NO744506L - - Google Patents

Info

Publication number
NO744506L
NO744506L NO744506A NO744506A NO744506L NO 744506 L NO744506 L NO 744506L NO 744506 A NO744506 A NO 744506A NO 744506 A NO744506 A NO 744506A NO 744506 L NO744506 L NO 744506L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
carboxylic acid
octyl
alkyl
xanthone
carboxylate
Prior art date
Application number
NO744506A
Other languages
English (en)
Inventor
J R Pfister
I T Harrison
J H Fried
Original Assignee
Syntex Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US05431794 external-priority patent/US3894049A/en
Application filed by Syntex Inc filed Critical Syntex Inc
Publication of NO744506L publication Critical patent/NO744506L/no
Priority to NO753168A priority Critical patent/NO753168L/no
Priority to NO753167A priority patent/NO753167L/no
Priority to NO753169A priority patent/NO753169L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
    • C07D311/82—Xanthenes
    • C07D311/84—Xanthenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 9
    • C07D311/86—Oxygen atoms, e.g. xanthones

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører modifikasjoner i forhold til norsk søknad 2495/72. Denne søknad omfatter fremstilling av 5j7-disubstituerte xanton-2-karboksylsyrederivater. I
de forbindelser som skrives i nevnte søknad inngår de hvori en av substituentene er lavere alkyl eller lavere alkoksy med hver 1-5 karbonatomer. Det er nå oppdaget en ny klasse forbindelser som er nær beslektet med de som omtales i nevnte søknad, idet de nye forbindelser i det minste har de samme eller bedre egenskaper i forhold til de i nevnte søknad. Den nye klasse forbindelser er 5,7-disubstituerte xanton-2-karboksylsyrederivater hvori en av substituentene er alkyl eller alkoksy, hver med 6-12 karbonatomer .
Foreliggende oppfinnelse angår således forbindelser med formelen:
og farmasøytisk akseptable, ikke-toksiske estere, amider og salter derav, hvor en R<1->gruppe er valgt fra alkyl og alkoksy hver med 6-12 karbonatomer og den andre R<1->gruppe er gruppen -S(0) hvor n er 1 eller 2 og R er lavere alkyl. R
De nye forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen er nyttige for å lette symptomer forbundet med allergiske lidelser av den type som frembringes ved antigen-antistoff (allergiske) reaksjoner. Ved bruk av forbindelsene hemmer man effektene av den allergiske reaksjon når nevnte forbindelser administreres i en effektiv mengde. Uten å være bundet av en spesiell teoretisk virkningsmekanisme, antas det at de aktive forbindelser virker slik at de hemmer frigjøringen og/eller virkningen av toksiske produkter, f.eks. histamin, 5-hydroksytriptamin, langsomt fri-gjørende stoff (SRS-A) eller andre toksiske forbindelser, som produseres som et resultat av en kombinasjon av spesifikt antistoff og antigen (allergisk reaksjon). Disse egenskaper gjør de fremstilte forbindelser nyttige ved behandling av forskjellige allergiske tilstander.
De nye forbindelser virker også avslappende på glatte muskler, de virker f.eks. som bronkiedilatorer og kan føl-gelig brukes ved behandling av tilstander hvor slike midler er ønskelige, f.eks. ved behandling av bronkiekonstriksjon. Forbindelsene er også vasodilatorer og er derfor nyttige ved behandling av tilstander hvor slike midler forordnes, som f.eks. ved behandling av lidelser i nyrer eller hjerte.
Man bruker således de ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilte forbindelser til å inhibere effektene ved allergisk reaksjon ved at man administrerer en effektiv mengde av en forbindelse som definert ovenfor.
Ved bruk av de ifølge oppfinnelsen fremstilte forbindelser blir en effektiv mengde av en slik forbindelse eller et farmasøytisk preparat derav, administrert ved hjelp av vanlige og akseptable metoder, enten alene eller i kombinasjon med en annen forbindelse eller forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen eller andre farmasøytiske midler, slik som antibiotiske stoffer, hormo-nelle midler osv. Disse forbindelser eller preparater kan således administreres oralt, topisk, parenteralt eller ved inhalering og enten som fast stoff, væske eller i gassformige doseringer inkludert tabletter, suspensjoner og aerosoler, som også omtalt i det nedenstående. Administrasjonen kan utføres i form av enkle doser under kontinuerlig behandling eller ved enkeltdoseterapi ad libi-tum. I foretrukne utførelser vil man bruke forbindelsene når det er ønskelig med lettelse av visse symptomer, men forbindelsene kan også brukes ved kontinuerlig eller profylaktisk behandling.
Sett på bakgrunn av det ovenstående og også i betrakt-ning av graden av den tilstand som skal behandles, pasientens alder osv. og dette er faktorer som lett kan bestemmes ved rutine-eksperimenter, vil den effektive dose variere innenfor et vidt område. Vanligvis vil en effektiv mengde variere fra 0,005 - 100 mg/kg legemsvekt pr. dag og fortrinnsvis fra 0,01 - 100 mg/kg legemsvekt pr. dag. Sagt på en annen måte, vil en effektiv mengde vanligvis variere fra ca. 0,5 - 7000 mg/dag pr. pasient.
Egnede farmasøytiske bærere for formulering av nevnte preparater kan være faste stoffer, væsker eller gasser. Prepara-tene kan således være i form av tabletter, piller, kapsler, pul-vere, preparater med forlenget frigjøring av aktive forbindelser, oppløsninger, suspensjoner, eliksirer, aerosoler og lignende. Bærerne kan velges fra forskjellige oljer inkludert petroleum-oljer, animalske, vegetabilske eller syntetiske oljer, f.eks. peanøttolje, soyaolje, mineralolje, sesamolje og lignende. Vann, saltvann, vandig dekstrose og glykoler foretrekkes som flytende bærere, spesielt for injeksjonsoppløsninger. Egnede farmasøytiske hjelpemidler er stivelse, cellulose, talk, glukose, laktose, suk-rose, gelatin, malt, ris, mel, kritt, silisiumdioksydgel, magne-siumstearat, natriumstearatglycerylmonostearat, natriumklorid, tørket skummetmmelk, glycerol, propylenglykol, vann, etanol og lignende. Egnede farmasøytiske bærere og deres preparater er-beskrevet i "Remingtons Pharmaceutical Sciences" av E.W. Martin. Slike preparater vil i alle tilfeller inneholde en effektiv mengde av den aktive forbindelse sammen med en egnet mengde bærer for å danne den riktige doseringsform for korrekt administrasjon til pasienten.
