NO753165L - - Google Patents
Info
- Publication number
- NO753165L NO753165L NO753165A NO753165A NO753165L NO 753165 L NO753165 L NO 753165L NO 753165 A NO753165 A NO 753165A NO 753165 A NO753165 A NO 753165A NO 753165 L NO753165 L NO 753165L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- hydrogen
- compound
- formula
- methyl
- methano
- Prior art date
Links
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 176
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 176
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 131
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 121
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 112
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- -1 2-chloro-2-propenyl Chemical group 0.000 claims description 47
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 45
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 39
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 38
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 36
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 25
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 25
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 19
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 16
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 10
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 10
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 9
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- ZJFPQVBARDXZPX-UHFFFAOYSA-N 2,6-methano-3-benzazocine Chemical compound C1=CC=C2C(C3)=CC=NC3=CC2=C1 ZJFPQVBARDXZPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 125000006022 2-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003647 acryloyl group Chemical group O=C([*])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 claims 3
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000102542 Kara Species 0.000 claims 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 claims 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 claims 1
- 235000013524 arak Nutrition 0.000 claims 1
- 235000020053 arrack Nutrition 0.000 claims 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 125
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 110
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 94
- 239000000047 product Substances 0.000 description 89
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 51
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 42
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 19
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 19
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 14
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 14
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 13
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 13
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 10
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 150000003970 1-benzazocines Chemical class 0.000 description 8
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DMGLUDJTJZXMMG-UHFFFAOYSA-N 3-benzazocine Chemical compound C1=CN=CC=CC2=CC=CC=C21 DMGLUDJTJZXMMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 5
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 5
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 5
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 5
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical class [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 5
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 4
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 4
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 4
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 4
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 4
- WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N isobutyramide Chemical compound CC(C)C(N)=O WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 4
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 4
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 4
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 3
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 3
- AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclopropane Chemical compound BrCC1CC1 AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AIMMVWOEOZMVMS-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1CC1 AIMMVWOEOZMVMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 3
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 125000005329 tetralinyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methylpropane Chemical compound CC(C)CBr HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000018185 Betula X alpestris Nutrition 0.000 description 2
- 235000018212 Betula X uliginosa Nutrition 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ORWKVZNEPHTCQE-UHFFFAOYSA-N acetic formic anhydride Chemical compound CC(=O)OC=O ORWKVZNEPHTCQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005899 aromatization reaction Methods 0.000 description 2
- XXRGLCKZBCIEKO-DLMDZQPMSA-N azocine Chemical compound C/1=C/C=C\N=C/C=C\1 XXRGLCKZBCIEKO-DLMDZQPMSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N formamide Substances NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N indole-3-acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)O)=CNC2=C1 SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940047889 isobutyramide Drugs 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 description 2
- JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N oxalonitrile Chemical compound N#CC#N JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 238000006485 reductive methylation reaction Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N (3r,5r)-1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound O[C@@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N 0.000 description 1
- VTIJFGNTDHLPLT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,5,6-hexahydro-1-benzazocine Chemical group C1CCCCNC2=CC=CC=C21 VTIJFGNTDHLPLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQWWDSHADRSVKN-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibenzyl-3,4-diethyl-2h-pyridine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1C=CC(CC)=C(CC)C1CC1=CC=CC=C1 KQWWDSHADRSVKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPYOGVOBLWYKSF-UHFFFAOYSA-N 1,6-dibenzyl-4,5-diethyl-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCC(CC)=C(CC)C1CC1=CC=CC=C1 GPYOGVOBLWYKSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 1-O-galloyl-3,6-(R)-HHDP-beta-D-glucose Natural products OC1C(O2)COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C(O)C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYOHHFMPOMLLLO-UHFFFAOYSA-N 1-benzazocin-2-amine Chemical class C1=CC=CC(=N)NC2=CC=CC=C21 TYOHHFMPOMLLLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQWYAXCOVZKLHY-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2,2-dimethylpropane Chemical compound CC(C)(C)CBr CQWYAXCOVZKLHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBSTXRUAXCTZBQ-UHFFFAOYSA-N 1-hexyl-4-phenylpiperazine Chemical compound C1CN(CCCCCC)CCN1C1=CC=CC=C1 VBSTXRUAXCTZBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJJYTODFFFMXNA-UHFFFAOYSA-N 2,2-dichlorocyclopropane-1-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1(Cl)Cl OJJYTODFFFMXNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FALCMQXTWHPRIH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloroprop-1-ene Chemical compound ClCC(Cl)=C FALCMQXTWHPRIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEZQSZUPYPHPKE-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-1,1-dichlorocyclopropane Chemical compound ClC1(Cl)CC1CBr KEZQSZUPYPHPKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPSXAPQYNGXVBF-UHFFFAOYSA-N 2-bromobutane Chemical compound CCC(C)Br UPSXAPQYNGXVBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOTUAMWIFRDGMZ-UHFFFAOYSA-N 2-chloroprop-2-enoyl chloride Chemical compound ClC(=C)C(Cl)=O XOTUAMWIFRDGMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APVBPNQCNREQQD-UHFFFAOYSA-N 3,4-diethylpyridine Chemical compound CCC1=CC=NC=C1CC APVBPNQCNREQQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYWYYJYRVSBHJQ-UHFFFAOYSA-N 3,5-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 VYWYYJYRVSBHJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHXAOPZTJOUYKM-UHFFFAOYSA-N 3-Chloro-2-methylpropene Chemical compound CC(=C)CCl OHXAOPZTJOUYKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSDWBNJEKMUWAV-UHFFFAOYSA-N Allyl chloride Chemical compound ClCC=C OSDWBNJEKMUWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJHGAFSJWGLOIV-UHFFFAOYSA-N Arsenic acid Chemical compound O[As](O)(O)=O DJHGAFSJWGLOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N Cordycepinsaeure Natural products OC1CC(O)(C(O)=O)CC(O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001263 FEMA 3042 Substances 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLLHXVBITYTYHA-UHFFFAOYSA-N Nitrofor Chemical compound CCN(CC)C1=C([N+]([O-])=O)C=C(C(F)(F)F)C=C1[N+]([O-])=O NLLHXVBITYTYHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBIPUPPMZCWRFD-UHFFFAOYSA-N O.Cl.Cl.C(C)O Chemical compound O.Cl.Cl.C(C)O VBIPUPPMZCWRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Penta-digallate-beta-D-glucose Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N Quinic acid Natural products O[C@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JACRWUWPXAESPB-QMMMGPOBSA-N Tropic acid Natural products OC[C@H](C(O)=O)C1=CC=CC=C1 JACRWUWPXAESPB-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000746 allylic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940000488 arsenic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000005574 benzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001743 benzylic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N butanamide Chemical compound CCCC(N)=O DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFLBHTZRLVHUQC-UHFFFAOYSA-N butyl methanesulfonate Chemical compound CCCCOS(C)(=O)=O LFLBHTZRLVHUQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPDHOTIATMFGCI-UHFFFAOYSA-N butylarsonic acid Chemical compound CCCC[As](O)(O)=O UPDHOTIATMFGCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006757 chemical reactions by type Methods 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 1
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKWNUSJLICDQEO-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CCOCC YKWNUSJLICDQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N gallotannic acid Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N 0.000 description 1
- 238000001030 gas--liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940045996 isethionic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- VHRYZQNGTZXDNX-UHFFFAOYSA-N methacryloyl chloride Chemical compound CC(=C)C(Cl)=O VHRYZQNGTZXDNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 229940124641 pain reliever Drugs 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011176 pooling Methods 0.000 description 1
- MYOCPDACSFXAJR-UHFFFAOYSA-L potassium sodium 2,3,4-trihydroxy-4-oxobutanoate Chemical class [Na+].[K+].OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O.[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O MYOCPDACSFXAJR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229940033123 tannic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015523 tannic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920002258 tannic acid Polymers 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960002312 tolazoline Drugs 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- VGKODZCNDHJSOX-UHFFFAOYSA-N trihydrate;tetrahydrochloride Chemical compound O.O.O.Cl.Cl.Cl.Cl VGKODZCNDHJSOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
- C07D213/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing only one pyridine ring
- C07D213/20—Quaternary compounds thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/82—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/22—Bridged ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/22—Bridged ring systems
- C07D221/26—Benzomorphans
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
Aminobenzazociner samt fremgangsmåter for deres fremstilling.
Foreliggende oppfinnelse angår N-alkylerte 8-aminerte
-2,6-metano-3_benzazociner som kan brukes som sterke smertestillende midler, samt mellomprodukter og fremgangsmåter som kan
■brukes for fremstilling av nevnte forbindelser.
Nevnte N-alkylerte-8-aminerte-2,6-metano-3_benzazo-.einer ifølge foreliggende' oppfinnelse er 1,2,3,^,5>6-heksa-hydro-3-Q-8-RR'N-5-X-6-Y-ll-Z-ll-Z »-2,6-metano-3-benzazociner med følgende formel:
hvor:
Q er propyl, isobutyl, neOpentyl, allyl, 2-metyl-2-propenyl,
2-klor-2-propenyl, cis-3~klor-2-propenyl, cis-3-klor-2-butenyl, trans-3-klor-2-butenyl, propargyl, cyklopropylmetyl eller (2,2-diklorcyklopropyl)metyl,
R er hydrogen eller metyl,
R' er hydrogen, metyl, etyl,- propyl, isopropyl, butyl, isobutyl,
sek-butyl, benzyl eller cyklopropylmetyl,
X er hydrogen, metyl eller etyl,
Y er hydrogen, metyl, etyl, propyl, allyl eller fenyl,
Z er hydrogen, metyl, etyl eller. hydroksy, og
Z' er hydrogen, metyl eller etyl,
eller syreaddisjonssalter av ovennevnte forbindelse.,
I tillegg .til at de kan brukes som sterke smertestillende midler, kan enkelte av de ovennevnte forbindelser med formel I også brukes som mellomprodukter'eller utgangsforb-indel-ser for fremstilling av andre forbindelser med formel I.
Nye mellomprodukter som kan brukes for fremstilling av de ovennevnte forbindelser er 1,2,3,4,5,6-heksahydro-3~Q1 - 8-nitro-5-X-6-Y-ll-Z-ll-Z'-2j6-metano-3-benzazociner med føl^gende formel:
hvor:
Q! er hydrogen, benzyl, propyl, isobutyl, neopentyl, allyl, . 2-metyl-2-propenyl, 2-klori-2-propenyl ,• cis-3-klor-2-prope-nyl, cis-3-klor-2-butenyl, trans-3-klor-2-butenyl, propargyl, cyklopropylmetyl eller (2,2-diklorcyklopropyl)metyl, X er hydrogen, metyl eller etyl,
Y er hydrogen, metyl, etyl, propyl, allyl eller fenyl,
Z er hydrogen, metyl, etyl eller hydroksy, og'
Z' er hydrogen, metyl eller etyl,
eller addisjonssalter av ovennevnte forbindelser.
Man kan redusere et 1,2,3,4,5,6-heksahydro-3-Q'-8-nitro-5-X-6-Y-ll-Z-ll-Z'-2,6-metano-3-benzazocin med formel II ved hjelp av en fremgangsmåte som kan redusere 8-nitro eller 8-aminogruppen uten at man dermed reduserer eller omdanner molekylet'forøvrig, hvorved man får 'fremstilt et tilsvarende 1,2,3-4,5,6-heksahydro-3-Q'-8-amino-5-X-6-Y-ll-Z-ll-Z'-2,6-metano-3-benzazocin (formel I eller V).'
Videre kan man nitrere et 1,2,3,4,5,6-heksahydro-3_Q1 - 5-X-6-Y-11-Z-11-Z'-2,6-metano-3-benzazocin hvorved man får fremstilt et tilsvarende 1,2,3,4,5,6-heksahydro-3-Q'-8-nitro~5-X-6-Y-ll-Z-ll-Z'-2,6-metano-3~benzazocin med formel II.
Andre mellomprodukter som kan brukes for fremstilling av forbindelser med formel I.er følgende: 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10"decahydro-3-Q'-8-hydroksyimino-5-X-6-Y-ll-Z-ll-Z'-2,6-metano-3~benzazociner med .formelen:
hvor Q', X, Y, Z og Z<1>er som definert for formel II, og syreaddisjonssalter av disse forbindelser. 1,2 ,3,4 , 5,6-,7,8,9 }10-decahydro-3-Q'-8-0kso-5-X-6-Y-11-Z-ll-Z'-2,6-metano-3-benzazociner med formelen: hvor Q', X, Y, Z og Z''er som definert for formel II, samt syreaddisjonssalter av disse. 1,2,3,4,5,6-heksahydro-3-Q°-8-RR'N-5-X-6-Y-11-Z-11-Z'-2,6-metano-3-benzazociner med formelen: hvor Q° er hydrogen eller benzyl' og R, R', X, Y, Z og Z' er som definert i formel I, samt syreaddisjonssalter av disse forbindelser. l,2,3,4,5,6-heksahydro-3-Q"-8-RR'N-5-X-6-Y-ll-Z-ll-Z'-2,6-metano-3_benzazociner med formelen: hvor Q" er formyl, acetyl eller Q* hvor Qx er propionyl, isobutyryl, pivaloyl,'.akryloyl, 2-metylakryloyl, 2-klorakryloyl, . cis-3-klorakryloyljcis-3-klorkrotonoyl, trans-3-klorkrotonoyl, propiolyl, cyklopropankarbonyl eller 2,2-diklorcyklopropankarbonyl, og R, R'}X, Y, Z og Z' er som definert for formel I, samt syreaddisjonssalter av disse forbindelser. 1,2J3345536-heksahydro-3-Q"-8-nitro-5-X-6-Y-ll-Z-ll-Z 2,6-metano-3-benzazociner med formelen: hvor Q", X, Y, Z og Z' er som definert for formel VI. 1,2,3,4,5,6-heksahydro-3-Q'-8-RR"N-5-X-6-Y-ll-Z-ll-Z 2,6-metano-3-benzazociner med formelen: hvor Q', X,Y, Z og Z' er som definert for formel II, R er hydrogen eller metyl og R" er formyl, acetyl,.propionyl, butyryl, isobutyryl, benzoyl eller cyklopeopankarbonyl, samt syreaddisjonssalter av disse forbindelser. 1,2,3,4,5,6-heksahydro-3-Q"-8-RR"N-5-X-6-Y-ll-Z-ll-Z'-2,6-metano-3-benzazociner med formelen:
hyor Q", X, Y, Z.og Z' er som definert for formel VI;-R er hydrogen eller metyl; og R" er formyl, acetyl, propionyl,
butyryl, isobutyryl, benzoyl eller cyklopropan-karbonyl.
