KR20220077143A - 아미노산 엔티티를 포함하는 부피가 감소된 제형물 - Google Patents

아미노산 엔티티를 포함하는 부피가 감소된 제형물 Download PDF

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KR20220077143A
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제이슨 레가시
토마스 한론
랄프 야마모토
다니엘 로텐베르크
웨이자 뉴
베냐민 파리나
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악셀라 헬스 인크.
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Abstract

본 개시내용은 수성 현탁액 중 소수성 아미노산 엔티티의 분산을 개선하는 조성물 및 방법을 제공한다. 본 개시내용은 아세틸 수신체, 예를 들어, 카르니틴의 존재 하에 N-아세틸시스테인의 안정성을 개선하는 조성물 및 방법을 추가로 제공한다.

Description

아미노산 엔티티를 포함하는 부피가 감소된 제형물
관련 출원에 대한 상호-참조
본 출원은 미국 특허 가출원 제62/913,515호 및 제62/913,524호에 대해 35 U.S.C. § 119(e) 하에 우선권을 청구하며, 그 개시는 모든 목적을 위해 이의 전문이 본 명세서에 참조로 포함된다.
아미노산 혼합물은 인간 건강 및 질환 치료에 관한 여러 용도를 갖는다. 일부 아미노산은 더 높은 농도로 수성 혼합물에 첨가되는 경우 제한된 용해도 및/또는 분산을 갖는다. 비효율적인/제한된 분산 또는 용해는 수성 현탁액 중 아미노산의 불균일한 분포 및 부분적 용량 전달을 포함하는, 아미노산의 수성 현탁액을 이용하는 문제를 야기할 수 있다. 아미노산의 대용량의 경구 전달이 요망되는 적용에 있어서, 이전의 접근은 아미노산을 분산하기 위해 큰 부피를 사용하였거나, 아미노산의 수화를 촉진하기 위해 분무 건조 또는 분무 코팅을 사용하였다. 이들 접근은 대용량 아미노산 조성물의 제작 및 사용에 비용 및 복잡성을 추가할 수 있다. 상기 문제는 저부피를 갖는 수성 현탁액에 의해 악화될 수 있다. 수성 현탁액 중 아미노산의 용해 및/또는 분산을 개선하기 위한 기법 및 조성물에 대한 필요성이 존재한다.
수화제를 사용하여 수성 현탁액 중 아미노산, 예를 들어, 소수성 아미노산의 분산을 개선하는 방법이 본 명세서에서 제공된다. 본 명세서에 기재되는 바와 같은 수화제의 사용은 작은 부피로 대용량의 아미노산을 전달할 수 있는 조성물을 제작하기 위해 개선된 접근을 제공한다. 이론에 구애받고자 하지 않고, 본 발명은, 부분적으로, 수화제를 포함하는 수성 현탁액, 및 고농도의 아미노산(예를 들어, 소수성 아미노산), 저부피, 및 상기 아미노산(예를 들어, 소수성 아미노산)의 개선된 분산을 갖는 수성 현탁액을 생성하기 위해 상기를 제공하고/하거나 조합하는 방법에 대한 것이다. 이러한 수성 현탁액은 특징, 예컨대 개선된 구감, 맛, 외관, 제조 시간(예를 들어, 구성 시간), 및/또는 전달을 나타내는 성분 아미노산을 균일하게 분포시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 수성 현탁액은 8 온스, 7 온스, 6 온스, 5 온스, 4 온스, 3 온스, 2 온스, 1 온스, 또는 0.5 온스 이하의 부피, 및 적어도 0.7 g/온스, 0.8 g/온스, 0.9 g/온스, 1 g/온스, 1.1 g/온스, 1.2 g/온스, 1.3 g/온스, 1.4 g/온스, 1.5 g/온스, 1.6 g/온스, 1.7 g/온스, 1.8 g/온스, 1.9 g/온스, 2 g/온스, 2.1 g/온스, 2.2 g/온스, 2.3 g/온스, 2.4 g/온스, 2.5 g/온스, 2.6 g/온스, 2.7 g/온스, 2.8 