De nye forbindelser viser aktivitet som inhibitorer av effektene av allergiske reaksjoner slik disse kan måles ved prøver som indikerer slik aktivitet og innebærer passiv kutan anafylakse beskrevet >av J. Goose et al, Immunology, 16, 7^9 (1969).
De nye forbindelser kan fremstilles i overensstemmelse med følgende reaksjonsskjerna:
hvor halogen er brom-, klor, fluor eller jod, fortrinnsvis brom,
R 7 . er lavere alkyl, fortrinnsvis metyl, R 8 er alkyl eller alkoksy.
inneholdende 6.-12 karbonatomer, og R^, R<10>og R<11>er lavere
alkyl.
Noen av forbindelsene kan fremstilles i overensstemmelse
■med følgende reaksjonsskjerna':
hvor hver halogengruppe,R^,R"^ og R har den ovenfor angitte betydning R 12er alkyl eller alkoksy med 6-12 karbonatomer, og.
13 '
R er lavere.alkyl.
Under henvisning til de ovenfor angitte reaksjonsskjemaer A og B så kan 5-alkyl- eller alkoksy-7_lavere alkyltioforbindelsene
£>9) og tilsvarende 5_lavere alkyltio-7-alkyl- eller alkoksyforbindelser (15) fremstilles som beskrevet i norsk søknad 2^95/72 og i nedenstående- eksempler . De respektive produkter blir deretter oksydert
til. sulfinyl- og sulfonylforbindelsene (1,2) og (3,^) enten direkte eller gjennom syreestrene (10) og. (15) som også beskrevet i nevnte • søknad og i de riedens¥aende~eksempler.
o-alkyl- eller -alkoksy-p-alkyltiofenol-utgangs-forbindelsene, dvs. (6) fremstilles hensiktsmessig ved behandling av tilsvarende o-alkyl- eller -alkoksyfenol med klorsulfonsyre i , kloroform fulgt av reduksjon med sink - HC1 i eddiksyre, fulgt av
*alkylering som beskrevet i norsk søknad 2U95/72 eller ved behandling av en o-alkyl- eller -alkoksyfenol med dialkylsulfoksyd og gass-'formig hydrogenklorid for oppnåelse av det tilsvarende 3-alkyl-eller -alkoksy-4-hydroksybenzendialkylsulfoniumklorid. Sistnevnte forbindelse oppvarmes til tilsvarende o-alkyl- eller -alkoksy-p-alkyltiofenolprodukt.
o-alkylfenolforbindelsen som benyttes som utgangsmateriale ved fremstilling,av o-alkylforbindelsene med f.eks. formel (6), fremstilles ved behandling av .fenol med et alkanoylklorid
(f.eks. n-oktanoylklorid) for oppnåelse av det tilsvarende fenylalkanoat (f.eks. fenyl n-oktanoat) som deretter behandles med aluminiumklorid ved 150°C for oppnåelse hovedsakelig av o-alkanoyl-f enolf orbindelsen (f .eks. o-n-oktanoylf enol) som fjernes fra eventuell' p-isomer som kan være tilstede, ved dampdestillasjon. o-alkanoylfenolforbindelsen (f.eks. o-n-oktanoylfenol) reduseres deretter med . sinkamalgam-saltsyre for oppnåelse av o-alkylfenolforbindelsen (f.eks. o-n-oktylfenol).
De tilsvarende o-alkyltio-p-alkyl- eller -alkoksyfenol-utgangsforbindelsene, dvs. (11), fremstilles ved behandling av
den tilsvarende p-alkyl- eller -alkoksyfenol med klorsulfonsyre, fulgt av reduksjon, alkylering, som beskrevet ovenfor.
p-alkylfenolforbindelsen som benyttes som utgangsmateriale ved fremstilling av p-alkylforbindelsene med f.eks. formel (11), fremstilles ved behandling av fenol med et alkanoylklorid (f.eks. n-oktanoylklorid) for oppnåelse av det tilsvarende fenylalkanoat (f.eks. fenyl'n-oktanoat), som deretter behandles med aluminiumklorid ved 25°C i nærvær av nitrobenzen for oppnåelse hovedsakelig av p-alkanoylfenol (f.eks. p-n-6ktanoylfenol), som deretter renses ved dampdestillasjon for å fjerne eventuell o-isomer som kan være tilstede, p-alkanoylfenolforbindelsen (f.eks. p-n-oktanoylfenol) reduseres deretter med sinkamalgam-saltsyre for oppnåelse av p-alkylfenolforbindelsen (f.eks. p-n-oktylfenol).
Syreestrene av xanton-2-karboksy lsyrene. fremstilles som beskrevet i nevnte norske søknad nr. 2^95/72, dvs. ved behandling av
syren med et eterisk diazoalkan slik som diazometan og diazoetan eller med det ønskede lavere alkyljodid i nærvær av litiumkarbonat ved romtemperatur eller med den ønskede lavere alkanol i nærvær av . spor av svovelsyre under tilbakeløpskoking. Glycerolestrene fremstilles ved behandling av syren med tionylklorid fulgt av behandling med hensiktsmessig beskyttet etylenglykol eller propylenglykol (f.eks. "Solketal")•i pyridin, og hydrolysering av den beskyttende gruppe i den således dannede.ester med fortynnet syre.
Amidene av xanton-2-karboksylsyrene fremstilles ved " behandling av syrene med tionylklorid fulgt av■behandling med vannfri ammoniakk, alkylamin, dialkylamin, dialkylaminoalkylamin, alkoksyalkylamin, eller fenetylamin. I lavere alkylsulfinylrekken, blir karboksylsyrearnidene fortrinnsvis fremstilt ved det tilsvarende lavere alkyltiotrinn fulgt av oksydasjon, som beskrevet ovenfor.