Man. kan'. dehydrere og omleire et 1,2 ,3 ,4 ,5, 6 , 7 , 8 ,9 ,10-decahydro-3-Q'-8-hydroksyimino-5-X-6-Y-ll-Z-ll-Z'-2,6-metano-3-benzazocin med formel IV, hvorved man får fremstilt et tilsvarende 1,2,3,4,5,6-heksahydro-3-Q'-8-amino-5-X-6-Y-ll-Z-ll-Z'-2,6-metanb-3-benzåzoffiin.
Forbindelser med formel IV fremstilles fra de tilsvarende forbindelser med formel III, ved å bruke hydroksylamin eller et syreaddis j onssalt av-slike forbindelser, f. eks. hydr.ok-sylamin-hydroklorid.
Man kan redusere et 1,2 ,3 ,4,5,6-heksahydro-3-Q'-8-metoksy-5-X-6-Y-ll-Z-ll-Z'-2,6-metano-3-benzazocin ved en reduksjon av Birch-typen, hvorved man får fremstilt et tilsvarende 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-decahydro-3-Q'-8-okso-5-X-6-Y-ll-Z-ll-Z '-. 2,6-metano-3_benzazocin med formel III.
Videre kan man selektivt hydrolysere et'1, 2,3,4,5,6-heksahydro-3-Q"-8-RR"N-5-X-6-Y-ll-Z-ll-Z'-2,6-metano-3-benzazocin med formel IX ved en fremgangsmåte som effektivt fjerner.R" uten at man derved fjerner Q", hvorved man får fremstilt et tilsvarende l,2,3,4,5,6-heksahydro-3-Q"-8-RHN-5-X-6-Y-ll-Z-ll-Z'-2,6-metano-3-benzazocin.
Man kan også redusere et 1,2,3,4,5,6-heksahydro-3-Q"-8-nitro-5-X-6-Y-ll-Z-ll-Z'-2,6-metano-3-benzazocin med formel VII ved en fremgangsmåte som effektivt reduserer 8-nitro til 8-amino uten ellers å omdanne eller redusere molekylet,, hvorved man får fremstilt et tilsvarende 1, 2 ,3 , 4 , 5 ,'6-heksahydro-3-Q"-8-aminb-5-X-6-Y-ll-Z-ll-Z'-2,6-metano-3_benzazocin.
Man kan også redusere et 1,2 , 3,4 , 5 ,6-heksahydro-3_QX-' 8-RR'N-5-X-6-Y-ll-Z-ll-Z'-2,6-metano-3-benzazocin med formel VI ved en fremgangsmåte som effektivt reduserer 3~Q til 3~Q uten at man ellers reduserer eller omdanner molekylet, .hvorved man får fremstilt et tilsvarende 1,2,3,4,5,6-heksahydro-3-Q-RR'N-5-X-6-Y-11-Z-ll-Z'-2,6-metano-3-benzazocin med formel I.
Forbindelser med formlene I-IX kan hver eksistere som en,eller flere optiske isomerer eller som en blanding av slike.
Symbolene
og C*'Z' representerer bindinger som er orientert
under papirplanet hvis planet i tetralingruppen ansees å ligge i papirplanet. Når Z er metyl, etyl eller hydroksy, så.angis
bindingen å være ekvatoreal (eq) med hensyn til tetralindelen og trans med hensyn til Y. Når Z er hydroksy, er 11-karbonato-met SR i kiralitet og forbindelsen er i den såkalte a-serien av benzomorfaner-, slik dette er angitt av May og samarbeidende forfattere (se Nathan B. Eddy og Everette L. May, Synthetic Analgesics, del IIB og del IIA og IIB, Pergamon Press, Oxford, 1966, sidene II7-137). Når Z' er metyl eller etyl, angis den,å være aksial (ax) med hensyn til tetralingruppen og cis med hensyn til Y. Når X er metyl eller etyl, angis den å være ekvatorial med hensyn til heksahydrobenzazocin-gruppen eller.-delen og trans med hensyn til Y.
Forbindelser med formlene I-VI og VIII er aminobaser og reagerer med organiske og uorganiske syrer til syreaddisjonssalter. På grunn av de basiske aminogrupper, vil de frie base-formlene reagere med organiske og uorganiske syrer, og det dannes syreaddisjonssalter. Syreaddisjonssaltene kan fremstilles fra enhver organisk eller uorganisk syre. De kan fremstilles på vanlig måte, f.eks. enten ved at man direkte blander basen med syren, eller når dette ikke er passende, ved å oppløse enten den ene eller begge forbindelsene, det være seg basen eller syren separat i vann eller i et organisk oppløsningsmiddel, og så blande de to oppløsningene, eller ved å oppløse både basen, og syren sammen i ett oppløsningsmiddel.
Det resulterende syreaddisjonssalt kan isoleres ved filtrering, hvis det er uoppløselig i reaksjonsmediet, eller ved å fordampe reaksjonsmediet slik at man får syreaddisjonssaltet som et residuum. Syregruppene eller anionene i disse saltformer er i seg selv hverken nye eller kritiske, og man kan. således bruke ethvert syreanion eller syrelignende forbindelse som er i stand til å danne salter med baser.
Representative syrer for dannelse av nevnte syreaddisjonssalter innbefatter maursyre, eddiksyre, isosmørsyre, ot-merkaptopropionsyre , trif luoreddiksyre , maleinsyre, fumarsyre, ravsyre, sukkinaminsyre, garvesyre, glutaminsyre, tartarsyre, oksalsyre, pyromucinsyre, sitronsyre, melkesyre, glykolinsyre, glukonsyre, sakkarinsyre, ascorbinsyre, penicillin, benzosyre, ftalsyre, salisylsyre, 3,5-dinitrobenzosyre, antranilinsyre, cholinsyre, 2-pyridi"nkarboksylsyre, pamoinsyre, 3-hydroksy-2-naftoinsyre, pikrinsyre, kininsyre, tropinsyre, 3-indoleddiksyre, barbitursyre-, sulfaminsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre," isetioninsyre,■berizensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, butylarson-syre, met.anfosf onsyre, sure harpikser, flussyre, saltsyre, hydrobromsyre, hydrojodsyre, perklorsyre, salpetersyre, svovel-
syre, fosforsyre, arsensyre og lignende. De nevnte syreaddisjonssalter kan .brukes som kilder for fremstilling av de frie baser ved reaksjon med en sterkere base. Hvis således en eller flere egenskaper som oppløselighet, molekylvekt, fysisk utseende, toksitet eller lignende gir basen eller syreaddisjonssaltet en form som gjør det uegnet for det formål man ønsker å anvende forbindelsen til, så kan den lett omdannes til en annen mer egnet form. For'farmasøytiske formål anvender man fortrinnsvis syreaddisjonssalter av relativt ikke-toksiske og farmasøytisk aksep-table syrer, f.eks. saltsyre, melkesyre, tartarsyre og lignende.
Både de frie baser og syreaddisjonssaltene kan utkrystalliseres
som krystallinske solvat.er med krystallisasj onsoppløsningsmiddel •
i forskjellige mengder og former, f.eks..som hydratet, sesqui-hydratet eller etanolatet.
Forskjellige fremgangsmåter som kan brukes i praksis
for fremstilling av de foreliggende forbindelser vil. nå bli beskrevet mer detaljert.
Den fremgangsmåte som innbefatter at man reduserer et l,2,3,4,5,6-heksahydro-3-Q'-8-nitro-5-X-6-Y-ll-Z-ll-Z'-2,6-metano-3-benzazocin med formel II, kan utføres ved hjelp av enhver fremgangsmåte som effektivt reduserer 8-nitro til 8-amino uten at man derved reduserer eller omdanner molekylet, f.eks. ved'å bruke jern og vandig saltsyre. Som et hjelpeoppløsningsmiddel kan man f.eks. bruke etanol. Man kan også bruke et bufringsmiddél,
f. eks.- natriumacetat. Reduksjonshastigheten kan reguleres ved oppvarming eller avkjøling. Fremgangsmåten som innbefatter at man reduserer 1,2,3,4,5,6-heksahydro-3-Q"-8-nitro-5-X-6-Y-ll-Z-11-Z'-2,6-metano-3-benzazociner med formel VII, utføres på lignende måte.
Fremgangsmåten som innbefatter at man dehydrerer og omleirer 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-decahydro-3-Q'-8-hydroksyimino-5-X-6-Y-11-Z-11-Z'-2,6-metano-3-benzazocin med formel IV utføres
som en aromatiseringsprosess og utføres således ved enhver fremgangsmåte som effektivt dehydrerer oksimet .uten at man derved dehydrerer eller omdanner molekylet, f.eks. ved å bruke saltsyre
og eddiksyreanhydrid. Som et oppløsningsmiddel kan man f.eks. bruke eddiksyre. Hastigheten med hensyn til aromatiseringen kan reguleres ved oppvarming eller avkjøling. Bruken av saltsyre og eddiksyreanhydrid på forbindelser med formel IV gir de tilsvarende forbindelser med formel VIII hvor R er hydrogen og R" er acetyl, og de tilsvarende forbindelser med formel IX hvor R er hydrogen og Q" og R" begge er acetyl, og.disse kan isoleres eller de.kan hydrolyseres uten isolering for å fjerne acetyl.
Nevnte 8-nitro-reduksjoner og nevnte 8-hydroksyimino-dehydratiserings-omleirings-hydrolysereaksjoner er- alternative fremgangsmåter og gir bare de tilsvarende forbindelser med formlene I, V og-VI hvor R og R' begge er hydrogen, "som-kan brukes som mellomprodukter for fremstilling av de andre forbindelser
med formel I, V og VI, hvor R er metyl og/eller. R' er metyl,
etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, benzyl eller cyklopropylmetyl, ved en alkylering som enten utføres i ett enkelt trinn, f.eks. ved å bruke en passende ester av en uorga-' nisk syre eller en sterk, organisk syre, eller ved en flertr.inns-prosess, f.eks. ved en acylering og reduksjon. En enkelttrinns-alkylering utføres f.eks. ved å bruke dimetylsulf at,, etyljodid, propylbromid, isopropylbromid, butylmetansulfonat, isobutyl-bromid, sek-butylbromid, benzylklorid eller cyklopropylmetylbromid. Dimetylering utføres fortrinnsvis ved katalytisk hydro-generende metylering ved å bruke formaldehyd og palladium på karbon som katalysator, eller alternativt ved en såkalt reduktiv metylering ved å bruke formaldehyd og maursyre. Monobenzyle-
ring utføres fortrinnsvis ved reduktiv benzylering ved å bruke benzaldehyd og . natriumborhydrid. Ved nevnte flertrinns-alkylering kan acyleringstrinnet i nevnte acylering-reduksjonssekvens gi de tilsvarende forbindelser med formlene VIII. og IX ved at man f.eks. bruker maursyre-eddiksyreanhydrid, eddiksyreanhydrid, propionsyreanhydrid, smørsyreanhydrid, isobutyrylklorid, benzoylklorid eller cyklopropankarbonylklorid. Reduksjonstrinnet i nevnte acylerings-reduksjonssekvens kan f.eks. utføres ved å bruke diboran eller litiumaluminiumhydrid, og resulterer i en samtidig reduksjon av Q<x>i forbindelser med formel IX til den tilsvarende gruppe Q i forbindelser med formel I.
En tredje alternativ fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I er en fremgangsmåte som innbefatter at man reduserer de tilsvarende 1,2,3,4,5,6-heksahydro-3-Q yt—8-RR'N-5-X-6-Y-ll-Z-ll-Z'-236-metano-3-benzazocin med formel VI og dette kan utføres ved f.eks. å bruke litiumaluminiumhydrid.
Hvis man ønsker å fremstille en forønsket .kombinasjon av Q, R og R' i forbindelser med formel I, kan dette nødvendig-gjøre at man bruker beskyttende grupper under nevnte N-alkylering eller N-acylering. Benzyl er. en slik beskyttende gruppe i forbindelser med formel VIII hvor Q' er benzyl, og kan f.eks. fjernes ved katalytisk hydrogenering idet man bruker palladium som katalysator. Formyl og acetyl er slike .beskyttende grupper i forbindelser med formel VI hvor Q" er formyl eller acetyl, og kan f.eks. fjernes ved hydrolyse.
I forbindelser med formel IX kan R" selektivt fjernes uten å fjerne Q" i en fremgangsmåte som innbefatter at man selektivt hydrolyserer et 1,2,3,4,5,6-heksahydro-3-Q"-8-RR"N-5-X-6-Y-11-Z-11-Z'-2,6-metano-3-benzazocin med formel IX, og dette kan f.eks. gjøres ved .at man bruker fortynnet saltsyre. Hastigheten med hensyn til nevnte selektive hydrolyse kan reguleres ved oppvarming eller avkjøling.