g/온스, 2.9 g/온스, 3 g/온스, 3.5 g/온스, 4 g/온스, 4.5 g/온스, 5 g/온스, 5.5 g/온스, 6 g/온스, 6.5 g/온스, 7 g/온스, 7.5 g/온스, 8 g/온스, 8.5 g/온스, 9 g/온스, 9.5 g/온스, 10 g/온스, 10.5 g/온스, 11 g/온스, 11.5 g/온스, 12 g/온스, 12.5 g/온스, 13 g/온스, 13.5 g/온스, 14 g/온스, 14.5 g/온스, 또는 15 g/온스의 전체 아미노산 농도 또는 적어도 0.05 g/온스, 0.06 g/온스, 0.07 g/온스, 0.08 g/온스, 0.09 g/온스, 0.1 g/온스, 0.2 g/온스, 0.3 g/온스, 0.4 g/온스, 0.5 g/온스, 0.6 g/온스, 0.7 g/온스, 0.8 g/온스, 0.9 g/온스, 1 g/온스, 1.1 g/온스, 1.2 g/온스, 1.3 g/온스, 1.4 g/온스, 1.5 g/온스, 1.6 g/온스, 1.7 g/온스, 1.8 g/온스, 1.9 g/온스, 2 g/온스, 2.2 g/온스, 2.4 g/온스, 2.6 g/온스, 2.8 g/온스, 3 g/온스, 3.2 g/온스, 3.4 g/온스, 3.6 g/온스, 3.8 g/온스, 4 g/온스, 4.2 g/온스, 4.4 g/온스, 4.6 g/온스, 4.8 g/온스, 또는 5 g/온스의 소수성 아미노산 농도를 갖는다. 일부 구현예에서, 수성 현탁액에서 사용하기 위한 수화제는 8 내지 9 또는 2 내지 3의 HLB 값을 갖는다.
따라서, 일 양태에서, 본 발명은 수성 현탁액 중 소수성 아미노산의 분산을 개선하는 방법을 특징으로 하며, 이 방법은 소수성 아미노산 엔티티, 및 수화제를 포함하는 건조 블렌딩 제조물을 제공하는 단계; 및 건조 블렌딩 제조물, 수화제, 및 물을 조합하여 현탁 균일성에 대한 표준을 달성하는 수성 현탁액을 형성함으로써, 수성 현탁액 중 소수성 아미노산의 분산을 개선하는, 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 수성 현탁액을 제작하거나, 제조하거나, 제형화하는 방법을 특징으로 하며, 이 방법은 적어도 하나의 소수성 아미노산 엔티티, 및 수화제를 포함하는 건조 블렌딩 제조물을 제공하는 단계; 및 건조 블렌딩 제조물, 수화제, 및 물을 조합하여 현탁 균일성에 대한 표준을 달성하는 수성 현탁액을 형성함으로써, 수성 현탁액을 제작하거나, 제조하거나, 제형화하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 소수성 아미노산을 포함하는 수성 현탁액의 발포를 감소시키는 방법을 특징으로 하며, 이 방법은 적어도 하나의 소수성 아미노산 엔티티, 및 수화제를 포함하는 건조 블렌딩 제조물을 제공하는 단계; 및 건조 블렌딩 제조물, 수화제, 및 물을 조합하여 현탁 균일성에 대한 표준을 달성하는 수성 현탁액을 형성함으로써, 소수성 아미노산을 포함하는 수성 현탁액의 발포를 감소시키는, 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 수성 현탁액 중 아미노산(예를 들어, 소수성 아미노산)의 용해 속도를 증가시키는 방법을 특징으로 하며, 이 방법은 적어도 하나의 소수성 아미노산 엔티티, 및 수화제를 포함하는 건조 블렌딩 제조물을 제공하는 단계; 및 건조 블렌딩 제조물, 수화제, 및 물을 조합하여 현탁 균일성에 대한 표준을 달성하는 수성 현탁액을 형성함으로써, 수성 현탁액 중 아미노산(예를 들어, 소수성 아미노산)의 용해 속도를 증가시키는, 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 적어도 하나의 소수성 아미노산 엔티티를 포함하는, 다수의 아미노산 엔티티; 수화제; 및 물을 포함하는 수성 현탁액을 특징으로 하며, 여기서 수성 현탁액은 현탁 균일성에 대한 표준을 