NO760297L - - Google Patents

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av

6,11-dihydrodibenzo-tiepin-ll-on-derivater.

Foreliggende oppfinnelse angår nye 6,11-dihydrodibenzo-(b.e.)-tiepin-ll-on-derivater fra en av følgende formel-grupper:

eller individuelle (d)-syre-isomere eller (1)-syre-isomere med formel (B), hvor R betegner hydrogen, alkyl med fra 1 til 12 C-atomer, samt farmasøytiske salter av disse når R betegner hydrogen, eller estere og farmasøytiske salter av enkeltisomere med formel B, og fremgangsmåter for deres fremstilling.

Oppfinnelsen omfatter også sammensetninger, preparater og anvendelsesmåter for forbindelser med formel A, B eller (d)-syre-isomeren med formel B eller nevnte estere og farmasøytiske salter av (d)-syre-isomeren.

Betegnelsen "alkyl" omfatter forgrenede og rett-kjedede hydrokarboner med fra 1 til 12 C-atomer. Typiske alkyl-grupper er metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, t.-butyl, isoamyl, neopentyl,iisopentyl, hexyl, octyl, nonyl, isodecyl, 6-metyldecyl, dodecyl og lignende.

Betegnelsen "farmasøytiske salter" refererer til salter fremstilt av farmasøytisk anvendelige og ugiftige baser, blant annet uorganiske og organiske baser. Salter av uorganiske baser kan være natrium-, kalium-, litium-, ammonium-, kalsium-, magnesium-, ferro-, sink-, kopper-, mangan(II)-, aluminium-, ferri-, mangan(IV)-salter og lignende. Særlig foretrekkes ammonium-, kalium-, natrium-, kalsium- og magnesium-salter. Salter av farmasøytiske, organiske ugigtigé baser omfatter

blant annet salter av primære, sekundære og tertiære aminer, substituerte aminer inklusive naturlige substituerte aminer, cykliske aminer og basiske ionevekslerharpikser, eksempelvis isopropylamin, trimetylamin, dietylamin, trietylamin, tripropylamin, etanolamin, 2-dimetylaminoetsrnol, 2-dietylaminoetanol, trometamin, lysin, arginin, histidin, caffein, procain, hydrabamin, cholin, betain, etylendiamin, glucosamin, metylglucamin, teobromin, puriner, piperazin, piperidin, N-etylpiperidin, polyaminharpikser og lignende. Særlig foretrukne, organiske ugiftige baser er isopropylamin, dietylamin, etanolamin, piperidin, tro-metafflin, cholin og caf f ein.

De nye forbindelser med formel B og formel 10, 11, 12 og 14 som vist senere eksisterer som par av optiske isomere (eller enantiomorfe), dvs. en (dl)-blanding.

Når de nye forbindelser ifølge oppfinnelsen brukes som fysiologiske reagenser (som anti-inflammatoriske, analgetiske og anti-pyretiske midler), er en foretrakket undergruppe forbindelser med formel A og B og (d)-syre-isomeren av formel B samt deres estere og farmasøytiske salter.

En ytterligere undergruppe for stoffer som skal brukes som medisinske preparater er forbindelser med formel B og (d)-syre-isomeren av formel B og deres estere og farmasøyti-ske salter, og denne undergruppe kan deles i to ytterligere under-grupper bestående av (a) forbindelser med formel B, dvs. (dl)-forbindelsene og (b) (d)-syre-isomeren av formel B og estere og farmasøytiske salter av disse. (1)-syre-isomeren med formel B og deres estere og farmasøytiske salter er nyttige som.mellom-produkter for fremstilling av (dl)-syren med formel B som beskrevet mer utfyllende senere.

Japansk patent 425/72 (1972) beskriver generelt forbindelser med formel:

C<l><2>og S

hvor R , R ogRJalle betegner hydrogenatomer eller en lavere alkylgruppe (f.eks. metyl, etyl, propyl og isopropyl), X betegner et hydrogenatom, et halogenatom (Cl, Br, J og F) eller en lavere alkylgruppe og Y betegner et oksygenatom, -CH0S- eller^(hvor R^betegner et hydrogenatom eller, en lavalkylgruppe)]

eller salter av disse, og nevner spesielt i eksempel 3 H-oxo-6,11-dihydro-dibenzp-(b.e.)-tiepin-2-yl-eddiksyre.

Tysk utlegningsskrift 24.42.060 (utlagt 1975) beskriver generelt oxepin-forbindelser med formel:

hvor X er lik C=0, CHC1, CHBr, CH2eller CHOR^; Y betegner alkyl med fra 1 til 4 kC-atomer, alkoksy med fra 1 til 4 C-atomer, halogen eller trifluormetyl; n er et tall 0, 1, 2 eller 3>

Z betegner C00r<5>, CH^OR^, CONR^ eller CONHOR^; og R<1>tilR^ betegner hydrogen eller alkyl med fra 1 til 4 C-atomer...

Visse oxepin-f orbindelser beskrives, også i belgisk patent nr. 818.O55 (utlagt 18. november 1974)*

De nye forbindelser i henhold til foreliggende oppfinnelse, nemlig stoffer med formel.A og B og d-syreisomeren med formel B samt deres estere og farmasøytiske salter, har overlegen antiinflammatorisk virkning sammenlignet med de mest nærliggende kjente forbindelser fra det japanske patent (nemlig ll-oxo-6,11-""dihydrodibenzo [b .e.) tiepin-2-yl-addiksyre og ll-oxo-6,11-dihydro-benzo (b.e.) tie<pi>n-2-yl-propionsyre), bedømt ved karragenin-metoden på rottepote, som omtalt senere.

De nye forbindelser ifølge oppfinnelsen fremstilles

i henhold til nedenstående reaksjonsskjerna:

Diisopropylnitrotereftalatet (1) fremstilles ved

å forestre nitrotereftalsyre (a) med isopropanol idet isopropanolen både tjener som reaksjonsmiddel og oppløsningsmiddel, i nærvær av hydrogenklorid ved mellom ca. 25°C og blandingens til-

bakeløpstemperatur, ■ i et tidsrom på mellom ca. /\. Q og 200 timer. Vanligvis foretrekkes det å gjennomføre reaksjonen ved tilbake

i 48 til 96 timer.

Diisopropylnitrotereftalatet (1) behandles så med benzylmercaptan og natriumhydrid i nærvær av et egnet organisk oppiøsningsmiddel som dimetylformamid, dimetylsulfoksyd og lignende ved en temperatur mellom ca. -40°C og 50°C, fortrinnsvis mellom ca. -35°C°g 20°C, i tidsrom på mellom ca. en time og ti timer., fortrinnsvis mellom to og tre timer, for fremstilling av diisopropyl(benzyltio)-tereftalat (2)i.

Basehydrolyse av (2) gir (benzyltio)-tefceftalsyren (3). Denne reaksjon utføres ved å behandle (2) med base,, f.eks. kaliumhydroksyd, natriumhydroksyd og lignende, i nærvær av vann og et organisk oppløsningsmiddel som metanol, etanol, propanol og lignende, ved en temperatur mellom ca. /\. 0°C og reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur, i mellom 1 og 12 timer. Fortrinnsvis foretas hydrolysereaksjonen med vandig metanolisk kaliumhydroksyd' ved tilbakeløpstemperatur.

(Benzyltio)-tereftalylklorid (4) fremstilles ved å behandle (3) med tionylklorid ved en temperatur på mellom ca. 25°C og reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur i 1 til 6 timer. Fortrinnsvis skjer reaksjonen ved tilbakeløpstemperatur.

Rings&uibningsreaksjonen hvorved (4) omdannes til 6,ll-dihydroctibenzo-(b.e.] -tiepin-ll-on-3-karbonylklorid (5) foretas ved å behandle (4) med nitrometan og aluminiumklorid i nærvær av et egnet organisk oppløsningsmiddel som metylenklorid, karbondisulfid, o-diklorbenzen og lignende ved en temperatur mellom ca. 15°C og 3^°C>i en halvtime til 24 timer, fortrinnsvis ved ca. 20°C til 25°C og i 4 til, 12 timer. Det foretrukne oppløsningsmiddel er metylenklorid.

Omdannelsen av (5) til 3-<Aiazoacetyl-6,ll-dihydrodibenzo-[b.e.] -tiepin-ll-on (6) skjer ved å behandle (5) med diazometan i et organisk oppløsningsmiddel som metylenklorid, eter, karbontetraklorid og lignende, eller deres blandinger,

ved mellom ca. -20°C og 10°C, i tidsrom på fra 15 minutter til 12 timer. Fortrinnsvis skjer reaksjonen ved en temperatur på mellom ca. -5°C og 5°C i tider på 15: minutter til ca. 60 minutter.

Omleiringen av (6) til metyl-6,11-dihydrodibénzo-

Cb.e.] -tiepin-ll-on-3-acetat (7) skjer ved omhyggelig blanding

av (6) med metanol ved en temperatur på mellom 50°C og blandingens tilbakeløpstemperatur, hvoretter man porsjonsvis tilsetter et sølvsalt som sølvbenzoat, oppløst eller suspendert i et oppløs-ningsmiddel som metanol eller trietylamin. På samme måten fremstiller man andre "^- estere som forøvrig svarer til (7) ved å

bruke den egnede alkylalkohol inneholdende 2 til 12 C-atomer i stedet for metanol.

Hydrolyse av (7) til 6,11-dihydrodibenzo- (b.e.) - tiepin-ll-on-3-eddiksyre (8) skjer ved å oppvarme (7) med en base som kaliumhydroksyd, natriumhydroksyd, natriumkarbonat eller lignende i nærvær av vann og et organisk oppløsningsmiddel som metanol, etanol, propanol og lignende ved en temperatur mellom ca.

0°C og 7°°c>i tidsrom på fra 1 til 24 timer. Hydrolyse.reaksjonen skjer med fordel ved vandig metanolisk kaliumhydroksyd ved 20 til 30°C. På lignende måte kan de andre 3_estere fremstilt ovenfor hydrolyseres til 3"eddiksyre (8). Hydrolysetemperaturen vil avhenge av den spesielle ester som hydrolyseres og kan derfor ligge mellom ca. 0°C og tilbakeløpstemperatur.

Behandling'av 6,11-dihydrodibenzo-(b.e.) -tiepin-11-on-3-karbonylklorid (5) med diazoetan i et organisk oppløsnings-middel som eter, metylenklorid, karbontetraklorid og lignende ved mellom -30°C og -10°C gir 3-(S-diazoporpionyl)-6,11-dihydrodibenzo-(b.e.) -tiepin-ll-on (9). Det er en fordel å gjennomføre denne reaksjonen med eterisk diazoetan ved mellom -25 og -20°C.

Omleiringen av (9) til benzyl(dl)-2-(6,11-dihydro-dibenzd- Cb.e.) -tiepin-ll-on-g-yl) propionat (10) skjer,ved å behandle (9) med en høytkokende alkohol som benzylalkohol i nærvær av et organisk amin som kollidin, chinolin, dietylanilin og lignende ved en temperatur på ca. l60°C til 190°C i omkring et minutt til en time, fortrinnsvis ved 170°C til 175°C i ca. 2 til 30 minutter.

For å oppnå fremstilling av den frie syre, (dl)-2-(6,11-dihydrodibenzo-(b.e.J-tiepin-ll-on-3-yl)propionsyren (12) i renere form gjennomgår (10) først basehydrolyse som ovenfor beskrevet f or omdannelse av (7) til (8) [eller (2) til (3)3 ,

fulgt av behandling "med dicyklohexylåmin til dicyklohexylammonium-(dl)-2-(6,11-dihydrodibenzo-(b.e.J-tiepin-ll-on-3-yl)propionat (11).

Overføringen av (11) til (dl)-2-(6,11-dihydrodibenzo- (b.e.j -tiepin-ll-on-3-yl)propionsyre (.12) skjer ved å behandle (11) i et organisk oppløsningsmiddel som metylenklorid, eter, benzen og lignende, med et syresalt eller en sterk syre, f.eks. natriumhydrogensulfat, saltsyre, svovelsyre og lignende ved en temperatur på ca. 0°C til ^ 0°C i ca. et minutt til en time, fortrinnsvis eved 20°C til 25°C i ca. et til fem minutter.