Fremgangsmåten som innbefatter en nitrering av et l52,354,5,6-heksahydro-3-Q'-5-X-6-Y-11-Z-11-Z'-2,6-metano-3~benzazocin.slik at man får fremstilt et 1,2,3 34,5 >6-heksahydro-3-Q ' -8-nitro-5-X-6-Y-ll-Z-ll-Z '.-2 ,.6-metano-3-benzazocin med formel II, kan utføres ved enhver fremgangsmåte som effektivt erstatter nitro for hydrogen i 8-stillingen i den aromatiske ring uten at man samtidig omdanner molekylet, og dette kan f.eks. utføres ved å bruke salpetersyre. Man bruker også fortrinnsvis et oppløsningsmiddel, f.eks. eddiksyre. Nitreringshastigheten kan reguleres ved å oppvarme eller avkjøle oppløsningen. l,2,3,4,5,6-heksahydro-3-Q"-8-nitro-5-X-6-Y-ll-Z-ll-Z'-2,6-metano-3-benzazociner med formel VII kan på lignende måte fremstilles ved å nitrere 1,2,3,4,5,6-heksahydro-3-Q"-5-X-6-Y-ll-Z-11-Z ' - 2 ,6-metano-3_benz.azociner .
Fremgangsmåten som innbefatter at man reduserer et l,2,3,4,5}6-heksahydro-3-Q'-8-metoksy-5-X-6-Y-ll-Z-ll-Z'-2/6-metano-3-bensazocinfutføres ved en reduksjon av den såkalte Birch-typen (The Merck Index, 8. utg., Merck & Co., Rahway,
N.J., 1968, side Il4'6), f. eks. ved å bruke natrium og flytende ammoniakk. Man kan f.eks. bruke et hjelpeoppløsningsmiddel, f.eks. en blanding av tetrahydrofuran og isopropylalkohol. - 1,2,3,4,5,6,7,10-oktahydro-3-Q'-8-metoksy-5-X-6-Y-ll-Z-ll-Z'-2,6-metano-3-benzazocin er et mellomprodukt og kan lett hydrolyseres f.eks. ved å bruke fortynnet saltsyre, til et 1, 2 , 3 ,4 , 5 , ^ 6,7,8,9,10-decahydro-3-Q'-8-okso-5-X-6-Y-ll-Z-ll-Z'-2,6-metano-3-benzazocin med formel Ili. Hvis Q' er benzylisk eller ally-lisk, så kan denne fjernes ved reduksjon, eller erstattes med en av de fremgangsmåter som er beskrevet nedenfor.
Hvis man i forbindelser med formler VI, VII og IX
ønsker, å innføre Q" ved acylering av de tilsvarende forbindelser med formel V hvor Q° er hydrogen, forbindelser' med formel II
hvor Q' er hydrogen og forbindelser med f.ormel VIII hvor Q' er hydrogen, henholdsvis, så kan man f.eks. bruke maursyre-eddiksyreanhydrid, eddiksyreanhydrid, propionylklorid, isobutyrylklorid, pivaloylklorid, 2-metylakryloylklorid, 2-klorakryloyl-klorid, cis-3-klorakryloylklorid, cis-3-klorkrotonoylklorid, trans-3-klorkrotonoylklorid, propiolylklorid, cyklopeopankarbo-nylklorid eller 2,2-diklorcyklopropankarbonylklorid. Alternativt kan Q" bygges inn i forbindelser med formel VII ved først å acylere det tilsvarende 1,2,3,4,5,6-heksahydro-5-X-6-Y-ll-Z-11-Z'-2,6-metano-3-benzazocin og.så nitrere det resulterende l,2,3,4,5,6-heksahydro-3-Q"-5-X-6-Y-ll-Z-ll-Z'-2,6-metano-3"benz.azocin slik det er beskrevet ovenfor.
Således kan■Q bygges inn i forbindelser med formel I
ved en acylerings-reduksjonssekvens gjennom en passende gruppe Q<x>, slik dette kan gjøres i forbindelse med formel VI, VII eller ,IX slik det er beskrevet ovenfor, eller alternativt ved en alkylering av de tilsvarende forbindelser med formlene II, III
og VIII, hvor Q' er hydrogen, d.v.s. på de tilsvarende 1,2,3,4-5, 6-heksahydro-5-X-6-Y-ll-Z-ll-Z ' - 2 , 6-metano-3-benzaz'ociner før nevnte 8-nitrering eller de tilsvarende 1,2,3,4,5,6-heksahydro-8-metoksy-5-X-6-Y-ll-Z-ll-Z'-2,6-metano-3-benzazociner før Birchs reduksjonen, f.eks. ved å bruke propylbromid, isobutyl-bromid, neopentylbromid, allylklorld, 2-metyl-2-propenylklorid, 2-klor-2-propenylklorid, cis-3-klor-2-propenylklorid, cis-3-klor-2-butenylklorid, trans-3_klor-2-butenylklorid, propargyl-bromid, cyklopropylmetylbromid eller (2,2-diklorcyklopropyl)-metylbromid.
Noen av de ovenfor nevnte 1,2,3,4,5,6-heksahydro-3"Q'- 5-X-6-Y-ll-Z-ll-Z'-2, 6-metano-3-benz'azociher, 1,2,3,4,5 , 6-breksa-hydro-3-Q'-8-metoksy-5-X-6-Y-ll-Z-ll-Z'-2,6-metano-3-benzazociner, 1, 2 ,3 , 4 , 5, 6-heksahydro-3-Q"-5-X-6-Y-ll-Z -'ll-Z '-2', 6- ' metano-3-benzazociner og 1,2,3,4,5,6-heksahydro-3-Q"-8-metoksy-5- X-6-Y-11-Z-11-Z'-2,6-metano-3-benzazociner er kjente, og de som ikke er kjente kan fremstilles fra de tilsvarende 1,2,3,4,5,-6- heksahydro-5-X-6-Y-ll-Z-ll-Z'-2,6-metåno-3~benzazociner og 1,2,3,4,5,6-heksahydro-8-metoksy-5-X-6-Y-ll-Z-ll,Z'-2,6-metano-3-benzazociner ved de fremgangsmåter som er beskrevet ovenfor. Noen av de nevnte 1,2,3,4,5,6-heksahydro-5-X-6-Y-ll-Z-ll-Z'-2,6-metano-3-benzazociner og 1,2,3,4,5,6-heksahydro-8-metoksy-5-X-6-Y-ll-Z-ll-Z'-2,6-metoksy-3-benzazociner er kjente, og de som ikke er'kjente kan f.eks. fremstilles fra de tilsvarende l,2,3,4,5,6-heksahydro-3-metyl-5-X-6-Y-ll-Z-ll-Z'-2,6-metano-3"benzazociner og 1,2,3,4,5,6-heksahydro-3-metyl-8-metoksy-5-X-6-Y-11-Z-ll-Z'-2,6-metano-3_benzazociner, f.eks. ved en cyanogeririg med cyanogenbromid, hvoretter man hydrolyserer de resulterende 1,2,3,4,5,6-heksahydro-3-cyano-5-X-6-Y-ll-Z-ll-Z'-2,6-metano-3"benzazociner og 1,2,3,4,5,6-heksahydro-3-cyano-8-metoksy-5-X-6-Y-ll-Z-ll-Z'-2,6-metano-3-benzazociner. Disse 1,2,3,4,5,6-heksahydro-3-metyl-8-metoksy-5-X-6-Y-ll-Z-ll-Z *-2,6-metano-3-benzazociner som ikke er kjente kan fremstilles fra de tilsvarende l,2,3,4,5,6-heksahydro-3-metyl-8-hydroksy-5-X-6-Y-ll-Z-ll-Z'-2,6-metano-3_benzazociner ved O-metylering, f.eks. ved å bruke diazometan.
De forskjellige kombinasjoner av X, Y, Z og Z' som substituenter i nevnte 1,2,3,4,5,6-heksahydro-5-X-6-Y-ll-Z-ll-Z1 - 2,6-metano-3-benzazociner og 1,2,3,4,5,6-heksahydro-8-metoksy-5-X-6-Y-11-Z-11-Z '-2 , 6-metano-3~t>enzazociner er kjente og kan fremstilles ved kjente metoder . Se f.eks. Eddy og May (refe-ranse angitt ovenfor), Parfitt og Walters (J. Med.. Chem., bind 14, no. 7, 1971, sidene 565-568), May et al. (J.- Med.. Chem., bind 12, no. 2, 1969, sider 405-4.08), US-patent 3-320.265, britiske patenter 1.299.699 og 1.299.700 og nederlandsk patentsøknad 73/14758.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. Forbindelsenes strukturer fremgår fra reaksjonstypene. Bekref-telse av strukturene"blir gjort ved elementæranalyse, ultra-fiolett spektra, infrarøde spektra, kjernemagnetiske resonans- spektra og/eller massespektra. Utvikling a<y>reaksjonene og produktenes homogene sammensetning ble fastslått ved tynnsjikt-kromatografi og/eller gass-væske-kromatografi. Smelte- og kokepunkter eller angitte områder for nevnte egenskaper er ukorrigerte hvis intet annet er angitt.
Eksempel 1
A. En oppløsning av 3-(cyklopropylmetyl)-1,2 ,'3 } 4 ,5 ,6-heksahydro-cis-6jll-dimetyl-2,6-metano-3-benzazocin (eksempel 1 i US-patent 3-38.2. 249 3 ll3o g) i 50 ml eddiksyre ble under røring og avkjøling ved 2,5 -5°C tilsatt en oppløsning av rykende salpetersyre på 155 ml. samt 90 ml eddiksyre. Man lot temperaturen langsomt stige til romtemperatur. Etter henstand over natten ble oppløsningen renset med en luftstrøm, så delvis fordampet ved 55-60°C under redusert trykk til 148 g av en gul væske som ble tilsatt en oppløsning av 85 g natriumhydroksyd i vann. Den resulterende oppløsning i kloroform ble vasket med vann, tørket og konsentrert, noe som ga 11,6 g av en rød sirup. En oppløsning av den røde sirup i eter ble så filtrert. Tilsetning av saltsyre i eter til filtratet og omkrystallisering av 10,3 g produkt fra. etanol, ga hvite krystaller av .3-(cyklopropylmetyl )-1,2,3,4,5,6-heksahydro-cis-6,ll-dimetyl-8-nitro-2,6-metano-3-benzazocin-hydroklorid (7,2 g, sm.p. 283-284°C). Den frie base ble oppnådd som en orange sirup fra saltet ved å
bruke natriumhydroksyd, og er den forbindelse med formel II hvor Q' er cyklopropylmetyl, X er hydrogen, Y er metyl, Z er hydrogen og Z' er metyl.
B. 13,2 g jernpulver ble porsjonsvis tilsatt en oppløs-ning av 3-(cyklopropylmetyl)-l,2,3 ,4 ,5 ,6-heksahydro-ci.s-6 ,11-dimetyl-8-nitro-2, 6-metano-3-benzazo.cin (det . frie baseprodukt av del A fra dette eksempel) (11,6 g), i 35 ml vann, 60 ml etanol og 3 3 66 ml konsentrert saltsyre, og blandingen ble.så kokt under tilbakeløp. 5 g natriumbikarbonat ble tilsatt og'den resulterende blanding ble filtrert, hvoretter filtratet.ble konsentrert under redusert trykk. Eter og etanol ble tilsatt den gjenværende' gule sirup, og den resulterende blanding ble filtrert,. hvoretter filtratet ble konsentrert. Hydrogenklorid: ble tilsatt en oppløsning av 5 3 47 av den resulterende røde sirup i etanol (total fremstilling av nevnte produkt var 10,4 g). Omkrystallisering av produktet (sm.p. 303-306°C) fra metanol til eter, ga hvite krystaller av 8-amino-3-(cyklopropylmetyl)- - 1,2,3,4,5,6-heksahydro-cis-6,ll-dimetyl-2,6-metanoT3-benzazocin-dihydroklorid (2,71 g3sm.p. 3l4-3l6°C), og den frie base av denne forbindelse er den forbindelse med formel I hvor Q er cyklopropylmetyl,. R er hydrogen, R' er hydrogen, X er hydrogen,
Y er metyl, Z er hydrogen og Z' er metyl.
C. En oppløsning av 1,2 ,3,4,5,6-heksahydro-cis-6,ll-dimetyl-2 ,6-metano-3-benzazocin (den frie base er den forbindelse som er beskrevet som 5,9~dimetyl-6,7-benzomorfanpikrat og hydroklorid i J. Org. Chem., 24, 117 (1959), totalt 40,4 g) i 320 ml eddiksyre, ble tilsatt en.oppløsning av 600 ml 90 # salpetersyre og 400 ml eddiksyre under avkjøling ved 4-6°C og røring. Den
resulterende blanding ble oppvarmet til romtemperatur, helt over 4500 ml isvann, surgjort med 35 %'s natriumhydroksydoppløsning og så ekstrahert med eter. Eterekstraktene ble tørket og konsentrert og ga 40,0 g av en sirup. Hydrogenklorid ble tilsatt en oppløsning, av sirupen i aceton. Omkrystallisering av 27,5 g av produktet (sm.p. 252-255°C)', fra etanol ga et hvitt pulver på 16,9 g av 1,2,3,4,5,6-heksahydro-6(eq),11(ax)-dimetyl-8-nitro- .
2 , 6-metano-3-benzazocin-hydroklorid (2.66-268°C) . Den frie base
av denne forbindelse er den forbindelse med formel II hvor Q' er hydrogen, X er hydrogen, Y er metyl,. Z er hydrogen og Z' er metyl. D. Acylering av 1,2,3,4,5,6-heksahydro-6(eq),11(ax)-dimetyl-8-nitro-2,6-metano-3-benzazocin (den frie base av produktet fra del C i dette eksempel) med cyklopropankarbonylklorid, gir 1,2,3,4,5,6-heksahydro-3~cyklopropankarbonyl-8-nitro-6(eq), ll(ax)-dimetyl-2,6-metano-3-benzazocin, d.v.s. den forbindelse med formel VII hvor Q" er cyklopropankarbony1, X er hydrogen, Y er metyl, Z er hydrogen og Z' er metyl.
E. Reduksjon av 1,2,3,4,5,6-heksahydro-3-cyklopropan-karbonyl-8-nitro-6(eq),11(ax)-dimety1-2,6-metano-3~benzazocin (produktet fra del D. i dette eksempel) ved å bruke jern og saltsyre , gir 1,2,3,4,5,6-heksahydro-3-cyklopropankarbonyl-8-amino-6(eq),ll(ax)-dimetyl-2,6-metano-3-benzazocin, d.v.s. den forbindelse med formel VI hvor Q" er cyklopropankarbony1, R er hydrogen, R' er hydrogen, X er hydrogen, Y er metyl, Z er hydrogen og Z' er metyl.
