylformamid oppvarmet til 50° C under nitrogen. Blandingen ble oppvarmet til 90° C i 2 timer, ble deretter av-kjølt til 40° C under hvilket tidsrom en løsning av 14,0 g (74 mmol) fenethylbromid i 20 ml vannfri dimethylformamid ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 90° C over natten. Den avkjølte løsning.ble heldt over i isvann og ekstrahert med ether. Fordampning av etheren ga en olje som ble renset ved kolonnekromatografi (Silicar CC-7, eluering med aceton-benzen). Hovedfraksjonen ble identifisert som N-fenethyl-4a-(m-methoxyfenyl)-1,3-diketo-cis-decahydroisokinolin.

NMR (CDC13): 7,2 - 7,0 (m,-6H), 6,95 - 6,6 (m, 3H), 4,0 -

3.7 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,2 - 2,8 (m, 3H), 2.8 - 2,35 (m, 2H), 2,0 - 1,3 (m, 8H) .

B. N- fenethyl-( m- methoxyfenyl)- cis- decahydroisokinolin

5,0 (13,3 mmol) av produktet fra del A i 200 ml natrium-tørket tetrahydrofuran ble satt til en omrørt suspensjon av 5,0. g lithi.umaluminiumhydrid i 80 ml tetrahydrofuran under nitrogenatmosfære, og blandingen ble omrørt under tilbake-løpskjøling i 20 timer. Den ble avkjølt og behandlet henholdsvis med 5,0 ml vann, 5,0 ml•3N natriumhydroxyd og 15,0 ml vann. De uorganiske salter ble filtrert og vasket med ether. De kombinerte filtrater ble fordampet og residuet, N-fenethyl-4a-(m-methoxyfenyl)-cis-decahydroisokinolin (olje), ble fordamp-ningsdestillért, k.p. 70° C (0,002 mm). NMR (CDCI3): 7,21 (s, 5H), 7,3 - 6,88 (m, 3H), 6,8 - 6,55 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,9 - 2,3 (m, 8H), 2,1 - 1,1 (m, 11H). Analyse: Beregnet for C24H3lNO: C 82,47, H 8,94, N 4,01 Funnet: C 82,21, H 9,06, N 3,96 82,25 9,04 3,98 Eksempel 5 N- fenethyl- 4a-( m- hydroxyfenyl)- cis- decahydroisokinolin

1,49 g (4,28 mmol) N-fenethyl-4a-(m-methoxyfenyl)-cis-decahydroisokinolin ble blandet med 3,0 g (25,9 mmol) pyridinhydroklorid og omrørt under nitrogen i 1 time samtidig som det ble oppvarmet til 190° C. Etter avkjøling ble den faste blanding oppløst i kloroform og kloroformløsningen ble vasket med vann, tørke11 (Na2SO^) og fordampet. Residuet ble fordampningsdestillert, k.p. 95° C (0,0002 mm) som ga et glass (sm.p. 70 - 80° C) som ble identifisert som N-fenethyl-4a-(rn-hydroxyf enyl) -ci.s-decahydroisokinolin-hydrokloridsalt.

NMR (CDCI3) ' 7'17 (s'5H) ' 7'3"6'6 ("i' 4H> ' 3' 1 2'5 <m'

9H), 2,3 - 1,2 (m, 10H).

Eksempel 6

N- methyl- 4a( p- fluorfenyl)- cis- decahydroisbkinolin

A. 2-( p- fluorfenyl)- cyclohexanon

Grignard-reagenset fremstilt ved tilsetning av 210 g p-fluorbrombenzen i .800 ml vannfri ether til 29,1 g magnesium-spon i 50 ml ether ble tilsatt under avkjøling for å holde temperaturen på reaksjonen mindre enn 15° C, til en løsning av 158,4 g 2-klorcyclohexanon i 800 ml vannfri benzen. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25° C i 18 timer og etheren ble destillert fra og den resulterene benzenløsning kokt under tilbake-løpskjøling i 24 timer. Den ble deretter heldt over i en blanding av 1 liter vann og 200 ml saltsyre og ekstrahert med ether. Etter fordampning av etheren ble residuet destillert under dannelse av 117 g (51 %), k.p. il5° C (0,2 mm). Materialet stivnet

ved henstand og ble omkr.ystallisert fra hexari, og hadde smeltepunkt på 56 - 59° C.

