NO339788B1 - Fumarat av 4-[[4-[[4-(2-cyanoetenyl)-2,6-dimetylfenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril - Google Patents
Fumarat av 4-[[4-[[4-(2-cyanoetenyl)-2,6-dimetylfenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril Download PDFInfo
- Publication number
- NO339788B1 NO339788B1 NO20071720A NO20071720A NO339788B1 NO 339788 B1 NO339788 B1 NO 339788B1 NO 20071720 A NO20071720 A NO 20071720A NO 20071720 A NO20071720 A NO 20071720A NO 339788 B1 NO339788 B1 NO 339788B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- peg
- compound
- formula
- amino
- present
- Prior art date
Links
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 title abstract description 17
- YIBOMRUWOWDFLG-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylanilino]pyrimidin-2-yl]amino]benzonitrile Chemical compound CC1=CC(C=CC#N)=CC(C)=C1NC1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 YIBOMRUWOWDFLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 13
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 38
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 108
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 91
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 claims description 33
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 17
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 15
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 12
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 10
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 11
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 59
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 28
- -1 cyanoethenyl chain Chemical group 0.000 description 28
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 25
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 20
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 20
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 19
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 18
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 14
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 14
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 13
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 13
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 13
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 12
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 11
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 11
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 11
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 11
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 10
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 10
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 10
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 10
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 9
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 9
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 9
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 9
- 230000000798 anti-retroviral effect Effects 0.000 description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 8
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 7
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 7
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 7
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 7
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 7
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 7
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940122313 Nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 6
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 6
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 6
- YIBOMRUWOWDFLG-ONEGZZNKSA-N rilpivirine Chemical compound CC1=CC(\C=C\C#N)=CC(C)=C1NC1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 YIBOMRUWOWDFLG-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 6
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 229940042402 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 5
- 239000002726 nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor Substances 0.000 description 5
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 5
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 5
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 229920000620 organic polymer Polymers 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 5
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 5
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 5
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 5
- FFJCNSLCJOQHKM-CLFAGFIQSA-N (z)-1-[(z)-octadec-9-enoxy]octadec-9-ene Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC FFJCNSLCJOQHKM-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 4
- HBXWUCXDUUJDRB-UHFFFAOYSA-N 1-octadecoxyoctadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCCCCCCCC HBXWUCXDUUJDRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-6-[4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(O)OC2CO)C(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZVUNTIMPQCQCAQ-UHFFFAOYSA-N 2-dodecanoyloxyethyl dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCCOC(=O)CCCCCCCCCCC ZVUNTIMPQCQCAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 4
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 4
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 4
- DTPCFIHYWYONMD-UHFFFAOYSA-N decaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO DTPCFIHYWYONMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerol Substances OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 4
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 4
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 4
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 4
- FDCJDKXCCYFOCV-UHFFFAOYSA-N 1-hexadecoxyhexadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCCCCCC FDCJDKXCCYFOCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WECGLUPZRHILCT-GSNKCQISSA-N 1-linoleoyl-sn-glycerol Chemical class CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)CO WECGLUPZRHILCT-GSNKCQISSA-N 0.000 description 3
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 3
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 3
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 3
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 3
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N Stavudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 3
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 3
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 3
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 3
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 229940074046 glyceryl laurate Drugs 0.000 description 3
- 229920003125 hypromellose 2910 Polymers 0.000 description 3
- 229940031672 hypromellose 2910 Drugs 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 3
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 3
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 3
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 3
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 3
- 229940114926 stearate Drugs 0.000 description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 3
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 3
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MQFYRUGXOJAUQK-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-(2-octadecanoyloxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCOCCOCCOCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC MQFYRUGXOJAUQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NAFOOGOADMAIJN-UHFFFAOYSA-N 2-anilino-2-phenylacetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)N)NC1=CC=CC=C1 NAFOOGOADMAIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical class O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001479 Hydroxyethyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 2
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 2
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 2
- 208000008771 Lymphadenopathy Diseases 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 229920000604 Polyethylene Glycol 200 Polymers 0.000 description 2
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 2
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000011225 antiretroviral therapy Methods 0.000 description 2
- 229940124522 antiretrovirals Drugs 0.000 description 2
- 239000003903 antiretrovirus agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N delavirdine Chemical compound CC(C)NC1=CC=CN=C1N1CCN(C(=O)C=2NC3=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C3C=2)CC1 WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 description 2
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L disodium;2,2-dioctyl-3-sulfobutanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCCCCC(C([O-])=O)(C(C([O-])=O)S(O)(=O)=O)CCCCCCCC YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011363 dried mixture Substances 0.000 description 2
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N galanthamine Chemical compound O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N 0.000 description 2
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000829 kaolin Drugs 0.000 description 2
- TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N levoglucosan Chemical group O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2CO[C@@H]1O2 TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 2
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 2
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000003346 palm kernel oil Substances 0.000 description 2
- 235000019865 palm kernel oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- XDRYMKDFEDOLFX-UHFFFAOYSA-N pentamidine Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 XDRYMKDFEDOLFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004448 pentamidine Drugs 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- 229920000233 poly(alkylene oxides) Polymers 0.000 description 2
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 2
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 2
- ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N rac-1-monolauroylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- MSTPNDZQVGSTET-UHFFFAOYSA-M sodium;2-anilino-6-sulfanylidene-1h-1,3,5-triazine-4-thiolate Chemical compound [Na+].N1C(=S)N=C([S-])N=C1NC1=CC=CC=C1 MSTPNDZQVGSTET-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 2
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229960004556 tenofovir Drugs 0.000 description 2
- VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N tenofovir disoproxil fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 2
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 2
- JLNROMXHWGJKNH-UHFFFAOYSA-N (2,6-dimethyl-4-phenylheptan-4-yl)-dimethyl-(2-phenoxyethoxy)azanium Chemical class C=1C=CC=CC=1OCCO[N+](C)(C)C(CC(C)C)(CC(C)C)C1=CC=CC=C1 JLNROMXHWGJKNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTYSXGHMTNTKFH-BDEHJDMKSA-N (2s)-1-[(2s,4r)-4-benzyl-2-hydroxy-5-[[(1s,2r)-2-hydroxy-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]amino]-5-oxopentyl]-n-tert-butyl-4-(pyridin-3-ylmethyl)piperazine-2-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 XTYSXGHMTNTKFH-BDEHJDMKSA-N 0.000 description 1
- CNPVJJQCETWNEU-CYFREDJKSA-N (4,6-dimethyl-5-pyrimidinyl)-[4-[(3S)-4-[(1R)-2-methoxy-1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]ethyl]-3-methyl-1-piperazinyl]-4-methyl-1-piperidinyl]methanone Chemical compound N([C@@H](COC)C=1C=CC(=CC=1)C(F)(F)F)([C@H](C1)C)CCN1C(CC1)(C)CCN1C(=O)C1=C(C)N=CN=C1C CNPVJJQCETWNEU-CYFREDJKSA-N 0.000 description 1
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 1
- USMXIXZBRZZOQH-UHFFFAOYSA-N 1-[[4-(1,4,8,11-tetrazacyclotetradec-1-ylmethyl)phenyl]methyl]-1,4,8,11-tetrazacyclotetradecane;dihydrate;octahydrochloride Chemical compound O.O.Cl.Cl.Cl.Cl.Cl.Cl.Cl.Cl.C=1C=C(CN2CCNCCCNCCNCCC2)C=CC=1CN1CCCNCCNCCCNCC1 USMXIXZBRZZOQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 1-acetyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CC(=O)OC[C@@H](O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 1-dodecoxydodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCC CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 1-oleoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSFPWNBIKBSHRL-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dichlorophenyl)-2-(2-nitroanilino)acetamide Chemical compound ClC=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(=O)N)NC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O BSFPWNBIKBSHRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDTQVQPVUYLMJJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethyl dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCCOCCOCCOCCOCCOCCO IDTQVQPVUYLMJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWEOKSUOWKDVIK-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethyl dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO MWEOKSUOWKDVIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLMKTBGFQGKQEV-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-hexadecoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO NLMKTBGFQGKQEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIALAIQRYISUEV-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]e Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO OIALAIQRYISUEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNNBMSGFNQRUEH-PQQSRXGVSA-N 4-[4-[[(3r)-1-butyl-3-[(r)-cyclohexyl(hydroxy)methyl]-2,5-dioxo-1,4,9-triazaspiro[5.5]undecan-9-yl]methyl]phenoxy]benzoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.N([C@@H](C(=O)N1CCCC)[C@H](O)C2CCCCC2)C(=O)C1(CC1)CCN1CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 QNNBMSGFNQRUEH-PQQSRXGVSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 240000007241 Agrostis stolonifera Species 0.000 description 1
- 241000380873 Algon Species 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- ZGDKVKUWTCGYOA-BXVZCJGGSA-N Ancriviroc Chemical compound C=1C=C(Br)C=CC=1C(=N/OCC)/C(CC1)CCN1C(CC1)(C)CCN1C(=O)C1=C(C)C=C[N+]([O-])=C1C ZGDKVKUWTCGYOA-BXVZCJGGSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- AXRYRYVKAWYZBR-UHFFFAOYSA-N Atazanavir Natural products C=1C=C(C=2N=CC=CC=2)C=CC=1CN(NC(=O)C(NC(=O)OC)C(C)(C)C)CC(O)C(NC(=O)C(NC(=O)OC)C(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 AXRYRYVKAWYZBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010019625 Atazanavir Sulfate Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100035875 C-C chemokine receptor type 5 Human genes 0.000 description 1
- 101710149870 C-C chemokine receptor type 5 Proteins 0.000 description 1
- QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N CPD000469186 Natural products CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)NC(C(O)CN1C(CC2CCCCC2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010061299 CXCR4 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000012000 CXCR4 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- JDVVGAQPNNXQDW-WCMLQCRESA-N Castanospermine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H]2[C@@H](O)CCN2C[C@H]1O JDVVGAQPNNXQDW-WCMLQCRESA-N 0.000 description 1
- JDVVGAQPNNXQDW-TVNFTVLESA-N Castinospermine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2[C@@H](O)CCN21 JDVVGAQPNNXQDW-TVNFTVLESA-N 0.000 description 1
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012305 Demyelination Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical group COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013887 Dysarthria Diseases 0.000 description 1
- XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N Efavirenz Natural products O1C(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C2C1(C(F)(F)F)C#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N Emtricitabine Chemical compound C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 229920000926 Galactomannan Polymers 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002068 Glycopeptides Human genes 0.000 description 1
- 108010015899 Glycopeptides Proteins 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 229920001499 Heparinoid Polymers 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 108010061833 Integrases Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N Kaletra Chemical compound N1([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)COC=2C(=CC=CC=2C)C)CC=2C=CC=CC=2)CCCNC1=O KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- YFGBQHOOROIVKG-FKBYEOEOSA-N Met-enkephalin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 YFGBQHOOROIVKG-FKBYEOEOSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 108010042237 Methionine Enkephalin Proteins 0.000 description 1
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 208000001388 Opportunistic Infections Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 229920002511 Poloxamer 237 Polymers 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920002582 Polyethylene Glycol 600 Polymers 0.000 description 1
- 229920002690 Polyoxyl 40 HydrogenatedCastorOil Polymers 0.000 description 1
- 229920001231 Polysaccharide peptide Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 229920003082 Povidone K 90 Polymers 0.000 description 1