달성한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 개선된 소수성 아미노산 분산을 갖는 건조 블렌딩 제조물을 제조하는 방법을 특징으로 하며, 이 방법은 적어도 하나의 소수성 아미노산 엔티티 및 수화제를 포함하는 건조 블렌딩 제조물을 제공하는 단계로서, 건조 블렌딩 제조물이 물과 조합되어 수성 현탁액을 형성하는 경우, 수성 현탁액이 현탁 균일성에 대한 표준을 달성함으로써, 개선된 소수성 아미노산 분산을 갖는 건조 블렌딩 제조물을 제조하는, 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 적어도 하나의 소수성 아미노산 엔티티를 포함하는, 다수의 아미노산 엔티티; 및 수화제, 예를 들어, 8 내지 9 또는 2 내지 3의 HLB 값을 갖는, 수화제를 포함하는 건조 블렌딩 제조물을 특징으로 하며, 여기서, 건조 블렌딩 제조물이 물과 조합되어 수성 현탁액을 형성하는 경우, 수성 현탁액은 현탁 균일성에 대한 표준을 달성한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 적어도 하나의 소수성 아미노산 엔티티를 포함하는, 다수의 아미노산 엔티티; 수화제; 및 다수의 아미노산 엔티티 및 수화제를 현탁 균일성에 대한 표준을 달성하는 수성 현탁액으로 조합하기 위한 지침을 포함하는 키트를 특징으로 한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 수성 현탁액의 제공을 유도하는 방법을 특징으로 하며, 이 방법은 적어도 하나의 소수성 아미노산 엔티티, 및 수화제를 포함하는 건조 블렌딩 제조물을 제공하는 단계; 및 건조 블렌딩 제조물, 수화제, 및 물을 조합하여 현탁 균일성에 대한 표준을 달성하는 수성 현탁액을 형성하기 위한 지침을 제공함으로써, 수성 현탁액의 제공을 유도하는, 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 적어도 하나의 소수성 아미노산 엔티티를 포함하는 건조 블렌딩 제조물의 분산을 평가하는 방법을 특징으로 하며, 이 방법은 적어도 하나의 소수성 아미노산 엔티티, 및 수화제를 포함하는 건조 블렌딩 제조물을 제공하는 단계; 건조 블렌딩 제조물, 수화제, 및 물을 조합하여 수성 현탁액을 형성하는 단계; 및 샘플링 지점에서 아미노산 엔티티(예를 들어, 소수성 아미노산 엔티티)의 양에 대한 값(예를 들어, 총 아미노산 엔티티의 중량% 또는 총 혼합물의 중량%)을 획득함으로써 수성 현탁액이 현탁 균일성에 대한 표준(예를 들어, 정부 규제 기구에 의해 또는 표준 산업 관례에 의해 규정된 바와 같음)을 달성하는지를 평가하는 단계, 및 선택적으로 상기 값을 기준 값과 비교함으로써, 건조 블렌딩 제조물의 분산을 평가하는, 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 수성 현탁액은 8 온스, 7 온스, 6 온스, 5 온스, 4 온스, 3 온스, 2 온스, 1 온스, 또는 0.5 온스 이하의 부피, 및 하기 중 하나 또는 둘 모두를 갖는다: i) 적어도 0.7 g/온스, 0.8 g/온스, 0.9 g/온스, 1 g/온스, 1.1 g/온스, 1.2 g/온스, 1.3 g/온스, 1.4 g/온스, 1.5 g/온스, 1.6 g/온스, 1.7 g/온스, 1.8 g/온스, 1.9 g/온스, 2 g/온스, 2.1 g/온스, 2.2 g/온스, 2.3 g/온스, 2.4 g/온스, 2.5 g/온스, 2.6 g/온스, 2.7 g/온스, 2.8 g/온스, 2.9 g/온스, 3 g/온스, 3.5 g/온스, 4 g/온스, 4.5 g/온스, 5 g/온스, 5.5 g/온스, 6 g/온스, 6.5 g/온스, 7 g/온스, 7.5 g/온스, 8 g/온스, 8.5 g/온스, 9 g/온스, 9.5 g/온스, 10 g/온스, 10.5 