F. Reduksjon av 1, 2 , 3 ,4., 5, 6-heksahydro~3-cyklopropan- karbonyl-8-araino-6 (eq),11(ax) -d ime tyl -2 , 6-metano-3_benzazoc-in
(produktet fra del E i dette eksempel) ved å bruke litiumaluminiumhydrid j gir 8-am'ino-3-(cyklopropylmetyl)-1,2 ,3 ,4 , 5 3 6-heksahydro-cis-6,ll-dimetyl-2,6-metano-3-benzazocin som. er identisk med den frie base fra del B i dette eksempel.
G. En oppløsning av 3-(cyklopropylmetyl)-1,2,3,4.,5,6-heksahydro-8-metoksy-6(eq),11(ax)-dimetyl-2,6-metano-3_benzazo-ein (den frie base fra del A i eksempel 20 i US-patent 3-372.l65>
50,0' g), 500 ml tetrahydrofuran og 500 ml isopropylalkohol ble tilsatt, under røring ca. 1,5 liter flytende ammoniakk under koking med tilbake.løp. 69,5 g natrium ble så i små stykker på ca..l g tilsatt under røring i løpet av 1/2 time. Etter at oppløsningens blåfarge var forsvunnet (noe som tar ca. 1 time eller noe mer), ble 200 ml metanol tilsatt, kjøleren ble så fjernet og ammoniakken hensatt for fordampning over natten. Den gjenværende uklare oppløsning ble fortynnet med vann-og ekstrahert med tre 300 ml porsjoner av eter. Eterekstraktene ble vasket med vann og natriumkloridoppløsning, tørket og konsentrert, og ga 2-(cyklopropylmetyl)-l,2,3,4,5,6,7jl0-oktahydro-8-metoksy-6(eq),11(ax)-dimetyl-2,6-metano-3-benzazocin (45,4 g) og produktet ble delt i en 10 g og en 20 g porsjon, og en av delene ble omdannet til hydrokloridsaltet ved å bruke eter tilsatt hydrogenklorid, og så ble produktet hydrolysert. Tre omkrystalliserlnger av de samledeSaltdeler fra benzen-metanol ga hvite.fine krystaller av 3-(cyklopropylmetyl)-1,2,3>4,5,6,7,8,9, 10-decahydro-6,ll-cis-dimetyl-8-okso-2,6-metano-3-benzazocin-hydroklorid' (ca. 8,5 g, sm.p. 206-208°C), og den frie base er. den forbindelse med formel III hvor Q' er cyklopropylmetyl, X er hydrogen,,Y er metyl, Z er hydrogen og Z' er metyl.
H. En blanding av 3-(cyklopropylmetyl)-1,2,3,4,5,6,7,8-9,10-decahydro-6,ll-cis-dimetyl-8-okso-2,6-metano-3~benzazocin-hydroklorid (produktet fra del G i dette eksempel, 1,0 g), 0,24 g hydroksylamin-hydroklorid, • 5 ml etanol og 5 ml pyridin ble kokt under tilbakeløp i 3 timer, og så fortynnet med vann, gjort basisk med natriumbikarbonat og ekstrahert med kloroform. Kloroformekstraktene ble tørket og konsentrert. Omkrystallisering av resten fra etanol gir 3~(cyklopropylmety1)-1,2,3,4,5,6,7}8,9,10-.decahydro-6,ll-cis-dlmetyl-2,6-metano-3-benzazocin-8-on-oksim, d.v.s. forbindelsen med formel IV hvor Q' er cyklopropylmetyl,
X er hydrogen, Y ér metyl, Z er hydrogen og Z' er metyl. I-større skala ble .produktet oppnådd som hvite krystaller med sm.p. 190-193°C. ' I. 1,0 g eddiksyreanhydrid ble tilsatt .en oppløsning av 3-(cyklopropylmetyl)-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-decahydro-6,11-cis-dimetyl-2,6-metano-3-benzåzocin-8-oksim (produktet fra del H i dette eksempel, 2,2 g) i 20 ml eddiksyre. Gassformet hydrogenklorid ble boblet gjennom oppløsningen som så ble kokt under til-bakeløp i 1 time og så fordampet for oppløsningsmidlet. 2N fortynnet saltsyre ble tilsatt resten og blandingen ble oppvarmet på et dampbad i 2 timer, gjort basisk med vandig ammoniakk og ekstrahert med kloroform. Kloroformekstraktene ble tørket og konsentrert. Eter tilsatt hydrogenklorid ble tilsatt en oppløs-ning av resten i metanol, og ga 8-amino-3--( cyklopropylmetyl) - 1,2,3,4,5,6-heksahydro-cis-6,ll-dimetyl-2,6-metano-3-benzazocin og et infrarødt spektrum av dette produkt viste at det var identisk med produktet fra del B i dette eksempel.-
Eksempel 2
A. En oppløsning av 1,2,3,4,5,6-heksahydro-8-metoksy-cis-6,ll-dimetyl-2,6-metano-3-benzazocin (beskrevet som 2'-metoksy-5,9-dimetyl-6,7-benzomorfan i J. Org. Chem, 25, 986 (1960), 9,25
g), 130 ml tetrahydrofuran og 130 ml isopropylalkohol ble under røring tilsatt ca. 400 ml flytende ammoniakk med koking under
tilbakeløp. Natrium ble så tilsatt i ca. 15 stykker under konti-nuerlig røring i løpet av 1/2 time.. Etter ytterligere røring og etter at oppløsningens blåfarge var forsvunnet, noe som tok ca. 4 timer, tilsatte man 40 ml metanol og blandingen ble oppvarmet til romtemperatur og hensatt over natten. Den gjenværende fargeløse uklare oppløsning ble fortynnet med 600 ml vann', og. så ekstrahert med to 400 ml porsjoner av eter. Eterekstraktene ble vasket med en mettet natriumkloridoppløsning, tørket og konsentrert, og ga 9,3 g l,2,3,4,5,6,7,10-oktahydro-8'-metoksy-6(eq),11(ax)-dimetyl-2,6-metano-3-benzazocin som en gulbrun olje. 8 ml konsentrert saltsyre ble tilsatt en oppløsning av 21 g 1,2,3,4 ,5,6,7,10-oktahydro-'8-metoksy-6(eq) ,ll(ax)-dimetyl-2,6-metano-3-benzaz.ocin i 50 ml aceton, og blandingen'ble holdt på 0<Q>C i 5 døgn. Det krystallinske produkt ble oppsamlet i to porsjoner. Hver porsjorrble separert omkrystallisert fra aceton og vann, og produktene slått sammen, og ga hvite krystaller av
1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-decahydro-6,11-cis-dimetyl-2,6-metano-"3-benzazocin-8-on-hydroklorid (11 g, 198-201°C i sm.p.),•og den frie base av dette produkt er forbindelsen med formel III hvor Q' er hydrogen, X er hydrogen, Y er metyl, Z er hydrogen og Z' er metyl.
B. En oppløsning av 132,334,5,6,7,8,9,10-dehydro-6,11-cis-dimetyl-2,6-metano-3-benzazocin-8-on-hydroklorid (produktet fra del A i dette eksempel, 2,0 g), 0,6 g .hydroksylaminhydro-klorid,- 10 ml pyridin og 20 ml. etanol ble kokt under tilbakeløp (2 t) og deretter konsentrert. Produktet ble triturert med isopropylalkohol og tørket, og ga hvite krystaller av 1,2,3,4,5,6,7,8,9,-10-decahydro-6,11-cis-dimetyl-2 ,'6-metanb-3-benzazocin-8-on-oksim-hydroklorid (1,8' g, sm.p. 237-240°C), og den frie base av dette produkt er forbindelsen med formel IV hvor Q' er hydrogen,
X er hydrogen,' Y er metyl, Z er hydrogen og Z' er metyl.
C. Gassformet hydrogehklorid ble boblet gjennom en blanding av 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-decahydro-6,ll-cis-dimetyl-2,6-' metano-3-benzazocin-8-on-oksim-hydroklorid (produktet fra del B
i dette eksempel, 4,0 g), 2,0 g eddiksyreanhydrid og- 15 ml eddiksyre. Den resulterende røde oppløsning ble oppvarmet til koking under tilbakeløp, hydrogenkloridstrømmen ble stoppet og oppløsningen kokt under tilbakeløp i 3 timer og så konsentrert.
En oppløsning av den gjenværende røde. sirup i 50 ml 6N fortynnet saltsyre ble oppvarmet på et dampbad i 1 time og så konsentrert.
En omkrystallisering av de resulterende purpurfargede krystaller fra vandig alkohol ga lys rosa krystaller av 8-amino-l, 2., 3 ,4 ,5 ,6-- heksahydro-cis-6,ll-dimetyl-2,6-metano-3_benzazocin-dihydro-kloridhydrat (4 g, sm.p. over 280°CI, og den.frie base av dette produkt er forbindelsen med formel V hvor Q° er hydrogen, R er' hydrogen, R' er hydrogen, X er hydrogen, Y er metyl, Z er hydrogen og Z' er metyl.
D. En blanding av 8-amino-l 32,3,4,5,6-heksahydro-cis-6,ll-dimetyl-2 ,6-metano-3-benzazocin-dihydrokloridhydrat' (produktet fra del C i dette eksempel, 2 g), 3 g cyklopropankarbonylklorid, 20 ml av en mettet natriumbikarbonatoppløsning og 30 ml kloro-
form, ble rørt ved 0°C i 1 time og så ved romtemperatur i 1 time. Kloroformlaget ble vasket med en mettet natriumbikarbonatoppløs-ning og konsentrert,'og ga 3,2 g av en gul olje av N-(3-(cyklopropankarbonyl)-l,2,3,4,5,6-heksahydro-6(eq),11(ax)-dimetyl-2,6-
metano-3-benzazocin-8-yl)cyklopropankarboksamid (3,2 g) og-dette er forbindelsen med formel IX hvor Q" er cyklopropankarbonyl,
R er hydrogen. R"■er cyklopropankarbonyl, X er hydrogen, Y er metyl,.Z er hydrogen og Z' er .metyl.
E. En oppløsning av' N-(3-(cyklopropankarbonyl)-1,2,3,4, 5,6-heksahydro-6(eq),11(ax)-dimetyl-2,6-metano-3-benzazocin-8-yl)cyklopropankarboksamid (produktet fra del D i dette eksempel 3,8 g) i 30 ml tetrahydrofuran ble tilsatt en oppløsning av 50 ml diboran i tetrahydrofuran (1 molar som BH^) under avkjøling ved 0°C, hvoretter blandingen ble oppvarmet til koking under tilbake-løp i 2 timer. 100 ml 5N fortynnet saltsyre ble tilsatt, og den klare oppløsning ble konsentrert under redusert trykk. Det vandige residum ble vasket med eter, gjort basisk med natrium-hydroksydoppløsning (35 %) og ekstrahert med kloroform. Kloroformekstraktene ble tørket og' konsentrert til -3,2 g.av en rød olje. En lignende reduksjon av N-(3~(cyklopropankarbonyl)-1,2,3-4,5, 6-heks'ahydro-6(eq), 11 (ax) -dimetyl-2, 6-metano-3~benzazocin-8-yl)cyklopropankarboksamid (5,8 g) ga også 5 g av en rød olje. Omkrystallisering av den røde olje fra isopropylacetat ga hvite krystaller av 3-(cyklopropylmetyl)-8-(cyklopropylmetylamino)-1,2,3,4,5} 6-heksahydro-cis-6, ll-dimetyl-2 ,6-metano-3.-benzazocin-hydroklorid (sm.p. 229-232°C), og den frie base av dette produkt er forbindelsen med formel I, hvor Q er cyklopropylmetyl, R er hydrogen, R' er cyklopropylmetyl, X er hydrogen, Y er metyl, Z er hydrogen og Z' er metyl.
Eksempel 3~
A. 10 ml maursyre ble dråpevis under avkjøling til 0°C tilsatt 20 ml eddiksyreanhydrid, og den resulterende oppløsning ble oppvarmet til 50°C i ca. et kvarter. En oppløsning- av 8-amino-3-(cyklopropylmetyl)-1,2,3,4,5,6-heksahydro-cis-6,ll-dimetyl-2 ,6-metano-3-benzazocin (den frie base av produktet fra del B i dette eksempel, 6,7 g) i 20 ml maursyre ble dråpevis under avkjøling tilsatt førstnevnte oppløsning. Den resulterende blanding ble satt i kjøleskap over natten og så fordampet for oppløsningsmidlet. Resten ble gjort basisk med natriumbikarbonat og så med konsentrert vandig ammoniakk og deretter ekstrahert med eter. Eterekstraktene ble tørket og så renset for eter, noe som ga N-(3-(cyklopropylmetyl)-1,2,3,4,5,6-heksahydro-6(eq),11(ax)-dimetyl-2,6-metano-3-benzazocin-8-yl)-formamid (5 g) , og dette er forbindelsen med formel VIII hvor Q! er cyklopropylmetyl, R er hydrogen, R" er formyl, X er hydrogen, Y er metyl, Z er hydrogen og Z' er metyl. B. En blanding av N-(3_(cyklopropylmetyl)-1,2,3,4,5,6-heksahydro-6(eq), 11 (ax) -dimetyl-2 , 6-metano-3-benzazocin-8-y,l) - formamid (produktet fra del Ai dette eksempel, 5 g) og en oppløsning av diboran i tetrahydrof uran (IM som. BH^-, 80 ml) ble kokt under tilbakeløp i 3 t., surgjort med fortynnet 6N saltsyre og så renset for tetrahydrofuran. Den vandige rest ble vasket med eter, gjort basisk' med natriumhydroksyd og ekstrahert med' eter. Eterekstraktene ble tørket og renset for eter. Eter tilsatt hydrogenklorid ble tilsatt en oppløsning av produktet på 3,5 gi etanol, og dette ga hvite krystaller av 3-(cyklopropylmetyl )-l,2,3>4,5,6-heksahydro-cis-6,ll-dimetyl-8-(metylamino)-2,6-metano-3-benzazocin-dihydroklorid-etanolathydrat (sm.p. over 250°C), og den frie base av dette produkt er forbindelsen med formel I hvor Q er cyklopropylmetyl, R er hydrogen, R' er metyl, X er hydrogen, Y er metyl, Z er hydrogen og Z' er metyl.