- HDSBZMRLPLPFLQ-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol alginate Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(C(O)=O)C1OC1C(O)C(O)C(C)C(C(=O)OCC(C)O)O1 HDSBZMRLPLPFLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127395 Ribonucleotide Reductase Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N Rivastigmine Chemical compound CCN(C)C(=O)OC1=CC=CC([C@H](C)N(C)C)=C1 XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- QCNVFAQSXRNCES-UHFFFAOYSA-L S(=O)(=O)(O)C(C(=O)OCCCCCCCC)CC(=O)[O-].[Na+].[Na+].C(CCCCCCC)OC(C(CC(=O)[O-])S(=O)(=O)O)=O Chemical compound S(=O)(=O)(O)C(C(=O)OCCCCCCCC)CC(=O)[O-].[Na+].[Na+].C(CCCCCCC)OC(C(CC(=O)[O-])S(=O)(=O)O)=O QCNVFAQSXRNCES-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 1
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 244000258044 Solanum gilo Species 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- 240000006394 Sorghum bicolor Species 0.000 description 1
- 239000001833 Succinylated monoglyceride Substances 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- ULUAUXLGCMPNKK-UHFFFAOYSA-N Sulfobutanedioic acid Chemical compound OC(=O)CC(C(O)=O)S(O)(=O)=O ULUAUXLGCMPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102400000160 Thymopentin Human genes 0.000 description 1
- 101800001703 Thymopentin Proteins 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N Tocophersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- PHYFQTYBJUILEZ-UHFFFAOYSA-N Trioleoylglycerol Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC PHYFQTYBJUILEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 1
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 229930003448 Vitamin K Natural products 0.000 description 1
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- IACQCQDWSIQSRP-ZCFIWIBFSA-N [(2r)-1-(6-aminopurin-9-yl)propan-2-yl]oxymethyl-[hydroxy(phosphonooxy)phosphoryl]oxyphosphinic acid Chemical compound N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C=NC2=C1N IACQCQDWSIQSRP-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- LWZFANDGMFTDAV-BURFUSLBSA-N [(2r)-2-[(2r,3r,4s)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O LWZFANDGMFTDAV-BURFUSLBSA-N 0.000 description 1
- RKZXQQPEDGMHBJ-LIGJGSPWSA-N [(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentakis[[(z)-octadec-9-enoyl]oxy]hexyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC RKZXQQPEDGMHBJ-LIGJGSPWSA-N 0.000 description 1
- ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N [1-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-3-hexadecanoyloxypropan-2-yl] (9e,12e)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N 0.000 description 1
- 229960004748 abacavir Drugs 0.000 description 1
- MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N abacavir Chemical compound C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 1
- WMHSRBZIJNQHKT-FFKFEZPRSA-N abacavir sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1.C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 WMHSRBZIJNQHKT-FFKFEZPRSA-N 0.000 description 1
- 229960000531 abacavir sulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 231100000230 acceptable toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960001830 amprenavir Drugs 0.000 description 1
- YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N amprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 1
- 229950007215 ancriviroc Drugs 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229960003277 atazanavir Drugs 0.000 description 1
- AXRYRYVKAWYZBR-GASGPIRDSA-N atazanavir Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)(C)C)[C@@H](O)CN(CC=1C=CC(=CC=1)C=1N=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 AXRYRYVKAWYZBR-GASGPIRDSA-N 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 1
- 239000006189 buccal tablet Substances 0.000 description 1
- SECPBURWFOCMIZ-UHFFFAOYSA-N butanedioic acid;2,3-dihydroxyhenicosan-4-one Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)C(O)C(C)O SECPBURWFOCMIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000010957 calcium stearoyl-2-lactylate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003916 calcium stearoyl-2-lactylate Substances 0.000 description 1
- OEUVSBXAMBLPES-UHFFFAOYSA-L calcium stearoyl-2-lactylate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C(=O)OC(C)C([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C(=O)OC(C)C([O-])=O OEUVSBXAMBLPES-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical class 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229960001777 castor oil Drugs 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 208000004209 confusion Diseases 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960005107 darunavir Drugs 0.000 description 1
- CJBJHOAVZSMMDJ-HEXNFIEUSA-N darunavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1[C@@H]2CCO[C@@H]2OC1)C1=CC=CC=C1 CJBJHOAVZSMMDJ-HEXNFIEUSA-N 0.000 description 1
- PLMFYJJFUUUCRZ-UHFFFAOYSA-M decyltrimethylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCC[N+](C)(C)C PLMFYJJFUUUCRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 229960005319 delavirdine Drugs 0.000 description 1
- 229960002086 dextran Drugs 0.000 description 1
- 229960000633 dextran sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229940096516 dextrates Drugs 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- CVLAEJNQNKXNNN-UHFFFAOYSA-N diazepin-4-one Chemical compound O=C1C=CC=NN=C1 CVLAEJNQNKXNNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 229940116901 diethyldithiocarbamate Drugs 0.000 description 1
- LMBWSYZSUOEYSN-UHFFFAOYSA-N diethyldithiocarbamic acid Chemical compound CCN(CC)C(S)=S LMBWSYZSUOEYSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 206010013395 disorientation Diseases 0.000 description 1
- TWFQJFPTTMIETC-UHFFFAOYSA-N dodecan-1-amine;hydron;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCC[NH3+] TWFQJFPTTMIETC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229960003804 efavirenz Drugs 0.000 description 1
- XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N efavirenz Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000366 emtricitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFNALCNOMXIBKG-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol monododecyl ether Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCO SFNALCNOMXIBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002049 etravirine Drugs 0.000 description 1
- PYGWGZALEOIKDF-UHFFFAOYSA-N etravirine Chemical compound CC1=CC(C#N)=CC(C)=C1OC1=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=NC(N)=C1Br PYGWGZALEOIKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010408 film Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- MLBVMOWEQCZNCC-OEMFJLHTSA-N fosamprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](OP(O)(O)=O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 MLBVMOWEQCZNCC-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 1
- 229960000848 foscarnet sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960002737 fructose Drugs 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 229960003980 galantamine Drugs 0.000 description 1
- ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N galanthamine hydrochloride Natural products O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CCC23C1CC(O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940075529 glyceryl stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 239000002554 heparinoid Substances 0.000 description 1
- 229940025770 heparinoids Drugs 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIRDTKBZINWQAW-UHFFFAOYSA-N hexaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCOCCO IIRDTKBZINWQAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229920013821 hydroxy alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- XSEOYPMPHHCUBN-FGYWBSQSSA-N hydroxylated lecithin Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCC[C@@H](O)[C@H](O)CCCCCCCC XSEOYPMPHHCUBN-FGYWBSQSSA-N 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003870 intestinal permeability Effects 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 description 1
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 1
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- 229940100556 laureth-23 Drugs 0.000 description 1
- 229940094506 lauryl betaine Drugs 0.000 description 1
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 229940037627 magnesium lauryl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L magnesium;dodecyl sulfate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N memantine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004640 memantine Drugs 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N methadone hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 229940051866 mouthwash Drugs 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- DVEKCXOJTLDBFE-UHFFFAOYSA-N n-dodecyl-n,n-dimethylglycinate Chemical compound CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC([O-])=O DVEKCXOJTLDBFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 description 1
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960000884 nelfinavir Drugs 0.000 description 1
- QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N nelfinavir Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N 0.000 description 1
- 229960000689 nevirapine Drugs 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- YZUUTMGDONTGTN-UHFFFAOYSA-N nonaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO YZUUTMGDONTGTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002113 octoxynol Polymers 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229940077412 peg-12 laurate Drugs 0.000 description 1
- 229940032041 peg-8 laurate Drugs 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N pentaerythritol Chemical compound OCC(CO)(CO)CO WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N phylloquinone Natural products CC(C)CCCCC(C)CCC(C)CCCC(=CCC1=C(C)C(=O)c2ccccc2C1=O)C SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002169 plerixafor Drugs 0.000 description 1
- ONJQDTZCDSESIW-UHFFFAOYSA-N polidocanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO ONJQDTZCDSESIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 1
- 229920001987 poloxamine Polymers 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000223 polyglycerol Polymers 0.000 description 1
- 229940097941 polyglyceryl-10 laurate Drugs 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920005606 polypropylene copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 108010022457 polysaccharide peptide Proteins 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 235000010409 propane-1,2-diol alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000770 propane-1,2-diol alginate Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000001944 prunus armeniaca kernel oil Substances 0.000 description 1
- GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N rac-1-monooctanoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- WBHHMMIMDMUBKC-QJWNTBNXSA-M ricinoleate Chemical compound CCCCCC[C@@H](O)C\C=C/CCCCCCCC([O-])=O WBHHMMIMDMUBKC-QJWNTBNXSA-M 0.000 description 1
- 229940066675 ricinoleate Drugs 0.000 description 1
- WBHHMMIMDMUBKC-QJWNTBNXSA-N ricinoleic acid Chemical compound CCCCCC[C@@H](O)C\C=C/CCCCCCCC(O)=O WBHHMMIMDMUBKC-QJWNTBNXSA-N 0.000 description 1
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 1
- 229960004136 rivastigmine Drugs 0.000 description 1
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 description 1
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- NRHMKIHPTBHXPF-TUJRSCDTSA-M sodium cholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 NRHMKIHPTBHXPF-TUJRSCDTSA-M 0.000 description 1
- OABYVIYXWMZFFJ-ZUHYDKSRSA-M sodium glycocholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 OABYVIYXWMZFFJ-ZUHYDKSRSA-M 0.000 description 1
- 229940079862 sodium lauryl sarcosinate Drugs 0.000 description 1
- 229940045845 sodium myristate Drugs 0.000 description 1
- 229940045870 sodium palmitate Drugs 0.000 description 1
- IJRHDFLHUATAOS-DPMBMXLASA-M sodium ricinoleate Chemical compound [Na+].CCCCCC[C@@H](O)C\C=C/CCCCCCCC([O-])=O IJRHDFLHUATAOS-DPMBMXLASA-M 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- ODFAPIRLUPAQCQ-UHFFFAOYSA-M sodium stearoyl lactylate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C(=O)OC(C)C([O-])=O ODFAPIRLUPAQCQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940080352 sodium stearoyl lactylate Drugs 0.000 description 1
- 235000010956 sodium stearoyl-2-lactylate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003724 sodium stearoyl-2-lactylate Substances 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M sodium taurocholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M 0.000 description 1
- ADWNFGORSPBALY-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[dodecyl(methyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCN(C)CC([O-])=O ADWNFGORSPBALY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GGXKEBACDBNFAF-UHFFFAOYSA-M sodium;hexadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O GGXKEBACDBNFAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JUQGWKYSEXPRGL-UHFFFAOYSA-M sodium;tetradecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCC([O-])=O JUQGWKYSEXPRGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950006451 sorbitan laurate Drugs 0.000 description 1
- 235000011067 sorbitan monolaureate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001570 sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 229940031953 sorbitan monopalmitate Drugs 0.000 description 1
- 229950004959 sorbitan oleate Drugs 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 239000001589 sorbitan tristearate Substances 0.000 description 1
- 229960004129 sorbitan tristearate Drugs 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 239000004544 spot-on Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 229960001203 stavudine Drugs 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 235000019327 succinylated monoglyceride Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960005314 suramin Drugs 0.000 description 1
- FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-H suramin(6-) Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC(S([O-])(=O)=O)=C2C(NC(=O)C3=CC=C(C(=C3)NC(=O)C=3C=C(NC(=O)NC=4C=C(C=CC=4)C(=O)NC=4C(=CC=C(C=4)C(=O)NC=4C5=C(C=C(C=C5C(=CC=4)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)C=CC=3)C)=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=C1 FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920005613 synthetic organic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 229960001685 tacrine Drugs 0.000 description 1
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- PSWFFKRAVBDQEG-YGQNSOCVSA-N thymopentin Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 PSWFFKRAVBDQEG-YGQNSOCVSA-N 0.000 description 1
- 229960004517 thymopentin Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- DFHAXXVZCFXGOQ-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphonoformate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)P([O-])([O-])=O DFHAXXVZCFXGOQ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- YFNGWGVTFYSJHE-UHFFFAOYSA-K trisodium;phosphonoformate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].OP(O)(=O)C([O-])=O.OP(O)(=O)C([O-])=O.OP(O)(=O)C([O-])=O YFNGWGVTFYSJHE-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 229950009860 vicriviroc Drugs 0.000 description 1
- 230000017613 viral reproduction Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 1
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 1
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 235000019168 vitamin K Nutrition 0.000 description 1
- 239000011712 vitamin K Substances 0.000 description 1
- 150000003721 vitamin K derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 1
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 1
- 229940046010 vitamin k Drugs 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 239000002888 zwitterionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000004711 α-olefin Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Virology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører fumaratsaltet av 4-[[4-[[4-(2-cyanoetenyl)-2,6-dimetylfenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril, farmasøytiske sammensetninger omfattende fumaratsaltet, fremstillingen av saltet og de farmasøytiske sammensetningene.
WO 03/16306 beskriver HTV-replikasjonshemmende pyrimidinderivater blant hvilke 4-[[4-[[4-(2-cyanoetenyl)-2,6-dimetylfenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril og de farmasøytisk akseptable saltene derav. WO 04/0162581 beskriver fremgangsmåter for å fremstille 4- [ [4- [ [4-(2-cyanoetenyl)-2,6-dimety lfeny l]amino] -2-pyrimidinyl]amino]benzonitril.
4-[[4-[[4-(2-cyanoetenyl)-2,6-dimetylfenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril, spesielt E-isomeren, har utmerket HTV-replikasjonshemmende aktivitet mot villtypen av HTV samt legemiddel- og legemiddelresistente stammer av HTV (dvs. stammer som har blitt resistente mot kjent(e) legemid(del/ler)). Forbindelsen har derfor potensial til å være en god kandidat for utviklingen av et legemiddel for behandlingen av HTV-infeksjon.
