NO742887L

NO742887L -

Info

Publication number: NO742887L
Application number: NO742887A
Authority: NO
Inventors: J B Bream
Original assignee: Wander Ag Dr A
Priority date: 1973-08-20
Filing date: 1974-08-12
Publication date: 1975-03-17
Also published as: FR2241300A1; IL45491A0; SE7410281L; AU7249674A; FI239274A; FR2241300B1; NL7410987A; JPS5052043A; HU167976B; DE2439299A1; DK428074A

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av nye organiske forbindelser. Procedure for the production of new organic compounds.

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av nye organiske forbindelser med formel I, hvori X står for -CHg -CHg -eller The present invention relates to a method for the production of new organic compounds of formula I, in which X stands for -CHg -CHg -or

R^står for hydrogen, R^ stands for hydrogen,

halogen, en al kyl-, alkoksy- eller alkylsulf onylgruppe med i det enkelte tilfelle 1-4 karbonatomer eller en trifluormetyl-gruppe, Rg står for hydrogen, halogen, en alkyl- eller alkoksy-gruppe med hver 1 til 4 karbonatomer og R^, R^, R^og Rg i det' enkelte tilfelle uavhengig av hverandre står for hydrogen eller en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer. halogen, an alkyl, alkoxy or alkylsulfonyl group with in each case 1-4 carbon atoms or a trifluoromethyl group, Rg stands for hydrogen, halogen, an alkyl or alkoxy group with 1 to 4 carbon atoms each and R^ , R^, R^ and Rg in the individual case independently of each other stand for hydrogen or an alkyl group with 1-4 carbon atoms.

I formel I betyr halogen foretrukket klor eller brom, spesielt klor. Alkylgruppene også i alkoksy- og alkylsulfonyl-resten har foretrukket 1 eller 2 karbonatomer og står spesielt for metyl eller etyl. In formula I, halogen preferably means chlorine or bromine, especially chlorine. The alkyl groups also in the alkoxy and alkylsulfonyl residue preferably have 1 or 2 carbon atoms and stand for methyl or ethyl in particular.

Det særegne ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er at The peculiarity of the method according to the invention is that

a) for fremstilling av forbindelser med formel la,a) for the preparation of compounds of formula la,

hvori X, R^, Rg og R^har den ovennevnte betydning, hydrolyseres in which X, R^, Rg and R^ have the above meaning, are hydrolyzed

forbindelser med formel IIcompounds of formula II

hvori X, R-^ Rg og R^har den ovennevnte betydning, wherein X, R-^ Rg and R^ have the above meaning,

b).forbindelser med formel Ib,b).compounds of formula Ib,

hvori X, R1, Rg*R^og R^ har den ovennevnte betydning, wherein X, R1, Rg*R^ and R^ have the above meaning,

fremstilles ved at forbindelser med formel III,are produced by compounds of formula III,

hvori X, R-^, R^ og R^har den ovennevnte betydning, omsettes med forbindelser med formel IV, wherein X, R-^, R^ and R^ have the above meaning, are reacted with compounds of formula IV,

hvori R^ har den ovennevnte betydning, eller wherein R^ has the above meaning, or

c) forbindelser med formel Ic,c) compounds of formula Ic,

hvori X, R-p R,-, og R^har den ovennevnte betydning ogR^<11> wherein X, R-p R,-, and R^ have the above meaning andR^<11>

ogRg<11>uavhengig av hverandre står for alkyl med 1-4 karbonatomer, fremstilles ved at forbindelser med formel III omsettes med forbindelser med formel V and Rg<11> independently of each other stand for alkyl with 1-4 carbon atoms, are prepared by reacting compounds of formula III with compounds of formula V

hvori R^11 og Rg<11>har den ovennevnte betydning. wherein R^11 and Rg<11> have the above meaning.

Den under avsnitt a) angitte fremgangsmåte kan gjennomføres som beskrevet i det'følgende: Hydrolysen gjennomføres hensiktsmessig i nærvær av syrer, foretrukket mineralsyre, for eksempel saltsyre. Por dette anvendes hensiktsmessig et surt løsningsmiddel, for eksempel en alkoholisk, foretrukket metanolisk eller etanolisk hydrogen-kloridløsning, eller en vandig, foretrukket konsentrert (f.eks. 12N) saltsyre. Egnede temperaturer ligger mellom 0 og 120°C,'foretrukket mellom 0 og 50°C. The method indicated under section a) can be carried out as described in the following: The hydrolysis is suitably carried out in the presence of acids, preferably mineral acid, for example hydrochloric acid. For this, an acidic solvent is suitably used, for example an alcoholic, preferably methanolic or ethanolic hydrogen chloride solution, or an aqueous, preferably concentrated (e.g. 12N) hydrochloric acid. Suitable temperatures are between 0 and 120°C, preferably between 0 and 50°C.

For å unngå den videre hydrolyse av forbindelsene med formelTo avoid the further hydrolysis of the compounds of formula

1 til de tilsvarende acetylurinstoffer, arbeider man under skånende reaksjonsbetingelser. For eksempel anvender man en alkoholisk hydrogenkloridløsning ved lavere temperaturer, 1 to the corresponding acetylureas, one works under gentle reaction conditions. For example, an alcoholic hydrogen chloride solution is used at lower temperatures,

for eksempel ved romtemperatur. Et overskudd av hydrogenklorid kan etter avsluttet omsetning hurtig fjernes ved av-damping. for example at room temperature. An excess of hydrogen chloride can be quickly removed by evaporation after the end of the reaction.

Den under avsnitt b) angitte fremgangsmåte kan gjennomføresThe procedure specified under section b) can be carried out

på i og for seg kjent måte:in a manner known per se:

Reaksjonstemperaturen ligger hensiktsmessig mellom 0 og 50°C. The reaction temperature is suitably between 0 and 50°C.