Alternativt fremstilles forbindelser med formel (12) som angitt ved følgende reaksjonsskjerna:

hvor RT betegner en alkylgruppe med fra 1 til 12 C-atomer.

a-metylering av forbindelsene med formel (13)»estere av 6,11-dihydrodibenzo-(b.e.)-tiepin-ll-on-3-eddiksyre (R' = alkyl ^ y^ i^' ^or'trinnsv:i-s Rf = metyl) til forbindelser med formel (14)>estere av (dl)-2-(6,ll-dihydrodibenzo-(b.e.J - tiepin-ll-on-3-yl)propionsyre (RT = alkyl C]_-C]_2> fortrinnsvis R' = metyl), skjer ved å behandle forbindelser med formel.(13) med et alkalimetallhydrid, alkalim&tallamid, alkalimetalldialkyl-amid, og lignende, eksempelvis natriumhydrid, litiumdiisopropyl-amid eller natriumdimetylamid, i nærvær av et polart aprotisk' oppløsningsmiddel som N,N-dimetylacetamid, dimetylformsmid,. hexa-

metylfosforsyretriamid (HMPA), dimetylsulfoksyd, sulfolan og lignende ved en temperatur i mellom ca. 10 og 60°C, fulgt av behandling med metylhalogenid som metyljodid eller ét dialkyl-sulfat som dimetylsulfat ved mellom ca. -15 og 60°C i ca. 5 minutter til 1 time.

Forbindelsene med formel (14) blir derpå hydro-lysert til frie syrer med formel (12) som beskrevet tidligere for hydrolyse av forbindelser med formel (7) til formel (8).

Fremgangsmåtene for fremstilling av forbindelser med formel (13) hvor R' betegner Cg-C-j^-alkyl beskrives full-stendig i det følgende. (dl)-blandingen av (12) atskilles i den respektive d-isomer., (12)-(d)-syre-isomeren og 1-isomeren, (12)-(1)-syre-isomeren i henhold til kjente metoder, f.eks. de separasjons-metoder som er beskrevet i eksempel 12B.

Etter fremstillingen kan de frie syrer med formel (8), (12), (12)r(d)-syre-isomeren og (12)-(l)-syre-isomeren omdannes til de tilsvarende estere og syreaddisjonssalter.

Saltderivatene av forbindelser med formel (8), (12), (12)-(d)-syre-isomeren og (12)-(l)-syre-isomeren fremstilles ved

å behandle disse frie syrer med en egnet mengde farmasøytisk anvendelig base. Representative farmasøytiske baser er natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, litiumhydroksyd, ammoniumhydroksyd,

.kalsiumhydroksyd, magnesiumhydroksyd, ferrohydroksyd, sinkhydrok-syd, kopperhydroksyd, mangan-CET)-hydroksyd, aluminiumhydroksyd, ferrihydroksyd, mangan-(IV)-hydroksyd, isopropylamin, trimetylamin, dietylamin, trietylamin, tripropylamin, etanolamin, 2-di-metylaminoetanol, 2-dietylaminoetanol, trometamin, lysin, arginin, histidin, kaffein, prokain, hydrabamin, cholin, betain, etylendiamin, glucosamin, metylglucamin, teobromin, puriner, piperazin, piperidin, N-?etylpiperidin, polyaminharpikser og lignende. Reaksjonen forelas i vann, alene eller kombinert med et inert, vann-blandbart organisk oppløsningsmiddel ved en temperatur på ca. 0°C til 100G6, fortrinnsvis ved romtemperatur. Typiske inerte og vann-blandbare organiske oppløsningsmidler er metanol, etanol, isopropanol, butanol, aceton, dioxan eller tetrahydrofuran. Mol-forholdet mellom forbindelser med formel (8), (12), (12)-(d)-syre-isomeren og (12)-(1)-syre-isomeren og den anvendte base

velges slik at man oppnår det riktige forhold for det spesielle

salt. For fremstilling av f.eks. kalsiumsalter eller magnesium-salter av forbindelser med formel (A) og (B), og de individuelle (d)- og (1)-syre-isomere av sistnevnte, kan man behandle den fUe syre med formel (8), (12), (12)-(d)—syreisomeren og (12)-(1)-syre-isomeren, respektivt,'med minst en halv molekvivalent far-masøytisk base for fremstilling av et nøytralt salt. Når man fremstiller aluminiumsalter av forbindelser med formel (A) og

(B) og de individuelle (d)- og (1)-syre-isomere av sistnevnte brukes minst en tredjedels molekvivalent farmasøytisk base hvis

man ønsker et nøytralt saltprodukt.

Ved en foretrukket fremgangsmåte blir kalsiumsalter og magnesiumsalter av forbindelser med formel (A) og (B), og kalsium- og magnesiumsalter av (d)- og (1)-syre-isomeren med formel (B) fremstilt ved å behandle de tilsvarende natrium- eller kaliumsalter av forbindelser med formel (A.) og (B), og natrium-'eller kaliumsalter av (d)- og (1)-syre-isomeren med formel (B) med minst en halv molekvivalent kalsiumklbrid eller magnesium-klorid, respektivt, i vandig oppløsning, alerie eller kombinert med et inert vann-blandbart organisk oppløsningsmiddel, ved en temperatur på mellom ca. 20°C og 100°C. Fortrinnsvis kan alu-miniums a lt et av forbindelser med formel (A) og (B) og aluminium-'saltet av (d)- og (1)-syre-isomeren med formel (B) fremstilles ved å behandle de tilsvarende frie syrer av forbindelser med formel (8), (12), (12)-(d)-isomerén og.(12)-(1)-isomeren med minst en tredjedels molekvivalent aluminiumalkoksyd som aluminium-trietoksyd, aluminiumtripropoksyd og lignende i et hydroka.rbdn-oppløsningsmiddel som benzen, xylen, cyklohexan og lignende ved en temperatur på ca. 20°C til 115°C. Lignende fremgangsmåter kan brukes for fremstilling av salter av uorganiske baser som ikke er tilstrekkelig oppløselige for enkel reaksjon.

'. Saltprbdukterie isoleres på kjent måte. F.eks. inndampes reåksjonsblahdingen til tørrhet og saltene kan renses ytterligere på kjente måter.

Saltderivater av forbindelser med formel (8), (12) og saltderivater av 12-(d)-syre-isomeren og 12-(1)-syre-isomeren kan gjendannes til deres respektive frie syrer ved å surgjøre saltene med en syre, fortrinnsvis en uorganisk syre som fsaltsyre eller svovelsyre ved temperaturer mellom 0°C og '} 0°C, fortrinnsvis ved romtemperatur.

Estere med formel (A) og (B) og estere av (d)-syre-isomeren og (1)-syre-isomeren med formel (B) fremstilles ved å-forestre de tilsvarende frie syrer med formel (8), (12), (12)-(d)-syre-isomeren og (12)-(1)-syre-isomren med en alkohol som svarer til den ønskede ester, f.eks. en alkanol med opptil 12 C-atomer. Denne reaksjon foretas i nærvær av en sterk syre som bortrifluorid, hydrogenklorid, svovelsyre, p-toluensulfonsyre og lignende. Hvis alkoholreagensen som benyttes til forestringen er en væske ved reaksjonstemperatur, kan alkoholen være oppløs-ningsmiddel. Eventuelt kan reaksjonen foretas i et inert, organisk oppløsningsmiddel som oppløser den frie syre med formel (8), (12), (12)-(d)-syre-isomeren og (12)-(1)-syre-isomeren og alkoholen, eksempelvis et hydrokarbonoppløsningsmiddel som hexan, iso-octan, decan, cyklohexan, benzen, toluen, xylen; et haloge-nert hydrokarbon som metylenklorid, kloroform, dikloretan, eller et eter som dietyleter, dibutyleter, dioxan, tetrahydrofuran og lignende. Når alkoholen er fast, kan reaksjonen fortrinnsvis skje i vannfritt, inert, organisk oppløsningsmiddel. Reaksjonen foretas ved mellom 0°C og blandingens tilbakeløpstemperatur) fortrinnsvis med hydrogenklorid og ved en'temperatur mellom 15°C og 35°c

Produktøfet isoleres på kjent måte f.eks. ved for-tynning av reaksjonsblandingen med vann, ekstraksjon av yann-blandingen med et inert- organisk oppløsningsmiddel som ikke er blandbart med vann eksempelvis dietyleter, benzen, metylenklorid, og lignende, sammenslåing av ekstraktene, vasking av ekstraktene med vann til nøytralitet og inndamping under nedsatt trykk.

De foretrukne syreestere med formel (A) og (B) og estere av (d)-syre-isomeren og (1)-syre-isomeren med formel (B) er esterderivater fremstilt fra metylalkohol, etylalkohol, propyl-alkohol, isopropylaTkohol, butylalkohol, 2-butylalkohol, isoamylalkohol, pentylalkohol, 2-pentylalkohol, isopentylalkohol, hexylalkohol, 2-hexylalkohol, isohexylalkohol, heptylalkohol, 2-heptylalkohol, isoheptylalkohol, octylalkohol, 2-octylalkohol, isooctyl-alkohol, nonylalkohol, 2-nonylalkohol, isononylalkohol, decylalkohol, 2-decylalkohol, isodecylalkohol, undecylalkohol, dodecyl-alkohol og lignende.

Alternativt kan estere med formel (A) og (B) og estere av (d)-syre-isomeren og (1)-syre-isomeren med formel (B) fremstilles ved omestring på kjent måte. Det er en fordel for fremstilling av estere ved omestring å gå fra en lavere til en høyere ester.,'f.eks. fra metylesteren til isoamylesteren. Ved imidlertid å benytte et vesentlig overskudd av lavere alkohol kan en høyere ester omdannes til en lavere ester, f.eks. kan man ved å bruke et stort overskudd etanol overføre hexylesteren ved omestring til etylesteren.

(12)-(1)-syre-isomeren, (l)-2-(6,11-dihydrodibenzo-, (,b.e.) -tiepin-ll-on-3-yl)propionsyre og de tilsvarende estere';, ©g salter, overføres til (dl)-2-(6,11-dihydrodibenzo-(b.e.) -tiepin-ll-on-3-yl)propionsyre (12) ved behandling med overskudd av en

sterk base som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, tetrametyl-ammoniumhydroksyd og lignende ved en temperatur mellom 60°C og reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur i 4 til 10 timer under inert atmosfære som f.eks. nitrogen, fulgt av surgjøring med en mineralsyre som saltsyre, svovelsyre og lignende. Når ovenstående reaksjon foretas på (12)-(l)-syre-isomeren eller dens salter er vann et foretrukket oppløsningsmiddél. Når reaksjonen skjer med estere av (12)-(l)-syre-isomerén er de foretrukne oppløsningsmidler vandige alkanoler som vandig metanol.

Forbindelser med formel (A) og (B) og (d)-syre-isomeren med formel (B) samt deres estere og farmasøytiske salter er egnet som betehnelseshindrende midler., blodplate-klumpingsinhibitorer, fibrinolytiske midler og glattmuskel-avslappende midler. Forbindelser med formel (A) og (B) og (d)-syre-isomeÉan med formel (B) samt deres estere q-g farmasøy-tiske salter kan brukes både profylaktisk og terapeutisk.

Forbindelser med formel (A) og (B) og (d)-syre-isomeren med formel (B) og deres estere og farmasøytiske salter har betennelseshindrende, smertestillende og feberstillende virkning. Følgelig er preparater som inneholder de aktuelle forbindelser egnet for behandling og bekjempelse av betennelser i f.eks. muskel/skjelett-systemet, leddvev og andre vev, f.eks. ved behandling av inflammatoriske tilstander som reumatisme, sjokk, lesjoner, artritis, benbrudd, post-traumatiske tilstander og giktfeber. I tilfelle hvor ovenstående tilstander er forbundet med smerte og feber i tillegg til betennelse, vil de aktuelle forbindelser være egnet for opphevelse av disse tilstander samtidig med betennelsen.

Administrasjon av de aktive forbindelser med formel (A) og (B) og (d)-syre-isomeren med formel (B) samt deres estere og farmasøytiske salter i egnede farmasøytiske preparater kan skje på en hvilken som helst kjent måte for behandling av betennelse, smerte og feber eller for å forebygge disse tilstander. Man kan således gi forbindelsene oralt, parenteralt eller lokalt i form av faste., halvfaste eller flytende preparater som f.eks. tabletter, suppositorier, piller, kapsler, pulvere, væsker, suspensjoner, kremer, salver, lotions etc, fortrinnsvis som doseringsenheter for enkel administrasjon av nøy-aktige doser. Preparatene vil inneholde vanlige farmasøytiske bærestoffer og drøyningsmidler samt aktive forbindelser med formel (A) eller (B) eller (d)-syre-isomeren med formel (B) eller deres estere og farmasøytiske salter og i tillegg andre medisinske stoffer, bæremidler, fortynningsmidler etc.