Høy farmakologisk aktivitet, en god farmakologisk profil er imidlertid ikke den eneste faktoren som bestemmer legemiddelevnen til en forbindelse. En god legemiddelkandidat bør fortrinnsvis også være stabil kjemisk samt fysisk, bør ha en akseptabel toksisitetsprofil, bør ha en akseptabel biotilgjengelighet.
Biotilgjengeligheten til forbindelsen påvirker dosen av forbindelsen nødvendig for administrasjon, for å oppnå en terapeutisk effektiv konsentrasjon av forbindelsen hos pasienten. Forbindelser som har en lav biotilgjengelighet, trenger å bli administrert i høyere doser sammenlignet med forbindelser som har en høyere biotilgjengelighet. Mulige konsekvenser av behovet for høyere doser kan omfatte: en økt risiko for ugunstige effekter, en økning i størrelsen på doseringsformen, en økning i administrasjonsfrekvensen. Disse faktorene kan påvirke tilslutning til antiretroviral terapi.
Terapitilslutning er én av de viktigste faktorene som påvirker effektiviteten av HIV-behandling. Økning i doseringsfrekvens og økning i tablettstørrelse kan føre til nedsatt terapitilslutning og følgelig nedsatt terapieffektivitet.
Derfor er det foretrukket å ha en aktiv forbindelse med en akseptabel biotilgjengelighet, når man utvikler et legemiddel for HTV-behandling.
Biotilgjengeligheten til en forbindelse, tiltenkt å bli administrert oralt, er avhengig av forbindelsens løselighet i vann samt forbindelsens permeabilitet (dens evne til å bli absorbert over tarmmembranen).
Et vitenskapelig grunnlag for å klassifisere legemiddelsubstanser basert på deres vannløslighet og tarmpermeabilitet er det Biopharmaceutics Classification System eller BCS. Ifølge BCS klassifiseres legemiddelsubstanser som følgende:
Klasse 1: høy løselighet - høy permeabilitet
Klasse 2: lav løselighet - høy permeabilitet
Klasse 3: høy løselighet - lav permeabilitet
Klasse 4: lav løselighet - lav permeabilitet.
Forbindelser med en lav løselighet eller en lav permeabilitet (klasse 2 og 4) kan lide av en lav biotilgjengelighet, når administrert oralt.
Fri-base-4-[[4-[[4-(2-cyanoetenyl)-2,6-dimetylfenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril kan klassifiseres som en BCS-klasse-2-forbindelse og har således en lav løselighet i vann. 4-[[4-[[4-(2-cyanoetenyl)-2,6-dimetylfenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril viser ikke bare en lav løselighet i vann, men også i et surt miljø. Følgelig må en lav biotilgjengelighet forventes, når administrert oralt i en konvensjonell fast doseringsform.
Når konfrontert med en BCS-klasse-2-forbindelse, tiltenkt for oral administrasjon, ville en person, faglært i farmasøytisk teknologi, gå i gang med å undersøke muligheter for å forbedre forbindelsens løselighet, for eksempel ved å fremstille et passende salt.
Denne veien ble også fulgt for 4-[[4-[[4-(2-cyanoetenyl)-2,6-dimetylfenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril. De fremstilte saltene syntes å ha en bare lett forbedret løselighet i vann og i HC1. De fremstilte saltene hører fremdeles til BCS-klasse 2. Derfor kunne en lav biotilgjengelighet forventes også for de fremstilte saltene.
Uventet har det nå blitt funnet at fumaratsaltet (trans-CH(COOH)=CH(COOH)) av 4-[[4-[[4-(2-cyanoetenyl)-2,6-dimetylfenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril, spesielt dets E-isomer, har en signifikant forbedret in vivo biotilgjengelighet sammenlignet med den frie basen. Det foreliggende saltet, administrert som en fast doseringsform, har faktisk en in vivo biotilgjengelighet som er sammenlignbar med biotilgjengeligheten til den frie basen, administrert som en oral PEG 400-løsning. På grunn av den økte biotilgjengeligheten in vivo kan fumaratsaltet formuleres uten behovet for komplekse formuleringsteknikker.
Fumaratsaltet av foreliggende oppfinnelse ble også funnet å være ikke-hygroskopisk og å være kjemisk og fysisk stabilt under ulike fuktighets- og temperaturbetingelse.
Derfor vedrører foreliggende oppfinnelse en forbindelse med formel (I), dvs. fumarat-(trans-CH(COOH)=CH(COOH))-saltetav4-[[4-[[4-(2-cyanoetenyl)-2,6-dimetylfenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril, et iV-oksid eller en stereokjemisk isomer form derav.
Således vedrører foreliggende oppfinnelse spesielt en forbindelse med formel (I),
et iV-oksid eller en stereokjemisk isomer form derav.
iV-oksidformene av den foreliggende forbindelsen med formel (I) er ment å omfatte forbindelsene med formel (I), hvori ett eller flere tertiære nitrogenatomer er oksiderte til det såkalte iV-oksidet.
Betegnelsen "stereokjemisk isomere former", som brukt heri tidligere, definerer alle de mulige stereoisomere formene som forbindelsen med formel (I) og iV-oksidene eller de kvarternære aminene kan ha. Med mindre annet er nevnt eller indikert, angir den kjemiske benevnelsen av forbindelsen blandingen av alle mulige stereokjemisk isomere former samt hver av de individuelle isomere formene med formel (I) og iV-oksidene, solvater eller de kvarternære aminene, vesentlig fri for de andre isomerene. Stereokjemisk isomere former av forbindelsen med formel (I) er åpenbart ment å bli omfattet innenfor omfanget av denne oppfinnelsen.
Forbindelsen med formel (I) kan eksistere i 2 stereokjemiske konfigurasjoner ved dobbeltbindingen i cyanoetenylkjeden, dvs. E-(Entgegen)-konfigurasjonen (E-isomer) og Z-(Zusammen)-konfigurasjonen (Z-isomer).
Betegnelsene E og Z er velkjente for en fagmann.
En spesiell utførelsesform av forbindelsen med formel (I) er E-isomeren, dvs. en forbindelse med formel (I-a).
En annen spesiell utførelsesform av forbindelsen med formel (I) er Z-isomeren, dvs. en forbindelse med formel (I-b).
Hver gang referanse til E-isomeren gjøres heri, menes den rene E-isomeren eller enhver isomer blanding av E- og Z-isomerene, hvori E-isomeren er overveiende til stede, dvs. en isomer blanding som inneholder mer enn 50 % eller spesielt mer enn 80 % av E-isomeren eller enda mer spesielt mer enn 90 % av E-isomeren. Av spesiell interesse er E-isomeren vesentlig fri for Z-isomeren. Vesentlig fri refererer i denne sammenhengen til E-Z-blandinger uten eller med nesten ingen Z-isomer, f.eks. isomeriske blandinger som inneholder så mye som 90 %, spesielt 95 % eller til og med 98 % eller 99 % av E-isomeren.
Hver gang referanse til Z-isomeren gjøres heri, menes den rene Z-isomeren eller enhver isomer blanding av Z- og E-isomerene, hvori Z-isomeren er overveiende til stede, dvs. en isomer blanding som inneholder mer enn 50 % eller spesielt mer enn 80 % av Z-isomeren eller enda mer spesielt mer enn 90 % av Z-isomeren. Av spesiell interesse er Z-isomeren vesentlig fri for E-isomeren. Vesentlig fri refererer i denne sammenhengen til E-Z-blandinger uten eller med nesten ingen E-isomer, f.eks. isomeriske blandinger som inneholder så mye som 90 %, spesielt 95 % eller til og med 98 % eller 99 % av Z-isomeren.
Polymorfe former av de foreliggende saltene faller også innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse.
Polymorfe former av farmasøytiske forbindelser kan være av interesse for de involvert i utviklingen av passende doseringsformer fordi, hvis den polymorfe formen ikke holdes konstant under kliniske studier og stabilitetsstudier, kan den brukte eller målte eksakte doseringen ikke være sammenlignbar fra ett parti til det neste. Så snart en farmasøytisk forbindelse produseres for anvendelse, er det viktig å være klar over den polymorfe formen levert i hver doseringsform for å sikre at produksjonsprosessen bruker den samme formen og at den samme mengden legemiddel inkluderes i hver dosering. Derfor er det absolutt nødvendig å sikre at enten en enkelt polymorf form eller en eller annen kjent kombinasjon av polymorfe former er foreliggende. I tillegg kan bestemte polymorfe former vise forbedret termodynamisk stabilitet og kan være mer egnede for inkludering i farmasøytiske formuleringer enn andre polymorfe former. Som brukt heri er en polymorf form av en forbindelse ifølge oppfinnelsen den samme enheten, men i en ulik krystallinsk ordning.
Løsningsmiddeladdisjonsformer (solvater) som saltene av foreliggende oppfinnelse er i stand til å danne, faller også innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse. Eksempler på slike former er f.eks. hydrater, alkoholater og lignende. Solvater refereres heri også til som pseudopolymorfe former. Et anhydrisk salt foretrekkes.
Når betegnelsen "forbindelse med formel (I), (I-a) eller (I-b)" anvendes heretter er den ment å også å inkludere iV-oksidformene, de stereokjemisk isomere formene og de polymorfe eller pseudopolymorfe formene. Av spesiell interesse er en stereokjemisk ren form av forbindelsen med formel (I). En foretrukket forbindelse med formel (I) er en forbindelse med formel (I-a).
Forbindelsene med formel (I), (I-a) eller (I-b) kan fremstilles ved å reagere den tilsvarende frie basen med fumarsyre i nærvær av et egnet løsemiddel, slik som for eksempel en egnet syre, f.eks. eddiksyre.
Forbindelsene med formel (I), (I-a) eller (I-b) har antiretroviral aktivitet. De er i stand til å hemme replikasjonen av HTV, spesielt HIV-1. HTV (humant immunsviktvirus) er den etiologiske midlet av ervervet immunsviktsyndrom (AIDS) hos mennesker. HTV-viruset infiserer fortrinnsvis humane T-4-celler og ødelegger dem eller forandrer deres normale funksjon, spesielt koordineringen av immunsystemet. Som et resultat har en infisert pasient et stadig minkende antall T-4-celler som dessuten oppfører seg unormalt. Følgelig er det immunologiske forsvarssystemet ute av stand til å bekjempe infeksjoner og neoplasmer, og det HIV-infiserte individet dør vanligvis av opportunistiske infeksjoner, slik som lungebetennelse, eller av kreft. Andre tilstander forbundet med HTV-infeksjon inkluderer trombocytopeni, Kaposis sarkom og infeksjon i sentralnervesystemet,karakterisert vedprogressiv demyelinering, som resulterer i demens og symptomer slik som progressiv dysartri, ataksi og desorientering. HTV-infeksjon har videre også blitt forbundet med perifer nevropati, progressiv generalisert lymfadenopati (PGL) og ATDS-relatert kompleks (ARC).
De foreliggende forbindelsene viser også aktivitet mot legemiddel- og multilegemiddelresistente HTV-stammer, spesielt legemiddel- og multilegemiddelresistente HTV-1-stammer, mer spesielt viser de foreliggende forbindelsene aktivitet mot HIV-stammer, særlig HTV-1-stammer, som har ervervet resistens mot én eller flere kjente ikke-nukleoside reverse transkriptasehemmere i faget. Kjente ikke-nukleoside reverse transkriptasehemmere i faget er de ikke-nukleoside reverse transkriptasehemmerne andre enn de foreliggende forbindelsene og spesielt kommersielle ikke-nukleoside reverse transkriptasehemmere.
Den HTV-replikasjonshemmende aktiviteten til 4-[[4-[[4-(2-cyanoetenyl)-2,6-dimetylfenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril beskrives i WO 03/16306.
På grunn av deres antiretrovirale egenskaper, spesielt deres anti-HTV-egenskaper, særlig deres HTV-l-replikasjonshemmende aktivitet, er de foreliggende forbindelsene nyttige i behandlingen av individer infiserte med HTV og for profylaksen av disse infeksjonene. Generelt kan forbindelsene av foreliggende oppfinnelse være nyttige i behandlingen av varmblodige pattedyr infiserte med vimser, hvis eksistens medieres av eller avhenger av enzymet revers transkriptase. Tilstander som kan forebygges eller behandles med forbindelsene av foreliggende oppfinnelse, særlig tilstander forbundet med HTV og andre patogene retroviruser, inkluderer AIDS, ATDS-relatert kompleks (ARC), progressiv generalisert lymfadenopati (PGL) samt kroniske
sentralnervesystemsykdommer forårsaket av retroviruser, slik som for eksempel HTV-
mediert demens og multippel sklerose.
Derfor kan forbindelsene med formel (T), (I-a) eller (I-b) anvendes som en medisin.