Analyse: Beregnet for C12H13FO: C 74,98, H 6,82

Funnet: C 74,24, H 6,83

B. 2-( p- fluorfenyl)- 2- carbethoxymwthylcyclohexånon

117 g av produktet fra del A i 120 ml vannfri tetrahydrofuran ble tilsatt til natriumamid (fra 14,7 g natrium) i 2000 ml flytende ammoniakk. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 90 minutter hvoretter 68 ml ct-bromethylacetat ble tilsatt i

løpet av 4 5 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer hvoretter ammoniakken fikk langsomt fordampe. 100 ml methanol og 1000 ml vann ble tilsatt til residuet. Ekstraksjon med ether ga produktet som etter destillasjon ga 115,4 g (68 %), k.p. 134° C (0,25 mm).

Analyse: Beregnet for C16H1SF03: C 69,05, H 6,88

Funnet: C 68,97, H 6,95

C. 2- cyano- 3-( p- fluorfenyl)- 3- carbethoxymethylcyclohexanon

50 g av produktet fra del B ble omsatt på samme

måte som beskrevet i eksempel 1, del A, med 200 g hydrogencyanid og 12 dråper mettet vandig kaliumcyanid. Omsetning av produktet ved denne reaksjon med fosforoxyklorid i pyridin (som beskrevet i eksempel 1, del A) ga 2-cyano-3-(p-fluorfenyl)-3-carbethoxycyclohexen. Utbytte 33 g, k.p. 160° C )0,35 mm). D. 4a-(p-fluorfenyl)-1,3-diketo-l,2,3,4,4a,5,6,7,.

octahydroisokinolin

75 g av produktet fra-del C ble tilsatt til 500 ml vannfri ethanol mettet med vannfri hydrogeriklorid og blandingen kokt under tilbakeløpskjøling i 4 8 timer. Løsningen ble deretter konsentrert, avkjølt og det hvite bunnfall ble oppsamlet. Utbytte var 32 g, sm.p. 201 - 203° C.

Analyse: Beregnet for C15H14FN02:. C 69,49, H 5,44, N 5,40

Funnet: C 69 , 30, H 5,27, N 5,0.2

E.. N-methyl-4a-(p-fluorfenyl)-1,3-diketo-l,2,3,4,4a,

5, 6, 7- octahydroisokinolin

20 g av produktet fra del D i 150 ml vannfri dimethylformamid ble tilsatt til 3,35 g av en 55 %-ig suspensjon av natriumhydrid i mineralolje i 100 ml dimethylformamid på samme måte som beskrevet i eksempel 1, del C. Alkyleringen med 11,5 g methyljodid og opparbeidelse (beskrevet i eksempel 1, del C) ga 12 g N-methyl-4a-(p-fluorfenyl)-1,3-diketo-l,2,3,4-4a,5,6,7-octahydroisokinolin med smeltepunkt 124 - 128° C. F. N-methyl-4a-(p-fluorfenyl) -1,3-diketo-trans-decahydro isokinolin \ _ '.' 12 g av produktet fra del E i 150 ml ethanol og 50 ml iseddik ble hydrogenert over 3 g 5 % palladium-på-carbon med et hydrogentrykk på 2,81 kg/cm 2 som beskrevet i eksempel 1, del D>som etter kolonnekromatografi på 350 g Silicon CC-7 og eluering med benzen ga 9 g med. smeltepunkt 141 - 14 3° C. Analyse: Beregnet for Cl6<H>18<F><N>o2: C 69,80, H 6,59, N 5,09 Funnet: C 69,81, H 6,54, N 5,08 G. N-methyl-4a-(p-fluorfenyl)-1,3-diketo- cisdecahydroisokinolin 2 g av produktet fra eksempel F, 100 ml methanol og .4 00 mg natriummethoxyd ble omrørt ved 25° C i 4,8 timer etter umiddelbar oppvarming ved tilbakeløpstemperatur. Blandingen ' ble deretter heldt over i fortynnet saltsyre og ekstrahert med ether som ga 2 g av en klar olje..