Den foretrukne administråsjonsvei i forbindelse med ovennevnte tilstander er orale daglige doser som kan til-passes den aktuelle tilstand. Vanligvis vil en daglig dose på 0,05 til 10 mg aktiv forbindelse med formel (A) eller (B) eller (d)-syre-isomeren med formel (B) eller deres estere og farma-søytiske salter pr. kg kroppsvekt være egnet. De fleste tilstander vil kunne behandles positivt ved en dosering på omkring 0,25 til 3 mgPr» kg kroppsvekt pr. dag. For slik oral bruk sammensettes det farmasøytiske preparatet ved innarbeidelse,i vanlige drøyningsmidler som f.eks. farmasøytiske kvaliteter av mannitol, lactose, stivelse- magnesiumstearat, natriumsaccharin, talkum, cellulose, glucose, sucrose, magnesiumkarbonat<p>g lignende. Preparatene kan være oppløsninger, suspensjoner, tabletter, piller, kapsler, pulvere, preparater med forlenget virke-tid og lignende.

De aktive forbindelser med formel (A) og (B) samt (d)-syre-isomeren med formel (B) og deres estere og farmasøy-tiske salter, kan innarbeides i suppositorier med f.eks. poly-polji-

alkylenglycoler av typenKpropylenglycol som bærestoff. Flytende farmasøytiske preparater kan f.eks. fremstilles ved å oppløse,

dispergere etc. et aktivt stoff som beskrevet ovenfor, og forskjellige farmasøytiske bestanddeler i et bærestoff som f.eks. vann, saltvann, vandig dextrose, glycerol, etanol og lignende, under dannelse av en oppløsning eller suspensjon. Om ønsket kan det farmasøytiske preparatet også inneholde mindre mengder ugiftige hjelpestoffer som fuktemidler eller emulgeringsmidler, pH-puffere og lignende, eksempelvis riatriu<m>acetat, sorbitan-monolaurat, trietanolaminoleat etc.

Aktuelle metoder for fremstilling av slike doseringsenheter er kjent vil være åpenbare for fagfolk, se f.eks. Remington<T>s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 14. utgave, I97O. Preparatene som skal

gis vil i alle tilfelle inneholde en mengde aktivt stoff eller stoffer i farmasøytisk effektive mengder for å avhjelpe eller oppheve den spesielle tilstand som behandles.

Forbindelsene med formel (A) og (B) og (d)-syre-isomeren med formel (B) samt deres estere og farmasøytiske salter som beskrevet ovenfor, er også muskelavslappende midler for glatte muskler i livmoren og er derfor egnet som svangerskapsfortséttende middel for gravide pattedyr, til fordel for moren og/eller fosteret, inntil graviditeten fra medisinsk synspunkt antas å

være avsluttet eller tidspunktet å være mer gunstig for moren og/eller fosteret. Det skal imidlertid forstås at i visse tilfelle, f.eks. når foster-utdrivelsen allerede har begynt (dvs. moren gjennomgår livmorsammehtrekninger, særlig opp imot full tid), at administrasjon av de aktuelle forbindelser eventuelt ikke opprettholder graviditetsperioden over lengre tid. I slike tilfelle vil graviditetstiden sannsynligvis forlenges noe, en faktor som kan være en fordel for moren og/eller for fosteret.

Spesielt kan forbindelser med formel (A) og (B)

og (d)-syre-isomeren med formel (B) og deres estere og farma-søytiske salter, brukes som medikamenter til å forsinke igang-settelsen eller utsette fødselen. Man vil med dette forstå en forsinkelse eller utsettelse av fødselen forårsaket ved a gi en av forbindelsene med formel (A) eller (B) eller (d)-syre-isomeren med formel (B) eller deres estere og farmasøytiske salter på

et tidspunkt før livmor-kontraksjonene har begynt. Det valgte uttrykk vil således omfatte aborthindring under tidlig graviditet

(dvs. før fosteret er "levedyktig") samt forsinkelse av for tidlig fødsel, på et senere tidspunkt under graviditeten når fosteret antas å være "levedyktig". I alle tilfelle vil preparatene gis som forebyggende midler idet slik administrasjon vil kunne forhindre at fødsel inntrer. Behandlingen er særlig nyttig for kvinner med en forhistorie av spontan abort, feil-fødsel eller for tidlig fødsel. Behandling med disse preparater er også på sin plass når det er kliniske indikasjoner på at. graviditeten vil kunne slutte før full tid og det forøvrig finnes gunstig for moren og/eller fosteret.

I forbindelse med dyr kan behandlingen brukes for

å synkronisere fødselen hos en gruppe drektige dyr til et tidspunkt hvor fødselen kan behandles på lettere måte.

Pasientens tilstand, blant annet det tidspunkt'innenfor fødselsperioderi da muskelsammentrekningene begynte, sammentrekningenes styrke og varighet vil innvirke på resultatene som oppnås ved å administrere forbindelser med formel (A) eller (B), (d)-syre-isomeren med formel (B) eller estere eller farma-søytiske salter av disse. F.eks. kan virkningen bestå i en reduk-sjon av intensiteten og/eller varigheten av disse kontraksjoner (fødselen vil i dette tilfelle "forlenges"), eller sammentrek-ningene kan stoppes helt. I alle tilfelle vil virkningen være å forlenge den samlede fødselstid avhengig av pasientens tilstand som nevnt idet virkningen kan være svak eller under'egnede forhold noe større. Man kan således gi.de aktuelle.preparater for å hindre plutselig abort, for å gjøre fødselen lettere og/eller mindre smertefull for moren eller bringe den til å finne sted på et mer egnet tidspunkt og/eller sted.

I alle tilfelle bør administrasjon av forbindelser med formel (A) pg (B), (d)-syre-isomer med formel (B) og deres estere og farmasøytiske salter for de ovenstående formål stemme overens med beste medisinske eller veterinære praksis for å gjøre fordelene for moren og/eller føsteret så store som mulig. F.eks. bør man ikke gi preparatené så lenge etter fullbåren tid at fosteret dør i livmoren.

Det preparatet som gis vil i alle tilfelle inneholde en mengde aktivt stoff eller stoffer som er nok til å forsinke inntreden'av; fødselen, eller utsette fødselen hvis livmor sammentrekninger allerede har begynt. Generelt vil -en daglig dose på fra 5 "til 25O mg aktivt stoff pr. kg kroppsvekt i enkle dagsdoser eller opptil 3 eller 4 mindre doser være tilstrekkelig. Den mengde aktivt stoff som gis vil naturligvis avhenge av den relative aktiultet.

Den følgende beskrivelse vil gjøre det lettere å forstå oppfinnelsen og utføre den i praksis. Hvor intet annet er angitt gjennomføres reaksjonene ved romtemperatur (20°C til 30°C).

EKSEMPEL 1

200 g nitrotereftalsyre (a) ble oppløst i 1 liter isopropanol og oppløsningen ble mettet' med hydrogenklorid og kokt ved tilbakeløp i 3 dager. (Illøpet av dette tidsrom ble hydrogenklorid boblet gjennom oppløsningen med mellomrom for å opprettholde konsentrasjonen.) Reaksjonsoppløsningen ble av-kjølt og isopropanolen fjernet ved inndamping under nedsatt trykk til et residuum som ble oppløst i 500 ml metylenklorid. Oppløsningen ble vasket med 10 % vandig natriumkarbonat og det organiske sjiktet tørket over magnesiumsulfat hvorpå oppløsnings-midlet ble f jernet i vakuum og ga 245 g (87» 5 <f°) diisopropylnitrotereftalat (1) i form av en olje:

IR:N)maks?: W2, 1350 cm"<1>

NMR: $j^gL3: 1,35 (6H, d), 1,40 (6H, d), 5,24 (1H, 7 linjer),

5,27 (1H, 7 linjer), 7,71 (1H, d), 8,2.4 (1H, dd), 8,43 ppm (1H, d).

EKSEMPEL' 2

5,1 g natriumhydrid ble langsomt tilsatt til en avkjølt (-20°C) oppløsning av 23,5 ml benzylmercaptan i 100 ml dimetylformamid. Oppløsningen ble avkjølt til -30°C og man tilsatte 53 g diisopropylnitrotereftalat (1) i 100 ml dimetylformamid. Etter en time ved -30°C og to timer ved 0°C, ble reaksjonsblandingen helt opp i vann, fellingen ble filtrert av, vasket med vann og tørket till'77-92 % rå diisopropyl(benzyltio)-tereftalat (2), hvorav en prøve etter omkrystallisering fra pentan smeltet ved 70-71°C•

EKSEMPEL V

Det rå diisopropyl-(benzyltio)-tereftalat (2) fremstilt i eksempel 2 ble kokt . ved tilbakeløp med 500mL meta-

nol, 25 g kaliumhydroksyd og 50 ml vann i to timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til et lite volum, avkjølt, fortynnet med vann og filtrert gjennom diatome-jord (Celite). Filtratet ble surgjort med 4-N saltsyre og fellingen ble frafiltrert bg tørket ved 90-100°C. til utbytte 45 g (87 <fo) (benzyltio)-tereftal-syre (3) med smeltepunkt 299-300°C.

EKSEMPEL 4

10 g (benzyltio)-tereftalsyre (3) ble behandlet med 10 ml tionylklorid og oppløsningen kokt ved tilbakeløp i fire

timer. Etter å ha fjernet overskudd av tionylklorid i vakuum,

ble den fremstilte rest oppslemmet i hexan og det faste produktet frafiltrert og ga 10,2 g (92 $) (benzyltio)-tereftalylklorid (4)

med smeltepunkt 158°C.

EKSEMPEL' 5

10,2 g (benzyltio)-tereftalylklorid (4) i 100 ml metylenklorid ble satt til en oppløsning av 14,75 g aluminiumklorid i 100 ml metylenklorid som inneholdt 10,51.ml nitrometan. Etter fem timer ved 25°C tilsatte man 16,5 ml mettet vandig natriumklDo?did under kraftig røring. De uorganiske salter som utfelte seg ble frafiltrert og filtratet inndampet til tørrhet hvorpå den tørre inndampingsresten ble oppslemmet med eter. Eteroppslemmingen ble filtrert til 7,0 g (70,7 %) 6,11-dihydrodibenzo- [b.e.j' -tiepin-ll-on-3-karbonylklorid (5) med smeltepunkt . 119-120°C.

EKSEMPEL - 6

En oppløsning av 11 g 6,11-dihydrodibenzo-[b.e.J-tiepin-ll-on-3-karbonylklorid (5) i 100 ml metylenklorid ble langsomt satt til et overskudd av diazometan (fremstilt av 20 g N-nitroso-N-metylurea) i 200 ml eteroppløsning. Etter to timer

■fefkå reaksjonsblandingen konsentrert til ca. 50 ml ved avdamping av oppløshingsmidlet fulgt av kjøling. Den avkjølte reaksjonsblanding ble filtrert til en rest på 9,5 g (85 %) 3-diazoacetyl-6,11-dihydrodibenzo-[b.e.] -tiepin-lion (6) med smeltepunkt 153°C under dekomponering.

EKSEMPEL 7

9»5S 3~diazoacetyl-6,11-dihydrodibenzo-(b.e.}] - tiepin-ll-on (6) ble suspendert i 500 ml metanol og suspensjonen omrørt kraftig under tilbakeløp. 2 g sølvberizoat suspendert i 20 ml metanol ble tilsatt i 2 ml porsjoner i løpet av 50 minutter. Reaksjonsblandingen ble kokt ved tilbakeløp i 15 timer,

avkjølt, og oppløsningsmidlet fjernet i vakuum og derpå ble blandingen kromatografert på 400 g silikagel til 7 g metyl-6,11-dihydrodibenzo-(b.e.] -tiepin-ll-on-3-acetat (7) med smeltepunkt (eter) på 100-101°C.