Forbindelsene av foreliggende oppfinnelse kan derfor anvendes som medisiner mot ovennevnte tilstander. Nevnte anvendelse som en medisin eller fremgangsmåte for behandling omfatter administrasjonen til HTV-infiserte individer av en mengde, effektiv for å bekjempe tilstandene forbundet med HTV og andre patogene retrovirus, særlig HTV-1. Spesielt kan de foreliggende forbindelsene anvendes i fremstillingen av et legemiddel for behandlingen eller forebyggingen av HTV-infeksjon, fortrinnsvis for behandlingen av HTV-infeksjon.
I betraktning av nytten av de foreliggende forbindelsene tilveiebringes det også en fremgangsmåte for å behandle pattedyr, inklusive mennesker, som lider av, eller en fremgangsmåte for å forebygge at varmblodige pattedyr, inklusive mennesker, lider av virale infeksjoner, spesielt HTV-infeksjoner. Fremgangsmåten omfatter administrasjonen, fortrinnsvis oral administrasjon, av en effektiv mengde av et salt av foreliggende oppfinnelse til pattedyr, inklusive mennesker.
På grunn av den høyere biotilgjengeligheten av de foreliggende forbindelsene sammenlignet med den tilsvarende frie basen, kan terapeutisk effektive plasmanivåer oppnås ved å administrere en farmasøytisk sammensetning omfattende en lavere mengde av saltet sammenlignet med hva som ville være nødvendig av den tilsvarende frie basen.
Derfor kan størrelsen av den farmasøytiske sammensetningen reduseres eller doseringsfrekvensen kan reduseres.
Således vedrører foreliggende oppfinnelse også en farmasøytisk sammensetning omfattende en farmasøytisk akseptabel bærer og som aktiv bestanddel en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel (I), (I-a) eller (I-b).
Spesielt vedrører foreliggende oppfinnelse også en farmasøytisk sammensetning omfattende en farmasøytisk akseptabel bærer og som aktiv bestanddel en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel (I), (I-a) eller (I-b), forutsatt at sammensetningen ikke inneholder én eller flere nukleoside reverse transkriptasehemmere og/eller én eller flere nukleotide reverse transkriptasehemmere.
De foreliggende forbindelsene med formel (I), (I-a) eller (I-b) kan formuleres til forskjellige farmasøytiske sammensetninger for administrasjonsformål. Som passende sammensetninger kan det nevnes alle sammensetninger vanligvis benyttet for systemisk administrasjon av legemidler. For å fremstille de farmasøytiske sammensetningene av denne oppfinnelsen kombineres en effektiv mengde av forbindelsen med formel (I), (I-a) eller (I-b) som den aktive bestanddelen i tett tilsetning med en farmasøytisk akseptabel bærer; denne bæreren kan ta en bred variasjon av former avhengig av preparatformen ønsket for administrasjon. Disse farmasøytiske sammensetningene er ønskelige i enhetsdoseringsform, passende spesielt for oral administrasjon. For eksempel i fremstillingen av sammensetningene i oral doseringsform, kan ethvert av de vanlige farmasøytiske midlene benyttes, slik som for eksempel vann, glykoler, oljer, alkoholer og lignende i tilfellet av orale flytende preparater, slik som suspensjoner, siruper, eliksirer, emulsjoner og løsninger, eller faste bærere, slik som stivelser, sukkere, kaolin, fortynningsmidler, smøremidler, bindingsmidler, desintegrerende midler og lignende i tilfellet av pulvere, piller, kapsler og tabletter. På grunn av deres letthet ved administrasjon representerer tabletter og kapsler de mest fordelaktige orale enhetsdoseringsformene, i hvilket tilfelle faste farmasøytiske bærere åpenbart benyttes. For parenterale sammensetninger vil bæreren vanligvis omfatte sterilt vann, i det minste for en stor del, skjønt andre bestanddeler kan inkluderes, for eksempel for å hjelpe på løselighet. For eksempel kan injiserbare løsninger fremstilles hvor bæreren omfatter salineløsning, glukoseløsning eller en blanding av saline- og glukoseløsning. Injiserbare suspensjoner kan også fremstilles, i så tilfellet passende flytende bærere, suspensjonsmidler og lignende kan benyttes. Også inkludert er preparater i fast form som er ment å bli omdannet til preparater i flytende form kort tid før anvendelse. I sammensetningene egnede for perkutan administrasjon, omfatter bæreren eventuelt et gjennomtrengningsforbedrende middel og/eller et egnet fuktemiddel, eventuelt kombinert med egnede additiver av enhver natur i mindre deler; disse additivene innfører ikke en vesentlig skadelig effekt på huden. Additivene kan gjøre administrasjonen til huden lettere og/eller kan være nyttige for å fremstille de ønskede sammensetningene. Disse sammensetningene kan administreres på forskjellige måter, f.eks. som et transdermalt plaster, som en "spot-on", som en salve. Saltene av foreliggende oppfinnelse kan også administreres via inhalasjon eller insufflasjon ved hjelp av fremgangsmåter og formuleringer benyttet i faget for administrasjon via denne måten. Således kan generelt saltene av foreliggende oppfinnelse administreres til lungene i formen av en løsning, en suspensjon eller et tørt pulver. Ethvert system utviklet for leveringen av løsninger, suspensjoner eller tørre pulvere via oral eller nasal inhalasjon eller insufflasjon er egnet for administrasjonen av de foreliggende forbindelsene.
Forbindelsene av foreliggende oppfinnelse kan også administreres topisk i formen av dråper, spesielt øyedråper. Øyedråpene kan være i formen av en løsning eller en suspensjon. Ethvert system utviklet for leveringen av løsninger eller suspensjoner som øyedråper er egnet for administrasjonen av de foreliggende forbindelsene.
WO 2004/069812 beskriver evnen til pyrimidinderivater, blant hvilke 4-[[4-[[4-(2-cyanoetenyl)-2,6-dimetylfenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril og farmasøytisk akseptable salter derav, for å forebygge HIV-infeksjon via seksuelt samkvem eller beslektet intimkontakt mellom partnere. Derfor vedrører foreliggende oppfinnelse også en farmasøytisk sammensetning i en form tilpasset for å bli anvendt på et sted der seksuelt samkvem eller beslektet intimkontakt kan finne sted, slik som genitaliene, endetarmen, munnen, hendene, underlivet, øvre lår, særlig vagina og munnen, omfattende en farmasøytisk akseptabel bærer og som aktiv bestanddel en effektiv mengde av en forbindelse med formel (I), (I-a) eller (I-b). Spesielt vedrører foreliggende oppfinnelse også en farmasøytisk sammensetning i en form tilpasset for å bli anvendt på et sted der seksuelt samkvem eller beslektet intimkontakt kan finne sted, slik som genitaliene, endetarmen, munnen, hendene, underlivet, øvre lår, særlig vagina og munnen, omfattende en farmasøytisk akseptabel bærer og som aktiv bestanddel en effektiv mengde av en forbindelse med formel (I), (I-a) eller (I-b), forutsatt at sammensetningen ikke inneholder én eller flere nukleoside reverse transkriptasehemmere og/eller én eller flere nukleotide reverse transkriptasehemmere. Som passende spesielt tilpassede sammensetninger kan det nevnes alle sammensetninger vanligvis benyttet for å bli påført på vaginaen, endetarmen, munnen og huden, slik som for eksempel geler, geléer, kremer, salver, filmer, svamper, skummer, intravaginalringer, cervikale pessarer, stikkpiller for rektal og vaginal anvendelse, vaginale eller rektale eller bukkale tabletter, munnvann. For å fremstille slike farmasøytiske sammensetninger kombineres en effektiv mengde av den aktive bestanddelen i tett tilsetning med en farmasøytisk akseptabel bærer; denne bæreren kan ta en bred variasjon av former som avhengig av administrasjonsformen. For å øke oppholdstiden til slik farmasøytisk sammensetning på administrasjonsstedet, kan det være fordelaktig å inkludere et bioadhesiv i sammensetningen, spesielt en bioadhesiv polymer. Et bioadhesiv kan defineres som et materiale som adherer til en levende biologisk overflate, slik som for eksempel en slimhinne eller hudvev.
Således vedrører foreliggende oppfinnelse også en farmasøytisk sammensetning omfattende en farmasøytisk akseptabel bærer og som aktiv bestanddel en effektiv mengde av en forbindelse med formel (I), (I-a) eller (I-b)karakterisert vedat den farmasøytiske sammensetningen er bioadhesiv til anvendelsesstedet. Spesielt vedrører foreliggende oppfinnelse også en farmasøytisk sammensetning, omfattende en farmasøytisk akseptabel bærer og som aktiv bestanddel en effektiv mengde av en forbindelse med formel (I), (I-a) eller (I-b)karakterisert vedat den farmasøytiske sammensetningen er bioadhesiv til anvendelses stedet, forutsatt at sammensetningen ikke inneholder én eller flere nukleoside reverse transkriptasehemmere og/eller én eller flere nukleotide reverse transkriptasehemmere. Fortrinnsvis er anvendelsesstedet vaginaen, endetarmen, munnen eller huden, mest foretrukket er vaginaen.
Det er særlig fordelaktig å formulere de ovennevnte farmasøytiske sammensetningene i enhetsdoseringsform for administrasjonsletthet og doseringsuniformitet. Enhetsdoseringsform, som brukt heri, refererer til fysisk diskrete enheter passende som enhetsdoseringer, hver enhet inneholdende en forutbestemt mengde av aktiv bestanddel, beregnet for å frembringe den ønskede terapeutiske effekten sammen med den nødvendige farmasøytiske bæreren. Eksempler på slike enhetsdoseringsformer er tabletter (inklusive skårne og belagte tabletter), kapsler, piller, pulverpakker, oblater, stikkpiller, injiserbare løsninger eller suspensjoner og lignende og segregerte multipler derav.
Den eksakte doseringen og administrasjonsfrekvensen avhenger av den spesielle tilstanden som behandles, alvorligheten av tilstanden som behandles, alderen, vekten, kjønnet, lidelsesomfanget og den generelle fysiske tilstanden til den spesielle pasienten samt annen medisinering individet kan ta, som er velkjent for fagmannen. Videre er det tydelig at den effektive daglige mengden kan senkes eller økes, avhengig av responsen fra det behandlede individet og/eller avhengig av vurderingen til legen som foreskriver forbindelsene av foreliggende oppfinnelse.
De farmasøytiske sammensetningene av foreliggende oppfinnelse kan administreres ved enhver tid på dagen, uavhengig av maten inntatt av individet. Fortrinnsvis administreres de foreliggende sammensetningene til matede individer.
En interessant utførelsesform av foreliggende oppfinnelse vedrører en oral farmasøytisk sammensetning, dvs. en farmasøytisk sammensetning egnet for oral administrasjon, omfattende en farmasøytisk akseptabel bærer og som aktiv bestanddel en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel (I), (I-a) eller (I-b); spesielt en farmasøytisk sammensetning egnet for oral administrasjon omfattende en farmasøytisk akseptabel bærer og som aktiv bestanddel en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel (I), (I-a) eller (I-b), forutsatt at sammensetningen ikke inneholder én eller flere nukleoside reverse transkriptasehemmere og/eller én eller flere nukleotide reverse transkriptasehemmere.
Spesielt er den orale farmasøytiske sammensetningen en fast oral farmasøytisk sammensetning, mer spesielt en tablett eller en kapsel, enda mer spesielt en tablett. En
tablett ifølge foreliggende oppfinnelse kan formuleres som en én gang daglig tablett.
Fortrinnsvis inneholder de farmasøytiske sammensetningene av foreliggende oppfinnelse de mengdene av en forbindelse med formel (I), (I-a) eller (I-b) ekvivalente med fra omtrent 5 til omtrent 500 mg av den tilsvarende frie basen 4-[[4-[[4-(2-cyanoetenyl)-2,6-dimetylfenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril, dens E- eller Z-isomer, mer foretrukket fra omtrent 10 mg til omtrent 250 mg av den tilsvarende frie basen, enda mer foretrukket fra omtrent 20 mg til omtrent 200 mg av den tilsvarende frie basen. Fortrinnsvis inneholder de foreliggende farmasøytiske sammensetningene de mengdene av en forbindelse med formel (I), (I-a) eller (I-b) ekvivalente med 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg eller 150 mg av den tilsvarende frie basen (baseekvivalent).
Som brukt i det foregående eller i det følgende, betyr betegnelsen "omtrent" i forhold til en numerisk verdi x for eksempel x + 10 %.
Partikkelstørrelsen av forbindelsen med formel (I), (I-a) eller (I-b) er fortrinnsvis mindre enn 50 um, mer foretrukket mindre enn 25 um, enda mer foretrukket mindre enn 20 um. Videre foretrekkes en partikkelstørrelse på omtrent 15 um eller mindre eller omtrent 12 um eller mindre eller omtrent 10 um eller mindre eller omtrent 5 um eller mindre. Mest foretrukket strekker partikkelstørrelsen seg mellom omtrent 0,2 og omtrent 15 um eller mellom 0,2 og omtrent 10 um.