Saltene av xanton-2-karboksylsyrene fremstilles ved behandling av tilsvarende syrer med farmasøytisk akseptable baser. Representative.salter avledet fra slike farmasøytisk akseptable baser er natrium-, kalium-, litium-, ammonium-, kalsium-, magnesium-, f erro-, ferri-, sink-, manga.no-, aluminium-, mangani- , • trimetylamin-, tr ietylamin- , tripropylamin- , 8'- (dimétylamino ) étanol - , trietanolamin- , 6-(dietylamino)etanol-, arginin-,lysin-,hist idin-,N-etylpiperidinT, hydrabamin-, kolin-, betain-, etylendiamin-, glukosamin-, metyl-glukamin-, teobromin-, purin-, piperazin-, piperidin-, polyamin-harpiks-, kaffeitiTog prokainsalter. Reaksjonen utføres i vandig oppløsning, alene eller i kombinasjon med et inert, vannblandbart organisk oppløsningsmiddel, ved en temperatur på fra ca. 0 til ca. 100°C, fortrinnsvis ved romtemperatur. Typiske inerte, vannblandbare. organiske oppløsningsmidler er metanol, etanol, isopropanol, butanol, aceton, dioksan og tetrahydrofuran. Ved fremstilling av toverdige metallsalter, slik som kalsiumsalter eller magnesiumsalter av syrene, blir fri syre-utgangsmateriale behandlet med omkring molar ekvivalent farmasøytisk akseptabel, base. Når aluminiumsalter av syrene fremstilles, blir omkring 1/3 molar ekvivalent av den farmasøytisk akseptable base benyttet.
I en foretrukken utførelse av oppfinnelsen blir kalsium-.■ saltene og magnesiumsaltene av syrene fremstilt ved behandling av de tilsvarende natrium- eller kaliumsalter av syrene med minst en molar ekvivalent kalsiumklorid eller magnesiumklorid, respektivt, i en vandig oppløsning', alene eller i kombinasjon med et inert, vannblandbart organisk oppløsningsmiddel. ved en temperatur fra 20 til 100°C.
I en annen foretrukken utførelse av oppfinnelsen blir aluminiumsaltene av syrene fremstilt ved behandling av syrene med minst 1/3 molar ekvivalent av et aluminiumalkoksyd, slik som aluminiumtrietoksyd, aluminiumtripropoksyd og lignende, i et hydrokarbonoppløsningsmiddel slik som benzen, xylen,.cykloheksan og lignende ved en temperatur fra 20 til 115°C.
Med den benyttede betegnelse "lavere alkyl" menes en lavere alkylgruppe inneholdende 1-5 karbonatomer inkludert rette
og forgrenede grupper og cykliske alkylgrupper, f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl,. isobutyl, sek-butyl, t-butyl, n-pentyl, isopentyl, sek-pentyl, t->pentyl, cyklop.ropyl, cyklobutyl og cyklo-pentyl. Med .den benyttede betegnelse "alkyl" menes rette og forgrenede alkylgrupper med 1-12 karbonatomer inkludert de ovennevnte lavere alkylgrupper, og f ..eks. • n-heksyl, isoheksyl, n-heptyl, iso-heptyl, n-oktyl, isooktyl, n-nonanyl, n-dekanyl, n-undekanyl, n-dodekanyl og lignende. Med den benyttede betegnelse "alkoksy"
menes gruppen "O-alkyl" hvor "alkyl" har den ovenfor angitte betydning..
Med den benyttede betegnelse "farmasøytisk akseptable, ikke-toksiske estere, amider og salter" menes henholdsvis en alkyl-eller glyeerolester; et usubstituert monoalkyl, dialkyl, dialkyl-aminoalkyl, alkoksyalkyl eller fenetylsubstituert amid og et salt som definert ovenfor.
I de lavere alkylsulfinylserier har forbindelsene et asymmetrisk karbonatom. Foreliggende fremgangsmåter vil da gi både d- og 1-, samt dl-former hvilke således omfattes av oppfinnelsen. Isomerene kan om ønsket separeres på'vanlig måte slik som dannelse av alkaloidsaltene av produktene og anvendelse av fraksjonert krystallisering.
Den nomenklatur som er benyttet er i overensstemmelse med Chemical Abstracts, 56, Subject Index (1962, januar-juni).
Av hensiktsmessige grunner refererer bruken av nomenklaturen 5(7)-substituent A-7(5)-substituent B-xanton til 5-substituent A-7-substituent B-xanton og 5-substituent B-7~substituent A-xanton. Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. Når det har vært nødvendig er eksemplene blitt gjentatt for å få tilveiebragt utgangsmaterialene for de etterfølgende eksempler.
Eksempel 1 A) •" En blanding av 4,188 g' 1,3-dikarbbmetoksy-4-brombenzen, 3,2. g o-n-okty l-p- (metyltio) f enol, 1,32 g kuprooksyd i 20 ml dimetyl-.-acetamid, oppvarmes til l60°C og holdes ved denne temperatur under omrøring og i nitrogehatmosfære. Etter styring via tynnsjikts-kromatogra.fi som.angir at reaksjonen er vesentlig fullstendig, for-' tynnes reaksjonsblandingen med vann og ekstraheres med dietyleter: metylenklorid (3:1)- Ekstraktene kromatograferes på 150 g aluminiumoksyd og de ensartede fraksjoner kombineres og er 1,3-dikarbometoksy-4-/o-n-oktyl-p-(metyltio)-fenyloksy7-benzen. B) 1, 3-dika.rbometoksy-4-/o-n-oktyl-p-(metyltio )-fen<y>loksy7-benzen (4 g) kombineres med 150 ml - 5% kaliumhydroksyd i metanol.