g/온스, 11 g/온스, 11.5 g/온스, 12 g/온스, 12.5 g/온스, 13 g/온스, 13.5 g/온스, 14 g/온스, 14.5 g/온스, 또는 15 g/온스의 전체 아미노산 농도; 또는 ii) 적어도 0.05 g/온스, 0.06 g/온스, 0.07 g/온스, 0.08 g/온스, 0.09 g/온스, 0.1 g/온스, 0.2 g/온스, 0.3 g/온스, 0.4 g/온스, 0.5 g/온스, 0.6 g/온스, 0.7 g/온스, 0.8 g/온스, 0.9 g/온스, 1 g/온스, 1.1 g/온스, 1.2 g/온스, 1.3 g/온스, 1.4 g/온스, 1.5 g/온스, 1.6 g/온스, 1.7 g/온스, 1.8 g/온스, 1.9 g/온스, 2 g/온스, 2.2 g/온스, 2.4 g/온스, 2.6 g/온스, 2.8 g/온스, 3 g/온스, 3.2 g/온스, 3.4 g/온스, 3.6 g/온스, 3.8 g/온스, 4 g/온스, 4.2 g/온스, 4.4 g/온스, 4.6 g/온스, 4.8 g/온스, 또는 5 g/온스의 소수성 아미노산 농도. 일부 구현예에서, 수화제는 8 내지 9 또는 2 내지 3의 HLB 값을 갖는다. 일부 구현예에서, 수화제는 8 내지 9 또는 2 내지 3의 HLB 값을 가지며, 수성 현탁액은 8 온스, 7 온스, 6 온스, 5 온스, 4 온스, 3 온스, 2 온스, 1 온스, 또는 0.5 온스 이하의 부피, 및 하기 중 하나 또는 둘 모두를 갖는다: i) 적어도 0.7 g/온스, 0.8 g/온스, 0.9 g/온스, 1 g/온스, 1.1 g/온스, 1.2 g/온스, 1.3 g/온스, 1.4 g/온스, 1.5 g/온스, 1.6 g/온스, 1.7 g/온스, 1.8 g/온스, 1.9 g/온스, 2 g/온스, 2.1 g/온스, 2.2 g/온스, 2.3 g/온스, 2.4 g/온스, 2.5 g/온스, 2.6 g/온스, 2.7 g/온스, 2.8 g/온스, 2.9 g/온스, 3 g/온스, 3.5 g/온스, 4 g/온스, 4.5 g/온스, 5 g/온스, 5.5 g/온스, 6 g/온스, 6.5 g/온스, 7 g/온스, 7.5 g/온스, 8 g/온스, 8.5 g/온스, 9 g/온스, 9.5 g/온스, 10 g/온스, 10.5 g/온스, 11 g/온스, 11.5 g/온스, 12 g/온스, 12.5 g/온스, 13 g/온스, 13.5 g/온스, 14 g/온스, 14.5 g/온스, 또는 15 g/온스의 전체 아미노산 농도; 또는 ii) 적어도 0.05 g/온스, 0.06 g/온스, 0.07 g/온스, 0.08 g/온스, 0.09 g/온스, 0.1 g/온스, 0.2 g/온스, 0.3 g/온스, 0.4 g/온스, 0.5 g/온스, 0.6 g/온스, 0.7 g/온스, 0.8 g/온스, 0.9 g/온스, 1 g/온스, 1.1 g/온스, 1.2 g/온스, 1.3 g/온스, 1.4 g/온스, 1.5 g/온스, 1.6 g/온스, 1.7 g/온스, 1.8 g/온스, 1.9 g/온스, 2 g/온스, 2.2 g/온스, 2.4 g/온스, 2.6 g/온스, 2.8 g/온스, 3 g/온스, 3.2 g/온스, 3.4 g/온스, 3.6 g/온스, 3.8 g/온스, 4 g/온스, 4.2 g/온스, 4.4 g/온스, 4.6 g/온스, 4.8 g/온스, 또는 5 g/온스의 소수성 아미노산 농도.
특정 구현예에서, a) 류신 아미노산 엔티티, b) 이소류신 아미노산 엔티티, c) 발린 아미노산 엔티티, d) 아르기닌 아미노산 엔티티, e) 글루타민 아미노산 엔티티, 및 f) N-아세틸시스테인(NAC) 엔티티를 포함하는 건조 블렌드된 조성물이 본 명세서에서 제공되며, 여기서 수화제는 레시틴, 예를 들어, 8 내지 9의 HLB 값을 갖는 레시틴 및/또는 20% 내지 40%의 양친매성 인지질(예를 들어, 포스파티딜콜린), 예를 들어, 알콜렉(Alcolec) 40P 또는 실질적으로 동등한 레시틴이다.