De farmasøytiske sammensetningene av foreliggende oppfinnelse omfatter fortrinnsvis et fuktemiddel.
Hva angår fuktemidlet i sammensetningene av oppfinnelsen, kan det anvendes ethvert av det fysiologisk akseptable fuktemidlet, egnet for anvendelse i en farmasøytisk sammensetning.
Det er velkjent i faget at et fuktemiddel er en amfifil forbindelse; det inneholder polare, hydrofile enheter samt upolare, hydrofobe enheter.
Betegnelsene "hydrofil" og "hydrofob" er relative betegnelser.
Den relative hydrofilisiteten eller hydrofobisiteten til et fuktemiddel kan uttrykkes ved dets hydrofil-lipofile balanseverdi ("HLB-verdi). Fuktemidler med en lavere HLB-verdi kategoriseres som "hydrofobe" fuktemidler, mens fuktemidler med en høyere HLB-verdi kategoriseres som "hydrofile" fuktemidler. Som en tommelfingerregel anses fuktemidler med en HLB-verdi større enn omtrent 10 vanligvis som for å være hydrofile fuktemidler; fuktemidler med en HLB-verdi lavere enn omtrent 10 anses generelt som hydrofobe fuktemidler.
De foreliggende sammensetningene omfatter fortrinnsvis et hydrofilt fuktemiddel. Det bør verdsettes at HLB-verdien til et fuktemiddel kun er en grov veiviser for å angi hydrofilisiteten/hydrofobisiteten til et fuktemiddel. HLB-verdien til et spesielt fuktemiddel kan variere, avhengig av fremgangsmåten brukt for å bestemme HLB-verdien; kan variere avhengig av dets kommersielle kilde, er gjenstand for gruppe-til-gruppe-variabilitet. En fagmann kan lett identifisere hydrofile fuktemidler egnede for anvendelse i de farmasøytiske sammensetningene av foreliggende oppfinnelse.
Fuktemidlet av foreliggende oppfinnelse kan være et anionisk, et kationisk, et zwitterionisk eller et ikke-ionisk fuktemiddel, det sistnevnte er foretrukket. Fuktemidlet av foreliggende oppfinnelse kan også være en blanding av to eller flere fuktemidler.
Egnede fuktemidler for anvendelse i sammensetningene av foreliggende oppfinnelse er listet nedenfor. Det skal understrekes at listen med fuktemidler kun er illustrerende, representativ og ikke uttømmende. Således begrenses oppfinnelsen ikke til fuktemidlene ført opp nedenfor. I de foreliggende sammensetningene kan også blandinger av fuktemidler anvendes.
Egnede fuktemidler som kan anvendes i foreliggende oppfinnelse omfatter:
a) Polyetylenglykol-fettsyremonoestere omfattende estere av laurinsyre, oleinsyre, stearinsyre, ricinusoleinsyre og lignende med PEG-6, 7, 8, 9,10,12, 15, 20, 25, 30, 32,
40, 45, 50, 55, 100, 200, 300, 400, 600 og lignende, for eksempel PEG-6-laurat eller - stearat, PEG-7-oleat eller -laurat, PEG-8-laurat eller -oleat eller -stearat, PEG-9-oleat eller -stearat, PEG-10-laurat eller -oleat eller -stearat, PEG-12-laurat eller -oleat eller - stearat eller -ricinoleat, PEG-15-stearat eller -oleat, PEG-20-laurat eller -oleat eller - stearat, PEG-25-stearat, PEG-32-laurat eller -oleat eller -stearat, PEG-30-stearat, PEG-40-laurat eller -oleat eller -stearat, PEG-45-stearat, PEG-50-stearat, PEG-55-stearat, PEG-100-oleat eller -stearat, PEG-200-oleat, PEG-400-oleat, PEG-600-oleat (fuktemidlene som hører til denne gruppen er for eksempel kjent som Cithrol, Algon,
Kessco, Lauridac, Mapeg, Cremophor, Emulgante, Nikkol, Myrj, Crodet, Albunol, Lactomul), b) polyetylenglykol-fettsyrediestere omfattende diestere av laurinsyre, stearinsyre, palminsyre, oleinsyre og lignende med PEG-8, 10, 12, 20, 32, 400 og lignende, for eksempel PEG-8-dilaurat eller -distearat, PEG-10-dipalmitat, PEG-12-dilaurat eller - distearat eller -dioleat, PEG-20-dilaurat eller -distearat eller -dioleat, PEG-32-dilaurat eller -distearat eller -dioleat, PEG-400-dioleat eller -distearat (fuktemidlene som hører til denne gruppen er for eksempel kjent som Mapeg, Polyalso, Kessco, Cithrol), c) polyetylenglykol-fettsyremono- og -diesterblandinger slik som for eksempel PEG-4-150-mono- og -dilaurat, PEG-4-150-mono- og -dioleat, PEG-4-150-mono- og -distearat og lignende (fuktemidlene som hører til denne gruppen er for eksempel kjent som Kessco), d) polyetylenglykol-glyserolfettsyreestere slik som for eksempel PEG-20-glyseryllaurat eller -glyserylstearat eller -glyseryloleat, PEG-30-glyseryllaurat eller -glyseryloleat, PEG-15-glyseryllaurat, PEG-40-glyseryllaurat og lignende (fuktemidlene som hører til denne gruppen er for eksempel kjent som Tagat, Glycerox L, Capmul), e) alkohol-olje-transforesteringsprodukter omfattende estere av alkoholer eller polyalkoholer slik som glyserol, propylenglykol, etylenglykol, polyetylenglykol, sorbitol, pentaerytritol og lignende, med naturlige og/eller hydrogenerte oljer eller oljeløslige vitaminer slik som lakserolje, hydrogenert lakserolje, vitamin A, vitamin D, vitamin E, vitamin K, en spiselig vegetabilsk olje f.eks. maisolje, olivenolje, peanøttolje, palmekjerneolje, aprikoskjerneolje, mandelolje og lignende, slik som PEG-20-lakserolje eller -hydrogenert-lakserolje eller -maisglyserider eller -mandelglyserider, PEG-23-lakserolje, PEG-25-hydrogenert-lakserolje eller -trioleat, PEG-35-lakserolje, PEG-30-lakserolje eller -hydrogenert-lakserolje, PEG-38-lakserolje, PEG-40-lakserolje eller -hydrogenert-lakserolje eller -palmekjerneolje, PEG-45-hydrogenert-lakserolje, PEG-50-lakserolje eller-hydrogenert-lakserolje, PEG-56-lakserolje, PEG-60-lakserolje eller -hydrogenert-lakserolje eller -maisglyserider eller -mandelglyserider, PEG-80-hydrogenert-lakserolje, PEG-100-lakserolje eller -hydrogenert-lakserolje, PEG-200-lakserolje, PEG-8-kapryl-/kapronglyserider, PEG-6-kapryl-/kapronglyserider, -lauryl-makrogol-32-glyserid, stearoyl-makrogolglyserid, tokoferyl-PEG-1000-succinat (TPGS) (fuktemidlene som hører til denne gruppen er for eksempel kjent som Emalex, Cremophor, Emulgante, Eumulgin, Nikkol, Thornley, Simulsol, Cerex, Crovol, Labrasol, Softigen, Gelucire, Vitamin E TPGS), f) polyglyseriserte fettsyrer omfattende polyglyserolestere av fettsyrer slik som for eksempel polyglyseryl-10-laurat eller -oleat eller -stearat, polyglyseryl-10-mono-og-dioleat, polyglyseryl-polyricinoleat og lignende (fuktemidlene som hører til denne gruppen er for eksempel kjent som Nikkol Decaglyn, Caprol or Polymuls), g) sterolderivater omfattende polyetylenglykolderivater av sterol slik som PEG-24-kolesteroleter, PEG-30-kolestanol, PEG-25-fytosterol, PEG-30-soyasterol og lignende (fuktemidlene som hører til denne gruppen er for eksempel kjent som Solulan™ eller Nikkol BPSH), h) polyetylenglykol-sorbitan-fettsyreestere slik som for eksempel PEG-10-sorbitan-laurat, PEG-20-sorbitan-monolaurat eller -sorbitan-tristearat eller -sorbitan-monooleat eller -sorbitan-trioleat eller -sorbitan-monoisostearat eller -sorbitan-monopalmiat eller -sorbitan-monostearat, PEG-4-sorbitan-monolaurat, PEG-5-sorbitan-monooleat, PEG-6-sorbitan-monooleat eller -sorbitan-monolaurat eller -sorbitan-monostearat, PEG-8-sorbitan-monostearat, PEG-30-sorbitan-tetraoleat, PEG-40-sorbitan-oleat eller - sorbitan-tetraoleat, PEG-60-sorbitan-tetrastearat, PEG-80-sorbitan-monolaurat, PEG-sorbitol-heksaoleat (Atlas G-I086) og lignende (fuktemidlene som hører til denne gruppen er for eksempel kjent som Liposorb, Tween, Dacol MSS, Nikkol, Emalex, Atlas), i) polyetylenglykol-alkyletere slik som for eksempel PEG-10-oleyleter eller -cetyleter eller -stearyleter, PEG-20-oleyleter eller -cetyleter eller -stearyleter, PEG-9-lauryleter, PEG-23-lauryleter (laureth-23), PEG-100-stearyleter og lignende (fuktemidlene som hører til denne gruppen er for eksempel kjent som Volpo, Brij), j) sukkerestere slik som for eksempel sukrosedistearatZ-monostearat, sukrosemonostearat eller -monopalmitat eller -monolaurat og lignende (fuktemidlene som hører til denne gruppen er for eksempel kjent som Sucro ester, Crodesta, Saccharose monolaurate), k) polyetylenglykol-alkylfenoler slik som for eksempel PEG-10-100-nonylfenol (Triton X serier), PEG-15-100-ocylfenoleter (Triton N serier) og lignende, 1) polyoksyetylen-polyoksypropylen-blokk-kopolymerer (poloksamerer) slik som for eksempel poloksamer 108, poloksamer 188, poloksamer 237, poloksamer 288 og lignende (fuktemidlene som hører til denne gruppen er for eksempel kjent som Synperonic PE, Pluronic, Emkalyx, Lutrol™, Supronic, Monolan, Pluracare, Plurodac), m) ioniske fuktemidler inklusive kationiske, anioniske og zwitterioniske surfaktanter slik som fettsyresaltene f.eks. natriumoleat, natriumlaurylsulfat, natriumlaurylsarkosinat, natriumdioktylsulfosuccinat, natriummyristat, natriumpalmitat, natriumstat, natriumricinoleat og lignende, slik som gallesalter f.eks. natriumkolat, natriumtaurokolat, natriumglykokolat og lignende, slik som fosfolipider f.eks. egg/soyalecitin, hydroksylert lecitin, lysofosfatidylkolin, fosfatidylkolin, fosfatidyletanolamin, fosfatidylglyserol, fosfatidylserin og lignende, slik som fosforsyreestere f. eks. dietanolammonium-polyoksyetylen-10-oleyleterfosfat, foresteringsprodukter av fettalkoholer eller fettalkoholetoksylater med fosforsyre eller anhydrid, slik som karboksylater f.eks. suksinylerte monoglyserider, natriumstearylfumarat, stearoylpropylenglykol-hydrogensuccinat, mono-/diacetylerte vinsyreestere av mono- og diglyserider, sitronsyreestere av mono- og diglyserider, glyseryllaktoestere av fettsyrer, laktylestere av fettsyrer, kalsium-/natriumstearoyl-2-laktylat, kalsium-/natriumstearoyllaktylat, alginatsalter, propylenglykolalginat, eterkarboksylater og lignende, slik som sulfater og sulfonater f.eks. etoksylerte alkylsulfater, alkylbenzensulfater, alfa-olefinsulfonater, acyl-isetionater, acyltaurater, alkylglyseryletersulfonater, oktylsulfosuccinat-dinatrium, dinatrium-undekylenamido-MEA-sulfosuccinat og lignende, slik som kationiske fuktemidler f.eks. heksadekyl-triammoniumbromid, dekyltrimetylammoniumbromid, cetyltrimetylammoniumbromid, dodekylammoniumklorid, alkylbenzyldimetylammoniumsalter, diisobutyl fenoksyetoksydimetylbenzylammoniumsalter, alkylpyridiniumsalter, betainer (laurylbetain), etoksylerte aminer (polyoksyetylen-15-kokosnøttamin) og lignende.