Ved på lignende måte å bruke andre alkylalkoholer inneholdende 2 til 12 C-atomer i stedet for metanol i ovenstående fremgangsmåte får man f.eks.: ' etyl-6,11-dihydrodibenzo-[b.ejj -tiepin-ll-on-3-aeetat, propyl-6,11-dihydrodibenzo-(b.e0 -tiepin-ll-on-3-acetat, isopropyl-6,11-dihydrodibenzo-[b.e.) -tiepin-ll-on-3-acetat., hexyl-6,11-dihydrodibenzo-(b.e.j -tiepin-ll-on-3-acetat,. nonyl-6, ll-dihy^iéødibenzo- [b. e J -tiepin-ll-on-3-acetat, dodecyi-6,ll-dihydrodibenzo-(b.e.) -tiepin-ll-on-3-acetat og lignende.'

EKSEMPEL 8

7,0 g metyl-6,11-dihydrodibenzo-(b.e.) -tiepin-ll-on-3-acetat (.7) ble omrørt med 200 ml metanol og en oppløs-ning av 2,0 g kaliumhydroksyd i 5 ml vann tilsatt. Etter en time biiå oppløsningen klaret ved filtrering og filtratet surgjort med 3^ vandig saltsyre og fortynnet med /\. 00 ml vann. Det utfelte faste stoff ble filtrert fra, tørket i ovn ved ca. 80°C og omkrystallisert fra benzen:hexan til 5*6 g 6,11-dihydro-dibénzo-Cb.e.) -tiepin-ll-on-3-eddiksyre (8) med smeltepunkt . 154-155°C. Akutt oral toksisitet (LD^Q) lik II90 mg/kg.

På lignende måte f år man 6,ll-dihydrodibenzo-[b.e.J-tiepin-ll-on-3-eddiksyre ved i stedet for metyl-6,11-dihydrodibenzo- [b.e.J-tiepin-ll-on-3-acetat åg'benytte de andre 3-estere fremstilt i eksempel 7»f.eks. etyl-6,, 11-dihydrodibenzo- [b. e.j -tiepin-ll-on-"3-acetat,

propyl-6,11-dihydrodibenzo-(b.e.) -tiepin-ll-on-3-acetat, isop'ropyl-6,ll-dihydrodibenzo-(b.e0 -tiepin-ll-on-'3-acetat, . rhexyl-6,ll-dihydrodibenzo-Cb.e.)-tiepin-ll-on-3-acetat,

nonyl-6,11-dihydrodibenzo-( b. e.) -tiepin-ll-on-3-acetat,

. dodecyl-6,11-dihydrodibenzo-(b^ e.) -tiepin-rll-on-3-acetat

og lignende.

EKSEMPEL 9

En oppløsning av 2,5 g 6,11-dihydrodibenzo-(b.e.J - tiepin-ll-on-3-karbonylklorid (5) i 30ml metylenklorid ble tilsatt til en oppløsning av diazoetan (fremstilt fra 20 g N-etyl-N-nitrosourea) i 150 ml eter ved -20°C. Reaksjonsblandingen

ble hensatt til oppvarming til romtemperatur og mesteparten av oppløsningsmidlet ble avdampet i nitrogenstrøm, -hvoretter blandingen ble filtrert og ga 1,5 g 3-(oc-diazopropionyl)6,11-dihydrodibenzo- Cb.e.J-tiepin-ll-on (9) med smeltepunkt 127°C, (dekomp.).

EKSEMPEL 10

1,1 g 3-(a_diazopropionyl)-6,11-dihydrodibenzo-(b.e.) -tiepin-ll-on (9) suspendert i 3 ml collidin ble tilsatt til en blanding av 5 ml benzylalkohol og 5 ml collidin ved I7O-175 C. Etter 5 minutter ble reaksjonsblandingen avkjølt og opp-løsningsmidlet avdestillert i vakuum, fulgt av kromatografering på silikagel hvilket ga 1,0 g benzyl-(dl)-2-(6,ll-dihydrodibenzo-(b.e.J-tiepin-ll-on-3-yl)propionat (10), en fargeløs olje,

IR:Vmaks?<1>735, 1640, 1600cm"<1>

NMR: 5CDC13 1,50 (3H, d), 3,66 (1H, q), 4,0 (2H, s), 5,07 (2H, s)

™S 7,0-7,6.(6H, m), 8,10 ppm (1H, dd)

MS:388 (M<+>)

EKSEMPEL 11'

1,0 g benzyl-(dl)-2-(6,ll-dihydrodibenzo)-(b.é.J-tiepin-ll-on-3-yl)propionat (10) i 25 ml metanol ble behandlet med 0,3 g kaliumhydroksyd i 2 ml vann. Etter en time ble reaksjonsblandingen helt opp i 25 ml 3N saltsyre og 100 ml vann. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat og det organiske sjiktet ekstrahert med 10 % vandig natriumkarbonatoppløsning. Det basiske vannsjiktet ble surgjort med 3^ saltsyre og den utfelte syre, (dl)-2-(6,ll-dihydrodibenzo-(b.e.") -tiepin-ll-on-3-yl)-propionsyre, ble ekstrahert med eter. Etersjiktet ble inndampet etter tørking på magnesiumsulfat til en olje som ble opptatt i 5 ml benzen. Benzenoppløsningen ble behandlet med 0,5 g dicyklo-

hexylamin og oppløsningen hensatt til krystallisering over natten hvoretter den ble tørket til 640 mg dicyklohexylammonium-(dl)-2-(6,11-dihydrodibenzo-Cb.e.} -tiepin-ll-on-3-yl)propionat (11) med smeltepunkt l63-l65°C.

EKSEMPEL 12

64O mg dicyklohexylammonium-(dl)-2-(6,ll-dihydrodibenzo-(b.e.)-tiepin>on-3-yl)propionat (11) ble oppløst i 10 ml metylenklorid og oppløsningen rørt i 15 minutter med overskudd av natrium-hydrogensulfat-monohydrat (1,0 g). Reaksjonsblandingen ble filtrert og oppløsningsmidlet fjernet i vakuum. Inndampingsresten ble ekstrahert med eter. Inndamping av eterekstraktet ga en olje som ved tørking under høyvakuum (0,1 mm) ga 300 mg (dl)-2-(6,11-dihydrodibenzo-(b.e.) -tiepin-ll-on-3-yl)propionsyre (12)

som et skum, med

IR: ^maks. 3700-2500, 1710, I64O cm"<1>

NMR: 1,47 (3H, d), 3,68 (1H, q) , 4,00 (2H, s),

7,'0-8,0 (6H, m), 8,10 ppm (1H, d),

MS: 298 (M<+>)

Dicyklohexylammonium-(dl)-2-(6,11-dihydrodibenzo-(b.ej -tiepin-ll-on-3-yl)propionat (11) ble fremstilt ved flere forsøk som beskrevet i eksempel 11. Produktene fra disse parallell-forsøk ble slått sammen og behandlet som i eksempel 12 til et skum som ble krystallisert fra dietyleter:hexan (2:1) og ga (dl)-2-(6,11-dihydrodibenzo-Cb.e.] -tiepin-ll-on-3-yl)propionsyre (12) med smeltepunkt 113-115°C, og samme IR7 NMR-og MS-verdier

som beskrevet ovenfor i eksempel 12.

EKSEMPEL 12A

Til 4,0 g natriumhydrid (110 %) i 600 ml N,N-dimetyl-acetamid under en nitrogenatmosfære satte man 41 g metyl-6,11-dihydrodibenzo-(b.e.J-tiepin-ll-on-3-acetat (13, R' = metyl),

og blandingen ble mørkerød. Den ble omrørt ved romtemperatur over natten hvoretter man hurtig tilsatte 20,0 g metyljodid.

Den fremstilte reaksjonsblanding som slo om fra rødt til grønn-blått, ble omrørt ved romtemperatur i 15-20 minutter, helt opp i under rysting en blanding av 6 liter mettet natriumkloridopp-løsning, 600 ml vann og 2 liter etylacetat. Sjiktene ble sepa-rert og det organiske sjiktet vasket flere ganger med 3 x 300 ml mettet natriumkloridoppløsning. Vaskevannet ble fortløpende ekstrahert med 3 x 300 ml etylacetat. Etylacetatekstraktene ble slått sammen, tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet i vakuum og ga 4-6 >0 g mørkegul inndampingsrest som besto av metyl-(dl)-2-(6,11-dihydrodibenzo-Cb.e.J -tiepin-ll-on-3-yl)propionat (14, R' = metyl) som ble kombinert med 25,0 g av det ovenfor fremstilte stoff under samme alkyleringsmetode. De samlede inndampingsrester (71,0 g) ble rislet gjennom en kg silikagel og eluert med metylenklorid og til slutt med etylacetat :metylenklorid (2:98). De eluerte fraksjoner som ved tynnsjiktskromatografi viste seg vesentlig å bestå av oc-mety-lert produkt ble slått sammen og inndampet til tørrhet til 62,0 g renere lysegult pulver i form av metyl(dl)-2-(6,11-dihydrodibenzo- [b.e.)-tiepin-ll-on-3-yl)propionat (14, R' metyl), Cen prøve av metyl-(dl)-2-(6,ll-dihydrodibenzo-fb.e.J-tiepin-ll-on-3-yl)propionat (14, R' = metyl), fremstilt på samme måten, etter krystallisasjon fra dietyleter hadde følgende fysikalske konstanter: Smeltepunkt 62,0 - 62,5°C;

IR: Vmaks. 3700-2500, 1740, 1640 cnT<1>

NMR: 5^<1>3 1,47 (3H, d), 3,65 (3H, s), 3,68 (1H, q), 4,02

(2H,- s), 7,0-8,0 (6H,.m), 8,21 ppm (1H, d) ,

4

MS: 312 (M<r>)),

som ble oppløst i en blanding av l600 ml tetrahydrofuran og 800 ml vann. Til oppløsningen satte man l80 ml IN natriumhydroksyd og reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer, hvorpå man fjernet tetrahydrofuranet i vakuum og fortynnet det med 3 liter vann. Den fortynnede basiske oppløsning ble ekstrahert med 2 x 600 ml etylacetat, fulgt av surgjøring av vannsjiktet med 2N saltsyre. Den sure vandige oppløsning ble ekstrahert flere ganger med metylenklorid. Metylenkloridekstraktene ble slått sammen, tørket over natriumsulfat og inndampet til tørr-het til et residuum som ble opptatt i 25O ml dietyleter og hensatt til krystallisasjon. De fine hvite krystaller som dannet seg ble filtrert, vasket med iskald dietyleter og suget tørre til 40,0 g (dl)-2-(6,11-dihydrodibenzo-Cb.e.J-tiepin-ll-on-3-yl)propionsyre (12) med smeltepunkt lik 114,5 - H5>5°C

(ukorrigert),

IR:^maks. 370t)-2500, 1710, 1655 cm"<1>

NMR: 1,47 (3H»3,68 (1H, q), 4,00 (2H, s),

7,0-8,0 (6H, m), 8,12 ppm (1H, d),

MS: 298 (M<+>)

Ved på lignende måte å benytte andre 3"estere av 6,11-dihydrodibenzo- (Jd . e. J -tiepin-ll-on-3-eddiksyre, f .eks. etyl-6,ll-dihydroåibenzo-Cb.e.J-tiepin-ll-on-3-acetat, propyl-6,ll-dihydrodibenz'o-lb.e.) -tiepin-ll-on-3-acetat, isoamyl-6,11-dihydrodibenzo-Cb.e.) -tiepin-ll-on-3-acetat, hexyl-6,11-dihydrodibenzo-(b.eJ -tiepin-ll-on-3-acetat, nonyl-6,11-dihydrodibenzo-Cb.e.) -tiepin-ll-on-3-acetat, dodecyl-6,11-dihydrodibenzo-(b. e.) -tiepin-ll-on-3-acetat og lignende, i stedet for metyl-6,11-dihydrodibenzo-(b.e.} -tiepin-ll-oh-3-acetat får man (dl)-2-6,11-dihydrodibenzo-(b.e.] -tiepin-ll-on-3-yl)propionsyre.