NMR(CDC1-}) methylener kom til syne som en bred singlet sentrert ved, 100 eps (8H) , singlet ved 181 eps (ISHCH3, 3H), multiplet plus kvartett ved 177,183, 186, 190 eps (CH_CO og CHCO, 3H) , multiplett ved 410 til 450. eps (ArH, 4H) .

H. N- methyl- 4a-( p- fluorfenyl)- cis- decahydroisokinolin

2 g av produktet fra del G, 7 5 ml vannfri tetrahydrofuran og 2 g lithiumaluminiumhydrid ble kokt under tilbakeløps-. . kjøling i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet som beskrevet i eksempel 1, del F, under dannelse av 1,35 g produkt med kokepunkt 110° C (0,15 mm).

Analyse: Beregnet for C16H2_FN: C 77.,69 , H 8,97, N 5,66

Funnet: C 77 , 55, H 9 ,10, N 5,63

Ved å følge den ovenfor angitte generelle prosedyre kan N-fenethyl-4a-(m-fluorfenyl)-cis-decahydroisokinolin erholdes.

Eksempel 7

Salter av N- fenethyl- 4a- m- methoxyfenyl- cis- decahydroisokinolin

Når N-fenethyl-4a-m-methoxyfenyl-cis-decahydroisokinolin tilsettes til 0,1 til 3N saltsyre erholdes et hvitt fast materiale som kan omkrystalliseres fra ethanol. Dette hydroklorid hadde et smeltepunkt på 220 - 222° C (spaltning).

Når N-fenethyl-4a-m-methoxyfenyl-cis-decahydroisokinolin blandes med et svakt molart overskudd av maleinsyre i

varm acetonitril dannes det krystallinske maleatsalt ved av-kjøling, med smeltepunkt 167 - 168° C.

Eksempel 8

Dectro- N- methyl- 4a- fenyl- cis- decahydroisokinolin

A. levo- og dextro-2-^carboxymethyl-2-fenylcyclohexanon- .

a- fenethylaminsalt

1. 40 g (0,154 mol) 2-carboxymethyl-2-fenylcyclohexanon (Boekelheide et al) erholdt ved alkalihydrolyse av 2-carbethoxymethyl-2-fenylcyclohexanon ble løst i 140 ml varm ethanol og behandlet med 27 g (+)-a-fenethylamin. Blandingen fikk langsomt krystallisere og ga 21,8 g av 1-saltet. Sm.p. 130 - 132° C, [a] -94. En annen omkrystallisering fra ethanol • ga materialet med sm.p. 137 - 139° C, [a]D142°. Ytterligere omkrystalliseringer forandret ikke den optiske rotasjon. 2. Modervæskene ble tatt opp i 6N saltsyre og den fri syre ble ekstrahert med ether. Dette materiale ble oppløst i ethanol, behandlet med (-)a-fenethylamin og fikk langsomt krystallisere. Det hvite krystallinske d-salt hadde sm.p.

136 - 137,5° C, [a]25° + 141° C.

B . ' levo- og dextro- 2- carboxymethyl- 2- f enylcyclohexanon

1. En løsning av produktet fra del A-I (14,0 g) i 250 ml kald 6N saltsyre ble ekstrahert med ether og behandlet som ovenfor angitt og ga 9,6 g av 1-ketosyre, sm.p. 9 4 - 9 5° C, [a]D -194 (c 1,04, CHC13). 2. En løsning av 15,9 g av produktet fra del A-2 i 250 ml.kald 6N saltsyre ble ekstrahert med ether. Etherekstraktene ble tørret med vannfri magnesiumsulfat, filtrert og etheren ble fordampet og ga 10,0 g av d-ketosyre, sm.p. 94 - 95° C, [a]<25>°+ 193° (c 1,03, CHCI3). C. levo- og dextro- 2- carbethoxymethyl- 2- fenylcyclohexanon