Den resulterend.e blanding tilbakeløpskokes i 1 time hvoretter den surgjøres, avkjøles og filtreres, og dette gir 1, 3-d.ikarboksy-4-/o-n-oktyl-p-(metyltio)-fenyloksy7-benzen. C) 2 ,5 g 1, 3-dikarboksy-4-/o-n-oktyl-p-(metyltio )-f:enyloksy7-benzen i 20 ml konsentrert svovelsyre, omrøres ved 80C i 1 time. Deretter helles reaksjonsblandingen i 200.ml isvann og den resulterende blanding oppvarmes på et dampbad i 15 minutter. Blandingen avkjøles og filtreres idet bunnfallet vaskes med vann og omkrystalliseres deretter fra. eddiksyre og dette gir 5-n-oktyl-7_ (metyltio )-xanton-2-karboksylsyre.
Eksempel 2
En blanding av 4 g 5-n-okty-7-(metyltio)-xanton-2-karboksylsyre, 10 g'metyljodid og 10 g litiumkarbonat i 50 ml dimetylformamid, omrøres ved romtemperatur i 16 timer. Deretter helles reaksjonsblandingen i fortynnet saltsyre-is og den resulterende blanding ekstraheres med etylacetat. Ekstraktene filtreres gjennom aluminiumoksyd og dette gir metyl-5-n-oktyl-7-(metyltio)-xanton-2-karboksylat som kan omkrystalliseres fra metanol.
Eksempel 3
Metyl-5-n-okty1-7-(metyltio)-xanton-2-karboksylat
(927 mg) i 60 ml metylenklorid avkjøles til 0°C (is). m-klorper-benzosyre (555 mg) tilsettes deretter og blandingen omrøres ved 0°C
i 75 minutter. Reaksjonsblandingen filtreres så gjennom aluminiumoksyd og vaskes med metylenklorid og dette gir metyl-5-n-oktyl-7-met<y>lsulfin<y>lxanton-2-karboks<y>lat' som kan omkrystalliseres fra ' benzen/heptan
Metyl-5-n-okt<y>1-7-met<y>.1sulfinylxanton-2-karboksylat.
( 720 mg), 75 ml etanol ,og 10 ml 5% natriumhydroksyd kokes- under tilbakeløp i 30 minutter. Blandingen avkjøles, inndampes delvis og surgjøres. Bunnfallet frafiltreres, vaskes og.tørkes og dette gir 5-n-oktyl-7-metyl-sulfinylxanton-2-karboksylsyre som kan omkrystalliseres fra eddiksyre..
Ekse mpel 4
Metyl-5_n-okty1-7-(metyltio)-xanton-2-karboksylat
(764 mg), 2 ml bydrogenperoksyd (3.0$), og 40 ml eddiksyre oppvarmes på et dampbad (80°C.) i 90 minutter. Tynnsj iktskromatograf i indikerer' fravær av utgangsmaterialet. Blandingen fortynnes med 60 ml varmt vann og blandingen avkjøles, det faste material frafiltreres og tørkes og dette gir metyl-5-n-oktyl-7-metylsulfonylxanton-2-karboksylat. som kan omkrystalliseres fra eddiksyre/vann.
Metyl-5-n-okty l-7-m'etyl su lf onylxanton-2-karboksylat
(660 mg), 1 g kaliumhydroksyd og 60 ml 80$ vandig etanol kokes under tilbakeløp i 30 minutter. Blandingen filtreres, surgjøres og det faste stoffet frafiltreres og dette gir 5-n-oktyl-7~mety1sulfonylxanton-2-karboksylsyre.
.Eksempel 5
Andre 5_alkyl- eller -alkoksy-7-(lavere-alkyltio)-xanton-2-karboksylsyrer som kan fremstilles er: 5-n-beksy1-7_(metyltio)-xanton-2-karboksyl syre,
5-n-dodecy1-7-(metyltio)-xanton-2-karboksylsyre,
5-n-heks<y>loks<y->7~(met<y>ltio)-xanton-2-karboks<y>lsyre,
5-n-oktyloksy-7-(metylt io)-xanton-2-karboksy1syre,
5-n-dodecyloksy-7-(metyltio)-xanton-2-karboksy1syre,
og de tilsvarende 5-substituerte forbindelser i. hver av 7-etyltio-, 7-n-propyltio-, 7~isopropyltio-, 7-n-butyltio-,• 7~isobutyltio-, 7-sek-butyltio-, 7~t-butyltio-, 7-n-pentyltio-, 7-isopentyltio- og 7-(cyklopentyltio)-xanton-2-karboksylsyreseriene, fremstilles ifølge
■metodene A), B) og C) i eksempel 1.