EKSEMPEL 12B

(a) 5,0 g (dl)-2-(6,ll-dihydrodibenzo-(b.e.)-tiepin-ll-on-3-yl)propionsyre (12) ble oppløst i 50 ml benzen som. inneholdt 5 ml tionylklorid og 3 dråper dimetylformamid og omrørt i enl l/2 time. Reaksjonsblandingen ble inndampet til en oljeaktig rest som ble oppløst i 50 ml. tørr benzen og inndampet på nytt til en oljerest som besto av (dl)-2-(6,11-dihydrodibenzo- (b.e.J -tiepin-ll-on-3-yl)propionylklorid. Denne oljerest ble oppløst i 25O ml acetonitril og 10 ml (1)-1-fenyletylamin og 6,5 ml trietylamin ble tilsatt. Etter røring i 2 timer ble reaksjonsblandingen satt til 750 ml vann og ekstrahert med 400 ml etylacetat. Det fremstilte organiske ekstrakt ble vasket med 400 ml 2N saltsyre, tørket og inndampet, til et residuum som ble kromatografert på 400 g silikagel, eluert med benzen:etylacetat (10:1), hvorved man først fremstilte 3,36

av den minst polare (l)-2-(6,11-dihydrodibenzo-[b.e.)-tiepin-ll-on-3-yl)propionyl-(l)-l-fenyletylamid, som etter krystallisasjon fra etylacetat:hexan (1:2), hadde et smeltepunkt på 162-163°C og (oODlik +l6,4° (10 mg/ml, kloroform), og dernest 2,8 g av den mer polare (d)-2-(6,ll-dihydrodibenzo-(b.e.)-tiepin-11-on-3-yl)propionyl-(l)-l-fenyletylamid som etter omkrystallisasjon

fra etylacetat:hexan (1:2) hadde et smeltepunkt på 170-171°C

°g Cal]3lik -1,4° (10 mg/ml, kloroform).

(b) 3,0 g (d)-2-( 6,11-dihydrodibenzo-(b.e.J -tiepin-ll-on-3-yl)prbpionyl-(1)-1-fenyletylamid i 93 ml konsentrert saltsyre og 62 ml eddiksyre ble oppvarmet i 8 timer ved 87°C. Blandingen ble avkjølt, helt opp i vann og ekstrahert med 250 ml etylacetat. Etylacetatekstraktet ble vasket med vann og ekstrahert med 25O ml 0,5 molar vandig natriumkarbonat. Etyl-acetatoppløsningen etter ekstraksjon fra den vandige natrium-karbonatoppløsning ble tørket og.inndampet og ga 1,06 g ufor-andret fenyletylamid-utgangsstoff. Det vandige natriumkarbonat-ekstrakt ble surgjort med 500 ml 2N saltsyre og ekstrahert med 350 ml etylacetat. Etylacetatekstraktet ble tørket og inndampet og ga 1,34 g av et residuum bestående av 2-(6,ll-dihydrodibenzo-(b.ej -tiepin-ll-on-3-yl)propionsyre. 1,06 g opparbeidet fenyletylamid-utgangsstoff ble oppløst i 45 ml konsentrert saltsyre og 30 ml eddiksyre og oppvarmet i 14 timer ved 85°C og deretter opparbeidet som beskrevet ovenfor til 0,86 g inndampningsrest av 2-(6,ll-dihydrodibenzo-[b.e0 -tiepin-ll-on-3-yl)propionsyre som ble slått sammen med de 1,34 g fremstilt tidligere. De samlede råforbindelser (2,2 g) ble oppløst i 10 ml isopropanol og man tilsatte 0,95 g 1-amfetamin. Oppløsningen ble avkjølt til -10°C og hensatt 4 timer og filtrert til 2,69 g residuum som ble rystet med 100 ml 2N saltsyre og 100 ml etylacetat.

Det fraskilte organiske sjiktet ble tørket på magnesiumsulfat

og inndampet til 1,90 g residuum som ble oppløst i 9 ml isopropanol, fulgt av tilsetning av 0,86 g 1-ampfetamin. Oppløsningen ble avkjølt til -10°C og hensatt 2 -timer og derpå filtrert til 2,53 g residuum som ble rystet med 100 ml 2N saltsyre og lOO ml etylacetat. Det organiske sjiktet ble skilt fra, tørket over magnesiumsulfat og inndampet til 1,75 g som ble oppløst i 7 ml isopropanol og tilsatt 0,83 g 1-ampfetamin. Man avkjølte opp-løsningen til -10°C og satte den 16 timer til side fulgt av filtrering og fikk da 2,40 g filtreringsrest som ble rystet med 100 ml saltsyre og 100 ml etylacetat. De separerte organiske sjikt ble vasket, tørket på magnesiumsulfat og inndampet til 1,647 g (d)-2-(6,ll-dihydrodibenzo-[b.e0 -tiepin-ll-on-3-yl)-propionsyre C(12)-(d)-syre-isomeren], som en gummiaktig for-

bindelse, med C°0 j) = +37»2° (5<mg>/ml, kloroform),

MR:.<$TMS<l>3 1,48 (3H>d)'3,68 (1H, q), 4,01 (2H, s),

7,0-7,6 (6H, m), 8,15 PPm (1H,d),

MS: 298 (M<+>)265, 253. (c) 2,64 g (l)-2-(6,ll-dihydrodibenzo-(b.e.) -tiepin-ll-on-3-yl)propionyl-(l)-l-fenyletylamid ble oppløst i 21 ml av eddiksyre og 111 ml eddiksyreanhydrid og oppløsningen av-kjølt til 0°C. 9,25 g natriumnitrit ble tilsatt i fire porsjoner i løpet av en time. Blandingen ble rørt ved 0°C i 5 timer og ved romtemperatur i 17 timer. 25O ml vann og 100 ml etylacetat ble tilsatt og blandingen omrørt kraftig i 1 l/2 time og fortynnet med 500 ml vann samt ekstrahert med 400 ml etylacetat. Det organiske sjiktet ble vasket, tørket på mag-nesiumsulf at , inndampet og residuet kokt ved tilbakeløp i en time i 50 ml benzen. Benzenoppløsningen ble avkjølt, vasket med 100 ml 0,5 molar vandig kalsiumkarbonat, tørket på magnesium-sulf at og inndampet. Det fremstilte residuum ble kromatografert på 100 g silikagel, eluert med benzen til 0,75 g (l)-2-(6,ll-dihydrodibenzo-(b. e.) -tiepin-ll-on-3-yl)propionsyré-1-fenyletanolester, som en olje,

NMR: &^ f~ 3 1,29-1,52 3,68 (1H, q) , 4,02 (2.H, s) ,

7,0-7,6 (11H, m), 8,16 ppm (1H, m).

0,74 g 1-fenyletanolester ble omrørt i 10 ml benzen og 10 ml trifluoreddiksyre i 2 timer, hvorpå man tilsatte 200 ml vann og ekstraherte med 200 ml etylacetat. Det organiske sjiktet ble vasket, tørket på magnesiumsulfat og inndampet til 0,51 g (l)-2-(6,ll-dihydrodibenzo-(b.e0 -tiepin-ll-on-3-yl)-propionsyre C( 12)-(1)-syre-isomeren) som en gummiaktig forbindelse med (cOD= -37,8° (5 mg/ml, kloroform), og samme NMR-og MS-data som ovenfor for den tilsvarende (d)-forbindelsen ((12)-(d)-syre<->isomeren) i del (b) i eksemplet.

EKSEMPEL 13

25O mg 6,11-dihydrodibenzo-(b.e.) -tiepin-ll-on-3-eddiksyre (8) ble oppløst i 30 ml isoamylalkohol og oppløs-ningen mettet med hydrogenklorid. Etter 90 minutter ble alkoholoverskuddet avdestillert i vakuum og residuet renset ved tynnsjiktskromatografi (silikagel, etylacetat:hexan (1:9)) til

171 mg isoamyl-6,11-dihydrodibenzo-( b. e.) -tiepin-ll-on-3-acetat, som etter krystallisasjon fra metylenklorid/hexan hadde et smeltepunkt på 91-92°C•

På lignende måte fremstilte man andre estere som metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, hexyl-, nonyl-, dodecyl-

og lignende estere av 6,ll-dihydrodibenzo-(b.e.) -tiepin-ll-on-3-eddiksyre (8) ved å benytte andre og tilsvarende alkoholer i stedet for isoamylalkohol.

EKSEMPEL' 14-

150 mg (dl)-2-(6,ll-dihydrodibenzo-(b.e.)-tiepin-ll-on-3-yl)propionsyre (12) ble oppløst i 5 ml metanol og opp-løsningen mettet med hydrogenklorid. Etter 24 timer ble alkoholoverskuddet avdestillert i vakuum og inndampingsresten renset ved kromatografering på silikagel (elueringsmiddel:etylacetat: hexan (1:8) hvilket ga 120 mg metyl-(dl)-2-(6,ll-dihydrodibenzo-(b.e.]-tiepin-ll-on-3-yl)propionat som en olje med UV:^maksT<2>5°'350.nm (£ 21,200, 295O).

IR:V?maks?' W0'l645>1600 cm"<1>,

NMR<:5>^S<1>3 1'4-8 (3H, d) , 3,60 (3», s), 4,0 (2H, s) ,

7,0-7,6 (6H, m), 8,10 ppm (1H, dd).

På lignende måte fikk man ved å benytte den tilsvarende (12)-(d)-syre-isomer nemlig (d)-2-(6,ll-dihydrodibenzo-Cb.e0 -tiepin-ll-bn-3-yl)propionsyre eller den tilsvarende (12)-(1)-syre-isomer i stedet for (dl)-blandingen metylesteren av (d)-2-(6,11-dihydrodibenzo-[b.e J -tiepin-ll-on-3-yl)propionsyre eller den tilsvarende metylester av (12)-(1)-syre-isomeren, respektivt.

eksempel" 15

300 mg (dl)-2-(6,11-dihydrodibenzo-(b.e.J -tiepin-ll-on-'3-yl) propionsyre (12) ble oppløst i 5 ml isoamylalkohol og oppløsningen ble mettet med hydrogenklorid. Etter 24 timer ble alkoholoverskuddet avdestillert i vakuum og residuet renset ved kromatografering på aluminiumoksyd til 35O mg isoamyl-(dl)-2-(6,11-dihydrodibenzo-(b.e.J-tiepin-ll-on-3-yl)propionat som en olje med

UV: Æa?H 245, 350 nm (8 19-700, 2240) ,

HlcLKS •

IR: Vmaks? 173°) I65O, 1600 cm"<1>

NMR: ^TMS0,80 {6H'd) ';1'45

4,0 (2H, s), ,7,0-7,6 (6H, m), 8,1 ppm (1H, dd).

På lignende måte ble andre estere som etyl-, propyl-, isopropyl-j hexyl-, nonyl-, dodecyl- og lignende estere av (dl)-2-(6,11-dihydrodibenzo-1b.e .J -tiepin—ll-on-3-yl)propion-syre (12) fremstilt ved å bruke andre" og'tilsvarende alkoholer i stedet for isoamylalkohol.

Ved på lignende måte å benytte (12)-(d)-syre-isomeren , (d)-2-(6,11-dihydrodibenzo-(b.e .) -tiepin-ll-on-3-yl)-propionsyre eller den tilsvarende (12)-(l)-syre-isomer i stedet for (dl)-blandingen får man med den valgte alkohol tilsvarende estere av (d)-2-(6,11-dihydrodibenzo-(b.e J-tiepin-ll-on-3-yl)-propionsyre eller tilsvarende estere av (12)-(l)-syreisomeren, respektivt..

EKSEMPEL 16

300 mg 6,11-dihydrodibenzo-(b.e.) -tiepin-ll-on-3-eddiksyre (8) i 5 ml metanol ble titrert med IN metanolisk kaliumhydroksyd til lysoransje farge. Fargen ble ødelagt ved å tilsette 3 mg fast 6,11-dihydrodibenzo-(b.e.) -tiepin-ll-on-3-eddiksyre. Oppløsningsmidlet ble avdampet i vakuum og residuet opptatt i 2 ml metanol fulgt av utfelling med eter til 335 mg rå kalium-6,11-dihydrodibenzo-(b.e.) -tiepin-ll-on-3-acetat som etter krystallisasjon fra isopropanol hadde et smeltepunkt på 206-208°C (dekomp.). På lignende måte fremstilte man andre salter, f.eks. ammonium- og natriumsalter av 6,11-dihydrodibenzo-(b.e.)-tiepin-ll-on-3-eddiksyre (8.) ved å benytte ammoniumhy dr oksyd og natriumhydroksyd i stedet for kaliumhydroksyd.