Eksempel 4•
A. En blanding av 8-amino-l,2,3,4,5,6-heksahydro-cis-6,ll-dimetyl-2,6-metano-3-benzazocin-dihydrokloridhydrat (produktet fra del C i eksempel 2,. ialt 10 g), 20 ml eddiksyreanhydrid og 100 ml pyridin ble oppvarmet på et dampbad i 4 t. og så avdampet oppløsningsmidler, noe som ga N-(3-acetyl-l,2,3,4,5_ 6-heksahydro-6(eq),11(ax)-dimetyl-2,6-metano-3-benzazocin-8-yl)-acetamid, d.v.s. forbindelsen med formel IX hvor Q." er acetyl,
R er hydrogen, R" er acetyl, X er ,hydrogen, Y er metyl, Z er hydrogen og Z' er metyl.
B. En blanding av hele produktet fra del A i dette eksempel og fortynnet saltsyre (2N) og etanol i like store deler ble oppvarmet på et dampbad i 2 t., avdampet etanol, avkjølt og gjort basisk med ammoniakk og så ekstrahert•med eter. Eterekstraktene ble så tørket. Produktet ble utkrystallisert fra eteroppløsningen og ble omkrystallisert fra etylacetat, og dette ga hvite.krystaller av 3-acetyl-8-amino-l,2,3,4,5,6-heksahydro-cis-6,ll-dimetyl-2,6-metano-3_benzazocin (sm.p. 208-209°C), og dette er forbindelsen med formel VI'hvor Q" er acetyl, R er hydrogen, R' er hydrogen, X er hydrogen, Y er metyl, Z er hydrogen og Z' er hydrogen. C. En blanding av 20 g 3-acetyl-8-amino-l,2,3,4,5,6-heksahydro-cis-6 jll-dimetyl-2 , 6-metano-3-.benzazocin (produktet fra del B i dette eksempel), 25 ml av 35-40 % formalin, l80 ml etanol og en katalytisk mengde av 10$ palladium-på-karbon ble hydrogenert i et Parr-apparat ved 55°C og så filtrert. Filtratet ble konsentrert, og resten oppløst i eter. Eteroppløsningen ble tørket og fordampet for eter, noe som ga 17,7 g av en olje av 3-åcetyl-l,2,3,4,5,6-heksahydro-6(eq),11(ax)-dimetyl-8-(dimetylamino)-2,6-metano-3-benzazocin, d.v.s. dette er forbindelsen med formel VI hvor Q" er acetyl, R er metyl, R' er metyl,. X er hydrogen, Y' er metyl, Z er hydrogen og Z' er metyl. D. En blanding av 17 g 3-acetyl-l,2,3,4,5,6-heksahydro-6(eq),11(ax)-dimetyl-8-(dimetylamino)-2,6-metano-3-bénzazocin (produktet fra del C i dette eksempel) og 200 ml konsentrert saltsyre ble kokt i 30 t. under tilbakeløp og- så konsentrert. En blanding av resten og vann ble gjort basisk med konsentrert vandig ammoniakk og så ekstrahert med kloroform. Kloroformekstraktene ble tørket og konsentrert. Pikratsaltet av produktet ble omkrystallisert fra vandig etanol og befridd for pikrinsyre. Oksalatsaltet av. produktet ble omkrystallisert tre ganger fra absolutt etanol og så befridd for oksalsyren, noe som ga en olje av 1,2,3,4,5,6-heksahydro-6(eq),11(ax)-dimetyl-8-(dimetylamino)-2,6-metano-3-benzazocin, d.v.s'. forbindelsen med formel V hvor Q° er hydrogen, R er metyl, R' er metyl, X er hydrogen, Y er metyl, Z er hydrogen og Z' er metyl.
E. 4 ml cyklopropankarbonylklorid ble dråpevis under røring og avkjøling til istemperatur tilsatt'en blanding av 3,5 g ' 1,2,3,4,5,6-heksahydro-6(eq),11(ax)-dimetyl-8-(dimetylamino)-2,6-metano-3-benzazocinoksalat (oksalatsaltet av produktet fra del D
i dette eksempel), 100 ml kloroform og 100 ml av en IN natrium-hydroks.ydoppløsning. Røring ble fortsatt ved romtemperatur, i 3 t., hvoretter blandingen ble gjort basisk med natriumhydroksyd. Kloroformlaget ble vasket med en mettet natriumbikarbonatoppløs-ning, tørket og fordampet for kloroform, noe som ga 4 g 3-(cyklopropankarbonyl)-1,2,3,4,5,6-heksahydro-6(eq),ll(ax)-dimetyl-8-(dimetylamino)-2,6-metano-3-benzazocin, d.v.s. forbindelsen med formel VI hvor Q" er cyklopropankarbonyl, R er metyl, R' er metyl, X er hydrogen, Y er metyl, Z er hydrogen og Z' er metyl.
F. En oppløsning av 4 g 3-(cyklopropankarbonyl)-1,2;3,4-5 , 6-heksahydro.-6 (eq),11(ax)-dimetyl-8-(dimetylamino)-2,6-metano-3-benzazocin (produktet fra del E i dette eksempel) i 20 ml tetrahydrofuran ble dråpevis under røring tilsatt .en suspensjon av 2 g litiumaluminiumhydrid i 70 ml tetrahydrofuran. Blandingen ble kokt under tilbakeløp i 3 t. og så avkjølt. En mettet : natrium-kaliumtartratoppløsning ble tilsatt og tetrahydrofuran-laget ble avhelt og konsentrert. En oppløsning av resten i eter ble. vasket med vann, tørket og konsentrert. Behandling av resten med hydrogenklorid og to'omkrystalliseringer■av produktet
fra etanol ga et hvitt pulver av 3-cyklopropylmetyl-8-dimetyl-amino-cis-6,11-dimety1-1,2,3 ,4,5,6-heksahydro-2,6-metano-3-benzazocin-dihydroklorid (sm.p. 243-246°C). Den frie base av dette produkt er forbindelsen med formel I hvor Q er cyklopropylmetyl, R' er metyl, R' er metyl, X er hydrogen, Y er metyl, Z er hydrogen og Z' er metyl.
G. En blanding av 14,2 g 1,2,3,4,5,6-heksahydro-6(eq), 11(ax)-dimetyl-8-nitro-2,6-metano-3-benzazocin-hydroklorid
i (produktet fra del C i eksempel 1), 9,5 g natriumbikarbonat, 5,8 ml benzylklorid og 90 ml N,N-dimetylformamid ble kokt under til-bakeløp i 4 timer, deretter filtrert., hvorpå filtratet ble kon- • sentrert. En oppløsning av den gjenværende sirup i eter ble filtrert og surgjort med eter tilsatt hydrogenklorid. To omkrys-talliseringer av produktet på 18,2 g fra etanol ga et hvitt pulver av 1,2,3,4,5,6-heksahydro-3~benzyl-6(eq),11(ax)-dimetyl-8-nitro-3-benzazocin-hydroklorid (257-2.58°C )'. Den frie base av dette produkt er forbindelsen med formel II hvor Q' er benzyl,
X er hydrogen, Y er metyl, Z er hydrogen og Z' er metyl.
H. En reduksjon av 1, 2 , 3 , 4 , 5 , 6-heksahydro-3.-benzyl-6 ( eq) , ll(ax)-dimetyl-8-nitro-3-benzazocin-hydroklorid (produktet fra del G i dette eksempel) ved å bruke jern og saltsyre gir 8-amino- ' 3-benzyl-l,2,3,4,5,6-heksahydro-6(eq),11(ax)-dimetyl-2,6-metano-3-benzazocin, d.v.s. det er forbindelsen med formel V hvor Q° er benzyl, R er hydrogen, R' er hydrogen, X er hydrogen, Y er metyl, Z er hydrogen og Z' er metyl..
I. En reduktiv metylering av 8-amino-3-benzyl-l,2,3,4,5,6-heksahydro-6(eq),ll(ax)-dimetyl-2,6-metano-3-benzazocin (produktet fra del H i dettef eksempel) ved å bruke formaldehyd og-maursyre' gir 3-benzyl-l,2,3,4,5,6-heksahydro-6(eq),11(ax)-dimetyl-8-
(dimetylamino)-2,6-metano-3-benzazocin, d.vs.' forbindelsen med formel V hvor Q° er benzyl, R er metyl,. R.' er metyl, X er hydrogen, Y er metyl, Z er hydrogen og Z' er metyl.
J. Debenzylering av 3~benzyl-l,2,3,4,5,6-heksahydro-6(eq), 11(ax)-dimetyl-8-(dimetylamino)-2,6-metano-3-benzazocin (produktet fra.del I i dette eksempel) ved katalytisk hydrogenering ved å bruke palladium som katalysator-, gir 1,2,3 ,4 ,5,6-heksahydro-6(eq),11(ax)-dimetyl-8-(dimetylamino)-2,6-metano-3~benzazocin, som er identisk med produktet fra del D i dette eksempel.
K. Acylering av 1,2,3,4,5,6-heksahydro-6(eq),11(ax)-dimetyl-8-(dimetylamino)-2,6-metano-3-benzazocin (produktet fra del D i dette eksempel) med cyklopropankarbonylklorid gir ,3-(cyklopropankarbonyl)-l,2,3,4,5,6-heksahydro-6(eq),ll(ax)-dimetyl-8-(dimetylamino)-2,6-metano-3_benzazocin som er identisk med produktet fra del E i dette eksempel.
Eksempel 3
A. 8 ml isobutyrylklorid ble dråpevis tilsatt en oppløs-ning av 4 g 8-amino-l,2,3,4,5,6-heksahydro-cis-6,ll-dimetyl-2,6-metano-3-benzazocin (den frie base av produktet fra del C i eks. 2) og kloroform. 50 ml av en mettet natriumbikarbonatoppløsning ble tilsatt og blandingen ble kokt under tilbakeløp i 2 timer. Kloroformlaget ble vasket med en mettet natriumbikarbonatoppløs-ning, tørket og konsentrert., noe som ga en rød olje av N-('3-isobutyryl-1,2,3,4,5,6-heksahydro-6(eq),11(ax)-dimetyl-2,6-metano-3-benzazocin-8-yl)isobutyramid, d.v.s. forbindelsen med formel IX hvor Q" er isobutyryl, R er hydrogen, R" er isobutyryl, X er hydrogen, Y er metyl, Z er hydrogen og Z' er metyl..
B. En oppløsning av 5 g N-(3-isoburyryl-l,2,3,4,5,6-heksa-hydro-6(eq),11(ax)-dimetyl-2,6-metano~3-benzazocin-8-yl)iso-butyramid (produktet fra del A i dette eksempel), 200 ml 6N fortynnet saltsyre og 100 ml etanol ble oppvarmet på et dampbad i 3 t., etanolen ble fordampet, hvoretter oppløsningen ble vasket med eter, surgjort med natriumhydroksyd og ekstrahert med eter. Eterekstraktene ble tørket og konsentrert, noe som ga • 8-amino-3-isobutyryl-1,2,3,4,5,6-heksahydro-6(eq),11(ax)-dimetyl-2,6-metano-3-benzazocin (ca. 4 g), d.v.s._ forbindelsen med formel VI hvor Q" er isobutyryl.., R er hydrogen, R' er hydrogen, X er hydrogen, Y er metyl, Z er hydrogen og Z' er metyl.
C. En oppløsning av 4 g 8-amino-3-isobutyryl-l,2,3,4,5,6- heksahydro-6(eq),11(ax)-dimetyl-2 , 6-metano-3-benzazocin (produktet fra del B i. dette eksempel) i 50 ml tetrahydrofuran ble under røring tilsatt en suspensjon av 2,5 g litiumaluminiumhydrid i 100 ml.tetrahydrofuran. Røring ble fortsatt og blandingen ble kokt under tilbakeløp i 3 timer og så avkjølt. En mettet natriumkalium-bitartratoppløsning ble tilsatt og tetrahydrofuran-laget ble slått av og konsentrert. Eter tilsatt hydrogenklorid ble tilsatt en oppløsning av resten i etanol. Omkrystallisering av det resulterende faste stoff fra etanol og eter og så fra vandig etanol inneholdende,konsentrert saltsyre, ga som et hvitt pulver 8-amino-l,2,3,4,5,6-heksahydro-3_isobutyl-cis-6,ll-dimetyl-2, 6-metano-3-benzazocin-dihydroklorid (sm.p. over 300°C).' Den frie base av dette produkt er forbindelsen med formel I hvor
Q er isobutyl, R er hydrogen, R' er hydrogen, X er hydrogen, Y. er metyl, Z er hydrogen og Z' er metyl.
Eksempel 6
A. En blanding av 3'g 8-amino-l,2,3,4,5,6-heksahydro-cis-6 , ll-dimetyl-2 , 6-metano-3-benz.azocin (den frie base av produktet
fra del C i eksempel 2), 8o ml kloroform, 8o ml av en mettet natriumbikarbonatoppløsning og 5 nil propionylklorid ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Kloroformlaget ble tørket og konsentrert , og ga som en rød olje N-(3-propionyl-l,2,3-4,5,6-heksa-hydro-6(eq),11(ax)-dimetyl-2,6-metano-3-benzazocin-8-yl)-propionamid, (4,2 g), og dette er forbindelsen med formel IX hvor Q" er propionyl, R er hydrogen, R" er propionyl, X er hydrogen, Y er metyl, Z er hydrogen og Z\ er metyl. B. En blanding av hele produktet fra del A i dette eksempel 50 ml etanol og 25 ml 5N fortynnet saltsyre ble oppvarmet på et
dampbad i 1 time og så fortynnet med vann. Den resulterende blanding ble vasket med eter, gjort basisk med ammoniakk og ekstrahert med eter. Eterekstraktene ble vasket med natrium-kl.oridoppløsning, tørket og konsentrert, og man fikk som en rød olj e 8-amino-l,2,3,4,5, 6-heksahydro-6(eq),11(ax)-dimet yl ^-propionyl^ , 6-metano-3~benzazocin (3 g), d.v.s. forbindelsen med formel VI hvor Q" er propionyl, R er hydrogen, R' er hydrogen, X er hydrogen, Y er metyl, Z er hydrogen og Z' er metyl.
