NO742587L - - Google Patents

Description

Fremgangsmåte ved fremstilling

av et benzamid- derivat

Foreliggende oppfinnelse angår en ny meget økonomisk industriell fremgangsmåte for fremstilling av N-[(ethyl-l-pyrrolidinyl-2)-methyl ] -methoxy-2-sulf amoy1-5-benzamid , "sulpiride", en kjent neuro-*-lektiv ikke-sedativ anti-hallusinasjonsforbindelse.

Sulpiride er en nylig fremkommet droge som har gitt utmerkede resultater på det psykiatrisk-medisinske felt, også ved administra-sjon sammen med forbindelser med psykosedativ virkning.

Denne forbindelse, skjønt den er innbefattet i den generelle formel av forbindelser krevet i fransk patent nr. 1.472.025, ble for første gang virkelig beskrevet og fremstilt (ved en forskjellig fremgangsmåte fra den som er beskrevet i fransk patent nr. l.Zf72.025)

i BSM6833 og 6834 M.

I henhold til dette går den eneste hittil kjente fremgangsmåte for fremstilling av sulpiride ut på å omsette ethyl-2-methoxy-5-sulfamid-benzoat oppløst i diethylglycol ved 90°C med 2-amino-methyl-pyrrolidin, som også er oppløselig i glycol , under anvendelse av et overskudd av pyrrolidin-derivatet på 20% over den støkio-metriske mengde. Reaksjonsblandingen holdes ved 50 - 55°C i

64 timer. Ved utløpet av denne tid er reaksjonen avsluttet.

Det fraskilte rensede sulpiricte har et smeltepunkt på 179 - 180°C og fåes med utbytter på ca. 80%.

Det har nu forbausende vist seg at det er mulig å forbedre

den kjente fremgangsmåte sterkt ved fullstendig å forandre reaksjons-betingelsene på'en måte som ikke kunne forutsees av en fagmann.

Tvert imot alle forventninger har det vist seg at ved direkte å omsette ethyl-2-methoxy-5-sulfamid-benzoat med 2-amino-methyl-pyrrolidin i fravær av reaksjonsmidler og under bestemte kritiske betingelser, fåes en uforutsebar forbedring fra synspunktet industriell anvendelse av fremgangsmåten.

Mere presist har det vist seg at ved å blande ethyl-2-methoxy-5-sulfamid-benzoat med 2-arnino-methylpyrrolidin i en blander i det støkiometriske forhold, eller med et svakt overskudd av pyrrolidin-derivatet, i en inert atmosfære (nitrogen) ved en temperatur mellom 80 og 90 C, fort rinnsvis ca. 85 C, er reaksjonen fullstendig i løpet av 8 timer.

Et meget rent produkt fåes med smeltepunkt 180 - 181°C med utbytter på 90 - 93% med hensyn på ethyl-2-methoxy-5-sulfamid-benzoatet .

Større utbytter fåes ved å gjenvinne det uomsatte pyrrolidin-derivat og resirkulere det i prosessen, idet denne gjenvinning ikke byr på noen spesielle vanskeligheter.

Den nye fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen var fullstendig uforutsebar, idet det er en vanlig oppfatning at nærværet av et reaksjonsmiddel, et oppløsningsmiddel for reagensene, letter og på-skynder reaksjonen.

Muligheten for å arbeide under de nye betingelser med den støkiometriske mengde 2-amino-methyl-pyrrolidin var også uforutsebar. Den spesifikke, kritiske anvendelse av ethyl-2-methoxy-5-sulfamid-benzoat var også fullstendig uforutsebar i lys av det forhold at hverken methylester, som notorisk er mere ^reaktiv enn ethylester , eller den tilsvarende propylester gjør det mulig å.utføre den nye fremgangsmåte, av forskjellige grunner.

Blanderen som anvendes ved den nye fremgangsmåte, er en Z-blander som aldri tidligere har vært anvendt i den kjemiske industri som en reaktor for utførelse av en reaksjon.