De således fremstilte forbindelser behandles slik som angitt i eksemplene 3 og 4 for dannelse av.andre 5-substituerte-7-laverealkylsulfinyl- og 7-laverealkylsulfonyl-xanton-2-karboksy1-syrer, f.eks. 5-n-heksyl-7-metylsulfinylxanton-2-karboksylsyre, 5-n-heksyl-7-metylsulfonylxanton-2-karboksylsyre,
5-n-dodecy1-7-metylsulfinylxanton-2-karboksyIsyre, 5-n-dodecyl-7-metylsulfonylxanton-2-karboksylsyre, osv., 5-n-heksyloksy-7-metylsulfinylxanton-2-karboksyl syre, 5-n-heksyloksy-7_metylsulfon'ylxanton-2-karboksylsyre, 5-n-oktyloksy-7-metylsulfinylxanton-2-karboksylsyre, sm.p. 258-260°C I 5-n-oktyloksy-7-rnetylsulf onylxanton-2-karboksylsyre, 5-n-dodecyloksy-7-metylsulfinylxanton-2-karboksylsyre, sm.p. 254-255°C 5-n-dodecyloksy-7-metylsulfonylxanton-2-karboksylsyre,"osv.,
5-n-heksyl-7-etylsulfinylxanton-2-karboksylsyre,
5-n-heksy1-7-etylsulfonylxanton-2-karboksylsyre,
5'-n-okt yl-7-ety lsulf inylxanton-2-karboksyl syre ,
5-n-oktyl-7-etylsulfonylxanton-2-karboksyl syre,
5-n-dodecyl-7-etylsulfinylxanton-2-karboksylsyre, 5-n-dodecy 1-7-ety lsulf onylxanton-2-karboksyl syre , osv . 5-n-heksyloksy-7-etylsulfinylxanton-2-karboksyl syre, 5-n-heksyl-oksy-7- ety lsulf onylxanton-2-karboksyl syre , 5-n-okty loksy - 7- etylsulf inylxanton-2-kar.boksy lsyre , 5-n-oktyloksy-7-etylsulfonylxanton-2-karboksylsyre, 5-n-dodecyloksy-7-etylsulfinylxanton-2-karboksylsyre, 5-n-dodecyloksy-7-etylsulfonylxanton-2-karboksylsyre, osv., 5-n-heksy1-7-n-propylsulfinylxanton-2-karboksylsyre, 5-n-heksy1-7-n-propylsulfonylxanton-2-karboksylsyre, 5-n-oktyl-7-n-propylsulfinylxanton-2-karboksylsyre, 5-n-oktyl-7-n-propylsulfonylxanton-2-karboksylsyre, 5-n-dodecyl-7_n-propylsulfinylxanton-2-karboksylsyre, 5-n-dodecyl-7~n-propylsulfonylxanton-2-karboksylsyre / .osv., 5-n-heksyloksy-7-n-propylsulfinylxanton-2-karboksylsyre, 5-n-heksyloksy-7-n-propylsulfonylxanton-2-karboksylsyre, 5-n-oktyloksy-7-n-propylsulfinylxanton-2-karboksyl syre, 5-n-oktyloksy-7"n-propylsulfonylxanton-2-karboksylsyre, 5-n-dodecyloksy-7-n-propylsulfinylxanton-2-karboksylsyre, 5-n-dodecyloksy-7_n-propylsulfonylxanton-2-karboksylsyre, osv., 5-n-heksy1-7-isopropylsulfinylxanton-2-karboksylsyre,
5-n-heksy1-?-isopropylsulfonylxanton-2-karboksylsyre, 5-n-oktyl-7-isopropylsulfinylxanton-2-karboksylsyre,
5-n-oktyl-7-isopropylsulfonylxanton-2-karboksylsyre, 5-n-dodecyl-7-isopropylsulfinylxanton-2-karboksylsyre, 5-n-dodecyl^7-isopropylsulfonylxanton-2-karboksylsyre, osv.,. '5-n-heksy loksy-7"isopropy lsulf inylxanton-2-karboksy lsyre, 5-n-heksyloksy-7-isopropylsulfonylxanton-2-karboksylsyre, 5-n-oktyloksy-7-isopropylsulfinylxanton-2-karboksylsyre, 5-n-oktyloksy-7-isopropylsulfonylxanton-2-karboksylsyre, 5-n-dodecyloksy-7-isopropylsulfinylxanton-2-karboksylsyre, 5-n-dodecyloksy-7-isopropylsulfonylxanton-2-karboksylsyre, osv.
Eksempel 6
Eksempel 5 gjentas for fremstilling av 5~(lavere alkyltio)-7-alkyl- eller -alkoksy-xanton-2-karboksylsyreforbindelsene og de tilsvarende sulfinyl- og sulfonylforbindelser, dvs.:. 5-metyltio-7_n-heksylxanton-2-karboksylsyre,
5-metyltio-7_n-oktyIxanton-2-karboksylsyre,
5-metyltio-7-n-dodecylxanton-2-karboksylsyre, osv.,
5-metyltio-7-n-heksyloksyxanton-2-karboksylsyre,
5-metyltio-7"n-oktyloksyxanton-2-karboksylsyre,
5-metyltio-7-n-dodecyloksyxanton-2-karboksylsyre, osv.
og de tilsvarende forbindelser i hver av 5~etyltio-, t-n-propyl-, 5-n-propyltio- , 5-iso'propyltio , osv., seriene: 5-metylsulfinyl-7-n-heksyIxanton-2-karboksylsyre,
5-metylsuIfony1-7-n-heksyIxanton-2-karboksylsyre,
5-metylsulfinyl-7-n-oktyIxanton-2-karboksylsyre,
5-metylsulfony1-7-n-oktyIxanton-2-karboksylsyre,
5-metylsulfinyl-7-n-dodecyIxanton-2-karboksylsyre,
5-me tylsulfony1-7-n-dodecyIxanton-2-karboksylsyre,
5-metylsulfinyl-7-n-heksyloksyxanton-2-karboksylsyre,
5-metylsulfonyl-7-n-heksyloksyxanton-2-karboksylsyre, 5-metylsulfinyl-7-n-oktyloksyxanton-2-karboksylsyre, sm.p. 218-219°C 5-metylsulfonyl-7-n-oktyloksyxanton-2-karboksylsyre, 5-metylsulfinyl-7-n-dodecylpksyxanton-2-karboksylsyre sm.p. 196-197°C 5-metylsulfonyl-7-n-dodecyloksyxanton-2-karboksylsyre, osv., 5-etylsulfinyl-7"n-heksyIxanton-2-karboksylsyre,
5-etylsulfonyl-7-n-heksylxanton-2-karboksylsyre,
5-etylsulfinyl-7-n-oktylxanton-2-karboksylsyre, - j 5-etylsulfony1-7-n-oktyIxanton-2-karboksylsyre, r 5~etylsulfinyl-7-n-dodecyIxanton-2-karboksylsyre,