Når forskjellige muligheter er ramset opp i listen over med passende fuktemidler, slik som for eksempel PEG-20-oleyleter eller -cetyleter eller -stearyleter, betyr dette at PEG-20-oleyleter og PEG-20-cetyleter og PEG-20-stearyleter er ment. Således må for eksempel PEG-20-lakserolje eller -hydrogenert lakserolje eller -maisglyserider eller - mandelglyserider leses som PEG-20-lakserolje og PEG-20-hydrogenert lakserolje og PEG-20-maisglyserider og PEG-20-mandelglyserider.
Foretrukne fuktemidler i de foreliggende sammensetningene er natriumlaurylsulfat, natriumdioktylsulfosuccinat eller de fuktemidlene som hører til gruppen av polyetylenglykol-sorbitan-fettsyreestere, slik som fuktemidler kjent som Tween, f.eks. Tween 20, 60, 80. Mest foretrukket er fuktemidlet Tween 20.
I sammensetningene av oppfinnelsen er fuktemidlet fortrinnsvis foreliggende i en konsentrasjon fra omtrent 0,01 til omtrent 5 vekt%, relativt til sammensetningens totalvekt, fortrinnsvis fra omtrent 0,1 til omtrent 3 vekt%, mer foretrukket fra omtrent 0,1 til omtrent 1 vekt%.
Mengden fuktemiddel brukt i de foreliggende sammensetningene, kan avhenge av mengden av forbindelsen med formel (I), (I-a) eller (I-b), til stede i sammensetningen eller av partikkelstørrelsen av forbindelsen med formel (I), (I-a) eller (I-b). En høyere mengde eller en mindre partikkelstørrelse kan kreve mer fuktemiddel.
I tilfellet med en fast oral farmasøytisk sammensetning ifølge foreliggende oppfinnelse, slik som en tablett eller en kapsel, kan sammensetningen ytterligere også inneholde en organisk polymer.
Den organiske polymeren kan anvendes som et bindemiddel under fremstillingen av sammensetningen.
Den organiske polymeren brukt i sammensetningene av oppfinnelsen kan være enhver av de fysiologisk akseptable vannløselige syntetiske, halvsyntetiske eller ikke-syntetiske organiske polymerene.
Således kan for eksempel polymeren være en naturlig polymer, slik som et polysakkarid eller polypeptid eller et derivat derav eller en syntetisk polymer, slik som et polyalkylenoksid (f.eks. PEG), polyakrylat, polyvinylpyrrolidon osv. Blandede polymerer, f.eks. blokk-kopolymerer og glykopeptider, kan selvfølgelig også anvendes.
Polymeren har beleilig en molekylvekt i området 500 D til 2 MD og har beleilig en tilsynelatende viskositet på 1 til 15 000 mPa.s, når i en 2 % vandig løsning ved 20 °C. For eksempel kan den vannløselige polymeren velges fra gruppen omfattende:
- alkylcelluloser slik som metylcellulose,
- hydroksyalkylcelluloser slik som hydroksymetylcellulose, hydroksyetylcellulose, hydroksypropylcellulose og hydroksybutylcellulose,
hydroksyalkylalkylcelluloser slik som hydroksyetylmetylcellulose og
hydroksypropylmetylcellulose,
- karboksyalkylcelluloser slik som karboksymetylcellulose,
- alkalimetallsalter av karboksyalkylcelluloser slik som
natriumkarboksymetylcellulose,
- karboksyalkylalkylcelluloser slik som karboksymetyletylcellulose,
- karboksyalkylcelluloseestere,
- stivelser,
- pektiner slik som natriumkarboksymetylamylopektin,
- kitinderivater slik som kitosan,
- heparin og heparinoider,
polysakkarider slik som alginsyre, alkalimetall- og ammoniumsalter derav,
karrageenaner, galaktomannaner, tragant, agar-agar, gummi arabicum, guargummi og xantangummi,
polyakrylsyrer og saltene derav,
polymetakrylsyrer og saltene derav, metakrylatkopolymerer,
- polyvinylalkohol,
- polyvinylpyrrolidon, kopolymerer av polyvinylpyrrolidon med vinylacetat, polyalkylenoksider slik som polyetylenoksid og polypropylenoksid og kopolymerer av etylenoksid og propylenoksid, f.eks. poloksamerer og poloksaminer.
Ikke-oppregnede polymerer som er farmasøytisk akseptable og har passende fysiko-kjemiske egenskaper, som definert heri tidligere, er likeledes egnede for å fremstille sammensetninger ifølge foreliggende oppfinnelse.
Fortrinnsvis er den organiske polymeren stivelse, polyvinylpyrrolidon eller en celluloseeter, f.eks. PVP K29-32, PVP K90, metylcellulose, hydroksypropylcellulose, hydroksyetylmetylcellulose eller hydroksypropylmetylcellulose (HPMC).
Nevnte HPMC inneholder tilstrekkelige hydroksypropyl- og metoksygrupper til å gjøre den vannløselig. HPMC som har en metoksy-substitusjonsgrad fra omtrent 0,8 til omtrent 2,5 og en hydroksypropyl-molarsubstitusjon fra omtrent 0,05 til omtrent 3,0, er generelt vannløslige. Metoksy-substitusjonsgrad referer til det gjennomsnittlige antall metyletergrupper foreliggende per anhydroglukoseenhet i cellulosemolekylet. Hydroksypropyl-molarsubstitusjon referer til det gjennomsnittlige antall mol propylenoksid som har reagert med hver anhydroglukoseenhet i cellulosemolekylet. En foretrukket HPMC er hypromellose 2910 15 mPa.s eller hypromellose 2910 5 mPa.s, spesielt hypromellose 2910 15 mPa.s. Hydroksypropylmetylcellulose er De forente staters adoptivnavn for hypromellose (se Martindale: The Extra Pharmacopoeia. 29. utgave, side 1435). I det firesifrede nummeret "2910" representerer de to første sifrene den tilnærmede prosentdelen av metoksylgrupper og det tredje og fjerde sifferet den tilnærmede prosentvise sammensetningen av hydroksypropoksylgrupper; 15 mPa.s eller 5 mPa.s er en verdi som viser den tilsynelatende viskositet til en 2 % vandig løsning ved 20 °C.
I sammensetningene av oppfinnelsen kan den organiske polymeren beleilig være
nærværende opp til omtrent 10 vekt%, fortrinnsvis fra omtrent 0,1 til omtrent 5 %, mer foretrukket fra omtrent 0,5 til omtrent 3 vekt% (relativt til sammensetningens totalvekt).
I tilfellet med en fast oral farmasøytisk sammensetning ifølge foreliggende oppfinnelse, slik som en tablett eller en kapsel, kan sammensetningen ytterligere også inneholde et fortynningsmiddel og/eller et glidemiddel.
Farmasøytisk akseptable fortynningsmidler omfatter kalsiumkarbonat, dibasisk kalsiumfosfat, dibasisk kalsiumfosfatdihydrat, tribasisk kalsiumfosfat, kalsiumsulfat, mikrokrystallinsk cellulose inklusive silisifisert mikrokrystallinsk cellulose, pulverisert cellulose, dekstrater, dekstrin, dekstrose-eksipiens, fruktose, kaolin, laktitol, vannfri laktose, laktosemonohydrat, mannitol, sorbitol, stivelse, pregelatinisert stivelse, natriumklorid, sukrose, komprimerbart sukker, melis, en spraytørket blanding av laktosemonohydrat og mikrokrystallinsk cellulose (75:25), kommersielt tilgjengelig som Microcelac®, en kobehandlet spraytørket blanding av mikrokrystallinsk cellulose og kolloidal silisiumdioksid (98:2), kommersielt tilgjengelig som Prosolv®. Laktosemonohydrat, mikrokrystallinsk cellulose eller silisifisert mikrokrystallinsk cellulose er foretrukket.
Farmasøytisk akseptable glidemidler omfatter talk, kolloidal silisiumdioksid, stivelse, magnesiumstearat. Kolloidal silisiumdioksid er foretrukket.
I tilfellet med en tablett kan sammensetningen ytterligere også omfatte et desintegrerende middel og et smøremiddel.
Farmasøytisk akseptable desintegrerende midler omfatter stivelse, ionbytterresiner, f.eks. Amberlite, kryssbundet polyvinylpyrrolidon, modifisert cellulosegummi, f.eks. krysskarmellosenatrium (f.eks. Ac-di-Sol®), natriumstivelsesglykollat, natriumkarboksymetylcellulose, natriumdodekylsulfat, modifisert maisstivelse, mikrokrystallinsk cellulose, magnesiumaluminiumsilikat, alginsyre, alginat, pulverisert cellulose.
Farmasøytisk akseptable smøremidler omfatter magnesiumstearat, kalsiumstearat, stearinsyre, talk, polyetylenglykol, natriumlaurylsulfat, magnesiumlaurylsulfat.
Tabletter av foreliggende oppfinnelse kan i tillegg inkludere andre valgfrie eksipienser, slik som for eksempel smaksstoffer, søtningsmidler og farger.
Faste farmasøytiske sammensetninger ifølge foreliggende oppfinnelse kan omfatte i vekt, basert på sammensetningens totalvekt:
a) fra 5 til 50 % av en forbindelse med formel (I), (I-a) eller (I-b),
b) fra 0,01 til 5 % av et fuktemiddel,
c) fra 40 til 92 % av et fortynningsmiddel,
d) fra 0,1 til 5 % av et glidemiddel.
Tabletter ifølge foreliggende oppfinnelse kan omfatte i vekt, basert på tablettkjernens
totalvekt:
a) fra 5 til 50 % av en forbindelse med formel (I), (I-a) eller (I-b),
b) fra 0,01 til 5 % av et fuktemiddel,
c) fra 40 til 92 % av en fortynningsmiddel,
d) fra 0 til 10 % av en polymer,
e) fra 2 til 10 % av et desintegrerende middel,
f) fra 0,1 til 5% av et glidemiddel,
g) fra 0,1 til 1,5 % av et smøremiddel.
Tabletter av foreliggende oppfinnelse kan eventuelt filmbelegges ved å følge kjente
beleggdanningsprosedyrer i faget. Filmbelagte tabletter er lettere å svelge enn ubelagte
tablettkjerner, er vanligvis lettere å skille fra andre tabletter - spesielt når filmbelegget inneholder et fargeskall eller et pigment - kan ha redusert klebrighet og kan videre ha en forbedret stabilitet (økt holdbarhet), f.eks. fordi belegget kan beskytte den aktive bestanddelen mot påvirkningen av lys. Fortrinnsvis er filmbelegget et umiddelbart frigivelsesbelegg. Filmbelegg kan omfatte en filmdannende polymer og eventuelt en mykner eller et pigment. Et eksempel på en passende filmdannende polymer er hydroksypropylmetylcellulose; og et eksempel på en egnet mykner er polyetylenglykol, f.eks. makrogol 3000 eller 6000 eller triacetin. Kommersielt tilgjengelige egnede belegg for farmasøytiske tabletter er velkjente for en fagmann. Fortrinnsvis er filmbelegget et ikke-transparent filmbelegg. Et eksempel på et egnet belegg er Opadry®, spesielt beleggingspulver Opadry® II White. Tabletter av foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved direkte komprimering eller våt granulering. Derfor vedrører foreliggende oppfinnelse også en fremgangsmåte for å fremstille en tablett omfattende en forbindelse med formel (I), (I-a) eller (I-b), omfattende trinnene: (i) tørrblanding av den aktive bestanddelen, det desintegrerende midlet og det eventuelle glidemidlet med fortynningsmidlet,
(ii) eventuell blanding av smøremidlet med blandingen oppnådd i trinn (i),
(iii) komprimering av blandingen oppnådd i trinn (i) eller i trinn (ii) i den tørre tilstanden til en tablett og
(iv) eventuell filmbelegging av tabletten oppnådd i trinn (iii).
Foreliggende oppfinnelse vedrører også en fremgangsmåte for å fremstille en tablett omfattende en forbindelse med formel (I), (I-a) eller (I-b), omfattende trinnene:
(i) tørrblanding av den aktive bestanddelen og del av fortynningsmidlet,
(ii) fremstilling av en bindemiddelløsning ved å oppløse bindemidlet og fuktemidlet i bindemiddelløsningsløsemidlet, (iii) spraying av bindemiddelløsningen oppnådd i trinn (ii) på blandingen oppnådd i trinn (i) (iv) tørking av det fuktige pulveret oppnådd i trinn (iii), etterfulgt av sikting og eventuelt blanding, (v) blanding av den gjenværende delen av fortynningsmidlet, det desintegrerende midlet og det valgfrie glidemidlet i blandingen oppnådd i trinn (iv),
(vi) eventuell tilsetning av smøremidlet til blandingen oppnådd i trinn (v),
(vii) komprimering av blandingen oppnådd i trinn (vi) til en tablett,
(viii) eventuell filmbelegging av tabletten oppnådd i trinn (vii).