1. En løsning av 28 g av produktet fra del B-l i

700 ml ethanol inneholdende 3 ml konsentrert svovelsyre ble kokt under tilbakeløpskjøling i en soxhlet ekstraktorapparatur med hylsen fyllt med 3A molekylsil. Etter koking under tilbake-løp i 24 timer ble overskudd av kaliumcarbonat tilsatt. Blandingen ble filtrert og løsningen fordampet. Residuet ble destillert under dannelse av 1-ketoester, en klar olje, k.p.

125° C (0,1 mm), [a]<25>° -207° (c 1,5, CHCI3).

2. En løsning av 40 g av produktet fra del B-s i 1000 ml ethanol inneholdende 8 ml konsentrert svovelsyre ble behandlet som ovenfor angitt og ga etter destillasjon d-keto-esteren som en klar olje, k.p. 125° C (0,1 mm), [a]25 + 234° C (c 1,00, CHC13). D. Levo- og dextro* °-2-cyano-3-fenyl-3-carbethoxymethylcyclo hexen 1. 36 g (0,138 mol) av produktet fra del C-l, 200 ml hydrogencyartid og 12 dråper av en mettet vandig løsning av kaliumcyanid ble omrørt ved 0° C over natten. Konsentrert svovelsyre ble tilsatt og overskudd av hydrogencyanid fordampet. Residuet ble tatt opp i ether, vasket suksessivt med 0,1N svovelsyre og saltvann, tørket (Na2S04) og fordampet. Restoljen ble løst i 250 ml pyridin og 50 ml fosforoxyklorid ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt under nitrogen og til-bakeløpskjøling i 5 timer og fikk deretter stå over natten ved 25° C. Den ble deretter heldt over i en blanding av 1 liter isvann og 200 ml konsentrert saltsyre, og den resulterende blanding ble ekstrahert med ether. Etherekstrakten ble vasket med fortynnet saltsyre, vann og saltvann og ble deretter tørket (Na2S04) og fordampet. Restoljen ble destillert og ga 28 g av 1-cya'noestéren, k.p. 130° C (0,1 mm)., 2. 35 g (0,134 mol) av produktet fra del C-2 ble behandlet som ovenfor angitt under.dannelse av 25 g av d-cyano-esteren, k.p. 130° C (0,1 mm). E. dextro- og levo-4a-fenyl-1,3-diketo-l,2,3,4a,5,6,7- octahydroisokin . \ 1. 28 g av produktet fra del D-l, løst i 50 ml absolutt ethanol som på forhånd var mettet med vannfri hydrogenklorid ble tilsatt til 600 ml absolutt ethanol. Løsningen ble kokt under tilbakeløpskjøling under nitrogen i 48 timer. Den ble deretter avkjølt og konsentrert. Et hvitt krystallinsk fast bunnfall som ble filtrert ble deretter omkrystallisert 25° fra ethanol og ga 12,0 g av det umettede d-imid, [ct]D + 219 (c 1,00, CHC13). 2. 17 g av produktet fra del D-2 i 40 ml absolutt ethanol ble tilsatt til 400 ml absolutt ethanol som på forhånd var mettet med vannfri hydrogenklorid, og ble deretter behandlet som ovenfor angitt under dannelse av 8,9 g av det umettede 1-imid, sm.p. 169 - 170° C, [aj" ..-208 (c 1,20, CHCI3). I dette eksempel forandret tegnet på rotasjon i ring-lukningsreaksjonene. • F. dextro- og levo-N-jnethyl-4a-f.enyl-l, 3-diketo-1, 2, 3, 4, 4 a, 5, 6, 7- octahydroisokinolin 1. 7,2 g (29,9 mmol) av produktet fra del E-.l i 50 ml tørr dimethylf ormamid ble tilsatt til 1,58 g av en 55,5 %t-dg suspensjon av natriumhydrid i mineralolje (36,5 mmol) NaH) i 50 ml dimethylformamid, méns reaksjonsblandingen ble holdt ved 70° C under nitrogen. Blandingen ble omrørt og oppvarmet ved 70° C i 1 time etter at tilsetningen var fullført, ble deretter avkjølt og 8,5 g methyljodid i 20 ml dimethylformamid ble dråpevis tilsatt. Blandingen ble oppvarmet ved 90° C i. 30 minutter og fikk deretter stå over natten ved 25° C. Den ble heldt over i vann og ékstrahert med ether. Etherekstraktene ble tørket (Na2S04) og fordampet og residuet omkrystallisert fra ethanol som ga 6,17 g av det umettede d-N-methylimid, sm.p. 156 - 158°C, [a]<25>+ 245° (c 1,25, CHCI3) . 2. 8,94 g (37,1 mmol) av produktet fra del E-2 i 60 ml dimethylformamid ble tilsatt til 1,96 g av en 55,5 %-ig suspen-o sjon av natriumhydrid i mineralolje i 50 ml dimethylformamid som ovenfor angitt, og som ga etter omkrystallisering i ethanol 6,0 g av det umettede 1-N-methylimid, sm.p. 149 - 153° C [aj 25° 258°.