Forbindelsene med formel IV, hvori R^ står for hydrogen,The compounds of formula IV, in which R^ stands for hydrogen,

kan fremstilles på i og for seg kjent måte in situ fra et alkalimetallcyanat, som for eksempel kaliumcyanat ved behandling med syrer, for eksempel saltsyre. For fremstilling av forbindelsene med formel Ib, hvori Rj_ betyr hydrogen, omsettes alkalimetallcyanat, som kaliumcyanat, med syreaddisjonssalter, som hydroklorider, av forbindelsene med formel III. Omsetningen gjennomføres foretrukket i vann. can be produced in a known manner in situ from an alkali metal cyanate, such as potassium cyanate by treatment with acids, for example hydrochloric acid. For the preparation of the compounds of formula Ib, in which Rj_ is hydrogen, alkali metal cyanate, such as potassium cyanate, is reacted with acid addition salts, such as hydrochlorides, of the compounds of formula III. The turnover is preferably carried out in water.

Hvis i forbindelsene med formel IV R^ står for alkyl, gjen-nomføres omsetningen i et inært løsningsmiddel, som alkohol, foretrukket etanol, hvorved man kommer frem til forbindelsene med formel Ib, hvori R,_ står for alkyl. Forbindelsene med formel III foreligger i dette tilfelle foretrukket i form av sine fri baser, som man erholder fra syreaddisjonssaltene ved omsetning med en syreakseptor, som et tert. amin, foretrukket trietylamin eller pyridin. If in the compounds of formula IV R 1 stands for alkyl, the reaction is carried out in an inert solvent, such as alcohol, preferably ethanol, whereby one arrives at the compounds of formula Ib, in which R 1 stands for alkyl. In this case, the compounds of formula III are preferably present in the form of their free bases, which are obtained from the acid addition salts by reaction with an acid acceptor, as a tert. amine, preferably triethylamine or pyridine.

Den under avsnitt c) angitte fremgangsmåte kan gjennomføres på i og for seg kjent måte, hensiktsmessig i løsning, foretrukket i alkohol, som etanol. Egnede temperaturer ligger mellom 0°C og koketemperaturen for løsningen under tilbake-løp, foretrukket mellom 0 og 50°C. The procedure indicated under section c) can be carried out in a manner known per se, suitably in solution, preferably in alcohol, such as ethanol. Suitable temperatures are between 0°C and the boiling temperature of the solution during reflux, preferably between 0 and 50°C.

Omsetningen gjennomføres i fravær av egnede syreakseptorer, som tert. aminer, for eksempel trietylamin eller pyridin. The turnover is carried out in the absence of suitable acid acceptors, such as tert. amines, for example triethylamine or pyridine.

De for fremgangsmåten a) som utgangsprodukter anvendte forbindelser med' formel II"kan fremstilles ved at enten. The compounds of formula II used as starting products for method a) can be prepared by either

1) Forbindelser med formel VII1) Compounds of formula VII

hvori X, R-^, Rg og Ry har den ovennevnte betydning, omsettes med forbindelser med formel VIII, wherein X, R-^, Rg and Ry have the above meaning, are reacted with compounds of formula VIII,

hvori R^har den ovennevnte betydning, eller wherein R^ has the above meaning, or

2) Forbindelser med den tidligere nevnte formel III omsettes med bromcyan, eller ' " ' 3) Forbindelser med formel III omsettes med cyanamid, eller 4) for fremstilling av forbindelser med formel Ila 2) Compounds of the previously mentioned formula III are reacted with cyanogen bromide, or ' " ' 3) Compounds of formula III are reacted with cyanamide, or 4) for the preparation of compounds of formula Ila

hvori X, R^og Rg har den ovennevnte betydning, omsettes forbindelser med formel VI in which X, R^ and Rg have the above meaning, compounds of formula VI are reacted

hvori X, R-^ ..og Rg har den ovennevnte betydning og R^står for alkyl med 1-4 karbonatomer, med- cyanamid. in which X, R-^ ..and Rg have the above meaning and R^ stands for alkyl with 1-4 carbon atoms, with cyanamide.

Fremgangsmåten l) kan gjennomføres på i og for seg kjent måteProcedure l) can be carried out in a manner known per se

i en alkohol, som metanol eller etanol ved temperaturer mellom 0 og 50°C. in an alcohol, such as methanol or ethanol at temperatures between 0 and 50°C.

Fremgangsmåten 2) kan gjennomføres på i og for seg kjent måte. Forbindelsene med formel III foreligger foretrukket i form av sine fri baser. Omsetningen'gjennomføres hensiktsmessig i fravær av en syreakseptor, for eksempel vandige alkalimetall-hydroksyder, som natriumhydroksyd. Bromcyan anvendes hensiktsmessig i dietyleterløsning. Reaksjonstemperaturen ut-gjør hensiktsmessig - 15 til 20°C, foretrukket lavere enn Procedure 2) can be carried out in a manner known per se. The compounds of formula III are preferably present in the form of their free bases. The reaction is conveniently carried out in the absence of an acid acceptor, for example aqueous alkali metal hydroxides, such as sodium hydroxide. Cyan bromide is suitably used in diethyl ether solution. The reaction temperature is suitably -15 to 20°C, preferably lower than

- 5°C.- 5°C.

Den under 3) nevnte omsetning av forbindelsene med formel III, som anvendes i form av sine fri baser, med cyanamid, gjennom-føres på i og for seg kjent måte. Fremgangsmåten gjennomføres hensiktsmessig i alkohol, som metanol eller etanol, ved temperaturer mellom Oog 50°C. The reaction mentioned under 3) of the compounds of formula III, which are used in the form of their free bases, with cyanamide is carried out in a manner known per se. The process is conveniently carried out in alcohol, such as methanol or ethanol, at temperatures between 0 and 50°C.

Fremgangsmåten 4) kan gjennomføres på i og for seg kjent måte. Procedure 4) can be carried out in a manner known per se.

Forbindelsene med formel VII kan fremstilles ved at forbindelser med formel VI i form av sine syreaddisjonssalter, for eksempel hydroklorid, omsettes med cyanamid på i og for seg kjent måte. Omsetningen kan gjennomføres i løsning, for eksempel i metanol eller etanol ved temperaturer fra 0 til 50°C. The compounds of formula VII can be prepared by reacting compounds of formula VI in the form of their acid addition salts, for example hydrochloride, with cyanamide in a manner known per se. The reaction can be carried out in solution, for example in methanol or ethanol at temperatures from 0 to 50°C.