En fagmann vil gjenkjenne det mest passende utstyret, for å anvendes i de ovenfor beskrevne fremgangsmåtene.
Den generelle ruten over for å fremstille tabletter av foreliggende oppfinnelse kan modifiseres av en fagmann for eksempel ved å tilsette bestemte bestanddeler på andre stadier enn vist over.
Den foreliggende forbindelsen med formel (I), (I-a) eller (I-b) kan anvendes alene eller i kombinasjon med andre terapeutiske midler, slik som antivirale midler, antibiotika, immunmodulatorer eller vaksiner for behandlingen av virale infeksjoner. De kan også anvendes alene eller i kombinasjon med andre profylaktiske midler til forebyggingen av virale infeksjoner. De foreliggende forbindelsene kan anvendes i vaksiner og fremgangsmåter for å beskytte individer mot virale infeksjoner over en forlenget tidsperiode. Forbindelsene kan benyttes i slike vaksiner enten alene eller sammen med andre antivirale midler på en måte overensstemmende med den konvensjonelle utnyttelsen av reverse transkriptasehemmere i vaksiner. Således kan de foreliggende forbindelsene kombineres med farmasøytisk akseptable adjuvantia, tradisjonelt benyttet i vaksiner og administrert i profylaktisk effektive mengder for å beskytte individer over en forlenget tidsperiode mot HTV-infeksjon.
Også kombinasjonen av en antiretroviral forbindelse og en forbindelse med formel (I), (I-a) eller (I-b) kan anvendes som en medisin. Således vedrører foreliggende oppfinnelse også et produkt som inneholder (a) en forbindelse med formel (I), (I-a) eller (I-b) og (b) én eller flere andre antiretrovirale forbindelser, som et kombinert preparat for samtidig, separat eller sekvensiell anvendelse i anti-HTV-behandlingen. Spesielt vedrører oppfinnelsen også et produkt inneholdende (a) en forbindelse med formel (I), (I-a) eller (I-b) og (b) én eller flere andre antiretrovirale forbindelser, som en kombinert fremstilling for samtidig, separat eller sekvensiell anvendelse i anti-HTV-behandlingspreparatet, forutsatt at den éne eller flere andre antiretrovirale forbindelser er forskjellige fra nukleoside reverse transkriptasehemmere og/eller nukleotide reverse transkriptasehemmere. De ulike legemidlene kan kombineres i et enkel preparat sammen med farmasøytisk akseptable bærere. Således foreliggende oppfinnelse også en farmasøytisk sammensetning omfattende en farmasøytisk akseptabel bærer og (a) en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel (I), (I-a) eller (I-b) og (b) én eller flere andre antiretrovirale midler.
Nevnte andre antiretrovirale forbindelser kan være kjente antiretrovirale forbindelser slik som suramin, pentamidin, thymopentin, castanospermin, dekstran (dekstransulfat), foscarnet-natrium (trinatriumfosfonoformat), nukleoside reverse transkriptasehemmere, f.eks. zidovudin (3'-azido-3'-deoksytymidin, AZT), didanosin (2',3'-dideoksyinosin, ddl), zalcitabin (dideoksycytidin, ddC) eller lamivudin (2'-3'-dideoksy-3'-tiacytidin, 3TC), stavudin (2',3'-didehydro-3'-deoksytymidin, d4T), abakavir, abakavirsulfat, emtricitabin ((-) FTC), racemisk FTC og lignende, ikke-nukleoside reverse transkriptasehemmere slik som nevirapin (1 l-cyklopropyl-5,1 l-dihydro-4-metyl-6i7-dipyrido-[3,2-b : 2',3'-e][l,4]diazepin-6-on), efavirenz, delavirdin, TMC-120, TMC-125 og lignende, forbindelser av TTBO-typen (tetrahydro-imidazo[4,5,l-jk][l,4]-benzodiazepin-2(l//)-on og -tion)-typen, f.eks. (S)-8-klor-4,5,6,7-tetrahydro-5-metyl-6-(3-metyl-2-butenyl)imidazo-[4,5,1 -jk] [ 1,4]-benzodiazepin-2(l//)-tion, forbindelser av a-APA-typen (a-anilino-fenylacetamid)-typen, f.eks. a-[(2-nitrofenyl)amino]-2,6-diklorbenzen-acetamid og lignende, hemmere av transaktiverende proteiner slik som TAT-hemmere, f.eks. RO-5-3335, eller REV-hemmere og lignende, proteasehemmere f. eks. indinavir, ritonavir, saquinavir, lopinavir (ABT-378), nelfinavir, amprenavir, TMC-114, BMS-232632, VX-175 og lignende, fusjonshemmere f.eks. T-20, T-1249 og lignende, CXCR4-reseptorantagonister, f.eks. AMD-3100 og lignende, hemmere av viral integrase, nukleotidlignende reverse transkriptasehemmere f.eks. tenofovir, tenofovirdifosfat, tenofovirdiisoproksil-fumarat og lignende, ribonukleotid reduktasehemmere f.eks. hydroksyurea og lignende, CCR5-antagonister f.eks. ancriviroc, aplavirochydroklorid, vicriviroc.
Ved å administrere forbindelsene av foreliggende oppfinnelse med andre antivirale midler som bruker forskjellige hendelser i den virale livssyklusen, kan den terapeutiske effekten til disse forbindelsene potensieres. Kombinasjonsterapier, som beskrevet over, utøver en synergetisk effekt i hemmingen av HTV-replikasjon, fordi hver komponent i kombinasjonen virker på et ulikt sted i HTV-replikasjon. Anvendelsen av slike kombinasjoner kan redusere doseringen av et gitt konvensjonelt antiretroviralt middel som ville være nødvendig for en ønsket terapeutisk eller profylaktisk effekt sammenlignet med når dette midlet administreres som en monoterapi. Disse kombinasjonene kan redusere eller eliminere bivirkningene av konvensjonell enkel antiretroviral terapi, uten å interferere med midlenes antivirale aktivitet. Disse kombinasjonene reduserer muligheten for resistens mot enkeltmiddelterapier, mens de minimerer enhver forbundet toksisitet. Disse kombinasjonene kan også øke virkningen av det konvensjonelle midlet uten å øke den forbundne toksisiteten.
Forbindelsene av foreliggende oppfinnelse kan også administreres i kombinasjon med immunmodulerende midler, f.eks. levamisol, bropirimin, antihumant alfa-interferon-antistoff, interferon alfa, interlevkin 2, metionin-enkefalin, dietylditiokarbamat, tumornekrosefaktor, naltrekson og lignende, antibiotika f.eks. pentamidin-isetiorat og lignende, kolinerge midler f.eks. takrin, rivastigmin, donepezil, galantamin og lignende, NMDA-kanalblokker f.eks. memantin, for å forebygge og bekjempe infeksjon og sykdommer eller symptomer på sykdommer forbundet med HTV-infeksjoner slik som AIDS og ARC, f.eks. demens.
Skjønt foreliggende oppfinnelse fokuserer på anvendelsen av de foreliggende forbindelsene for å forebygge eller behandle HTV-infeksjoner, kan de foreliggende forbindelsene også anvendes som hemmende midler mot andre viruser, som avhenger av lignende reverse transkriptaser for obligatoriske hendelser i deres livssyklus.
Eksperimentell del
A ) Syntese av forbindelsen med formel ( I - a )
Ett mol (E)-4-[[4-[[4-(2-cyanoetenyl)-2,6-dimetylfenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril fri base ble løst i eddiksyre (2 l/mol ved 80-100 °C).
1,2 mol fumarsyre ble tilsatt.
Ved 60-70 °C ble vann (2 l/mol) tilsatt porsjonsvis.
Blandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur.
Presipitatet ble filtrert, vasket to ganger med vann og tørket in vacuo ved 50 °C, hvilket ga 90 % av en forbindelse med formel (I-a).
B ) Løselighetsdata
Tabell 1 lister løselighetsdata for fri-base (E)-4-[[4-[[4-(2-cyanoetenyl)-2,6-dimetylfenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril og for forbindelsen med formel (Ia).
Den frie basen samt fumaratsaltet har en dårlig løselighet i vann samt i 0,01 N HC1. Fri base og fumaratsalt kan klassifiseres som BCS-klasse-2-forbindelser.
Løseligheten til den frie basen økes signifikant i PEG 400.
C . Stabilitetsdata
a) Kjemisk stabilitet
Forbindelse (I-a) ble lagret under forskjellige fuktighets- og temperaturbetingelser.
Etter lagring ble saltet analysert ved høyytelsesvæske-kromatografi (HPLC) for prosent urenheter.
Resultatene samles i tabell 2 nedenfor. Det kan konkluderes med at forbindelsen med formel (I-a) er kjemisk stabil.
Forklarende bemerking: - = ikke testet
RT = romtemperatur
RH = relativ fuktighet
Forbindelsen med formel (I-a) ble også funnet å være ikke-hygroskopisk.
b) Fysisk stabilitet
Stabiliteten til krystallinstrukturen til forbindelsen med formel (I-a) ble studert etter
lagring over en periode på 6 uker under forskjellige fuktighets- og temperaturbetingelser. De samme betingelsene som beskrevet i tabell 2 ble anvendt.
Etter lagring ble forbindelsen analysert med infrarød-spektroskopi.
Ingen forandringer i krystallinstruktur ble observert, hvilket indikerer at forbindelsen er krystallografisk stabil.
D . Tablettformulerinser
Tablettsammensetninger som illustrerer foreliggende oppfinnelse er:
Sammensetning la
Tablettkjerne:
Sammensetning lb Tablettkjerne:
Tablettiflmbelegg
Beleggingspulver Opadry® II White 4 mg Renset vann<*>q.s.
Sammensetning lc
Tablettkjerne:
Tablettiflmbelegg
Beleggingspulver Opadry® II White 4,4 mg Renset vann<*>q.s.
Sammensetning ld
Tablettkjerne:
Sammensetning 2a Tablettkjerne:
Tablettfilmbelegg
Beleggingspulver Opadry® II White 14 mg Renset vann<*>80 ul
Sammensetning 2b
Tablettkjerne:
Tablettfilmbelegg Sammensetning 2c Tablettkjerne: Tablettfilmbelegg Sammensetning 2d Tablettkjerne: Tablettfilmbelegg Sammensetning 3 a Tablettkjerne: Tablettiflmbelegg Sammensetning 3 b Tablettkjerne: Tablettiflmbelegg Sammensetning 3 c Tablettkjerne: Tablettiflmbelegg Sammensetning 3d Tablettkjerne: Sammensetning 4 Tablettkjerne: Tablettfilmbelegg Sammensetning 5a Tablettkjerne: Tablettfilmbelegg Sammensetning 5b Tablettkjerne: Tablettiflmbelegg
<*>ikke til stede i endelig tablett
De tablettene over fremstilles ved å løse hypromellose eller polyvinylpyrrolidon og polysorbat 20 i renset vann (q.s.), etterfulgt av å spraye løsningen på fluidisert pulver bestående av en blanding av form A og laktosemonohydrat. Det oppnådde granulatet tørkes, siktes og blandes med mikrokrystallinsk cellulose eller med silisifisert mikrokrystallinsk cellulose, krysskarmellosenatrium og eventuelt kolloidal silisiumdioksid. Etter tilsetning av magnesiumstearat komprimeres pulverblandingen til tabletter, etterfulgt av å filmbelegge tablettene med en suspensjon av beleggingspulver, Opadry® II White i renset vann.
I de ovennevnte sammensetningene er mikrokrystallinsk cellulose fortrinnsvis Avicel® PHI 01, krysskarmellosenatrium er fortrinnsvis Ac-Di-Sol®, silisifisert mikrokrystallinsk cellulose er fortrinnsvis Prosolv®HD90, polyvinylpyrrolidon er fortrinnsvis PVP K29-32.
E . In vivo biotilgjengelighetsstudie
In vzvo-biotilgjengeligheten til forbindelsen med formel (I-a) ble studert i hann beagle-hunder.
Formuleringene brukt til oral administrasjon var:
- en PEG-400-løsning av (E)-4-[[4-[[4-(2-cyanoetenyl)-2,6-dimetylfenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril fri base (25 mg/ml) (gruppe I), - en kapsel (størrelse 0, rød topp - rød kropp) inneholdende en blanding bestående av 32,9 mg av forbindelse med formel (I) (dvs. 25 mg baseekvivalent), 300 mg laktose DC
(direkt komprimering), 0,59 mg silisiumdioksid, 0,59 mg natriumlaurylsulfat (gruppe n).