G. dextro- og levo-N-methyl-4a-fenyl-1,3-diketo-trans-decah<y>droisokinoli<n>

1. En blanding av 6,1 g (23,9 mmol) av produktet fra del F-l, 100 ml iseddik og 2 g 5 % palladium-på-carbon ble rystet under et hydrogentrykk på 2,81 kg/cm i 24 timar.Kata-lysatoren ble fjernet ved filtrering og løsningsmidlet fordampet. Omkrystallisering av residuet fra ethanol ga 3,7 g av den trans-mettede d-N-methylimid, sm.p. 189 - 191 C, [<x]-D + 81°. 2. 6,0 g (23,5 mmol) av produktet fra del F-2 ble behandlet som ovenfor angitt under dannelse av 4,0 g av det trans-mettede 1-N-methylimid, sm.p. 159 - .160°, [ct]D"72° (c, 1,02, CHC13). H. dextro- N- methyl- 4a- fenyl- 1, 3- diketo- cis- decahydroisokinolin

En blanding av 2 g av produktet fra G-I, 100 ml methanol og 500 mg natriummethoxyd ble kokt under tilbakeløps-kjøling i 1 time og fikk deretter stå ved 25° C i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet som beskrevet i eksempel 1, del E, under dannelse av en olje som ble anvendt uten ytterligere rensing.

I. d- N- methy1- 4a- fenyl- cis- decahydroisokinolin

2 g av det urene produkt fra del H, 100 ml vannfritt tetrahydrofuran og 2 g lithiumaluminiumhydrid ble.kokt under tilbakeløpskjøling i 24 timer.. Reaksjonen ble stoppet ved suksessiv tilsetning av 2 ml vann, 2 ml 15 %-ig natriumhydroxyd og 6 ml vann. De uorganiske salter ble filtrert fra og filtratet konsentrert. Residuet ble fordampningsdestillert og ga en klar olje, k.p. 100° C (0,07 mm), [a]_g5+ 368°. Picrat-derivatet ble lett dannet og hadde smeltepunkt på 144 - 147° C.

Doseringsformer og anvendelse

De analgésiske midler ifølge oppfinnelsen kan administreres for å lindre smerte på en hvilken som helst måte som. .gir kontakt mellom det aktive middel og midlets virkeplass i legemet til pattedyret. De kan administreres på en hvilken som helst egnet konvensjonell måte for anvendelse i forbindelse, med farmasøytiske midler, enten som individuelle terapeutiske midler eller i kombinasjon med terapeutiske midler. De kan administreres alene, men administreres generelt med farmasøytiske bærere valgt på basis av den valgte administre-ringsmåte og standard farmasøytisk praksis.