De i fremgangsmåtene b) og c) anvendte forbindelser med formel III kan fremstilles ved at forbindelser med formel VI fpå i og for seg kjent måte omsettes med forbindelser med formel VIII. For eksempel kan fremgangsmåten gjennomføres på liknende måte som den ovenfor beskrevne fremgangsmåte 1). The compounds of formula III used in methods b) and c) can be prepared by reacting compounds of formula VI in a manner known per se with compounds of formula VIII. For example, the method can be carried out in a similar way to the above-described method 1).

Forbindelsene formel VI kan fremstilles ved omsetning av forbindelser med formel IX, The compounds of formula VI can be prepared by reacting compounds of formula IX,

hvori X, R-^ og Rg har den ovennevnte betydning,med en alkohol i nærvær av mineralsyre, for eksempel saltsyre, på i og for seg kjent måte. Forbindelsene med formel IX hvori X står for wherein X, R-^ and Rg have the above meaning, with an alcohol in the presence of mineral acid, for example hydrochloric acid, in a manner known per se. The compounds of formula IX in which X stands for

og R^står and R^stands

for alkyl, kan for eksempel fremstilles ved omsetning av forbindelser med formel IX, hvori R^betyr hydrogen, med et alkyl-jodid og en sterk base, for eksempel natriumhydrid, på i og for seg kjent måte. for alkyl, can for example be prepared by reacting compounds of formula IX, in which R^ denotes hydrogen, with an alkyl iodide and a strong base, for example sodium hydride, in a manner known per se.

Forbindelsene med formlene IV, V, VIII og IX er enten kjent eller kan fremstilles på i og for seg kjent måte. The compounds with the formulas IV, V, VIII and IX are either known or can be prepared in a manner known per se.

De etter de ovenfor beskrevne fremgangsmåter erholdte forbindelser med formel I kan isoleres og renses på i og for seg kjent måte. Forbindelsene med formel I kan på i og for seg kjent måte overføres i sine syreaddisjonssalter og om-vendt. Som syre er saltsyre egnet. The compounds of formula I obtained according to the methods described above can be isolated and purified in a manner known per se. The compounds of formula I can be transferred in a manner known per se into their acid addition salts and vice versa. Hydrochloric acid is suitable as an acid.

Forbindelsene med formel I utmerker seg ved farmakodynamiske egenskaper. Spesielt har de en antidepressiv virkning, som kan konstanteres ved resultatende av de tilsvarende prøver, for eksempel en prøve hvori opphevelse av den ved tetrabenazin fremkalte tetrabenazinkatalepsi og tetrabenazin-ptosis (Stille, Arzneimittelforschung 1964, 14, 53^) konstateres. The compounds of formula I are distinguished by their pharmacodynamic properties. In particular, they have an antidepressant effect, which can be confirmed by the results of the corresponding tests, for example a test in which the abolition of tetrabenazine-induced tetrabenazine catalepsy and tetrabenazine ptosis (Stille, Arzneimittelforschung 1964, 14, 53^) is ascertained.

Dagsdosen av forbindelsene med formel I bør for deres anvendelse som antidepressiva utgjøre mellom 10 og 500 mg, foretrukket tilført i flere deldoser på mellom omtrent 2 og 250 mg, og gjerne 2 til 4 ganger daglig eller i retardform. The daily dose of the compounds of formula I for their use as antidepressants should amount to between 10 and 500 mg, preferably administered in several partial doses of between approximately 2 and 250 mg, and preferably 2 to 4 times a day or in retarded form.

Forbindelsene med formel I kanlikeledes tilføres i form avThe compounds of formula I can also be supplied in the form of

sine farmasøytisk tålbare syreaddisjonssalter, som har den samme grad av aktivitet som de fri baser. Tilførselen av forbindelsene méd formel I kan skje i form av tabletter, drasjeer, kapsler eller siruper. I disse preparater er forbindelsene med formel I forarbeidet sammen med de vanlige farmasøytisk indifferente hjelpestoffer, som polyvinylpyr-rolidon, metylsellulose, talkum>magnesiumstearat og eventuelt smaks- og fargestoffer. its pharmaceutically acceptable acid addition salts, which have the same degree of activity as the free bases. The supply of the compounds of formula I can take place in the form of tablets, dragees, capsules or syrups. In these preparations, the compounds of formula I are prepared together with the usual pharmaceutically indifferent excipients, such as polyvinylpyrrolidone, methylcellulose, talc>magnesium stearate and possibly flavoring and coloring substances.

I en klasse av forbindelsene med formel I står X for In one class of the compounds of formula I, X stands for

og and

R^foretrukket for hydrogen. I en annen klasse av forbindelsene med formel I står X for CHg-CHg-. R^preferred for hydrogen. In another class of the compounds of formula I, X stands for CHg-CHg-.

Av forbindelsene med formel I foretrekkes dem hvori R1 står for klor, alkyl, Rg står for hydrogen, klor eller alkyl, R^og R,-står uavhengig av hverandre i det enkelte tilfelle for hydrogen eller alkyl, og Rg står for hydrogen. Of the compounds of formula I, preference is given to those in which R1 stands for chlorine, alkyl, Rg stands for hydrogen, chlorine or alkyl, R1 and R1 stand independently of each other in the individual case for hydrogen or alkyl, and Rg stands for hydrogen.

I en klasse av forbindelser betyr minst 2 av substituentene R^, R(_ og Rg hydrogen. Foretrukket står R^for hydrogen. In a class of compounds, at least 2 of the substituents R^, R(_ and Rg) mean hydrogen. Preferably, R^ stands for hydrogen.

I en annen klasse av forbindelser med formel i betyr R^ klor, spesielt i 2- eller 3-stillingen og Rg betyr hydrogen. In another class of compounds of formula i, R 1 means chlorine, especially in the 2- or 3-position, and R 8 means hydrogen.