5-etylsulfonyl-7-n-dodecylxanton-2-karboksylsyre, osv.,
5-etylsulfinyl-7-n-beksyloksyxanton-2-karboksylsyre, 5-etylsulfony1-7-n-beksyloksyxanton-2-karboksyl syrej 5-etylsulfinyl-7-n-oktyloksyxanton-2-karboksylsyre,
5-etylsulfony1-7-n-oktyloksyxanton-2-karboksylsyre,
5-etylsulfinyl-7-n-dodecyloksyxanton-2-karboksylsyre, 5-etylsulfonyl-7-n-dodecyloksyxanton-2-karboksylsyrejosv., 5-n-propy lsulf inyl-7-n-heksy Ixanton-2-karboksyl syre', 5-n-propylsulfony1-7-n-heksyIxanton-2-karboksylsyre,
5-n-propylsulfinyl-7-n-oktylxanton-2-karboksylsyre,
5-n-propylsulfony1-7~n-oktylxanton-2-karboksylsyre,
5-n-propylsulfinyl-7-n-dodecyIxanton-2-karboksylsyre, 5-n-propylsulfonyl-7-n-dodecylxanton-2-karboksylsyre, osv., 5-n-propylsulfinyl-7-n-heksyloksyxanton-2-karboksylsyre, 5-n-propylsulfon.yl-7-n-heksyloksyxanton-2-karboksyl syre, 5-n-propylsulfinyl-7-n-oktyloksyxanton-2-karboksylsyre, 5-n-propylsulfony1-7-n-oktyloksyxanton-2-karboksylsyre, 5-n-pr opy l.sulf inyl-7 -n-dodecy loksy xanton--2- karboksyl syre 5-n-propylsulfonyl-7-n-dodecyloksyxanton-2-karboksylsyre, osv., 5-isopropylsulfiny1-7-n-heksyIxanton-2-karboksylsyre, 5-isopropylsulfonyl-7-n-heksyIxanton-2-karboksylsyre, 5-isopropylsulfinyl-7-n-oktyIxanton-2-karboksylsyre, 5-isopropy1sulfony1-7-n-oktylxanton-2-karboksylsyre, 5-isopropylsulfinyl-7-n-dodecyIxanton-2-karboksylsyre, 5-isopropylsulf ony 1-7-n-dodecylxanton-J2-karboksylsyre , osv., 5- i so pr opy lsulf inyl-7-n-heksy l.oksyxan ton-2-karboksyl syre , 5-isopropylsulfony1-7-n-heksyloksyxanton-2-karboksylsyre, 5-isopropylsulfinyl-7_n-oktyloksyxanton-2-karboksylsyre,. 5-i sopropylsulfony1-7-n-oktyloksyxanton-2-karboksyl syre, 5-isopropylsulfinyl-7_n-dodecyloksyxanton-2-karboksylsyre, 5-isopropylsulfonyl-7-n-dodecyloksyxanton-2-karboksylsyre, osv.
Eksempel 7
En blanding av 4,5 g 5-n-oktyl-7-metylsulfinyl-xanton-2-karboksylsyre, 10 g metyljodid og 10 g litiumkarbonat i 75 ml dimetylformamid omrøres ved romtemperatur i 18 timer. Deretter helles reaksjonsblandingen i fortynnet saltsyre-is, og det resulterende bunnfall frafiltreres og vaskes, hvilket gir mety1-5-n-oktyl-7-metylsulfinylxanton-2-karboksylat.
Ovenstående metode gjentas under anvendelse av forskjellige lavere alkyljodider for dermed å oppnå de tilsvarende lavere alkylsyreestere, f.eks.: etyl-5-n-oktyl-7-metylsulfinylxanton-2-karboksylat, n-propy1-5-n-oktyl-7-metylsulfinylxanton-2-karboksylat, isopropy1-5-n-okty1-7-metylsulfinylxanton-2-karboksylat, n-propy1-5-n-okty1-7-metylsulfinylxanton-2-karboksylat, isobutyl-5-n-oktyl-7-metylsulfinylxanton-2-karboksylat, sek-buty1-5-n-oktyl-7-metylsulfinylxanton-2-karboksylat, n-pentyl-5-n-oktyl-7-metylsulfinylxanton-2-karboksylat, osv.
Likeledes kan de andre xanton-2-karboksylsyrene inneholde substituenter ved C-5,7-stillingene, fremstilt som angitt ovenfor, omdannes til de tilsvarende syreestere, f.eks.: mety1-5-n-oktyl-7-metylsulfonyIxanton-2-karboksylat, ety1-5-metylsulfony1-7-n-oktyloksyxanton-2-karboksylat, n-propy1-5-n-oktyl-7-sulfamoyIxanton-2-karboksylat, metyl-5-acetyl-7-n-oktyIxanton-2-karboksylat, osv.
I sulfoseriene fremstilles estrene ved behandling av syren med den passende lavere alkanol under tilbakeløp og i fravær av syre til f.eks.: metyl-5-n-oktyl-7-sulfoxanton-2-karboksylat og
ety1-5-n-okty1-7-sulfoxanton-2-karboksylat.
Eksempel 8
Til en oppløsning av 10 g 5-n-oktyl-7-metylsulfi-nylxanton-2-karboksylsyre i 200 ml etanol tilsettes den teore-tiske mengde natriumhydroksyd oppløst i 200 ml 90% etanol. Reaksjonsblandingen konsentreres deretter i vakuum og dette gir natrium-5-n-oktyl-7-metylsulfonyIxanton-2-karboksylat.
På samme måte fremstilles kalium- og litiumsaltene.
Likeledes, ved å erstatte natriumsaltet ved hjelp av en passende metallsalt-reagent, f.eks. kalsiumklorid, manganklorid osv., fremstilles de andre xanton-2-karboksylsyresaltene, f.eks.: magnesium-5-n-oktyl-7-metylsulfinylxanton-2-karboksylat, kalsium-5-n-oktyl-7-metylsulfinyIxanton-2-karboksylat, aluminium-5-n-oktyl-7-metylsulfinylxanton-2-karboksylat, ferro-5-n-oktyl-7-metylsulfinylxanton-2-karboksylat, sink-5-n-oktyl-7-metylsulfinylxanton-2-karboksylat , mangan-5-n-okty1-7-metylsulfinylxanton-2-karboksylat, ferri-5-n-oktyl-7-metylsulfinylxanton-2-karboksylat, osv.