특정 구현예에서, a) 류신 아미노산 엔티티, b) 이소류신 아미노산 엔티티, c) 발린 아미노산 엔티티, d) 히스티딘 아미노산 엔티티, e) 리신 아미노산 엔티티, f) 트레오닌 아미노산 엔티티, g) 오르니틴 아미노산 엔티티, 및 h) 아스파테이트 아미노산 엔티티를 포함하는 건조 블렌드된 조성물이 본 명세서에서 제공되며, 여기서 수화제는 레시틴, 예를 들어, 8 내지 9의 HLB 값을 갖는 레시틴 및/또는 20% 내지 40%의 양친매성 인지질(예를 들어, 포스파티딜콜린), 예를 들어, 알콜렉 40P 또는 실질적으로 동등한 레시틴이다.
추가 구현예에서, 건조 블렌드된 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다. 추가 구현예에서, 건조 블렌드된 조성물은 흡착제, 예를 들어, SiO2를 포함한다.
건조 블렌딩 제조물 중 NAC의 탈아세틸화가 기준 혼합물(예를 들어, NAC의 탈아세틸화를 감소시키는 조건 하에 형성되지 않은 건조 블렌딩 제조물)에서의 탈아세틸화에 비해 감소되는 조건 하에 NAC 및 아세틸 수신체(예를 들어, CAR)를 포함하는 건조 블렌딩 제조물을 형성하는 단계를 포함하는, 아세틸 수신체, 예를 들어, 카르니틴(CAR)의 존재 하에, N-아세틸시스테인(NAC)을 안정화하는 방법이 본 명세서에서 제공된다. 일부 구현예에서, 조건은 건조 블렌딩 제조물 중 흡착제의 혼입을 포함한다. 이론에 구애받고자 하지 않고, 흡착제는 건조 블렌딩 제조물에 존재하는 물에 결합할 수 있어서, 예를 들어, 물이, 예를 들어, CAR 또는 CAR과 연합된 물에 의해, NAC의 탈아세틸화를 촉진하는 것을 방지할 수 있다. NAC의 탈아세틸화를 감소시키는 조건 하에 형성된 건조 블렌딩 제조물은 NAC를 포함하고 탈아세틸화를 감소시키는 조건 하에 형성되지 않은 건조 블렌딩 제조물에 비해 개선된 안정성 및 수명(예를 들어, 보관 기간)을 가질 수 있다.
따라서, 일 양태에서, 본 발명은, 예를 들어, 아세틸 수신체, 예를 들어, CAR의 존재 하에, NAC를 안정화하는 방법을 특징으로 하며, 이 방법은 건조 블렌딩 제조물 중 NAC의 탈아세틸화가 기준 혼합물에서의 탈아세틸화에 비해 감소되도록 하는 조건 하에, NAC 및 CAR을 포함하는 건조 블렌딩 제조물을 형성하는 단계로서, 건조 블렌딩 제조물은 5%(w/w), 4%(w/w), 3%(w/w), 2%(w/w), 1.9%(w/w), 1.8%(w/w), 1.7%(w/w), 1.6%(w/w), 1.5%(w/w), 1.4%(w/w), 1.3%(w/w), 1.2%(w/w), 1.1%(w/w), 1%(w/w), 0.9%(w/w), 0.8%(w/w), 0.7%(w/w), 0.6%(w/w), 0.5%(w/w), 0.4%(w/w), 0.3%(w/w), 0.2%(w/w), 또는 0.1%(w/w) 미만의 물을 포함함으로써, NAC를 안정화하는, 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 아세틸 수신체(예를 들어, (CAR))의 존재 하에 NAC의 탈아세틸화를 감소시키는 방법을 특징으로 하며, 이 방법은 건조 블렌딩 제조물 중 NAC의 탈아세틸화가 기준 혼합물에서의 탈아세틸화에 비해 감소되도록 하는 조건 하에, NAC 및 CAR을 포함하는 건조 블렌딩 제조물을 형성하는 단계로서, 건조 블렌딩 제조물은 5%(w/w), 4%(w/w), 3%(w/w), 2%(w/w), 1.9%(w/w), 1.8%(w/w), 1.7%(w/w), 1.6%(w/w), 1.5%(w/w), 1.4%(w/w), 1.3%(w/w), 1.2%(w/w), 1.1%(w/w), 1%(w/w), 0.9%(w/w), 0.8%(w/w), 0.7%(w/w), 0.6%(w/w), 0.5%(w/w), 0.4%(w/w), 0.3%(w/w), 0.2%(w/w), 또는 0.1%(w/w) 미만의 물을 포함함으로써, 아세틸 수신체(예를 들어, CAR)의 존재 하에 NAC의 탈아세틸화를 감소시키는, 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 NAC 및 아세틸 수신체, 예를 들어, (CAR)를 포함하는 건조 블렌딩 제조물을 제조하는 방법을 특징으로 하며, 이 방법은 건조 블렌딩 제조물 중 NAC의 탈아세틸화가 기준 