I et annet tilfelle står Rx og Rg foretrukket i 3- og 4-stillingen. R-^ og Rg er foretrukket like og står for klor eller alkyl. In another case, Rx and Rg are preferably in the 3- and 4-position. R-^ and Rg are preferably the same and stand for chlorine or alkyl.

Av spesiell interesse er forbindelsene N-carbamoyl~2~ 3,4-diklorfenyl-acetamidin, N-carbamoyl-2-3-klorfenyl~Of particular interest are the compounds N-carbamoyl~2~ 3,4-dichlorophenyl-acetamidine, N-carbamoyl-2-3-chlorophenyl~

-acetamidin og N-carbamoyl-2-3,4-dimetylfenyl-acetamidin.-acetamidine and N-carbamoyl-2-3,4-dimethylphenylacetamidine.

I en ytterligere klasse av forbindelsene med formel I står In a further class of the compounds of formula I stands

X for X for

og R1for halogen, alkyl, alkoksy eller !tri- and R1 for halogen, alkyl, alkoxy or !tri-

fluormetyl.fluoromethyl.

I de etterfølgende eksempler er alle temperaturangiveIserIn the following examples, all temperature indications are

i °C og er ukorrigert. Romtemperatur utgjør mellom 15 og 30°c. Avdampingen gjennomføres, om nødvendig, i vakuum. in °C and is uncorrected. Room temperature is between 15 and 30°c. The evaporation is carried out, if necessary, in a vacuum.

Det vanlig anvendte vakuum utgjør mellom 8 og 20 mm hg. Som eter anvendes dietyleter. Smeltepunktene måles etter om-krystalliseringen hvis ikke annet er angitt. Smeltepunktene for forbindelsen med formel I er bestemt for hydroklorid-saltformen hvis ikke annet er angitt. The normally used vacuum is between 8 and 20 mm hg. Diethyl ether is used as ether. The melting points are measured after the recrystallization unless otherwise stated. The melting points of the compound of formula I are determined for the hydrochloride salt form unless otherwise stated.

Eksempel i'.: N- Karbamoyl- 2- 3, 4- diki orfenyl- acetamidin Example i'.: N-Carbamoyl-2-3,4-di-orphenyl-acetamidine

(Fremgangsmåtevariant a) )(Procedure variant a) )

50 ml etanolisk hydrogenkloridløsning tilsettes- ved- romtempera. tur 17 g (0,075 mol) N-cyano-2-3,4--diklor-fenyl-acetamidin. Temperaturen stiger i' løpet-av - minutter til ca. 60°C-og fra den dannede løsning.utkrystalliseres hurtig et. hvitt fast stoff. Blandingen omrøres-i 30-minutte r og den. avkjølte . suspensjon filtreres.- Resten vaskes-med litt etanol, deretter med-eter og tørres, hvorved man kommer frem til N-karbamoyl-2-3.»4-diklorfenyl-acetamidin-hydroklorid som Add 50 ml of ethanolic hydrogen chloride solution at room tempera. turn 17 g (0.075 mol) N-cyano-2-3,4--dichloro-phenyl-acetamidine. The temperature rises within minutes to approx. 60°C-and from the solution formed, crystallizes out quickly. white solid. The mixture is stirred for 30 minutes and the cooled down. suspension is filtered. - The residue is washed with a little ethanol, then with ether and dried, whereby N-carbamoyl-2-3.»4-dichlorophenyl-acetamidine hydrochloride is obtained which

et fint hvitt pulver med smp. l84-l85°C.a fine white powder with m.p. 184-185°C.

Til det som utgangsprodukt anvendte N-cyano-2-3*4-diklorfenyl-acetamidin kan man komme frem på følgende måte: En blanding av 40 g .(0,15 mol) etyl 2-3,4-diklorfenyl-acetimidat-hydroklorid og 6,3- g (-0,15 mol) cyanamid. i 200 ml metanol omrøres ved romtemperatur - i 12 timer. The N-cyano-2-3*4-dichlorophenyl-acetamidine used as starting product can be arrived at in the following way: A mixture of 40 g (0.15 mol) ethyl 2-3,4-dichlorophenyl-acetimidate hydrochloride and 6.3 g (-0.15 mol) cyanamide. in 200 ml methanol is stirred at room temperature - for 12 hours.

Etter 30 minutter faller ammoniumklorid ut under dannelseAfter 30 minutes, ammonium chloride precipitates as it forms

av etyl N-cyano-2-3,4-diklorfenyl-acetimidat. I den om-rørte suspensjon innledes ammoniak-.til - metning og den.... erholdte suspensj'on omrøres ved romtemperatur i 24 timer. Suspensjonen filtreres, filtratet.inndampes til tørrhet, hvorved man erholder et blekgult oljeaktig- faststoff. Faststoffet befris for ammoniumklorid ved oppvarming med of ethyl N-cyano-2-3,4-dichlorophenyl-acetimidate. Ammonia saturation is introduced into the stirred suspension and the resulting suspension is stirred at room temperature for 24 hours. The suspension is filtered, the filtrate is evaporated to dryness, whereby a pale yellow oily solid is obtained. The solid is freed from ammonium chloride by heating with

vann og de kanter ing av det-vand-ige-s jikt. - - Etter ut-water and they edge ing of it-water-ige-s gict. - - After out-

. rivning av ol.jen med benzen utkrystalliseres - rått . N-cyano-2-3,4-diklorfenyl-acetamid-in-med smp. 140-144°C, . crushing the oil with benzene crystallizes out - crude. N-cyano-2-3,4-dichlorophenyl-acetamide-in-med m.p. 140-144°C,

som etter omkrystalliséring fra etanol/vann gir fargeløse nåler med smp. 143-147°C. which after recrystallization from ethanol/water gives colorless needles with m.p. 143-147°C.