På lignende måte fremstilles xanton-2-karboksylsyre-saltene av de andre C-5,7-disubstituerte xanton-2-karboksylsyre-ne, f.eks.: kalium-5-n-oktyl-7-metylsulfonyIxanton-2-karboksylat, natrium-5-n-heksyl-7-metylsulfinylxanton-2-karboksylat, natrium-5-n-oktyloksy-7-metylsulfinylxanton-2-karboksylat, natrium-5-metylsulfony1-7-n-oktyloksyxanton-2-karboksylat, natrium-5-metylsulfinyl-7-n-oktyloksyxanton-2-karboksylat, natrium-5-n-dodecyloksy-7-metylsulfonyIxanton-2-karboksylat, natrium-5-n-dodecyloksy-7-metylsulfinylxanton-2-karboksylat, natrium-5-n-heksyloksy-7-metylsulfonyIxanton-2-karboksylat, natrium-5-n-heksyloksy-7-metylsulfinylxanton-2-karboksylat, natrium-5-n-oktyloksy-7-metylsulfonylxanton-2-karboksylat, osv.
Eksempel 9
En oppløsning av 10 g 5-n-oktyl-7_metylsulfiny1-xanton-2-karboksylsyre i 50 ml tionylklorid oppvarmes under til-bakeløp i 1 time. Deretter inndampes oppløsningen til tørrhet til det tilsvarende syreklorid hvortil man tilsetter en konsentrert eterisk ammoniakkalsk oppløsning. Den resulterende oppløs-ning inndampes, hvilket gir 5-n-oktyl-7_metylsulfinylxanton-2-karboksylsyreamid.
På lignende måte kan de lavere alkylamider fremstilles under anvendelse av monoalkylamin eller dialkylamin i stedet for ammoniakk i de ovenfor angitte metoder. Således fremstilles f.eks.: 5-n-oktyl-7-metylsulfamoylxanton-2-karboksylsyreamid, N-mety1-5-n-oktyl-7-n-propylsulfinyIxanton-2-karboksylsyreamid, N,N-diety1-5-n-oktyl-7-etylsulfonyIxanton-2-karboksylsyreamid, N-n-propy1-5-n-okty1-7-(propylsulfinyIxanton-2-karboksylsyre-amid, osv.
Eksempel 10
Til en blanding av 20 g prokain og 500 ml vandig metanol tilsettes 20 g 5-n-oktyl-7-metylsulfinylxanton-2-karbok-sylsyre. Den resulterende blanding omrøres ved romtemperatur i l6 timer. Den inndampes deretter under redusert trykk og dette gir prokainsaltet av 5-n-oktyl-7-metylsulfinylxanton-2-karboksyl-syre.
På samme måte oppnås lysin-, kaffein- og argininsaltene. Videre oppnås på lignende måte f.eks. prokain-, lysin-, kaffein- og argininsaltene av de andre C-5,7-disubstituerte xanton-2-karboksylsyrene, f.eks.: prokainsaltet av 5-n-oktyl-7-etylsulfonyIxanton-2-karboksylsyre, kaffeinsaltet av 5-(propylsulfinyl)-7-n-oktyloksyxanton-2-karbok-sylsyre,
prokainsaltet av 5-(sek-butylsulfinyl)-7-n-oktyloksyxanton-2-karboksylsyre.
Eksempel 11
Følgende metode illustrerer den måte hvorved de farmasøytiske preparater med de nye forbindelser fremstilles.
Natriumklorid (0,44 g) oppløses i 80 ml av en 9,47 g/l vann) natriumhydrogenfosfatoppløsning. Én natriumdihydrogen-fosfat (8,00 g/l vann) oppløsning (20 ml) tilsettes deretter. Den resulterende oppløsning med en pH-verdi på 7,38 steriliseres i en autoklav. Denne bærer tilsettes deretter til fast, tørr 5-n-oktyloksy-7-metylsulfinylxanton-2-karboksylsyre og man oppnår dermed et preparat egnet for intravenøs injeksjon inneholdende 2,5 mg 5-n-oktyloksy-7_metylsulfinylxanton-2-karboksylsyre pr. ml totalt preparat.
Eksempel 12
Den nedenfor angitte forbindelse ble undersøkt under anvendelse av den rotte-passive kutane anafylakseprøve (PCA) med homocytotropisk reaginisk antistoff ifølge I. Mota, Immunology 7, 68l (1964). Denne test måler virkningen av stoffer med hensyn til inhibering av frigjøringen av spasmogener (toksiske produkter) fra antigen-antistoff (allergisk) reaksjonen.
Normale hunrotter (Spraque-Dawley) med legemsvekt 140-160 g, ble passivt sensitivert i begge sider ved intradermal injeksjon av rotte-anti-eggalbumin reaginisk serum (antistoff). Etter 24 timer ble det i hver rotte injisert 1 ml normal salt-vannsoppløsning inneholdende 0,5 % Evans blå fargestoff, 1 mg eggalbumin (antigen) og forsøksforbindelsen. Den inflammatoriske respons som resulterer fra antigen-antistoffreaksjonen fremtrer som et blåfarget hudområde som måles 15-25 minutter etter injek-sjonen, idet områdets midlere diameter (mm— S.E.) måles og anvendes for å bestemme inhiberingen av inflammatorisk respons, som uttrykkes som prosent mot kontrollprøve.
Eksempel 13
En dose på 100 mg/kg legemsvekt av 5-n-oktyloksy-7_ metylsulfinylxanton-2-karboksylsyre ble gitt intraperitonealt til marsvin. Andre marsvin ble holdt som en kontrollgruppe. Etter behandling ble de behandlede marsvin og kontrollgruppen uttatt for en vandig dusj av 0,05 % histamindifosfat (beregnet som base) levert ved hjelp av en fprstøvningsdyse, inntil dyrene viste tegn til å ha tapt retningsevnen. Under påvirkning av dusjen ble dyrene observert for graden av reaksjon. Denne reaksjon varierer fra noe dypere pusting til dyp pusting, videre til krampeaktig gisping og ataksi og over til kollaps. Marsvinene som mottok 5-n-oktyloksy-7_metylsulfinylxanton-2-karboksylsyre viste en betydelig motstand overfor histaminaerosolen, mens alle kontrollmarsvinene falt sammen under påvirkningen.