C En oppløsning av produktet fra del B i dette eksempel
i tetrahydrofuran ble under røring tilsatt en suspensjon av 0,6 g litiumaluminiumhydrid i ca. 50 ml tetrahydrofuran. Blandingen
ble rørt under tilbakeløp i 1 time og så avkjølt. Man tilsatte en mettet kaliu.mnatriumtartratoppløsning, og blandingen ble filtrert. Filtratet ble konsentrert. Behandling av deri gjenværende røde olje med hydrogenklorid og omkrystallisering av produktet fra metanol og eter ga som et hvitt pulver 8-amino-cis-6,11-dimetyl-l j 2, 3,,'4 , 5, 6-heksahydro~3-propyl-2,6-metano-3-benzazocin-dihydroklorid-sesquihydrat (sm.p. 202-207°C). Den frie base av dette produkt .er forbindelsen med formel I hvor Q er propyl, R er hydrogen, R' er hydrogen,, X er hydrogen, Y er metyl, Z er hydrogen og Z' er hydrogen.
Eksempel 7
En oppløsning av 4,4 g 8-amino-3-(cyklopropylmetyl)-1,2,3,4,5,6-heksahydro-cis-6,ll-dimetyl-2,6-metano-3-benzazocin (den frie base av produktet fra del B i eksempel 1), 3,2 g benzaldehyd o.g 100 ml etanol ble kokt under tilbakeløp i 2,5 time og så avkjølt. 1,0 g natriumborhydrid ble tilsatt og den resulterende oppløsning rørt ved romtemperatur i 2 timer og så konsentrert. Resten ble fortynnet med 6 % saltsyre, vasket med eter, gjort basisk med natriumhydroksyd•og ekstrahert med eter. Eter-'-ekstraktene ble vasket med ' natriumkloridoppløsning, tørket o.g konsentrert. Behandling av den gjenværende røde olje på 5,2. g med hydrogenklorid og omkrystallisering av produktet'. fra etanol, ga som et hvitt pulver 3-(cyklopropylmetyl)-1,2,3,4,5,6-heksa-h.ydro-cis-6, ll-dimetyl-8-benzylamino-2, 6-metano-3-benzazocin-dihydroklorid (sm.p. 233-237°C). Den frie.base av- dette produkt er forbindelsen med formel I hvor Q-er cyklopropylmetyl, R er hydrogen, R' er benzyl, X er hydrogen, Y er metyl, Z er hydrogen og Z' er metyl.
Eksempel 8
A, En blanding av 5,12 g 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-decahydro-6,11-cis-dimetyl-2,6-metano-3-benzazocin-8-on-hydroklorid (produktet fra del A i eksempel 2), 2,42 g allylbromid, 3,36 g natriumbikarbonat og ca. 50 ml N,N-dimetylformamid ble oppvarmet til l40°C under røring og nitrogen i 1 time og så konsentrert. Resten ble blandet med vann, eter og en mettet natriumbikarbonat-oppløsning. Eterlaget ble tørket, behandlet med trekull og så konsentrert. En tilsetning av eter tilsatt hydrogenklorid til en o<p>pløsning av resten i etanol og en omkrystallisering av produktet fra etanol og eter ga 4 g 3-allyl-l,2,3,4,5,6,7,8,9,10-deca- hydro-6 (eq), 11 (ax) -dimetyl-2, 6-metano-3-benzazocin-8-on-hyd.ro-klorid, og den frie base av dette produkt er -forbindelsen med formel III.hvor Q' er allyl, X er hydrogen, Y er metyl, Z er hydrogen og Z' er metyl.
B. En blanding av 1,7 g 3-allyl-l,2,3,4,5,6,7,8,9,10-decahydro-6(eq),11(ax)-dimetyl-2,6-metano-3-benzazocin-8-on-hydroklorid (produktet fra del A i dette eksempel), 0,4 g hydrok-sylaminhydroklorid, ca..10 ml pyridin' og ca. 20 ml etanol ble kokt under tilbakeløp i 2 t. og så konsentrert. En omkrystallisering av resten fra etanol ga 3-allyl-l,2,3 >A,5,6,7,8,9,10-deca-hydro-6(eq),11(ax)-dimetyl-2,6-metano-3-benzazocin-8-on-oksim-hydroklorid, og den frie base av dette produkt er forbindelsen
■med formel IV hvor Q' er allyl, X er hydrogen, Y er metyl, Z er hydrogen og Z' er metyl.
C. En kokende blanding under tilbakeløp av 2,1 g 3-allyl-l,2,3,4,5,6,7,8,9310-decahydro-6(eq),11(ax)-dimetyl-2,6-metano-3-benzazocin-8-on-oksim-hydroklorid (produktet fra del B
i dette eksempel), 0,7 g eddiksyreanhydrid og ca. 30 ml eddiksyre ble mettet med gassformet hydrogenklorid. Den resulterende røde oppløsning ble kokt under tilbakeløp i 2 t, og så konsentrert. En blanding av resten og 40 ml fortynnet 2N saltsyre ble oppvarmet i 1 time på et dampbad og så konsentrert. En utkrystalli-sering av resten fra etanol og omkrystallisering av produktet fra etanol ga som et hvitt pulver 8-amino-l,2,3,4,5,6-heksahydro-cis-6 , ll-dimetyl-3 - ( 2-propenyl) -2, 6-rnetano-3_benzazoc in-dihydroklorid
(sm.p. over 270°C). Den frie base av dette produkt er forbindelsen med formel I hvor Q er allyl, R er hydrogen, R' er hydrogen, X er hydrogen, Y er metyl, Z er hydrogen og Z<1>er metyl.
Eksempel 9
A. 20. ml eddiksyreanhydrid og 10 ml .pyridin ble tilsatt en suspensjon av 3 g 8-amino-3_(cyklopropylmetyl)-1,2,3,4,5,6-heksa-hydro-cis-6,ll-dimetyl-2,6-metano-3-benzazocin-dihydroklorid (produktet fra del B i eksempel 1). i 100 ml kloroform ved ca. 0°C. Den resulterende oppløsning ble fortsatt rørt i 1 time under., avkjøling, vasket med natriumbikarbonatoppløsning,' tørket og konsentrert, og man fikk som en rød olje N-(3_(cyklopropylmetyl)-1,2,3,4,5,6-heksahydro-6(eq),11(ax)-dimetyl-2,6-metano-3-benzazocin-8-yl,)acetamid, d.v.s. forbindelsen med formel VIII hvor Q' er cyklopropylmetyl, R er hydrogen, R" er acetyl, X er. hydrogen, Y er metyl, Z er hydrogen og Z' er' metyl. B. 0,5 g'litiumaluminiumhydrid ble tilsatt en oppløs-ning av ca. 3 g N-(3-(cyklopropylmetyl)-1, 2,3,4,5,6-heksahydro-6(eq),11(ax)-dimetyl-2,6-metano-3-benzazociir-8-yl)acetamid (produktet fra del A i dette eksempel) i 50 ml tetrahydrofuran. Suspensjonen ble kokt under tilbakeløp i ca. 2 timer og så avkjølt. Man tilsatte en mettet matriumkalium-tartratoppløs-ningj blandingen ble så filtrert, hvorpå filtratet ble konsentrert. En eteroppløsning av resten ble vasket med vann, tørket og konsentrert. En destillasjon av den gjenværende røde olje ga som en gul viskøs olje 3_(cyklopropylmetyl)-8-(etylamino)-1,2,3,4,5, 6-heksahydro-cis-6,ll-dimetyl-2,6-metano-3_benzazocin.
(700 mg, kokep. 155-l60°C/0,03 mm Hg). Dette er forbindelsen med formel I hvor Q er cyklopropylmetyl, R er hydrogen, R' er etyl, X'er hydrogen, Y er metyl, Z er hydrogen og Z' er metyl.
Eksempel 10
A. En blanding av 4 g -8-amino-3-(cyklopropylmetyl)-1,2,3} M,5,6-heksahydro-cis-6,ll-dimetyl-2,6-metano-3-benzazocin-dihydroklorid (produktet fra del Bi eksempel 1), 4 ml.propionsyreanhydrid, 8 ml pyridin og 80 ml kloroform ble'rørt over natten ved romtemperatur. Den resulterende oppløsning ble vasket med en natriumbikarbonatoppløsning, tørket og konsentrert, hvorpå man som en gul olje fikk N-(3-(cyklopropylmetyl)-1,2,3,4,5,6-hek-sahydro-6(eq),11(ax)-dimetyl-2,6-metano-3_benzazocin-8-yl)-propionamid, i alt 3,8 g. Dette er forbindelsen med formel VIII hvor Q' er cyklopropylmetyl, R er hydrogen, R" er propionyl, X
er hydrogen, Y er metyl, Z er hydrogen og Z' er metyl. B. 0,75 g litiumaluminiumhydrid ble langsomt under avkjø-ling ved 0°C tilsatt en oppløsning av 3,8 g N-(3-(cyklopropylmetyl )-1,2,3-, 4 , 5, 6-heksahydro-6(eq) , 11 (ax)-dimetyl-2 , 6-metano-3~ benzazocin-8-yl)propionamid (produktet fra del A i dette eks.) i 70 ml tetrahydrofuran, og den resulterende blanding ble kokt under tilbakeløp i ca. 1 time. Mettet hatriumkaliumtartrat-oppløsning ble tilsatt, suspensjonen ble frafiltrert og filtratet ble konsentrert. En destillasjon av den gjenværende olje ga som en lys brun til ravfarget olje 3-(cyklopropylmetyl)-1,2,3,4,5,6-heksahydro-cis-6,11-dimetyl-8-(propylamino)-2,6-metano-3-benzazocin (2,0 g, kokep. 155-l60°C/0,05 mm). Dette er forbindelsen med formel I hvor Q er cyklopropylmetyl,' R er hydrogen, R' er
propyl, X er hydrogen, Y er.metyl, Z' er hydrogen og Z' er metyl.
■ Eksempel 11
A. En blanding av 4 g 8-amino-3-(cyklopropylmetyl)-.1,2,3,4,5,6-héksahydro-cis-6,ll-dimetyl-2,6-metano-3-benzazocin-dihydroklorid (produktet fra del B i eks. 1), 4 ml smørsyre-anhydrid, 5 ml pyridin og 80 ml kloroform ble rørt ved 0°C i ca. 2 timer. Den resulterende oppløsning ble vasket med natriumbi-karbonatoppløsning og konsentrert og man fikk som.en gul olje N-(3-cyklopropylmetyl)-1,2,3,4,5j6-heksahydro-6(eq),ll(ax)-dimetyl-2,6-metano-3_benzazocin-8-yl)butyramid, ialt 3,5 g- Dette er forbindelsen med formel VIII hvor Q' er cyklopropylmetyl, R er hydrogen, R' er butyryl, X er hydrogen, Y er metyl, Z er hydrogen og Z<1>er metyl.
B. 0,75 g litiumaluminiumhydrid ble under' avkjøling ved 0°C tilsatt en oppløsning av 3,5 g N-(3~(cyklopropylmetyl)-1,2,3,4,-5,6-heksahydro-6(eq),11(ax)-dimetyl-2,6-metano-3-benzazocin-8-yl)-butyramid (produktet fra del A i dette eksempel) i 100 ml tetrahydrofuran,. og den resulterende blanding ble kokt under tilbake-løp i ca. 3 timer og så avkjølt. En mettet natrium-kalium-tartratoppløsning ble tilsatt, suspensjonen ble filtrert, hvorpå filtratet ble konsentrert. En destillasjon av den gjenværende olje ga en ravfarget viskøs væske av 8-(butylamino)-3-(cyklopropylmetyl)-1,2,3,4,5,6-heksahydro-cis-6,ll-dimetyl-2,6-metano-3-benzazocin (2,0 g, kokep. l6l-l65°C/0,07 mm). Dette er forbindelsen med formel I hvor Q er cyklopropylmetyl, R. er hydrogen, R' er butyl, X er hydrogen, Y er metyl, Z er hydrogen og Z<1>er metyl.
Eksempel 12
A. 250 g benzylklorid ble dråpevis tilsatt en oppløsning av 262 g 3,4-dietylpyridin (Beilsteins Handbuch der Organischen Chemie, Vierte Auflage, 'Julius Springer, Berlin, 1935, P- 253) i 700 ml isopropylalkohol. Den resulterende oppløsning ble kokt under tilbakeløp 1 2 timer og så konsentrert under en vakuum-pumpe. 250 ml benzen ble tilsatt'resten, og oppløsningen ble igjen konsentrert. Fremgangsmåten ble gjentatt med to ytterligere porsjoner på 250 ml og 500 ml benzen. Resten begynte nå å utkrystallisere. 225.0 ml benzen ble tilsatt, og man fikk en tykk suspensjon av l-b.enzyl-3 , 4-dietylpyridiniumklorid .
B. En Grignard-reagens fremstilt av 85,5 g magnesium, 407,g benzylklorid og 3020 ml eter ble tilsatt suspensjonsproduk-tet fra del A i dette eksempel. Koking under tilbakeløp ble opprettholdt ved reaksjonsvarmen under tilsetningen, og fortsatt,
ved å påsette varme etter tilsetningen i ca. 1,5 time. Reak-sjonsblandingen ble avkjølt i isvann inneholdende 453 g ammo-niumklorid, og det hele ble gjort basisk med vandig ammoniakk. Eterlaget ble vasket med vann, renset for eter, noe som ga 712 g 1,2-dibenzyl-3,4-dietyl-l,2-dihydropyridin.