EKSEMPEL 17

I.50 mg (dl)-2-(6,11-dihydrodibenzo-(b.e.)-tiepin-ll-on-3-yl)propionsyre (12) i 1 ml metanol ble titrert med IN metanolisk kaliumhydroksyd til lysoransje farge. En liten mengde fast (dl)-2-(6,ll-dihydrodibenzo-(b.e.J-tiepin-ll-on-3-yl)propionsyre ble tilsatt for avfarging av oppløsningen. Oppløsningsmidlet ble av^éstillert og 5 ml toluen tilsatt. Den fremstilte toluenoppløsning ble inndampet til tørrhet til et fast stoff-som .ble tørket ved 100°C i vakuum og ga 158 mg kalium-(dl)-2-(6,ll-dihydrodibenzo-(b. e. 3-tiepin-ll-on-3-yl)-propionat som myknet ved 120°C og hadde et smeltepunkt på 145-155°C. Dette faste stoffet smeltet ved å bli utsatt for fuktig luft og stivnet igjen som 175 mg dihydrat av kalium-(dl) -2-(6,11-dihydrodibenzo-(b.e;) -tiépin-ll-on-3-yl)propionat med smeltepunkt 88-90°C•

På lignende måte fremstilte man andre salter som ammonium- og natriumsalter av (dl)-2-(6,11-dihydrodibenzo-(b.e.3 - tiepin-ll-or*3-yl)propionsyre (12) ved å. benytte f.eks. ammonium-"hydroksyd og natriumhydroksyd i stedet for kaliumhydroksyd.

Ved på lignende måte å benytte (12)-(d)-syre-isomeren , (d)-2-(6,11-dihydrodibenzo-(b.e.) -tiepin-ll-on-3-yl)-propionsyre eller den tilsvarende (12)-(1)-syre-isomer i stedet for (dl)-blandingen med egnet hydroksyd får man kalium-, ammonium-eller natriumsalter av (d)-2-(6,11-dihydrodibenzo-(b.e.J -tiepin-ll-on-3-yl)propionsyre eller de tilsvarende salter av (12)-(1)-syre-isomeren, respektivt.

EKSEMPEL 18

300. mg 6,11-dihydrodibenzo-(b.e.)-tiepin-ll-on-3-eddiksyre (8) ble oppløst i et overskudd av IN vandig natriumhydroksyd og oppløsningen pufferet med 0,3 g ammoniumklorid.

Den pufferede oppløsning ble satt til en oppløsning av 200 mg kalsiumkarbonat i IN vandig saltsyre. Den dannede felling ble frafiltrert, vasket med vann, dimetoksyetan og eter til l80 mg kalsium-6.,ll-dihydrodibenzo-(b.e.) -tiepin-ll-on-3-acetat med smeltepunkt 220-225°C (dekomp.), med mykningspunkt over 205°C.

På lignende måte får man magnesium-6.,ll-dihydrodibenzo-(b.e.J -tiepin-ll-on-3-acetat ved å benytte magnesiumkarbonat i stedet for kalsiumkarbonat.

EKSEMPEL IQ

1-75 mg (dl)-2-(6,ll-dihydrodibenzo-(b.e.J-tiepin-ll-on-3-yl) propionsyre (12) i ^ > ml metanol ble titrert med IN metanolisk kaliumhydroksyd til en lys oransje farge som ble fjernet ved å tilsette 3 mg fast (dl)-2-(6,11-dihydrodibenzo-(b.e."3-tiepin-ll-on-3-yl)propionsyre hvilket ga en. oppløsning

som inneholdt kalium-(dl)-2-(6,ll-dihydrodibenzo-(b.e.)-tiepin-ll-on-3-yl)propionat. En oppløsning av 40 mg kalsiumkarbonat

oppløst i en minimal mengde IN saltsyre for å oppløse kalsium-karbonatet ble pufferet med 100 mg fast ammoniumklorid, fulgt av 5 ml vann. Den således pufferede kalsiumoppløsning ble satt til en oppløsning av kalium-(dl)-2-(6,ll-dihydrodibenzd-(b.e.) - tiepin-ll-on-3-yl)propionat hvilket ga en felling. Fellingen ble frafiltrert, vasket med vann og tørket ved romtemperatur til l60 mg kalsium-(dl)-2-(6,11-dihydrodibenzo-(b.e.)-tiepin-ll-on-3-yl)propionat som myknet ved 150°C og hadde et smeltepunkt på 160-165°C.

På lignende måte fremstilte man magnesium-(dl)-2- (6,11-dihydrodibenzo-(b.e.) -tiepin-ll-on-3-yl)propionat ved å bruke magnesiumkarbonat i stedet for kalsiumkarbonat.

Ved på lignende måte å benytte (12)-(d)-syre-isomeren , (d)-2-(6,11-dihydrodibenzo-(b.e.J -tiepin-ll-on-3-yl)-propionsyre eller den tilsvarende (12)r(l)-syre-isomer i stedet for (dl)-blandingen i forbindelse med egnet karbonat, fikk man kalsium- og magnesiumsalter av (d)-2-(6,11-dihydrodibenzo-(b.e.) - tiepin-ll-on-3-yl)propionsyre eller tilsvarende salter av (12)-(1)-syre-isomeren, respektivt.

EKSEMPEL 20

200 mg 6,11-dihydrodibenzo-(b.e.J -tiepin-ll-on-3- eddiksyre (8) i 1 ml metanol ble titrert med IN metanolisk kaliumhydroksyd til svak oransje farge. En liten mengde fast 6,11-dihydrodibenzo-(b.e.J -tiepin-ll-on-3-edåiksyre ble tilsatt for avfarging av oppløsningen. Oppløsningsmidlet ble avdestillert og residuet oppløst i 5 ml vann. Den vandige oppløsning av kalium-6,11-dihydrodibenzo-(b.eJ-tiepinJ6h-3-acetat ble til-

satt til en oppløsning av 150 mg cuprinitrattrihydrat i 5 ml vann. Fellingen ble oppsamlet, vasket med vann og tørket i luft til 200 mg kopper-6,ll-dihydrodibenzo-(b.eJ -tiepin-ll-on-3-acetat, som sintret ved 139-140°C og hadde et smeltepunkt på 155-l60°C.

EKSEMPEL 21

200 mg (dl)-2-(6,11-dihydrodibenzo-(b.e.) -tiepin-ll-on-3-yl)propionsyre (12) i 1 ml metanol ble titrert med IN metanolisk kaliumhydroksyd til lysoransje farge. En liten mengde fast (dl)-2-(6,ll-dihydro-dibenzo-(b.e.] -tiepin-ll-on-

3-yl)propionsyre ble tilsatt for avfarging av oppløsningen. Oppløsningsmidlet ble avdestillert og residuet oppløst'i 5 ml vann. Den fremstilte vandige oppløsning av kalium-(dl)-2-(6,11-dihydrodibenzo- (b.e.) -tiepin-ll-on-3-yl)propionat ble tilsatt til en oppløsning av 150 mg cuprinitrat-trihydrat i 5 ml vann. Fellingen ble oppsamlet, vasket med vann og tørket i luft til 200 mg kopper-(dl)-2-(6,11-dihydrodibenzo-(b.e.J-tiepin-ll-on-3-yl)propionat som sintret ved 14-0°C og hadde et smeltepunkt på 160-165°C. :;

På lignende måte fikk man. ved å bruke (12)-(d)-syre-isomeren, (d)-2-(6,ll-dihyd!Dodibenzo-(b.e.) -tiepin-ll-on-3-yl)propionsyre eller den tilsvarende (12)-(l)-syre-isomg$!§n i stedet for (dl)-blandingen, et koppersalt av (d)-2-(6,ll-dihydrodibenzo-(b.e.J-tiepin-ll-on-3-yl)propionsyre eller det tilsvarende koppersalt av (12)-(l)-syre-isomeren, respektivt;

EKSEMPEL' 22

200 mg 6,ll-dihydrodibenzo-(b.e.J-tiepin-ll-on-3-eddiksyre (8) i 15 ml varm benzen ble behandlet med 60 mg isopropylamin. Oppløsningen ble hensatt for kjøling ved romtemperatur og produktet frafiltrert, vasket med eter og tørket til 217 mg isopropylammonium-6,11-dihydrodibenzo-(b.e.) -tiepin-ll-on-3-acetat med smeltepunkt lik 147-148°C.

På lignende måte fremstilte man andre salter, f.eks. aminsalter som dietylamin-^etanolamin-, piperidin-, trometamin-, cholin- og kaffein-salter av 6,11-dihydrodibenzo-(b.e.) -tiepin-ll-on-3-eddiksyre (8) ved å benytte de ovennevnte aminer i stedet for isopropylamin.

EKSEMPEL 23

193 mg (dl)-2-(6,ll-dihydrodibenzo-(b.e.J-tiepin-ll-on-3-yl)propionsyre (12) i 10 ml benzen ble behandlet med 60 mg piperidin. Den fremstilte oppløsning ble hensatt en time og det dannede krystallinske stoff ble filtrert, vasket med eter og lufttørket til 183 mg piperidinium-(dl)-2-(6,ll-dihydrodibenzo-fb.e.)-tiepin-ll-on-3-yl)propionat, hvorav en prøve etter omkrystallisering fra benzen hadde et smeltepunkt på 14Q-141°C.

På samme måten fremstilte man andre salter som aminsalter, eksempelvis isopropylamin-, dietylamin-, etanolamin-, trometamin-, cholin- og kaffeinsalter av (dl)-2-(6,ll-dihydro dibenzo-(b.e.]-tiepin-ll-on-3-yl)propionat ved å bruke de ovennevnte aminer i stedet for piperidin.

Ved å bruke (12)-(d)-syre-isomeren, (d)-2-(6,11-dihydrodibenzo- (b.e.) -tiepin-ll-on-3-yl)propionsyren eller den tilsvarende (12)-(l)-syre-isomeren i stedet for (dl)-blandingen og det egnede amin får man de tilsvarende aminsalter eller de tilsvarende (12)-(l)-syre-isomere-aminsalter, respektivt.

EKSEMPEL 24-

1 g kalium-6,ll-,dihydrodibenzo-(b.e.)-tiepin-ll-on-3-acetat ble oppløst i 50 ml vann og oppløsningen ble surgjort med 2.0 ml 3N vandig saltsyre. Reaks jonsblandingen ble ekstrahert to ganger med etylacetat (25 ml porsjoner). Ekstraktene ble slått sammen, vasket med 50 ml vann og tørket på magnesium-sulf at. Oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert, trykk og residuet omkrystallisert fra benzen til 6,11-dihydrodibenzo-(b.e .) -tiepin-ll-on-3-eddiksyre (8)..;

På lignende måte omdannes andre salter som natrium-., ammonium—, kalsium-, amin- og andre av 6,11-dihydrodibenzo-(b.e.) - tiepin-ll-on-3-eddiksyre til 6,11-dihydrodibenzo-(b.e.)-tiepin-ll-on-3-eddiksyre.

På lignende måte kan man ved å bruke salter som kalium-, natrium-, ammonium-, kalsium-, amin- og lignende av (dl)-2-(6,11-dihydrodibenzo-(b.e.}-tiepin-ll-on-3-yl)propion-syre , (d)-2-(6,11-dihydrodibenzo-(b.e.) -tiepin-ll-on-3-yl)pro-pionsyre og tilsvarende (1)-syre-isomere-salter, respektivt, fremstille (dl) -2-( 6,11-dihydrodibenzo-(b.e.) -tiepin-ll-on-3-yl)-propionsyre, (d)-2-(6,11-dihydrodibenzo-(b.e.) -tiepin-ll-on-3-yl)-propionsyre og tilsvarende (1)-syre-isomere.

EKSEMPEL 25

LI. g metyl-6,11-dihydrodibenzo-(b.e.J-tiepin-ll-on-3-acetat (7) ble oppløst i 500 ml toluen inneholdende 56n-octa-nol og 0,5 g p-toluensulfonsyre. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under nitrogenatmosfære og i alt 350 ml toluen ble langsomt sLvjdestillert i løpet av 5 timer. Reaks jonsblandingen ble

avkjølt og konsentrert til ca. 10 ml ved inndampning under nedsatt trykk. Residuet ble derpå kromatografert på 200 g silikagel og eluert med hexan:etylacetat (1:8) til octyl-6,ll-dihydrodibenzo-l b. e. J -tiepin-ll-on-3-acetat.

På lignende måte ble andre lavere estere (f.eks. propylesteren) av 6,ll-dihydrodibenzo-(b.e.)-tiepin-ll-on-3-aeddilt-syre omestret til høyere estere (f.eks. decylesteren)

av 6,11-dihydrodibenzo-[b.e.] -tiepin-ll-on-3-eddiksyre.