Den administrerte dose vil selvsagt variere avhengig av kjente faktorer slik som de farmakocynamiske karakteristica til det særlige middel, og dets virkemåte og administrasjons-vei, alder-helse og vekt til mottageren, arten og graden av symptomer, typen av samtidig behandling, hyppigheten av behand- lingen og den ønskede effekt. Vanligvis kan en daglig dose aktiv bestanddel være ca. 0,01 - 100 mg pr. kg kroppsvekt. Vanligvis er 0,1 - 50, og fortrinnsvis 1 - 25 mg pr. kg pr. dag gitt i avdelte doser 2 til 4 ganger pr. dag eller i form av en dose som frigis langsomt, effektivt for å oppnå de ønskede resultater.

Doseformer (komposisjoner) egnet for. innvendig admi-^ nistrering inneholder fra 25 mg til 75 mg aktiv bestanddel pr. enhet. I disse farmasøytiske komposisjoner vil den aktive bestanddel vanligvis' være tilstede i en mengde på 0,5 - .9 5 vekt % basert på den totale vekt av komposisjonen.

Den aktive bestanddel kan administreres oralt i faste doseformer slik som kapsler, tabletter og pulvere, eller i væskedoseformer slik som eliksirer, siruper og suspensjoner, den kan også administreres parenteralt i sterile' væskedoseformer, eller rectalt i form av stikkpiller.

Gelatinkapsler inneholder den aktive bestanddel og

-pulverformede bærere som lactose, sucrose, mannitol, stivelse, cellulosederivater, magnésiumstearat, stearinsyre og lignende. Lignende fortynnere kan anvendes for å fremstille komprimerte

tabletter. Både tabletter og kapsler kan fremstilles som produkter med forlenget frigivelse av aktiv bestanddel for å til-veiebringe en kontinuerlig frigivelse av medikament over en periode på flere timer. Komprimerte tabletter kan være sukker-belagt eller filmbelagt for å maskere eventuelt ufordelaktig smak og beskytte tabletten mot atmosfæren, eller belagt for selektiv oppløsning i den gastrointenstinale tractus.

Flytende doseformer for oral administrering kan inneholde fargestoffer eller smaksstoffer for å øke pasientens imøtekommenhet.

Generelt er vann, en egnet olje, fysiologisk saltvann, vandig dextrose (glucose) og beslektede sukkerløsninger og glyeoler slik som propylenglycol eller polyethylenglycoler egnede bærere for parenterale løsninger. Løsninger for parenteral administrering inneholder fortrinnsvis et vannløselig salt av den aktive bestanddel, egnede stabiliseringsmidler og om nødvendig buffersubstanser. Antioxydasjonsmidler slik som natriumbisulfit, natriumsulfit eller ascorbinsyre enten alene eller kombinert er egnede stabiliseringsmidler. Også anvendt er sitronsyre og dets salter og natrium EDTA. I tillegg kan parenterale løsninger inneholde konserveringsmidler slik.som benzalkoniumklorid,. methyl- eller propyl-paraben og klorbuta-nol.

Stikkpiller inneholder den aktive bestanddel i en egnet oljeaktiv eller vann-løselig basis. Den oljeaktive klasse innbefatter kakaosmør og fett med lignende egenskaper,,

den vanri-løselige klasse innbefatter polyethylenglycoler.

Egnede farmasøytiske bærere er beskrevet i Remington's Pharmaceutical Sciences, E.W. Martin, en standard referanse innen dette felt.

Egnede farmasøytiske doseringsformer for administrering av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan illustreres som følger:

Kapsler

Et stort antall enhetskapsler ble fremstilt ved opp-fylling av standard to-delers harde gelatinkapsler hver med 50 mg pulverformet aktiv bestanddel, 110 mg lactose, 32 mg talkum og 8 mg magnesiumstearat.