C. En oppløsning av 52 g natriumborhydrid i 260 ml vann
ble tilsatt en oppløsning av hele produktet fra del B i dette eksempel i 2 liter etanol. Blandingen ble rørt i 335 time og hensatt over natten ved romtemperatur og så filtrert.. Vann og eter ble tilsatt filtratet. Eterlaget ble vasket med vann,
tørket og konsentrert. En vakuumdestillasjon a-v resten på 714 g ga to fraksjoner på 408,2 g og 109,5 g henholdsvis, som var bare. delvis redusert. Man tilsatte'derfor tørr natriumborhydrid på
42 g til en oppløsning av mesteparten av de samlede fraksjoner, d.v.s. 515 g, i 1 liter abs. etanol. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 6 timer og så konsentrert. Vann og eter ble tilsatt resten. Eterlaget ble vasket med vann, tørket og konsentrert. Ettersom produktet enda synes å være ufullstendig redusert, ble '40 g tørr natriumborhydrid tilsatt en oppløsning av produktet i 1 liter N,N-dimetylformamid. Blandingen ble hensatt over natten, fortynnet med 2 1 vann og ekstrahert med eter. Eterekstraktene ble vasket med vann, tørket og konsentrert. Vakuumdestillasjon av resten ga som en gul væske l,2-dibenzyl-3,4-dietyl-1,2,5j6-tetrahydropyridin (fraksjon II, kokep. l48°C/0,2 mm - 170°C/0,1 mm, 203 g; fraksjon III, kokep. 154-17'8°C/0 ,1 mm, mesteparten ved 17.4°C, 172 g) . D. En blanding av 1,2-dibenzyl-3,4-dietyl-l,2,5,6-tetra-hydropyridin (fraksjon III fra del C i dette eksempel), 1350 ml 48 % hydrobromsyre og 50 ml eddiksyre ble kokt under tilbakeløp i 22 t. og så konsentrert. Resten ble behandlet med 35% riatrium-hydroksydoppløsning og ekstrahert med benzen under oppvarming og omrøring. Benzenekstraktet ble vasket med vann, tørket og konsentrert. Vakuumdestillasjon av resten på 155 g ga en orange sirup (fraksjon.I: kokep. l40°C/0,3 mm - l64°C/0,05 mm, 54,5 g; fraksjon II,. kokep. 150-l84<o>C/0,05 mm, '72,3 g) • ,25'g oksalsyre ble tilsatt en oppløsning av fraksjon I av den orange sirup i etanol (250 ml), og av 9,4 g av oksalatsaltet (sm.p. 213-215°C). 32 g oksalsyre ble tilsatt fraksjon II i 250 ml etanol, og man fikk også her oksalatsaltet på 24,9 g (sm.p. 216-221,5°C) . En blanding av' 29,9 g av de samlede oksalatsalter, 400 ml 10% natriumhydroksydoppløsning og toluen ble så utrørt og så filtrert. Konsentrasjon av toluenlaget ga .den fri base som en gul sirup, vekt 22,6 g. Behandling av den frie base med hydrogenklorid ga hydrokloridsaltet som et hvitt fast stoff på 23,8 g, sm.p. 202-205°C. Omkrystallisasjon av 2,5 g av hydrokloridsaltet fra etylacetat ga cis-6,11-dietyl-l,2,3,4,5,6-heksahydro-3-benzyl-2, 6-metano-3-b'enzazocin-hydroklorid (sm.p. 210-212,5°C) . E. En blanding av 8,9 g cis-6,11-dietyl-l,2,3,4,5,6-hek-sahydro-3-benzyl-2,6-metano-3-benzazocin-hydroklorid (hydrokloridsaltet av produktet fra del .D i dette eksempel), 100 ml etanol og 0,4 g 10% palladium-på-karbon ble hydrogenert under oppvarming til 50°C i et Parr-apparat, hvoretter hele oppløsningen ble filtrert. Konsentrasjonen av filtratet og behandling av resten med eter ga 6,0 g av et hvitt fast stoff, sm.p. 204-211°C. Omkrystallisering av en del'av produktet (alt bortsett fra 2,65 g) av det hvite faste produkt først fra isopropylalkohol-eter og så fra isopropylalkohol, ga cis-6,11-dietyl-l,2,3,4,5,6-heksahydro-'2,6-metano-3-benzazocin-hydroklorid (sm.p. 208,5-211°C, ca. 3 g)• Dette hydrokloridsalt ble slått sammen med to tilsvarende prepa-rater, på 14,5 g og 15,4 g. De samlede hydrokloridsalter ble ristet med vandig natriumhydroksyd og toluen, hvoretter toluenlaget ble konsentrert. Vakuumdestillasjon av resten ga den fri base i tre fraksjoner (fraksjon I: kokep. 78-90°C/0,03 mm,
3,29 g; fraksjon II: kokep. 90-98°C/0,03 mm, 14,32 g; fraksjon III: kokep. 98°C/0,03 mm, 9,69 gj.
F. 70 ml 90% salpetersyre .ble i løpet av 1 time tilsatt en oppløsning av 22,66 g cis-6,11-dietyl-l,2,3,4,5,6-heksahydro-2,6-metano-3_benzazocin (den frie base av produktet fra del E i dette eksempel) i 75 ml eddiksyre, avkjølt til 0°C, hvoretter blandingen ble hensatt over natten ved romtemperatur. 200 g is og 50 ml vann samt 125 ml 35$ natriumhydroksydoppløsning ble tilsatt. Den resulterande olje størknet, og ga to utbytter av et nitratsalt (31,3 g, sm.p. 210-2l4°C, 0,8 g, sm.p. 225-230°C). 21,8 g av nitratsaltét ble ristet med natriumhydroksydoppløsning (35$), vann og eter. Eterlaget ble vasket med vann, tørket og konsentrert. Eter tilsatt hydrogenklorid ble tilsatt en oppløs-ning av den resulterende røde sirup (16,4 g) i 200 ml etanol. Omkrystallisering av det' første utbyttet (11,0 g, sm.p. 285-286°C) fra isopropylalkohol ga to utbytter avcis-6,11-dietyl-1,2,3,4,5, 6-heksahydro-8-nitro-2,6-metano-3-benzazocin-hydroklorid (1,7 ,g, sm.p. 293~294<Q>C, 7,1 g, sm.p. 288-289°C). Den frie base av dette produktet er forbindelsen med formel II hvor Q' er hydrogen, X er hydrogen, Y er etyl, Z er hydrogen og.Z' er etyl.
G. En blanding av 3,11 g cis-6,11-dietyl-l,2,3,4,5,6-heksahydro-8-nitro-2,6-metano-3_benzazocin-hydroklorid (produktet fra del F i dette eksempel), 2,0 g natriumbikarbonat, 25 ml N,N-dimetylformamid og 1,60 g.cyklopropylmetylbromid ble kokt under tilbakeløp i 1,5 time og så filtrert. Det faste stoff ble vasket med etanol, hvoretter filtratet ble konsentrert. Resten ble vasket med vann og eter. Eterlaget ble vasket med vann, behandlet med trekull og så konsentrert. Eter tilsatt hydrogenklorid ble tilsatt en oppløsning.av 3,0 g av resten i 15 ml etanol, noe som ga 2,4 g krystallinsk 3-(cyklopropylmetyl)-6(eq), ll(ax)-dietyl-l,2,3,4,5,6-heksahydro-8-nitro-2,6-metano-3-benzazocin-hydroklorid (sm.p. 243-245°C). Den frie ,base avdette produkt er forbindelsen med formel II, hvor Q'•er cyklopropylmetyl, X er hydrogen, Y er etyl, Z er hydrogen og Z' er etyl.
H. En blanding av 2,4 g av 3-(cyklopropylmetyl)-6(eq), ll(ax)-dietyl-l,2,3,4,5,6-heksahydro-8-nitro-2,6-metano-3-benzazocin-hydroklorid (produktet fra del G i dette eksempel), 6 ml vann, 11 ml etanol og 2,3 g jernspon samt to dråper kons. saltsyre ble oppvarmet på dampbad under omrøring i 7 timer. 1,5 g natriumbikarbonat ble tilsatt og blandingen ble filtrert. Det faste stoff ble vasket med etanol,.hvoretter filtratet ble konsentrert. Resten ble delt mellom vann og kloroform, og kloroformlaget ble konsentrert. Behandling av 3,6 g av den resulterende sirup med eter ga et gult pulver.. Tilsetning av eter med hydrogenklorid til en oppløsning av det gule pulver i etanol ga krystaller i to utbytter (0,9 g, sm.p. 237°C, 0,9 g, sm.p. 225"234 C). En sammenslåing og en omkrystallisering av de to utbytter fra vandig aceton-ga også to porsjoner hvite krystaller av 8-amino-3-(cyklopropylmetyl)-cis-6,11-dietyl-l,2,3,4,5,6-heksa-hydro-2,6-metano-3-benzazocin-dihydroklorid (sm.p. 290-292 C og sm.p. 287-290'°C, totalt 1,04 g). Den. frie base av dette produkt er forbindelsen med'formel I hvor Q er cyklopropylmetyl, X er hydrogen, Y er etyl, Z er hydrogen og Z' er etyl.
Som nevnt ovenfor er forbindelser med formel I sterke smertestillende midler, noe som kan vises ved standard farmakologiske fremgangsmåter som lett utføres slik det gjøres i den farmakologiske industri. Således kan resultater for en spesiell forbindelse lett bestemmes uten for store eksperimenter.
Alle forbindelser med formel I fra eksemplene ble prøvet og viste seg å være aktive i den såkalte acetyTcholin-vridnings-prøve, en primær prøve for alle smertestillende midler,. I denne prøve bestemmer man forbindelsenes evne til å hindre en acetyl-cholinindusert vridning eller kramper hos jus. Det følgende er en tilpasning av fremgangsmåten til Collier og samarbeidende vitenskapsmenn (Brit. J. Pharmacol. Chemother., 32, 295 (1968)) av Anne K. Pierson. En intraperitoneal injeksjon av 3,2 mg pr. kg kroppsvekt av acetylcholin gjør at man får vridninger hos mus og dette er en sammentrekning av buken, noen ganger enkel vridning fulgt av en strekning av bakføttene.. Musene ble dosert med prøveforbindelsen pluss en fortynningsvæske eller bare med nevnte fortynningsvæske (kontrollvæske) 20 min. før man foretok injeksjonen med acetylcholin, og ble- så observert i 2 min. etter injeksjonen. Under denne 2 min. observasjonsperiode ble mus som ikke ble utsatt for vridning ansett å være beskyttet, mens mus som ble utsatt for vridninger og kramper to eller flere ganger ble ansett å ikke være beskyttet. Musene ble dosert oralt (vanligvis fra 150 - 200 mg/kg) eller subcutant (vanligvis fra 75-100 mg/kg kroppsvekt). Man brukte 15 mus pr. dosenivå. ED5q~verdiene for de aktive forbindelser ble beregnet ved en analyse slik denne er angitt av CI. Bliss, The Statistics of Bioassay, Academic Press, New York, 1952) på resultater tatt fra fire eller flere passende dosenivåer. Man bestemte de følgende subcutane ED^Q-verdier for forbindelser med formel I fra de ovennevnte eksempler.
Claims (20)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av et 2,6-metano-3-benzazocin med formel I
hvor:
Q er propyl, isobutyl, neopentyl, allyl, 2-metyl-2-propenyl,
2-klor-2-propenyl, cis-3-klor-2-propenyl, trans-3~klor-2-butenyl, propargyl, cyklopropylmetyl eller (2,2-diklorcyklo-propyl )metyl,
R er hydrogen eller metyl,
R' er hydrogen, metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl,
sek-butyl, benzyl eller cyklopropylmetyl,
X er hydrogen, metyl eller etyl,
Y er hydrogen, metyl, etyl, propyl, allyl eller fenyl,
Z er hydrogen, metyl, etyl eller hydroksy, og
Z' er hydrogen, metyl eller etyl, eller
et syreaddisjonssalt av en slik forbindelse, karakterisert ved at man (a) reduserer en tilsvarende forbindelse med formel II
hvor Q' er hydrogen, benzyl, propyl, isobutyl, neopentyl, allyl, 2-metyl-2-propenyl, 2-klor-2-propenyl, cis-3-klor-2-propenyl, cis-3~ klor-2-butenyl, trans-3-klor^-2-butenyl, propargyl, cyklopropylmetyl eller' (2,2-diklorcyklopropyl)metyl,
X, Y, Z og Z' har samme betydning som angitt ovenfor,
eller (b) dehydrerer og omleirer en tilsvarende forbindelse med formel IV:
hvor Q',•X, Y, Z og Z' har samme betydning som angitt ovenfor, eller-Q' i formlene II og IV er det samme som Q eller er hydrogen eller benzyl, hvorved man får fremstilt en tilsvarende' forbindelse med formel I eller V,
hvor både R og R' begge er hydrogenatomer, Q <Q> er hydrogen eller benzyl, og X, Y, Z og Z' er som angitt ovenfor, og hvis man oppnår en forbindelse med formel V hvor Q° er hydrogen, acylerer denne forbindelse slik at man får' fremstilt den tilsvarende forbindelse med formel "IX:
hvor Q", X, Y, Z og Z ' har betydning som' angitt ovenfor,- R er hydrogen eller metyl og R" er formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, benzoyl eller cyklopropankarbonyl, eller hvor Q" er Q og Q og R" er de samme og hvor Q er propionyl, isobutyryl,
pivåloyl, akryloyl, 2-metylakryloyl, 2-klorakryloyl, cis-3~ klorakryloyl, cis-3-klorkrotonoyl, trans-3-klorkrotonoyl, propiolyl, cyklopropankarbonyl eller 2,2-diklorcyklopropankarbonyl, hvoretter man reduserer nevnte forbindelse med-formel IX slik at man får fremstilt en tilsvarende forbindelse med formel I hvor Q og R' er de samme og R er hydrogen, eller selektivt' hydrolyserer forbindelsen med formel IX slik at man får fremstilt den tilsvarende forbindelse med formel VI:
hvor Q" er formyl, acetyl eller Q*, hvor Q* har samme betydning som ovenfor angitt, og R, R', X, Y, Z og Z' har samme, betydning som ovenfor angitt, eller hvor R og R' er hydrogen, hvoretter man reduserer denne forbindelse slik at man får fremstilt den tilsvarende forbindelse med formel.I hvor R er hydrogen og R' er hydrogen; eller
hvis man får fremstilt en forbindelse med formel V hvor Q° er benzyl, alkylerer denne forbindelse slik at man får fremstilt en tilsvarende forbindelse med formel V hvor R er metyl og R' er forskjellig fra hydrogen, debenzylerer denne forbindelse hvorved man får' fremstilt en tilsvarende forbindelse med formel V hvor Q° er hydrogen, R er metyl og R' er forskjellig fra hydrogen, acylerer sistnevnte forbindelse slik at man får fremstilt en forbindelse med formel IV hvor Q" er Q , R er-metyl og R' er forskjellig fra hydrogen, reduserer sistnevnte forbindelse hvorved man får fremstilt en forbindelse med formel I hvor R er.metyl og R' er forskjellig fra hydrogen, og hvis det er ønskelig, alkylerer nevnte forbindelse med formel I hvor både R og.R' er hydrogen, slik at man får fremstilt den tilsvarende forbindelse med formel I hvor R' er metyl og/eller R' er forskjellig fra hydrogen, og hvis det er ønskelig, omdanner den basiske forbindelse med formel I til et syreaddisjonssalt.