På lignende åmåte omdannes lavere estere (f.eks. metylesteren) av (dl)-2-(6,ll-dihydrodibenzo-(b.e.)-tiepin-ll-on-3—yl)propionsyre, (d)-2-(6,11-dihydrodibenzo-(b.e.J-tiepin-ll-on-3-yl)propionsyre eller den tilsvarende (1)-syre-isomer-lavester til de tilsvarende høyere estere (f.eks. octanyl-esteren) av' (dl)-2-(6,ll-dihydrodibenzo-(b.e.)-tiepin-ll-on-3-yl)propionsyre, (d)-2-(6,ll-dihydrodibenzo-(b.e.)-tiepin-ll-on-3-yl)propionsyre eller den tilsvarende høyere ester av (1)-syre-isomeren, respektivt.

EKSEMPEL' 26.

500 mg dodecyl-6,11-dihydrodibenzo-(b.e.)-tiepin-ll-on-3-acetat ble kokt ved tilbakeløpt med 25O ml absolutt etanol som inneholdt 10 mg natriumcyanid i 18 timer under nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og inndampet under nedsatt trykk og ga et residuum som ble kromatografert på 100 g silikagel og eluert med hexan:etylacetat (1:8) til etyl-6,11-dihydrodibenzo-(b.e.) -tiepin-ll-on-3-acetat.

På lignende måte kan andre høyere estere (f.eks. nonylesteren) av 6,11-dihydrodibenzo-(b.e.)-tiepin-ll-on-3-eddiksyre omestres til en lavere ester (f.eks. hexylesteren)

av 6,11-dihydrodibenzo-(b.e.) -tiepin-ll-on-3^eddiksyre.

På lignende måte kan høyere estere (f.eks. dodecyl-esteren) av (dl)-2-(6,ll-dihydrodibehzo-(b.e.) -tiepin-ll-on-3-yl)propionsyre omdannes til lavere estere (f.eks. etylesteren) av (dl)-2-(6,11-dihydrodibenzo-(b.e.)-tiepin-ll-on-3-yl)propion-syre.

EKSEMPEL 27 .

0,05 g (l)-2-(6,11-dihydrodibenzo-(b.e.)-tiepin-ll-on-3-yl)propionsyre ((12)-(l)-syre-isomeren) ble kokt ved tilbakeløp under nitrogen i 6 ml vann inneholdende 0,07 g natriumhydroksyd i 7 timer. Reaksjonsoppløsningen ble avkjølt, surgjort med 5 ml 2N saltsyre og ekstrahert med 15 ml etylacetat. Ekstraktet ble vasket med lf ml vann, tørket med magnesiumsulfat og inndampet til 0,04-1 g (d^-2-(6,ll-dihydro-

dibenzo-(b.e.) -tiepin-ll-on-3-yl)propionsyre (12), en gummiaktig forbindelse, med (aj^ = -0,80 + 1,0° (5 mg/ml kloroform),

NMR: 6™<X>3 1,47 (3H, d), 3,70 (1H, g), 7,0-7,6 (6H, m) ,

8,13 ppm (1H, d),

MS: 298 (M+) ,' 265, 253.

EKSEMPEL 28

Ovenstående stoffer blandes nøye og presses til

tabletter med bruddriller.

EKSEMPEL 29

Ovenstående stoffer blandes nøye og presses til

tabletter med bruddriller.

12,5 mg (d)-2-(6,11-dihydrodibenzo-(b.e.)-tiepin-ll-on-3-yl)propionsyre brukes i stedet for 25 mg av ovenstående

(dl)-forbindelse med nevnte sammensetning.

EKSEMPEL' 30

Ovenstående bestanddeler blandes og påfylles hårde gelatinkapsler.

EKSEMPEL 31

Ovenstående stoffer blandes og påfylles hårde gelatinkapsler.

EKSEMPEL - 32

Ovenstående ingredienser blandes nøye og presses til tabletter med bruddrmlle.

EKSEMPEL. 33

Ovenstående ingredienser blandes og påfylles på en hård gelatinkapsel nr. 1.

EKSEMPEL 34-

Ovenstående stoffer blandes omhyggelig og presses til tabletter med bruddrille idet en tablett gis hver 3. til 4. time.

EKSEMPEL' 35

Ovenstående stoffer blandes nøye og presses til

tabletter.

EKSEMPEL 36

Ovenstående stoffer blandes og påfylles hårde gelatinkapsler.

12,5 mg (d.)-2-(6,11-dihydrodibenzo-(b.e.J -tiepin-ll-on-3-yl)propionsyre brukes i stedet for 25 mg (dl)-forbindelse med ovenstående sammensetning.

. EKSEMPEL 37

Ovenstående bestanddeler blandes og,påfylles

hårde gelatinkapsler.

EKSEMPEL 38

Ovenstående forbindelser blandes og presses til enkelt-tabletter.

EKSEMPEL 39

Ovenstående ingredienser blandes nøye og presses til tabletter med enkelt bruddrille.

EKSEMPEL 4- 0

Ovenstående ingredienser blandes nøye og presses til tabletter.

Eksempel 41

Ovenstående bestanddeler blandes og påfylles hårde gelatinkapsler.

EKSEMPEL 42

Ovenstående bestanddeler blandes og påfylles hårde gelatinkapsler.

EKSEMPEL 43

Et injeksjonspreparat pufferet til pH lik .8,5 fremstilles med følgende bestanddeler:

0,1 g (d)-2-(6,11-dihydrodibenzo-(b.e.)-tiepin-ll-on-3-yl)propionsyre brukes i stedet for 0,2 g av ovenstående (dl)-forbindelse.

EKSEMPEL 44

Et suppositorium som totalt veier 2,8 g fremstilles ut fra følgende blanding: (dl)-2-(6,11-dihydrodibenzo-(b.e.)-tiepin-ll-on-3-yl)propionsyre 25 mg

"Witepsol H-15".

(triglycerider av mettede vegetabilske

fettsyrer) resten

12,5 mg (d)-2-(6,ll-dihydrodibenzo-(>b.e.) -tiepin-ll-on-3-yl)propionsyre brukes i stedet for 25 mg (dl)-forbindelse ovenfor.

EKSEMPEL 45

Man fremstiller en oral suspensjon for pediatrisk bruk ut fra følgende bestanddeler:

0,125'g (d)-2-(6,11-dihydrodibenzo-[b.e.] -tiepin-ll-on-3-yl)propionsyre brukes i stedet for 0,25 g (dl)-forbindelsen med ovenstående sammensetning.

EKSEMPLENE 4- 6- 47

Man fremstiller pulverholdige toppbandasjer for veterinærbruk med følgende sammensetning:

0,1 g (d)-2-(6,11-dihydrodibenzo-(b.e.J -tiepin-ll-on-3-yl)propionsyre brukes i stedet for 0,2 g (dl)-forbindelse i sammensetningen ifølge eksempel /\. 6.

0,2 g (d)-2-(6,ll-dihydrodibenzo-[b.e.)-tiepin-ll-on-3-yl)propionsyre brukes i stedet for 0,4 g (dl)-forbindelse i eksempel 47*

EKSEMPEL" 48

Det fremstilles et suppositorium med vekt totalt 2,8 g og følgende sammensetning:

• EKSEMPEL 49

Man kjørte flere forsøk som samtidig bedømte effekten av-

ta) fenylbutazon,

(b) 6,11-dihydrodibenzo-(.b.e.l-tiepin-ll-on-2-eddiksyre,

(c) 6,11-dihydrodibenzo-Lb.e.) -oxepin-ll-on-3-eddiksyre, og (d) 6,11-dihydrodibenzo-Cb.e.) -tiepin-ll-on-3-eddiksyre, med hensyn på oral anti-inflammatorisk virkning ved hjelp av karragen-iriclusert • potebetennelse hos rotte, etter metoden til Winter'og medarbeidere, Proceedings of the Society for Experi-mental Biology and Medicine, bind III, side 544-547 (1962) som følger: Forbindelser og metoder -- Hunnrotter med kroppsvekt 80-90 gram benyttes. Forsøksforbindelsene gis oralt, på tidspunkt 6 i 1 ml vandig bæremedium. Etter 1 time innsprøytes 0,05 Tal 1 % oppløsning (i 0,9 % NaCl) karragen i rottens høyre bakpote. Injeksjonen forårsaker betennelse i poten. Dyrene drepes på

time 4 °g begge bakpotene fjernes og veies separat. Sluttpunkt: fo økning i potestørrelse beregnet som følger:

vekt av høyre pote - vekt av venstre pote^qq

vekt av venstre pote

De oppnådde data fra forskjellige forsøk som ble kjørt for samtidig og relativ bedømmelse av forbindelsene ble analysert ved standard statistiske metoder og man fikk følgende resultater:

TABELL I

Oral anti-inflammatorisk virkning for forbindelsene

(b), (c) og (d) i forhold til fenylbutazon, forbindelse (a).

TABELL II

Oral anti-inflammatorisk virkning for forbindelsen (d) sammenlignet direkte med forbindelse (b).

' TABELL III

Oral anti-inflammatorisk virkning av forbindelse (d)

sammenlignet direkte med forbindelse (c)

EKSEMPEL 50

Man foretok flere samtidige forsøk for bedømmelse av

(a) fenylbutazon,

(b) (dl)-2-(6,ll-dihydrodibenzo-(b.e.) -tiepin-ll-on-2-yl)-propionsyre, og (c) (dl)-2-(6,11-dihydrodibenzo-fb.e.] -tiepin-ll-on-3-yl)-propionsyre,

med hensyn på'oral anti-inflammatorisk virkning med karragen-indusert potebetennelse hos rotte som beskrevet i foregående eksempel.

Man fikk følgende resultater av forsøket:

TABELL- I

Oral anti-inflammatorisk virkning for forbindelsene (b) og (c) i forhold til fenylbutazon, forbindelse (a)

Claims (46)

1. Forbindelser valgt blant grupper med følgende formler:

eller den individuelle (d)-syre-isomer eller (1)-syre-isomer med formel (B), hvor R betegner hydrogen, en alkylgruppe med fra 1 til 12 C-atomer eller dens farmasøytiske anvendelige salt når R betegner hydrogen, eller nevnte estere og farma-søytiske salter av enkelt-isomere med formel (B).

2. Forbindelser valgt blant grupper med formel:

eller (d)-syre-isomeren med formel (B), hvor R betegner hydrogen, alkyl med fra 1 til 12 C-atomer eller dens farma-søytisk anvendelige salt når R betegner hydrogen, eller estere og farmasøytiske salter av (d)-syre-isomeren med formel (B).

3. Forbindelser med formel

eller dens (d)-syre-isomer hvor R betegner hydrogen, alkyl med fra 1 til 12 C-atomer eller dens farmasøytisk anvendelige salt når R betegner hydrogen, eller nevnte estere og farma-søytiske salter av (d)-syre-isomeren.

4. Forbindelser med formel

hvor R betegner hydrogen, alkyl med fra 1 til 12 C-atomer eller deres farmasøytiske salter når R betegner hydrogen.

5. Forbindelser med formel

hvor R betegner hydrogen, alkyl med fra 1 til 12 C-atomer eller deres farmasøytiske salter når R betegner hydrogen.

6. Forbindelser med formel

hvor R betegner hydrogen, alkyl med fra 1 til 12 C-atomer eller deres farmasøytiske salter når R betegner hydrogen.

7« Forbindelser med formel (A) som angitt i krav 1, hvor R betegner hydrogen, 6,11-dihydrodibenzo-(b.e0-tiepin-ll-on-3-eddiksyre.

8. Forbindelser med formel (A) i henhold til krav 1 hvor R betegner metyl, aertrijrig metyl-6,ll-dihydrodibenzp^ (b.e.J - tiepin-ll-on-3&cetat.

9» Forbindelse med formel (A) som angitt i krav 1 hvor R betegner isoamyl: isoamyl-6,11-dihydrodibenzo-(b.e.)-tiepin-ll-on-3-acetat.

10. Natriumsaltet av en forbindelse med formel (A) som angitt i krav 1: natrium-6,11-dihydrodibenzo-(b.e.) -tiepin-ll-on-3-acetat.

11. Kaliumsaltet av en forbindelse med formel (A) som angitt i krav 1: kålmmm-6,11-dihydrodibenzo-(b.e.)-tiepin-ll-on-3-acetat.

12. Kalsiumsaltet av en forbindelse med formel (A) som angitt >ji krav 1: kalsium-6,11-dihydrodibenzo-(b.e.)-tiepin-ll-on-3-acetat.