Ek sempel 2: N- karbamoyl- 2- 3, 4- dimetylfenyl- acetamidin Example 2: N-carbamoyl-2-3,4-dimethylphenylacetamidine

(Fremgangsmåtevariant a))(Procedure variant a))

10 g (0,0543. mol) N-cyano-2-3,4-dimetylfenyl-acetamidin tilsettes til 100 ml etanolisk hydrogenkloridløsning og løsning-en befries med en gang for hydrogenklorid ved inndamping ved romtemperatur. Resten behandles med 200 ml vann og den erholdte suspensjon filtreres gjennom "Ce.llit". Filtratet innstilles alkalisk ved tilsetning av 50 ml natriumhydroksyd. Den erholdte suspensjon ekstraheres hurtig med kloroform. De forenede kloroformekstrakter vaskes med vann, tørres over natriumsulfat og syres med etanolisk hydrogenklorid. Den erholdte suspensjon inndampes til tørrhet og resten krystalliseres fra metanol/diisopropyleter. Det erholdes N-carbamoyl--2-3,4-dimetylfenyl-acetamidin i form av små hvite nåler. 10 g (0.0543 mol) of N-cyano-2-3,4-dimethylphenyl-acetamidine are added to 100 ml of ethanolic hydrogen chloride solution and the solution is immediately freed of hydrogen chloride by evaporation at room temperature. The residue is treated with 200 ml of water and the suspension obtained is filtered through "Ce.llit". The filtrate is made alkaline by adding 50 ml of sodium hydroxide. The resulting suspension is quickly extracted with chloroform. The combined chloroform extracts are washed with water, dried over sodium sulfate and acidified with ethanolic hydrogen chloride. The resulting suspension is evaporated to dryness and the residue is crystallized from methanol/diisopropyl ether. N-carbamoyl-2-3,4-dimethylphenylacetamidine is obtained in the form of small white needles.

Smp. 158°C (Spalting).Temp. 158°C (Decomposition).

Utgangsforbindelsen N-cyano-2-3,4-dimetylfenyl-acetamidinThe starting compound N-cyano-2-3,4-dimethylphenyl-acetamidine

med smp. 137-139°C fremstilles som beskrevet i eksempel 1. with m.p. 137-139°C is prepared as described in example 1.

E ksempel 3: N- karbamoyl~ N'- metyl- 2- 2- klorfenyl~ acetamidinE xample 3: N- carbamoyl~ N'- methyl- 2- 2- chlorophenyl~ acetamidine

En suspensjon av 6,4 g (31 millimol) N-cyano-N'-metyl-2-2. -klorfenyl-acetamidin"i 50 ml konsentrert saltsyre oppvarmes i 15 minutter ved 50°C. I løpet av 10 minutter dannes en klar løsning. Løsningen avkjøles og inndampes til tørrhet. Den hvite rest opptas i 200 ml vann og det uoppløselige hvite fast stoff frafiltreres. Filtratet inndampes til tørrhet og den varme rest--omkrysta Ili se res fra metanbl/diisopropyleter,- idet N-karbamoyl-N'-metyl-2--2-klorfenyl -acetamidin-hydroklorid erholdes i form-av • ■ .. hvite nåler med smp. l88-l89°C (fra metanol/diisopropyleter). A suspension of 6.4 g (31 mmol) of N-cyano-N'-methyl-2-2. -chlorophenyl-acetamidine" in 50 ml of concentrated hydrochloric acid is heated for 15 minutes at 50°C. Within 10 minutes a clear solution is formed. The solution is cooled and evaporated to dryness. The white residue is taken up in 200 ml of water and the insoluble white solid The filtrate is evaporated to dryness and the hot residual recrystallized from methane/diisopropyl ether, N-carbamoyl-N'-methyl-2--2-chlorophenyl-acetamidine hydrochloride being obtained in the form of • ■ . .white needles with mp 188-189°C (from methanol/diisopropyl ether).

UtgangsforbindeIsen N-cyano-N'-metyl-2-2-klorfenyl-acetamidin kan fremstilles på følgende måte: 2,69 g. (0,0642 mol) cyanamid tilsettes.til -den løsning av 15 g (0,0642 mol) etyl 2-2-klorfenyl-acetimidat-hydroklorid 1 150 ml absolutt etanol. I den dannede løsning begynner allerede etter 25 minutter et bunnfall å felle seg ut. Etter 2 dages henstand frafiltreres bunnfallet og filtratet, inndampes til tørrhet. Den oljeaktige rest (etyl N-cyano-2-klorfenyl-acetimidat) behandles med isopropanol og suspensjonen befries fra ammoniumkloridrester ved filtrering. Filtratet inndampes til tørrhet og den oljeaktige rest behandles med 50 ml av en 33$ (volum) etanolisk metylaminløsning. Løs-ningen for stå ved romtemperatur i 12 timer og inndampes deretter til tørrhet. Resten krystalliseres fra vandig etanol og det erholdes rått N-cyano-N'-metyl-2-2-klorfenyl-acetamidin, Smp. 123-l45°C, som etter krystallisering fra vandig etanol gir et hvitt krystallinsk pulver med smp.166-167°C. The starting compound N-cyano-N'-methyl-2-2-chlorophenyl-acetamidine can be prepared as follows: 2.69 g (0.0642 mol) cyanamide is added to the solution of 15 g (0.0642 mol) ethyl 2-2-chlorophenyl-acetimidate hydrochloride 1 150 ml absolute ethanol. In the solution formed, a precipitate begins to fall out already after 25 minutes. After 2 days' rest, the precipitate is filtered off and the filtrate is evaporated to dryness. The oily residue (ethyl N-cyano-2-chlorophenyl-acetimidate) is treated with isopropanol and the suspension is freed from ammonium chloride residues by filtration. The filtrate is evaporated to dryness and the oily residue is treated with 50 ml of a 33% (volume) ethanolic methylamine solution. The solution is allowed to stand at room temperature for 12 hours and is then evaporated to dryness. The residue is crystallized from aqueous ethanol and crude N-cyano-N'-methyl-2-2-chlorophenyl-acetamidine is obtained, m.p. 123-145°C, which after crystallization from aqueous ethanol gives a white crystalline powder with m.p. 166-167°C.