Kapsler

En blanding av aktiv bestanddel i soyabønneolje ble fremstilt og innsprøytet ved hjelp av en positiv fortrengnings-pumpe inn i gelatin under dannelse av myke gelatinkapsler inneholdende 50 mg av den aktive bestanddel. Kapslene ble vasket i petroleumether og tørket..

Tabletter

Et stort antall tabletter ble fremstilt ved konvensjonell teknikk slik at doseenheten er 50 mg aktiv bestanddel, 7 mg ethylcellulose, 0,2 mg kolloidalt silicondioxyd, 7 mg magnesiumstearat, 11 mg microkrystallinsk cellulose, 11 mg maisstivelse og 98,8 mg lactose. Hensiktsmessig belegg kan påføres for å øke velsmaken eller sinke absorpsjonen.

Inj iserbar

En parenteral komposisjon egnet for administrering

ved innsprøyting ble fremstilt ved omrøring av 1,5 vekt% aktiv bestanddel i 10 volum% propylenglycol og vann. Løsningen ble sterilisert ved filtrering.

Suspensjon

En vandig suspensj"on ble fremstilt for oral administrering slik at hver 5 ml inneholdt 10 mg fint oppdelt aktiv bestanddel, 500 mg acacia, 5 mg natriumbenzoat, 1,0 g sorbitol-løsning, USP, 5 mg natriumsaccharin og 0,025 ml vaniljetinktur.

Inj iserbar

En parenteral komposisjon egnet for administrering

ved innsprøytning ble fremstilt ved oppløsning av 1 vekt% aktiv bestanddel i natriumkloridinjeksjonsløsning USP XV og løsningens pH ble regulert til mellom 6 o.g 7. Løsningen ble sterilisert ved filtrering.

En standard prosedyre for å bestemme og sammenligne den analgesiske aktivitet til forbindelser i denne serie for hvilken det er god korrelasjon med effektiviteten i mennesket er standard fenylkinon vridningstesten. modifisert fra Siegmund et. at., Proe. Soc. Exp. Biol. Med. 95_, 7 29 (1957). En test-.forbindelse suspendert i 1% methylcellulose ble gitt oralt til fastet (17 - 21 timer)[hvit hunmus, 5 - 20. dyr pr. dobbel blind-, test. Vandig (0,01 % fenyl-p-benzokinon) fenylkinon ble inn-sprøytet intraperitonealt ved 23 eller 30 minutter senere under anvendelse av 0,25 ml pr. mus. Startene ved det 30. eller 37. minutt etter oral administrering av testforbindelsen, ble musen observert i 10 minutter for et karakteristisk strekning-eller vridningssyndrom som er et indisium for smerte bevirket av fenylkinon. Den effektive analgesiske dose for 50 % av musen (ED 50) ble beregnet ved den gjennomsnittlige bévegelsesmetode ifølge Weil, Biometrics 8, 249 (1952). Den etterfølgende tabell .viser de orale ED 50 doser for en representativ prøve av forbindelsene ifølge oppfinnelsen og flere standard analgesica.

"1

Cis- decahydroisokinolin- analgesica

Claims (1)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med cis-konf igurasjon av formelen:

   hvor R1 er hydrogen, C 1 - Cg alkyl, -CH2 Y hvor Y er C'2 - C.g alkenyl-eller C2 - Cg alkenyl,

   hvor. m er 1 eller 2, X er Cl, Br, F, CF3 , OCH3 , CH3 , isopropyl, -NH2 eller -N(CH3 )2 , a = 0, 1 eller 2,

   eller cycloalkylinethyl av formelen

   hvor Ry er hydrogen, F eller methoxyl, Rg er H eller methoxyl, for^ utsatt at når Ry er F, er Rg H, samt farmakologisk akseptable salter derav, karakterisert ved at en forbindelse av trans-konfigurasjon av formelen

   bringes i kontakt.med en relativt sterk base- ved temperaturer fra :20 til 120°C, eller ved at en forbindelse med trans-konfigurasjo- nen av formelen

   bringes i kontakt med et alkalimetallhydrid og et alkyleringsmid- del ved en temperatur på 20 - 120°C.