En beskyttelse mot histaminaerosolindusert bromko-konstriksjon, slik det er beskrevet ovenfor, ansees å være representativ for og kan overføres på bronkie-lungeaktivitet hos mennesker, inkludert bronkodilator aktivitet. Således ble pasienter som led av lidelser i bronkieroog lunger studert med hensyn til graden av bronkospasmer og forandringer både observer-bare og målbare med hensyn til ekspirasjonsfunksjonen. Slike målinger omfatter en kvantisering av den utgående lungeluft-strømmen målt med slike instrumenter som en toppstrømningsmåler og sammenligning av lungevoluene før og etter behandling med de fremstilte forbindelser slik dette kunne måles med spirometriske og/eller plethysomografiske metoder. Subjektive forbedringer med hensyn til symptomene ved administrasjon av forbindelsene kunne påvises ved forbedringer med hensyn til åndenød, gisping, hoste og opphostet spytt.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med profylaktisk og terapeutisk aktivitet, f.eks. for allergiske og bronkopulmonariske tilstander, med den generelle formel:
    og farmasøytisk akseptable, ikke-toksiske estere, amider og salter derav; hvor en R^-gruppe er valgt fra alkyl og alkoksy, hvor hver gruppe har 6-12 karbonatomer og den andre R~ ^-gruppe er gruppen -S(0) , hvor n er 1 eller 2 og R er lavere alkyl, t n R karakterisert ved at en 5(7)-alkyl- eller -alkoksy-7(5)-(alkyltio)-xanton-2-karboksylsyre eller lavere alkylester derav oksyderes med en persyre eller med hydrogen-peroksyd eventuelt fulgt av hydrolyse for dannelse av de tilsvarende 5(7)-alkyl- eller alkoksy-7(5)-(alkylsulfinyl)-xanton-2-karboksylsyrer eller de lavere alkylestere derav eller 5(7)-alkylsulfonyl-7(5)-alky1- eller -alkoksy-xanton-2-karbok-sylsyrene eller de lavere alkylestere derav, respektivt, hvoretter, om ønsket, en syre med ovenstående formel omdannes til farmasøytisk akseptable, ikke-toksiske estere, amider og salter derav.
NO744506A 1974-01-08 1974-12-13 NO744506L (no)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NO753168A NO753168L (no) 1974-01-08 1975-09-17
NO753167A NO753167L (no) 1974-01-08 1975-09-17
NO753169A NO753169L (no) 1974-01-08 1975-09-17

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05431794 US3894049A (en) 1972-06-05 1974-01-08 Disubstituted xanthone carboxylic acid compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO744506L true NO744506L (no) 1975-08-04

Family

ID=23713448

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO744506A NO744506L (no) 1974-01-08 1974-12-13

Country Status (14)

Country Link
JP (1) JPS50126667A (no)
AT (1) AT339297B (no)
AU (1) AU7571774A (no)
BE (1) BE823030R (no)
DE (1) DE2461059A1 (no)
DK (1) DK645674A (no)
ES (1) ES433626A2 (no)
FI (1) FI334874A (no)
FR (1) FR2256755B2 (no)
GB (2) GB1464561A (no)
NL (1) NL7500218A (no)
NO (1) NO744506L (no)
SE (1) SE7415844L (no)
ZA (1) ZA747671B (no)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2136227A (en) * 1983-03-07 1984-09-12 Nat Res Dev Direct Current Circuit Breakers

Also Published As

Publication number Publication date
ZA747671B (en) 1976-07-28
JPS50126667A (no) 1975-10-04
ES433626A2 (es) 1977-07-01
AU7571774A (en) 1976-05-27
GB1464561A (en) 1977-02-16
GB1464562A (en) 1977-02-16
AT339297B (de) 1977-10-10
SE7415844L (no) 1975-07-09
ATA9475A (de) 1977-02-15
DE2461059A1 (de) 1975-07-17
BE823030R (fr) 1975-06-06
FI334874A (no) 1975-07-09
NL7500218A (nl) 1975-07-10
FR2256755B2 (no) 1978-06-30
FR2256755A2 (no) 1975-08-01
DK645674A (no) 1975-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA3029857C (en) Aromatic acetylene or aromatic ethylene compound, intermediate, preparation method, pharmaceutical composition and use thereof
US4051141A (en) Thieno[3,2-c]pyridine derivatives
JP3554352B2 (ja) 置換されたベンゾイルグアニジンおよびそれらの製法
US3952013A (en) 1-Thiachromone-2-carboxylic acids and derivatives
NZ260505A (en) Cyclic indole derivatives and medicaments thereof
US4472430A (en) Alpha-alkyl polyolefinic carboxylic acids and derivatives thereof useful in the treatment of psoriasis
AU2020276005B2 (en) 3-aryloxyl-3-five-membered heteroaryl propylamine compound, and crystal form and use thereof
US3992446A (en) Substituted aminochlorobenzylamino guanidine compounds
US4027025A (en) 8-Azapurine derivatives
US4315862A (en) Process for preparing cannabichromene
NO744506L (no)
US4011330A (en) Vincaminic acid amides
US3891766A (en) Methods of using substituted xanthone carboxylic acid compounds
NO753167L (no)
US3835139A (en) N-substituted acridone carboxylic acids and derivatives
US3975535A (en) Anti-allergic-3-carboxy-isocoumarin compositions and methods of use
RU2081108C1 (ru) Аддитивные соли кислот с основанием и фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью
US3803174A (en) Substituted xanthone carboxylic acid compounds
US4778803A (en) Nitrogen-arylmethoxy-thiophene derivatives and acid addition salts thereof, and pharmaceutical preparations containing these compounds
SU923369A3 (ru) Способ получени производных 5-/2-окси-3-тиопропокси/-хромон-2-уксусной кислоты или их солей со щелочными или щелочноземельными металлами
NO753169L (no)
CH628622A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen in 4-stellung substituierten 3-sulfamoylbenzoesaeuren.
DD258006A5 (de) Verfahren zur herstellung von hydrozon-derivaten
US3547949A (en) Benzothiopyrone compounds
JPS6324498B2 (no)