Eksempel 4: N- karbamoyl- 2- 2- klorfenyl- propionamidinExample 4: N-carbamoyl-2-2-chlorophenyl-propionamidine

En suspensjon av 5,0 g (24,1 millimol) N-cyano-2-2-klorfenyl- propionamidih i 5O- ml- konsentrert saltsyre omrøres ved romtemperatur. I løpet av 10 minutter .dannes en-løsning-. Temperaturen stiger fra 20 til 25°C. Løsningen inndampes A suspension of 5.0 g (24.1 millimoles) of N-cyano-2-2-chlorophenylpropionamide in 50 ml of concentrated hydrochloric acid is stirred at room temperature. Within 10 minutes a solution is formed. The temperature rises from 20 to 25°C. The solution is evaporated

til tørrhet-hvorved, et blekgult - oljeaktig- -faststoff erholdes som ved behandling -med 50- ml - isopropanol -befries . f or -de- små medfølgende mengder av vannuoppløselig materiale. Den erholdte suspensjon filtreres, -filtratet -inndampes til tørrhet og den blekgule oljeaktige rest p.mkrystalliseres fra metanol/- diisopropyleter. Det erholdes N-karbamoyl-2-2-klorfenyl-propionamidin-hydroklorid i form av hvite nåler, smp. 266-267°C (spalting). to dryness-whereby, a pale yellow - oily - solid is obtained which is liberated by treatment - with 50 ml - of isopropanol. for -the- small accompanying amounts of water-insoluble material. The suspension obtained is filtered, the filtrate is evaporated to dryness and the pale yellow oily residue is crystallized from methanol/diisopropyl ether. N-carbamoyl-2-2-chlorophenyl-propionamidine hydrochloride is obtained in the form of white needles, m.p. 266-267°C (decomposition).

Det som utgangsforbindelse anvendte N-cyano-2-2-klorfenyl-propionamidin kan erholdes på følgende måte: Til en til 10°C avkjølt suspensjon av 26,4. g (0,121 mol) 2-2-klorfenyl-propionamidin-hydroklorid i 120 ml eter tilsettes i løpet av 30 minutter dråpevis 121 ml vandig (0,121 mol) IN natriumhydroksydløsning under.omrøring på en slik måte at temperaturen forblir under 5°C* Suspensjonen omrøres ved - 10°G i. ytterligere--30- minutter.. - Til- blandingen tilsettes 12,8 g (0,121 -mol) bromcyan i 12.0 ml eter. og']21 ml (0,121 mol) IN natriumhydroksyd samtidig-i løpet av 30 minutter, hvorved tilsetningshastigheten velges slik at'temperaturen forblir under - 5°C. Blandingen oppvarmes i J>0 -minutter ved 0°C og det organiske sjikt fraskilles. --Det vandige sjikt ekstraheres 2 ganger med eter. De .forenede eterekstrakter vaskes med vann,- tørres over_ natriumsulfat og inndampes til tørrhet. Det derved erholdte N-cyano-2-2-klorfenyl-propionamidin i form av fargeløse nåler smelter etter omkrystallisering fra vann/etanol ved 123-125°C. The N-cyano-2-2-chlorophenyl-propionamidine used as starting compound can be obtained in the following way: To a suspension of 26.4 cooled to 10°C. g (0.121 mol) of 2-2-chlorophenyl-propionamidine hydrochloride in 120 ml of ether is added dropwise over the course of 30 minutes to 121 ml of aqueous (0.121 mol) IN sodium hydroxide solution while stirring in such a way that the temperature remains below 5°C* The suspension stirred at - 10°G for a further 30 minutes. - 12.8 g (0.121 mol) of cyanogen bromide in 12.0 ml of ether are added to the mixture. and']21 ml (0.121 mol) 1N sodium hydroxide simultaneously-during 30 minutes, whereby the rate of addition is chosen so that the temperature remains below -5°C. The mixture is heated for J>0 minutes at 0°C and the organic layer is separated. --The aqueous layer is extracted twice with ether. The combined ether extracts are washed with water, dried over sodium sulphate and evaporated to dryness. The N-cyano-2-2-chlorophenyl-propionamidine thus obtained in the form of colorless needles melts after recrystallization from water/ethanol at 123-125°C.

Eksempel 5: N- N1- metylkarbamoyl- 2- 2- klorfenyl- acetamidin Example 5: N-N1-methylcarbamoyl-2-2-chlorophenylacetamidine

(Fremgangsmåtevariant b))(Procedure variant b))

En omrørt løsning av 10 g (48,7 millimol) 2-2-klorfenyl- acetamidin-hydroklorid og 9,4. ml (65,2 millimol 1,^4 mol-ekvivalenter)trietylamin i 100 ml etanol tilsettes under avkjøling i et vannbad 3,8 ml (65,2 millimol, 1,34 mol-ekvivalenter) metylisocyanat. Temperaturen i løsningen stiger i løpet av 2 minutter til 40°C. Løsningen settes bort i 12 timer ved romtemperatur hvorved det dannes noen krystaller. Suspensjonen inndampes deretter til tørrhet. Resten behandles med 4N saltsyre og den erholdte suspen- A stirred solution of 10 g (48.7 mmol) of 2-2-chlorophenylacetamidine hydrochloride and 9.4. ml (65.2 millimoles 1.4 mol equivalents) of triethylamine in 100 ml of ethanol are added while cooling in a water bath 3.8 ml (65.2 millimoles, 1.34 mol equivalents) of methyl isocyanate. The temperature in the solution rises within 2 minutes to 40°C. The solution is set aside for 12 hours at room temperature, whereby some crystals are formed. The suspension is then evaporated to dryness. The residue is treated with 4N hydrochloric acid and the resulting suspension

sjon filtreres. Filtratet inndampes til tørrhet og resten omkrystalliseres fra isopropanol/diisopropyleter, hvorved N-N'-metylkarbamoyl-2-2-klorfenyl-acetamidin-hydroklorid tion is filtered. The filtrate is evaporated to dryness and the residue is recrystallized from isopropanol/diisopropyl ether, whereby N-N'-methylcarbamoyl-2-2-chlorophenyl-acetamidine hydrochloride

med smp. 194-197°C erholdes.with m.p. 194-197°C is obtained.