Anvendelsene som er forutsett ved dens konstruksjon, står i forbindelse med knusning og blanding av faste og halvfaste materialer. Anvendelse av denne type blander må også betraktes som oppfinnerisk, idet det ikke er antydet ved noen presedens i teknikkens stand og ved at det har muliggjort løsningen av et ellers uløselig teknisk problem. Forholdet er at fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse ikke kan utføres ved noe av de tidligere kjente kjemiske apparater forsynt med normale systemer for omrøring, og alle forsøk som har vært gjort i denne retning, førte fagfolkene til den konklu-sjon at det ikke var mulig direkte å omsette ethyl-2-methoxy-5-sulf-amid-benzoat med 2-amino-methyl-pyrrolidin i fravær av et passende opp-løsningsmiddel-reaksjonsmiddel.

Hovedfordelene ved den nye fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen i forhold til teknikkens stand består i det vesentlige i: sparing av reaksjonsoppløsningsmiddel og eliminering av den relative gjenvinn-ingssyklus, store besparelser av 2-amino-methyl-pyrrolidin, et meget dyrt reagens: betraktelig økning i utbytter av meget rent produkt, eksoterm reaksjon slik at reaksjonsmassen spontant holdes ved den kritiske temperatur på 80 - 85°C inntil slutten av reaksjonen, uten ytterligere tilførsel av varme; nedsettelse av reaksjonstiden fra 64 til ca. 8 timer; anvendelse av et meget enkelt apparat.

Den nye fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen .illustreres og for-klares bedre i detalj i eksemplet.

Eksempel

20 kg N-ethyl-2-amino-methyl-pyrrolidin (156 mol) og 40 kg ethyl-2-methoxy-5-sulfamoyl-benzoat (154 mol) helles i en Z-blander, og temperaturen på blandingen bringes til 85°C. Til å begynne med dannes en oppløsning fra hvilken krystaller begynner å utskilles, og massen overføres efter hvert til et krystallinsk pulver. Reaksjonen er eksoterm, og temperaturen holdes spontant ved 80 - 85°C uten ytterligere tilførsel av varme. Reaksjonen er avsluttet i løpet av ca.

8 timer. Det erholdte pulver oppløses ved 6o - 70° C i l6o liter

1 N saltsyre (oppløsnings-pH ca. 4~5).

Der avkjøles, sentrifugeres og vaskes med 40 liter 50%--ig ethylalkohol. Hydrokloridet erholdt fra krystallisasjonen oppløses i 1000 - 1200 liter vann ved 30°C, og den erholdte oppløsning avfarves og filtreres. Ved å tilsette ammoniumhydrat opptil pH 10 fåes et bunnfall som sentrifugeres, vaskes med 200- 300liter vann og tørres.

Det erholdte produkt har en renhet over 99%, smelter ved 180 - 181°C og veier 47 - 48 kg, svarende til et utbytte på 90 - 93%.

Morlutene fra krystallisasjonen av hydrokloridet kan i sin tur bringes til pH 10 med ammoniumhydrat, og bunnfallet som fåes, kan sentrifugeres og vaskes og tilsettes til det rå produkt av en senere sats.

Det uomsatte N-ethyl-2-amino-methyl-pyrrolidin kan gjenvinnes fra alkoholen som dannes og avdestilleres i løpet av reaksjonen.

Claims (2)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av N-[(ethyl-1-pyrrolidinyl-2)-methyl ] -methoxy-2-sulf amoyl-5-benzamid fra ethy1-2-methoxy-5-sulfa - moyl-benzoat og N-ethyl-2-amino-methyl-pyrrolidin, karakterisert ved at de to reagenser bringes sammen i intim kontakt i fravær av noe fortynningsmiddel, i det støkiometriske forhold eller med et svakt overskudd av N-ethyl-2-amino-methyl-pyrrolidin, ved en temperatur på 80 - 90°C i ca. 8 timer.

2. Anvendelse av en Z-blander for utførelse av fremgangsmåten ifølge krav 1.