Formuleringene til gruppe II ble administrert oralt ved et dosenivå på 5 mg baseekvivalent/kg. Formuleringene ble fremstilt basert på tidligere bestemte kroppsvekter til dyrene. Den eksakte administrerte dosen ble beregnet ved å bruke kroppsvektene like før dosering, og beløp seg i gjennomsnitt til 5 mg baseekvivalent/kg.
Referanse-PEG-400-formuleringen (gruppe I) ble oralt administrert via magesonde, ved anvendelse av en mageslange ved et daglig volum på 0,2 ml/kg kroppsvekt. Mageslangen ble skylt med 2 ml PEG-400 per hund, etterfulgt av anbringelsen av en 10 ml-spray fylt med luft på mageslangen. Slangen ble fjernet etter en pause på 10 til 15 sekunder.
Referanse-PEG-400-formuleringen (gruppe I) og forbindelsen med formel (I-a) (gruppe II) ble dosert ifølge et kryss-over-design. Den første gruppen med 2 hunder ble dosert med referanseformuleringen til gruppe I på 5 mg ekv/kg (0,2 ml/kg), og den andre gruppen med 2 hunder ble dosert med fumaratsaltformuleringen til gruppe II ved 5 mg baseekv./kg (2 kapsler/hund). Etter en utvaskingsperiode på 14 dager ble den første hundegruppen dosert med fumaratsaltet (gruppe II) og den andre gruppen med referanseformuleringen (gruppe I).
Blodprøver (3 ml på ED TA) ble tatt fra en halsvene 0 (= predose), 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 24, 32, 48, 72 og 96 timer etter dosering på dag 0 og dag 14.
Øyeblikkelig etter blodprøvetaking ble prøvene beskyttet mot lys.
Blodprøver ble sentrifugert ved romtemperatur med 1900 x g i omtrent 10 minutter for å tillate plasmaseparasjon. Plasma ble separert, overført til et annet rør og frosset innen to timer av blodprøvetaking.
Plasmaprøver ble individuelt analysert for (E)-4-[[4-[[4-(2-cyanoetenyl)-2,6-dimetylfenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril ved hjelp av en validert LC-MS/MS-metode.
LC-MS/MS-analyse ble utført på et API-3000-system (Applied Biosystems) som var koplet til et HPLC-system (Agilent).
Individuelle plasmakonsentrasjon-tidsprofiler ble underkastet en ikke-kompartmental farmakokinetisk analyse ved å bruke WinNonlin-software (WinNonlin Release 4.0.1a Enterprise, Pharsight Corporation, Mountain View, California, U.S.A.). Topplasmakonsentrasjoner (Cmax) og tilsvarende topptider (Tmax) ble beregnet. Arealet under plasmakonsentrasjon-tidskurven (AUCo-int) ble beregnet ved å bruke "lineare up/log-down"-trapesregelen. AUCo-oo-en ble beregnet som summen av AUCo-96h og C96h/p, med P, eliminasjonskonstanten, bestemt ved log-lineær regresjon av de endelige plasmakonsentrasjon-tidsdataene. Gjennomsnittlige plasmakonsentrasjoner og gjennomsnittlige farmakokinetiske parametere per formulering ble beregnet.
Gjennomsnittlige plasmakonsentrasjoner og grunnleggende farmakokinetiske parametere for gruppe I og II er gitt i tabell 3.
Tabell 3: Gjennomsnittlige (± S.D) plasmakonsentrasjoner sammen med noen grunnleggende farmakokinetiske parametere for (E)-4-[[4-[[4-(2-cyanoetenyl)-2,6-dimetylfenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril, i hann beagle-hunder etter oral administrasjon av formulering til gruppe I og II, dosert ved 5 mg baseekv/kg.
Basert på AUC-verdiene synes fumaratsaltkapselformuleringene å være bioekvivalente med referanse-PEG-400-løsningen av (E)-4-[[4-[[4-(2-cyanoetenyl)-2,6-dimetylfenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril.
Claims (8)
1. Fast farmasøytisk sammensetning for oral administrasjon omfattende et farmasøytisk akseptabelt bæremiddel og som aktiv bestanddel en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse av formel (I),
et iV-oksid eller en stereokjemisk isomer form derav og ytterligere omfattende et fuktemiddel.
2. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1, hvor forbindelsen av formel (I) er en forbindelse av formel (I-a)
3. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1 eller 2 hvor fuktemiddelet er Tween.
4. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3 omfattende per vekt basert på den totale vekten av sammensetningen a) fra 5 til 50 % av aktiv bestanddel, b) fra 0,01 til 5 % av et fuktemiddel, c) fra 40 til 92 % av et fortynningsmiddel, d) fra 0,1 til 5% av et glidemiddel.
5. Farmasøytisk sammensetning ifølge ethvert av de foregående krav, hvor sammensetningen er i form av en tablett.
6. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 5 som er film-belagt.
7. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 5, som har den følgende sammensetning per vekt basert på den totale vekten av tablettkjernen a) fra 5 til 50 % av aktiv bestanddel, b) fra 0,01 til 5 % av et fuktemiddel, c) fra 40 til 92 % av et fortynningsmiddel, d) fra 0 til 10 % av en polymer, e) fra 2 til 10 % av et desintegrerende middel, f) fra 0,1 til 5 % av et glidemiddel, g) fra 0,1 til 1,5 % av et smøremiddel.
8. Anvendelse av en farmasøytisk sammensetning ifølge ethvert av de foregående krav for fremstilling av et medikament til behandling eller forebygging av HIV-infeksjon.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
MYPI20043578A MY169670A (en) | 2003-09-03 | 2004-09-02 | Combinations of a pyrimidine containing nnrti with rt inhibitors |
PCT/EP2004/052028 WO2005021001A1 (en) | 2003-09-03 | 2004-09-03 | Combinations of a pyrimidine containing nnrti with rt inhibitors |
EP05101447 | 2005-02-25 | ||
PCT/EP2005/054341 WO2006024667A1 (en) | 2004-09-02 | 2005-09-02 | Furamate of 4-( (4-( (4- (2-cyanoethenyl) -2,6-dimethylphenyl)amino)-2-pyrimidinyl)amino)benzonitrile |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20071720L NO20071720L (no) | 2007-04-02 |
NO339788B1 true NO339788B1 (no) | 2017-01-30 |
Family
ID=38091631
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20071720A NO339788B1 (no) | 2004-09-02 | 2007-04-02 | Fumarat av 4-[[4-[[4-(2-cyanoetenyl)-2,6-dimetylfenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US20090215804A1 (no) |
JP (1) | JP4922937B2 (no) |
AT (1) | ATE550074T1 (no) |
BR (1) | BRPI0514861A (no) |
CR (1) | CR9032A (no) |
DK (1) | DK1789139T3 (no) |
EA (1) | EA011036B1 (no) |
ES (1) | ES2384715T3 (no) |
HK (1) | HK1112862A1 (no) |
HR (1) | HRP20120499T1 (no) |
IL (1) | IL181649A0 (no) |
MX (1) | MX2007002594A (no) |
NI (1) | NI200700069A (no) |
NO (1) | NO339788B1 (no) |
SI (1) | SI1789139T1 (no) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2834257C (en) | 2011-04-25 | 2019-03-12 | Hetero Research Foundation | Process for rilpivirine |
KR20220077143A (ko) * | 2019-10-10 | 2022-06-08 | 악셀라 헬스 인크. | 아미노산 엔티티를 포함하는 부피가 감소된 제형물 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003016306A1 (en) * | 2001-08-13 | 2003-02-27 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Hiv inhibiting pyrimidines derivatives |
WO2004016581A1 (en) * | 2002-08-09 | 2004-02-26 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Processes for the preparation of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5498419A (en) * | 1994-06-03 | 1996-03-12 | Pars; Harry G. | Fumarate salt of 4-(diethyl-3-(1-methyloctyl)-7,8,9,10-tetrahydro-6,6,9-trimethyl-6H-dibenzo[b,d]pyran-1-ol, 4-(diethyl-amino) butyric |
MY169670A (en) * | 2003-09-03 | 2019-05-08 | Tibotec Pharm Ltd | Combinations of a pyrimidine containing nnrti with rt inhibitors |
AU2002350719A1 (en) * | 2002-11-29 | 2004-06-23 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pharmaceutical compositions comprising a basic respectively acidic drug compound, a surfactant and a physiologically tolerable water-soluble acid respectively base |
CL2004000192A1 (es) * | 2003-02-07 | 2005-03-18 | Janssen Pharmaceutica Nv | Uso de compuestos derivados de 2-aminopirimidina para preparar un medicamento para la prevencion de una infeccion por vih relaciones sexuales o un contacto intimo en la pareja. |
-
2005
- 2005-09-02 ES ES05779369T patent/ES2384715T3/es active Active
- 2005-09-02 BR BRPI0514861-8A patent/BRPI0514861A/pt not_active Application Discontinuation
- 2005-09-02 US US11/574,452 patent/US20090215804A1/en not_active Abandoned
- 2005-09-02 SI SI200531539T patent/SI1789139T1/sl unknown
- 2005-09-02 AT AT05779369T patent/ATE550074T1/de active
- 2005-09-02 EA EA200700534A patent/EA011036B1/ru unknown
- 2005-09-02 DK DK05779369.7T patent/DK1789139T3/da active
- 2005-09-02 MX MX2007002594A patent/MX2007002594A/es active IP Right Grant
- 2005-09-02 JP JP2007528885A patent/JP4922937B2/ja active Active
-
2007
- 2007-03-01 IL IL181649A patent/IL181649A0/en active IP Right Grant
- 2007-03-01 NI NI200700069A patent/NI200700069A/es unknown
- 2007-03-30 CR CR9032A patent/CR9032A/es not_active Application Discontinuation
- 2007-04-02 NO NO20071720A patent/NO339788B1/no unknown
-
2008
- 2008-02-20 HK HK08101831.3A patent/HK1112862A1/xx unknown
-
2011
- 2011-03-04 US US13/040,465 patent/US20110150996A1/en not_active Abandoned
-
2012
- 2012-06-14 HR HRP20120499TT patent/HRP20120499T1/hr unknown
-
2017
- 2017-12-22 US US15/852,181 patent/US20180116964A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003016306A1 (en) * | 2001-08-13 | 2003-02-27 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Hiv inhibiting pyrimidines derivatives |
WO2004016581A1 (en) * | 2002-08-09 | 2004-02-26 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Processes for the preparation of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20110150996A1 (en) | 2011-06-23 |
CR9032A (es) | 2009-07-30 |
EA011036B1 (ru) | 2008-12-30 |
DK1789139T3 (da) | 2012-07-09 |
JP2008511591A (ja) | 2008-04-17 |
NO20071720L (no) | 2007-04-02 |
US20090215804A1 (en) | 2009-08-27 |
HRP20120499T1 (hr) | 2012-07-31 |
NI200700069A (es) | 2015-12-10 |
IL181649A0 (en) | 2007-07-04 |
JP4922937B2 (ja) | 2012-04-25 |
ES2384715T3 (es) | 2012-07-11 |
MX2007002594A (es) | 2007-04-25 |
SI1789139T1 (sl) | 2012-08-31 |
ATE550074T1 (de) | 2012-04-15 |
US20180116964A1 (en) | 2018-05-03 |
HK1112862A1 (no) | 2008-09-19 |
BRPI0514861A (pt) | 2008-06-24 |
EA200700534A1 (ru) | 2007-08-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7956063B2 (en) | Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile | |
KR101284361B1 (ko) | 4-((4-((4-(2-시아노에텐일)-2,6-디메틸페닐)아미노-2-피리미딘일)아미노)벤조니트릴의 하이드로클로라이드 | |
NO340654B1 (no) | Hydrokloridsaltet av 4-[[4-[[4-(2-cyanoetenyl)-2,6-dimetylfenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril | |
KR20080081358A (ko) | Hiv 인테그라제 억제제의 약동학을 개선하기 위한 방법 | |
US20220008333A1 (en) | Dispersible compositions | |
US8101629B2 (en) | Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile | |
AU2005279157B2 (en) | Fumarate of 4-[[4-[[4- (2-cyanoethenyl) -2,6-dimethylphenyl]amino)-2-pyrimidinyl)amino]benzonitrile | |
US20180116964A1 (en) | Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile | |
CN101068597B (zh) | 4-((4-((4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)氨基)-2-嘧啶基)氨基)苄腈的富马酸盐 | |
NZ553322A (en) | Furamate of 4-( (4-( (4- (2-cyanoethenyl) -2,6-dimethylphenyl)amino)-2-pyrimidinyl)amino)benzonitrile, also named TMC278 | |
NZ553323A (en) | Hydrochloride of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile, also named TMC278 |