13. Koppersaltet av en forbindelse med formel (A) som angitt i krav 1: kopper-6,11-dihydrodibenzo-(b.e.)-tiepin-ll-on-3-acetat.

14« Isopropylammoniumsaltet av en forbindelse med formel (A) som angitt i krav 1: isopropylammonium-6,11-dihydrodibenzo- (b. e.) -tiepin-ll-on-3-acetat.

15. Forbindelsen med formel (B) som angitt i krav 1 hvor R betegner hydrogen: (dl)-2-(6,11-dihydrodibenzo-(b.e.) - tiepin-ll-on-3-yl)propionsyre.

16. Forbindelse med formel (B) som angitt i krav 1 hvor R betegner metyl: metyl-(dl)-2-(6,ll-dihydrodibenzo-(b.e J -tiepin-ll-on-3-yl)propionat.

17. Forbindelse med formel (B) som angitt i krav 1 hvor R betegner isoamyl: isoamyl-(dl)-2-(6,ll-dihydrodibenzo-(b.e.)-tiepin-ll-on-3-yl)propionat.

18. Natriumsaltet av en forbindelse med formel (B) i henhold til krav 1: natrium-(dl)-2-(6,ll-dihydrodibenzo-(b.e.) -tiepin-ll-on-3-yl)propionat.

19. Kaliumsaltet av en forbindelse med formel (B) i henhold til krav 1: kalium-(dl)-2-(6,ll-dihydrodibenzo-(b.e.)-tiepin-ll-on-3-yl)propionat.

20. Kalsiumsaltet av en forbindelse med formel' (B) i henhold til krav 1: kalsium-(dl)-2-(6,ll-dihydrodibenzo-( b.e.)-tiepin-ll-on-3-yl)propionat.

21. Koppersaltet av en forbindelse med formel (B) i henhold til krav 1: kopper-(dl)-2-(6,ll-dihydrodibenzo-(b.e.) -tiepin-ll-on-3-yl)propionat.

22. Piperidiniumsaltet av en forbindelse med formel (B) i henhold til krav 1: piperidinium-(dl)-2-(6,ll-dihydrodibenzo-(b.e.)-tiepin-ll-on-3-yl)propionat.

23.. (d)-isomeren av en forbindelse med formel'(B) i henhold til krav 1 hvor R betegner hydrogen: (d)-2-(6,11-dihydrodibenzo- (b . e 0 -tiepin-ll-on-3-yl)propionsyre.

24. (d)-syre-isomeren med formel (B) som angitt i krav 1 hvor R betegner metyl: metylesteren av (d)-2-(6,11-dihydrodibenzo- (b.e.) -tiepin-ll-on-3-yl)propionsyre.

25. (d)-syre-isomeren med formel (B) som angitt i krav 1 hvor R betegner isoamyl: isoamylesteren av (d)-2-(6,11-dihydrodibenzo- (b.e.) -tiepin-ll-on-3-yl)propionsyre.

26. Natriumsaltet av (d)-syre-isomeren avmed formel (B) som angitt i krav 1: natriumsaltet av (d)-2-(6,11-dihydrodibenzo- (b .e.)-tiepin-ll-on-3-yl)propionsyre.

27. Kaliumsaltet av (d)-syre-isomeren med formel (B) som angitt i krav. 1: kaliumsaltet av (d)-2-(6,11-dihydrodibenzo- (fe.e.) -tiepin-ll-on-3-yl)propionsyre.

28. Kalsiumsaltet av (d)-syre-isomeren med formel (B) som angitt i krav 1: kalsiumsaltet av (d)-2-(6,ll-dihydrodibenzo-(b.e.J -tiepin-ll-on-3-yl)propionsyre.

29. Koppersaltet av (d)-syre-isomeren med.formel (B) som angitt i krav 1: koppersaltet av (d)-2-(6,11-dihydrodibenzo- (b. e.*) -tiepin-ll-on-3-yl) propionsyre.

30. Piperidiniumsaltet av (d)-syreisomeren med formel (B) som angitt i krav 1: piperidiniumsaltet av (d)-2-(6,11-dihydrodibenzo-(b.e.3-tiepin-ll-on-3-yl)propionsyre..

31. (l)-isomeren med formel (B) ifølge krav 1 hvor R betegner hydrogen: (1)-2-(6,11-dihydrodibenzo-(b.e.)-tiepin-ll-on-3-yl)propionsyre.

32. Dicyklohexylammonium-(dl)-2-(6,11-dihydrodibenzo- (b.e.3-tiepin-ll-on-3-yl)propionat.

33* Preparat for behandling av betennelse, smerte eller febertilstander hos pattedyr i det vesentlige bestående av farmasøytiske bærestoffer og en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel:

eller (d)-syre-isomeren med formel (B), hvor R betegner hydrogen, alkyl med fra 1 til 12 C-atomer eller farmasøytiske salter av disse når R betegner hydrogen, eller nevnte estere og farmasøytiske salter av (d)-syre-isomeren.

34» Fremgangsmåte for behandling av betennelse, smerte eller feber hos pattedyr som består i å administrere en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel:

eller (d)-syre-isomeren med formel (B), hvor R betegner hydrogen, alkyl med fra 1 til 12 C-atomer eller dens farma-søytiske salt når R betegner hydrogen, eller nevnte estere og farmasøytiske salter av (d)-syre-isomeren.

35. Preparat for administrasjon til gravide pattedyr som i det vesentlige består av farmasøytiske bærestoffer og en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel:

eller (d)-syre-isomeren med formel (B), hvor R betegner hydrogen, alkyl med fra 1 til 12 C-atomer eller, dens farmasøytisk anvendelige salt hvor R betegner hydrogen, eller nevnte estere og farmasøytiske salter av (d)-syre-isomeren.

36. Fremgangsmåte bestående i å administrere til et gravid pattedyr en forbindelse valgt blant formlene:

eller (d)-syre-isomeren med formel (B), hvor R betegner hydrogen, alkyl med fra 1 til 12 C-atomer eller dens farmasøytisk salt, når R betegner hydrogen, eller nevnte, estere og farmasøytiske salter av (d)-syre-isomeren.

37. Fremgangsmåte som angitt i krav 36, karakterisert ved nevnte gravide pattedyr er en kvinne som ikke lider av betennelse, feber eller smerte og at,forbindelsen gis i en terapeutisk effektiv mengde som er avpasset til å forsinke fødselens inntreden.

38. Fremgangsmåte som angitt i krav 37» k a r a k- terisert ved at den gravide kvinne har hatt tidligere spontan abort, feilfødsel eller for tidlig fødsel.

39• Fremgangsmåte som angitt i krav 36, karakterisert ved at det gravide pattedyr er en kvinne som ikke lider av betennelse, feber eller fødsels-fremmede smerter, men som gjennomgår livmorsammentrekninger, idet forbindelsen gis i en terapeutisk effektiv mengde avpasset til å redusere intensiteten eller varigheten av muskelsammentrekningene eller stanse livmorsammentrekningene helt slik at fødselens inntreden utsettes i forhold til det tidspunkt den ellers ville ha inntruffet på.

40. Preparat for behandling av betennelse, smerte eller feber hos pattedyr, i det vesentlige inneholdende far-masøytiske bærestoffer og en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel

hvor R betegner hydcogen, alkyl med fra 1 til 12 C-atomer eller dens.farmasøytiske salt når R betegner hydrogen.

41' Fremgangsmåte for behandling av smerte, febertilstander eller betennelse hos pattedyr, bestående i å administrere en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel

hvor R betegner hydrogen, alkyl med fra 1 til 12 C-atomer eller et farmasøytisk anvendelig salt av denne forbindelse, når R betegner hydrogen.

42. Preparat for administrasjon til gravide patte dyr i det vesentlige bestående av farmasøytiske, bæremedia og en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel:

hvor R betegner hydrogen, alkyl med fra 1 til 12 C-atomer eller et.farmasøytisk anvendelig salt av denne når R betegner hydrogen.

43» Fremgangsmåte som består i å gi til et gravid pattedyr en forbindelse valgt blant forbindelser med formel:

hvor R betegner hydrogen, alkyl med fra 1 til 12 C-atomer eller farmasøytisk anvendelige, salter av disse når R betegner hydrogen.

44* Fremgangsmåte som angitt i krav 43»karakterisert ved at det gravide pattedyr er en kvinne som ikke lider av betennelse, smerte eller feber og at forbindelsen gis åssen terapeutisk effektiv mengde avpasset til å forsinke fødselens inntreden.

45* Fremgangsmåte som angitt i krav 44»karakterisert ved at den gravide kvinnen har hatt en tidligere spontan abort, feilfødsel eller for tidlig fødsel.

46. Fremgangsmåte som angitt i krav 45»karakterisert ved at det gravide pattedyr er en kvinne som ikke lider av betennelse, feber eller fødsels-fremmede smerter, men som er utsatt for livmor-muskelsammentrekninger idet forbindelsen gis i terapeutisk effektiv mengde avpasset til å redusere intensitet eller varighet av livmorsammentrek ningene eller stanse disse helt, slik at fødselen utsettes i forhold til det tidspunkt den ellers ville ha inntruffet på.

47* Fremgangsmåte for fremstilling av. 6,11-dihydrodibenzo- (b.e .J -tiepin-ll-on-forbindelser med formel:

eller den individuelle (d)-syre-isomer eller (1)-syre-isomer med formel (B), hvor R betegner hydrogen,, alkyl med fra 1 til' 12 C-atomer eller et farmasøytisk salt av denne, når R betegner hydrogen eller nevnte estere og farmasøytiske salter av individuelle isomere med formel (B), som omfatter et eller flere av følgende trinn: (a) behandling av 3_diazoacétyl-6,11-dihydrodibenzo-(b. e.) -t iepin-ll-on i nærvær av en C-^ -C-^ -alkanol for fremstilling av de tilsvarende estere av 6,11-dihydrodibenzo -(b.e.) - tiepin-ll-on-3-eddiksyre, (b) hydrolyse av C ^-C-^-alkylesteren av 6,11-dihydrodibenzo-(b.e.)-tiepin-ll-on-3-eddiksyre for fremstilling av 6,11-dihydrodibenzo-(b.e.)-tiepih-ll-on-3-eddiksyre, (c) behandling av et salt-av (dl)-2-(6,11-dihydrodibenzo- Cb.e.)-tiepin-ll-on-3-yl)propionsyre' med et syresalt av en sterk syre for fremstilling av (dl)-2-(6,ll-dihydrodibenzo-(b.e.)-tiepin-ll-on-3-yl)propionsyre, (d) a-metylering av C-L-C^rj -alkyTesteren av 6,11- .•: dihydrodibenzo-(b.e.)-tiepin-ll-on-3-eddiksyren for fretts-stilling, av C-^-C-^-alkylesteren av (dl)-2-(6,11-dihydrodibenzo- (b.e.) -tiepin-ll-on-3-yl)propionsyren, (e) separasjon av (dl)-2-(6,11-dihydrodibenzo-("b.e.) - tiepin-ll-on-3-yl)propionsyren i (d)-2-(6,ll-dihydrodibenzo-(b.e.^-tiepin-ll-on-3-yl)propionsyre og (1)-2-(6,11-dihydrodibenzo-(b.e.J -tiepin-ll-on-3-yl)propionsyre, (f) ' forestring av en syre med formel (A) eller (B) og individuelle isomere av sistnevnte for fremstilling av tilsvarende C-^-C-^-alkylestere, (g) omdannelse av en syre med formel (A) eller (B) eller individuelle isomere av sistnevnte til farmasøytisk anvendelige salter, (h) racemisering av en (l)-isomer med formel (B) til (dl)-2-(6,ll-dihydrodibenzo-Cb.e.j -tiepin-ll-on-3-yl)-propionsyre, (i) hydrolyse av en ester med formel (A) eller (B) eller individuelle isomere av sistnevnte for fremstilling av den tilsvarende frie syre, (i) omestring av en lavere ester med formel (A) eller (B) eller individuelle isomere av]sistnevnte, for fremstilling av en høyere ester av disse, (k) Omestring av en høyere ester med formel (A) eller (B) for fremstilling av en lavere ester av disse,

(1) omdannelse av salter med formel (A) eller (B) eller individuelle isomere av isistnevnte for fremstilling av de tilsvarende frie syrer, (m) omdannelse av et. salt med formel (A) eller (B) eller individuelle isomere av sistnevnte til et annet salt ved salt-utveksling.