2. Fremgangsmåte for fremstilling av et 2,6-metano-3_ benzazocin med formel I, hvor Q,. R, R',.X, Y, Z og Z' har samme betydning som angitt-i krav 1, eller et syreaddisjonssalt av en slik forbindelse, karakterisert ved at man reduserer en forbindelse med formel VI hvor Q" er Q - og Q R, R', X, Y, Z og Z' har samme betydning som angitt i krav 1, og hvis det .er ønskelig, alkylerer en forbindelse med formel I hvor både R og R' er hydrogenatomer, slik at man' får fremstilt en tilsvarende forbindelse med formel I hvos- R er metyl og/eller R' -er forskjellig fra hydrogen; og hvis det er ønskelig, omdanner denne forbindelse til et syreaddisj onssalt .-
3- Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert , ved at X er hydrogen og Z er hydrogen.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at X er metyl og Z' er metyl.
5. Fremgangsmåte, ifølge krav 1 eller 2, k a r a k t e -" risert ved at man. får fremstilt 8-amino-3-(cyklopropyl
metyl )-l,2,3,4,5,6-heksahydro-cis-6,11-dimetyl-2,6-metano-3-benzazocin eller et syreaddisjonssalt av denne forbindelse.
6. 2,6-metano-3-benzazpcin som kan brukes for gjennom-føring av en fremgangsmåte ifølge krav 1, karakteri-
ser t v e d at nevnte forbindelse har formel II, hvor Q', X, Y, Z og Z <1> har samme betydning som angitt i krav 1, eller et syreaddisjonssalt av en slik forbindelse'.
7. Forbindelse ifølge krav 6, k arak. teris, ert ved at X er hydrogen og Z er hydrogen.
8. Forbindelse ifølge krav 7, karakterisert ved at Y er metyl og Z' er metyl.
9. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser ifølge krav 6, karakterisert ved at man nitrerer et 1,2, 3, 4,5,6-heksahydro-3-Q' -5-X-6-Y-11-.Z-11-Z '-2,6-metano-3-benzazocin hvorved man får fremstilt et 1,2,3,4,5,6-heksahydro- 3-Q'-8-nitro-5-X-6-Y-ll-Z-ll-Z '-2', 6-metano-3_benzazocin, og- hvis det er ønskelig, omdanner denne basiske forbindelse tii et syreaddisjonssalt.
10. 2,6-métano-3-benzazocin som kan brukes for gjennom-føring av en fremgangsmåte'ifølge krav 1, karakterisert ved at nevnte forbindelse har formel IV, hvor Q', X, Y, Z og Z' har samme betydning som angitt' i krav 1, eller et syreaddisjonssalt av en slik forbindelse.
11. Et l,2,3,4,5,6,7,8,9,10-decahydro-3-Q,-8-okso-5-X-6-Y-11-Z-ll-Z2,6-metano-3-benzazocin, karakterisert ved formel III
hvor Q', X, Y, Z og Z' har samme betydning som angitt i krav 1, eller et syreaddisjonssalt av en slik forbindelse.
12. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser ifølge krav 11, karakterisert ved at man reduserer 1,2,3,4,5,6-heksahydro-3-Q'-8-metoksy-5-X-6-Y-ll-Z-ll-Z'-2,6-metano-3-benzazocin ved en reduksjon av Birch-typen, og hvis det er ønskelig, omdanner den fremstilte basiske forbindelse til et syreaddisjonssalt.
13- 1,2,3,4,5,6-heksahydro-3-Q <0-> 8-RR'N-5-X-6-Y-ll-Z-ll-Z'-2,6-metano-3-benzazocin, karakterisert ,ved formel V, hvor Q°, R, R', X, Y, Z og Z' har samme betydning som angitt i krav 1, eller et. syreaddisjonssalt av en slik forbindelse.
14. l,2,3,4,5,6-heksahydro-3-Q"-8-RR, N-5-X-6-Y-ll-Z-ll-Z'-2,6-metano-3-benzazociner som kan brukes for gjennomføring av en fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at forbindelsen har formel VI, hvor Q", R, R', X, Y, Z og Z' har samme betydning som angitt i krav 1, eller et syreaddisjonssalt av en slik forbindelse.
15. Fremgangsmåte■for fremstilling av forbindelser ifølge krav 14, hvor R' er hydrogen, karakterisert ved at man selektivt hydrolyserer et 1,2,3,4,5,6-heksahydro-3-Q"-8-
RR"N-5-X-6-Y-ll-Z-ll-Z'-2J 6-metano-3-benzazocin med formel IX
.'ved en fremgangsmåte som effektivt fjerner gruppen R" uten at man fjerner, gruppen Q", og hvis det er ønskelig, omdanner den fremstilte frie base til et syreaddisjonssalt..
.
16. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser ifølge krav 14, hvor R og R' er hydrogenatomer, karakterisert ved at man reduserer et 1,2,3,4,5,6-heksahydro-3~Q "-8-nitro-5-X-6-Y-ll-Z-ll-Z '-2, 6-me.tano-3-benzazocin med formel VII:
hvor Q", X, Y, Z og Z' har samme betydning som angitt i kra <y> 1, ved en fremgangsmåte som effektivt reduserer 8-nitro til 8-amino uten ellers å redusere eller omdanne molekylet, og hvis det er ønskelig, omdanner den fremstilte frie base til et syreaddisjonssalt.
17. 1,2,3,4,5,6-heksahydro-3-Q"-8-nitro-5-X-6-Y-ll-Z-ll-Z <»-> 2,6-metano-3-benzazociner, karakterisert ved formel VII, hvor. Q", X, Y, Z og Z <1> har samme betydning som angitt' i krav 1.
18. 1,2,3,4,5,6-heksahydro-3-Q,-8-RR"N-5-X-6-Y-ll-Z-ll-Z »-2, 6-metano-3-benzazocin, kara 'k te. rise. rt-ved formel VIII:
hvor Q', R, X, Y, Z og Z' har samme betydning som angitt i krav 1, R" er formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, benzoyl eller cyklopropankarbonyl, eller et syreaddisjonssalt av en slik forbindelse.
19. Et l,2,3,4-,5,6-heksahydro-3-Q"-8-RR"N-5-X-6-Y-ll-Z-ll-
Z'-2,6-metano-3-benzazocin, karakterisert ved formel IX, hvor Q"', R, R", X, Y, Z og Z' har .samme betydning som angitt i krav 1 og 18.
20. Heksahydro-3-Q-8-RR'N-5-X-6-Y-ll-Z-ll-Z,-2,6-metano-3-benzazociner, karakterisert ved formel I, hvor Q, R, R', X, Y, Z og Z' har samme betydning som angitt i krav 1, eller et syreaddisjonssalt av en slik forbindelse.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/507,965 US3957793A (en) | 1974-09-20 | 1974-09-20 | Hydroxyiminobenzazocines |
| US05/507,966 US3968114A (en) | 1974-09-20 | 1974-09-20 | 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-Decahydro-8-oxo-2,6-methano-3-benzazocines |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO753165L true NO753165L (no) | 1976-03-23 |
Family
ID=27056041
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO753165A NO753165L (no) | 1974-09-20 | 1975-09-17 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5156454A (no) |
| AR (2) | AR212324A1 (no) |
| DE (1) | DE2541859A1 (no) |
| DK (1) | DK418775A (no) |
| FI (1) | FI752615A (no) |
| FR (2) | FR2285128A1 (no) |
| GB (1) | GB1511319A (no) |
| IL (1) | IL48140A (no) |
| LU (1) | LU73431A1 (no) |
| NL (1) | NL7511131A (no) |
| NO (1) | NO753165L (no) |
| SE (1) | SE7510550L (no) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1085231B (it) * | 1977-05-30 | 1985-05-28 | Simonetta Enrico | Macchina da ricamo a telaio automatica con selezione a programma degli aghi attivi e non attivi |
| CA2694497C (en) * | 2007-08-09 | 2016-07-12 | Rensselaer Polytechnic Institute | Quaternary opioid carboxamides |
| EP3139921A4 (en) * | 2014-05-06 | 2018-02-14 | Purdue Pharma L.P. | Benzomorphan analogs and use thereof |
-
1975
- 1975-09-15 GB GB37887/75A patent/GB1511319A/en not_active Expired
- 1975-09-17 NO NO753165A patent/NO753165L/no unknown
- 1975-09-18 DK DK418775A patent/DK418775A/da unknown
- 1975-09-18 FR FR7528623A patent/FR2285128A1/fr not_active Withdrawn
- 1975-09-19 FI FI752615A patent/FI752615A/fi not_active Application Discontinuation
- 1975-09-19 AR AR260450A patent/AR212324A1/es active
- 1975-09-19 SE SE7510550A patent/SE7510550L/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-09-19 IL IL48140A patent/IL48140A/xx unknown
- 1975-09-19 LU LU73431A patent/LU73431A1/xx unknown
- 1975-09-19 JP JP50113551A patent/JPS5156454A/ja active Pending
- 1975-09-19 NL NL7511131A patent/NL7511131A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-09-19 DE DE19752541859 patent/DE2541859A1/de not_active Withdrawn
-
1976
- 1976-03-24 FR FR7608496A patent/FR2296626A1/fr not_active Withdrawn
- 1976-09-07 AR AR264608A patent/AR213411A1/es active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK418775A (da) | 1976-03-21 |
| AR212324A1 (es) | 1978-06-30 |
| JPS5156454A (no) | 1976-05-18 |
| IL48140A0 (en) | 1975-11-25 |
| IL48140A (en) | 1979-11-30 |
| LU73431A1 (no) | 1976-08-19 |
| SE7510550L (sv) | 1976-03-22 |
| DE2541859A1 (de) | 1976-04-08 |
| FR2296626A1 (fr) | 1976-07-30 |
| GB1511319A (en) | 1978-05-17 |
| NL7511131A (nl) | 1976-03-23 |
| FI752615A (no) | 1976-03-21 |
| AU8486875A (en) | 1977-03-24 |
| FR2285128A1 (fr) | 1976-04-16 |
| AR213411A1 (es) | 1979-01-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0179383B1 (en) | 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| US4032529A (en) | Aminomethanobenzazocine intermediates | |
| CN1328280C (zh) | 汉防己碱和汉防己碱化合物,合成和应用 | |
| US4205171A (en) | Aminomethanobenzazocines and nitromethanobenzazocines | |
| HRP20020700A2 (en) | Aryl fused azapolycyclic compounds | |
| US3957793A (en) | Hydroxyiminobenzazocines | |
| CH620423A5 (no) | ||
| US3403157A (en) | Benzo[6, 7]cyclohepta[1, 2, 3-d, e]isoquinoline derivatives | |
| US3639407A (en) | Novel 1 2 3 4 5 6-hexahydro-6-phenyl-2 6-methano-3-benzazocines | |
| US4127577A (en) | Aminomethanobenzazocine process | |
| SK15952000A3 (sk) | Aryl-anelovaná azapolycyklická zlúčenina, jej použitie a farmaceutické kompozície na jej báze | |
| Pachter et al. | The Alkaloids of Hortia arborea Engl. | |
| NO753165L (no) | ||
| Harley-Mason et al. | The synthesis, rearrangement and certain reactions of 1-(3, 4-dihydroxybenzyl)-1, 2, 3, 4-tetrahydro-β-carboline and its 9-methyl analogue | |
| US3149159A (en) | Substituted 7-aminoalkylbicyclo-[4. 2. 0] octa-1, 3, 5-trienes | |
| US2970144A (en) | Esters of 9-alkyl-3-oxa and 3-thia-9-azabicyclo [3. 3. 1]-nonan-7-ol | |
| US3968114A (en) | 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-Decahydro-8-oxo-2,6-methano-3-benzazocines | |
| US3004975A (en) | Cochs | |
| US3314964A (en) | Trans indolomorphinans and process for their production | |
| Baldwin et al. | Thermal cycloaddition of cyanoallene and 1-(N-morpholino) cyclohexene | |
| US3576812A (en) | 1,5-methano-3-benzazocine derivatives | |
| US3875167A (en) | Synthesis of thalicarpine | |
| US3936462A (en) | 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-oxo or hydroxy-3-acyl-2,6-methano-3-benzazocines and corresponding 1-esters thereof | |
| US3479358A (en) | Hexahydro-9,4a - iminoethano-4a-h-xanthenes and process for their production | |
| US3840557A (en) | 10,4a-iminomethanohydrophenanthrene derivative |