Det som utgangsforbindelse anvendte 2-2-klorfenyl-acetamidin-hydroklorid kan fremstilles på følgende måte: En omrørt løsning av 63 g (0,269 mol) etyl 2-2-klorfenyl-acetimidat-hydroklorid i 250 ml absolutt etanol mettes med ammoniak ved 0°C i 2 timer. Det til å begynne med dannede hvite bunnfall oppløser^seg i løpet av 10 minutter. Løsningen hensettes i 2 døgn ved romtemperatur, avgasses deretter med nitrogen og inndampes til tørrhet, hvorved man erholder en hvit rest. Den klare løsning av resten i 500 ml vann tilsettes et overskudd, av natriumhydroksyd, hvorved man erholder et hvitt bunnfall av 2-2-klorfenyl-acetamidin i form av den fri base, smp. 122-123°C.. The 2-2-chlorophenyl-acetamidine hydrochloride used as starting compound can be prepared as follows: A stirred solution of 63 g (0.269 mol) ethyl 2-2-chlorophenyl-acetimidate hydrochloride in 250 ml of absolute ethanol is saturated with ammonia at 0° C for 2 hours. The initially formed white precipitate dissolves within 10 minutes. The solution is left for 2 days at room temperature, then degassed with nitrogen and evaporated to dryness, whereby a white residue is obtained. An excess of sodium hydroxide is added to the clear solution of the residue in 500 ml of water, whereby a white precipitate of 2-2-chlorophenyl-acetamidine is obtained in the form of the free base, m.p. 122-123°C..

Suspensjonen angitt 29,1 g (0,172 mol) 2-2-klorfenyl-acetamidin i 100 ml vann syres med et overskudd av konsentrert saltsyre. De små mengder--a-v-uoppløselig materiale f raf iltreres og filthatet inndampes til tørrhet, hvorved det..erholdes en blek-gul olje som krystalliserer langsomt. Etter omkrystallisering fra isopropanol/diisopropyleter kommer man frem til 2-2-klorfenyl-acetamidin-hydroklorid i form av hvite krystaller med smp. 142-146°C.■ The suspension of 29.1 g (0.172 mol) of 2-2-chlorophenyl-acetamidine in 100 ml of water is acidified with an excess of concentrated hydrochloric acid. The small amounts of insoluble material are filtered off and the filtrate is evaporated to dryness, whereby a pale yellow oil is obtained which crystallizes slowly. After recrystallization from isopropanol/diisopropyl ether, 2-2-chlorophenyl-acetamidine hydrochloride is obtained in the form of white crystals with m.p. 142-146°C

E ksempel 6: N- karbamoyl- 2- 3-, 4- dlmetyifenyl- acetamidin Example 6: N-carbamoyl-2-3-,4-dimethylphenyl-acetamidine

(Fremgangsmåtevariant b))(Procedure variant b))

En løsning, av 0,016 mol 2-3,4-dimetylfenyl-acetamidin-hydroklorid i 50 ml vann tilsettes ved 20<Q>G en løsning av 1,4 g A solution of 0.016 mol of 2-3,4-dimethylphenyl-acetamidine hydrochloride in 50 ml of water is added at 20<Q>G to a solution of 1.4 g

(0,017 mol) kaliumcyanat i 10 ml vann..Reaksjonsblandingen opparbeides på i og for seg kjent måte og den i overskriften nevnte forbindelse erholdes i form av en .rå base,-som-til- (0.017 mol) potassium cyanate in 10 ml of water. The reaction mixture is worked up in a manner known per se and the compound mentioned in the title is obtained in the form of a crude base, which

settes etanolisk hydrogenklorid. Den erholdte suspensjon inndampes til tørrhet og resten krystalliseres -fra metanol/- diisopropyleter, hvorved N-karbamoyl-2-3,4-dimetylfenyl-acetamidin-hydroklorid erholdes.etter omkrystallisering i form av små hvite nåler med smp. 158°C (spalting). ethanolic hydrogen chloride is added. The obtained suspension is evaporated to dryness and the residue is crystallized - from methanol/- diisopropyl ether, whereby N-carbamoyl-2-3,4-dimethylphenyl-acetamidine hydrochloride is obtained. after recrystallization in the form of small white needles with m.p. 158°C (decomposition).

Eksempel 7: N- N'- dimetylkarbamo yl- 2- 3, 4- diklorfeny l- acetamidin Example 7: N-N'-dimethylcarbamoyl-2-3,4-dichlorophenyl-acetamidine

(Fremgangsmåtevariant c))(Procedure variant c))

En. omrørt løsning av 0,05 mol 2-3,4-diklorfenyl-acetamidin iOne. stirred solution of 0.05 mol of 2-3,4-dichlorophenyl-acetamidine i

200 ml etanol tilsettes 11,5 g (0,11 mol) trietylamin og posjonsvis 6 g (0,055 mol) dimetylkarbamoylklorid. Løsningen settes bort ved romtemperatur i 16 timer og inndampes deretter til tørrhet. Resten behandles med etanolisk hydrogenklorid, 11.5 g (0.11 mol) of triethylamine and 6 g (0.055 mol) of dimethylcarbamoyl chloride are added to 200 ml of ethanol. The solution is set aside at room temperature for 16 hours and then evaporated to dryness. The remainder is treated with ethanolic hydrogen chloride,

som er fortynnet med .isopropanol, og ved skraping mot glass-veggen erholdes N-N'-dimetylkarbamoyl-2-3,4-diklorfenyl-aceta-midinhydroklorid som et hvitt, bunnfall som etter omkrystallisering fra isopropanol smelter ved 208°C. which is diluted with isopropanol, and by scraping against the glass wall, N-N'-dimethylcarbamoyl-2-3,4-dichlorophenyl-acetamidine hydrochloride is obtained as a white precipitate which, after recrystallization from isopropanol, melts at 208°C.

Eksempel 8: (Fremgangsmåtevariant a) eller b))Example 8: (Procedure variant a) or b))

Analogt med eksemplene 1-4 eller 6 og under anvendelse avAnalogous to examples 1-4 or 6 and using

egnede utgangsprodukter i tilsvarende mengder kommer man frem til følgende forbindelser med formel I, hvori R^ og Rg i det enkelte tilfelle står for hydrogen: suitable starting products in corresponding quantities, one arrives at the following compounds of formula I, in which R^ and Rg in the individual case stand for hydrogen:

Eksempel 9: (Fremgangsmåtevariant b)) Example 9: (Procedure variant b))

Analogt med eksempel 5 og under anvendelse av egnede utgangsprodukter i tilsvarende mengde kommer man frem til følgende forbindelser med formel I, hvori X står for -CHg-og R^og Rg står for hydrogen: Analogous to example 5 and using suitable starting products in a corresponding quantity, the following compounds of formula I are arrived at, in which X stands for -CHg- and R^ and Rg stand for hydrogen:

Analogt med eksempel 6 og-unde-r anvendelse av- ege ne de utgangsprodukter i tilsvarende, .mengder .kommer man frem til følgende.forbindelser med formel I, hvori Rj- og Rg står for hydrogen: Analogous to example 6 and using the respective starting products in corresponding amounts, the following compounds with formula I are obtained, in which Rj and Rg stand for hydrogen:

E ksempel 10: (Fremgangsmåtevariant c)) Example 10: (Procedure variant c))

Analogt med eksempel 7 og under anvendelse av egnede utgangsprodukter i tilsvarende mengder kommer man frem til følgende forbindelser med formel I, hvori X står for -CHg og R^og Rg står for metyl: Analogous to example 7 and using suitable starting products in corresponding quantities, the following compounds of formula I are arrived at, in which X stands for -CHg and R^ and Rg stand for methyl:

E ksempel 11: N- oyano- 2- 3, 5- diklorfenyl- acetamidin Example 11: N-oyano-2-3,5-dichlorophenyl-acetamidine

(Forbindelse med formel Ila, fremgangsmåte 4)(Compound of formula IIa, method 4)

(UtgangsforbindeIse for fremgangsmåtevariant a))(Output connection for procedure variant a))

En kold omrørt suspensjon av 10,5 g (0,041 mol) metyl 2-3,5-diklorfenyl-acetamidin-hydroklorid i absolutt etanol tilsettes en kald løsning av natriumetoksyd, fremstilt fra 0,95 g A cold stirred suspension of 10.5 g (0.041 mol) of methyl 2-3,5-dichlorophenyl-acetamidine hydrochloride in absolute ethanol is added to a cold solution of sodium ethoxide, prepared from 0.95 g

(0,041 mol) natrium i. 100. ml absolutt-etanol.. Etter ett minutt tilsettes en løsning av. 1,7-g--cyanamid (0,041 mol) 1 50 ml tørr. eter, og. blandingen-omrøres i..16. -timer ved romtemperatur. - Det suspenderte . salt- f raf iltreres..og filtratet inndampes- til -tørrhet.-- -Den- oljeaktige -rest ut-rives med vann og det erholdte, faststoff omkrystalliseres 2 ganger fra isopropanol, hvorved den i.overskriften nevnte forbindelse erholdes i form av hvite nåler, smp. 153-155°C. Den således erholdte overskriften nevnte forbindelse kan anvendes som mellomprodukt for fremstilling av forbindelsen i eksempel 8a). (0.041 mol) sodium in 100 ml absolute ethanol. After one minute, a solution of 1.7 g cyanamide (0.041 mol) 1 50 ml dry. ether, and. the mixture-stir in..16. hours at room temperature. - It suspended. salt is filtered..and the filtrate is evaporated to dryness.-- -The oily residue is removed with water and the resulting solid is recrystallized twice from isopropanol, whereby the compound mentioned in the title is obtained in the form of white needles, m.p. 153-155°C. The title compound thus obtained can be used as an intermediate for the preparation of the compound in example 8a).

Analogt med eksempel 11 og ved å gå ut fra tilsvarende forbindelser med formel VI, hvori R^ betyr metyl-, kommer man frem til forbindelser med formel Ila, som kan anvendes som utgangsforbindeIser for eksemplene 1, 2, 4, 8b) til g), 8i) til m) og 80) til q) . Analogous to example 11 and starting from corresponding compounds of formula VI, in which R^ means methyl-, one arrives at compounds of formula IIa, which can be used as starting compounds for examples 1, 2, 4, 8b) to g) , 8i) to m) and 80) to q) .

Claims

Process for the preparation of new organic compounds of formula I

wherein X stands for -CHg-CHg- or

, R^ stands for hydrogen, halogen, an alkyl, alkoxy or alkylsulfonyl group with in each case 1-4 carbon atoms or a trifluoromethyl group, Rg stands for hydrogen, -halogen, an alkyl or alkoxy group -with each 1-4 carbon atoms- pg - R^, R^ , -R^ - and- .Rg..in the individual case independently of each other stand for hydrogen or an alkyl group -with 1-4--carbon atoms, characterized by) for the preparation of compounds of formula Ia

wherein X, R-^ , Rg and R^ have the above meaning, hydro- compounds of formula II are lysed

in which X, R-j^ , Rg and R^ have the above meaning, b) compounds of formula Ib

wherein X, R-^ , Rg, R^ and R,- , have the above meaning, are produced by compounds of formula III

wherein X, R-j^, Rg and R^- -have- -the - above-mentioned meaning,, are reacted with compounds of formula IV

wherein R,_ has the above-mentioned meaning, orc) for the preparation of compounds of formula Ic

in which X, R-^ , Rg and R^ have the -above-mentioned meaning -o_g R^11 and Rg"1'"'" independently of each other stand for alkyl with 1-4 carbon atoms, are prepared by reacting compounds of formula III with compounds of formula V

in which Rcj"^° S Rg has ^an above meaning.