혼합물에서의 탈아세틸화에 비해 감소되도록 하는 조건 하에, NAC 및 아세틸 수신체, 예를 들어 CAR을 포함하는 건조 블렌딩 제조물을 형성하는 단계로서, 건조 블렌딩 제조물은 5%(w/w), 4%(w/w), 3%(w/w), 2%(w/w), 1.9%(w/w), 1.8%(w/w), 1.7%(w/w), 1.6%(w/w), 1.5%(w/w), 1.4%(w/w), 1.3%(w/w), 1.2%(w/w), 1.1%(w/w), 1%(w/w), 0.9%(w/w), 0.8%(w/w), 0.7%(w/w), 0.6%(w/w), 0.5%(w/w), 0.4%(w/w), 0.3%(w/w), 0.2%(w/w), 또는 0.1%(w/w) 미만의 물을 포함함으로써, NAC 및 아세틸 수신체(예를 들어, CAR)를 포함하는 건조 블렌딩 제조물을 제조하는, 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 건조 블렌딩 제조물 중 NAC의 안정성을 평가하는 방법을 특징으로 하며, 이 방법은 NAC를 포함하는 건조 블렌딩 제조물을 제공하는 단계; 및 예를 들어, 제1 시점 및 제2 시점에, NAC의 수준을 결정하는 단계; 및 선택적으로, NAC 수준을 기준 값, 예를 들어, 혼합물 중 NAC의 원래 수준의 90% 내지 110%인 NAC 값과 비교하는 단계로서, 건조 블렌딩 제조물은 5%(w/w), 4%(w/w), 3%(w/w), 2%(w/w), 1.9%(w/w), 1.8%(w/w), 1.7%(w/w), 1.6%(w/w), 1.5%(w/w), 1.4%(w/w), 1.3%(w/w), 1.2%(w/w), 1.1%(w/w), 1%(w/w), 0.9%(w/w), 0.8%(w/w), 0.7%(w/w), 0.6%(w/w), 0.5%(w/w), 0.4%(w/w), 0.3%(w/w), 0.2%(w/w), 또는 0.1%(w/w) 미만의 물을 포함함으로써, 건조 블렌딩 제조물 중 NAC의 안정성을 평가하는, 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 NAC를 사전-처리하는 방법을 특징으로 하며, 이 방법은 NAC 및 흡착제의 혼합물을 제공함으로써 NAC를 사전-처리하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 CAR을 사전-처리하는 방법을 특징으로 하며, 이 방법은 CAR 및 흡착제의 혼합물을 제공함으로써, CAR을 사전-처리하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 NAC; 아세틸 수신체(예를 들어, CAR); 및 흡착제(예를 들어, SiO2)를 포함하는 건조 블렌딩 제조물을 특징으로 하며, 여기서 건조 블렌딩 제조물은 5%(w/w), 4%(w/w), 3%(w/w), 2%(w/w), 1.9%(w/w), 1.8%(w/w), 1.7%(w/w), 1.6%(w/w), 1.5%(w/w), 1.4%(w/w), 1.3%(w/w), 1.2%(w/w), 1.1%(w/w), 1%(w/w), 0.9%(w/w), 0.8%(w/w), 0.7%(w/w), 0.6%(w/w), 0.5%(w/w), 0.4%(w/w), 0.3%(w/w), 0.2%(w/w), 또는 0.1%(w/w) 미만의 물을 포함하며, 흡착제(예를 들어, SiO2)는 적어도 0.05%, 0.075%, 0.1%, 0.125%, 0.15%, 0.175%, 0.2%, 0.225%, 0.25%, 0.275%, 0.3%, 0.325%, 0.35%, 0.4%, 0.425%, 0.45%, 0.475%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1%, 1.5%, 2%, 2.5%, 3%, 3.5%, 4%, 4.5%, 또는 5%, 예를 들어, 적어도 0.3%(및 선택적으로 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1.5%, 1%, 0.9%, 0.8%, 0.7%, 0.6%, 0.575%, 0.55%, 0.525%, 0.5%, 0.475%, 0.45%, 0.425%, 0.4%, 0.375%, 0.35%, 또는 0.325% 미만)의 중량 백분율(w/w)로 존재한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 NAC 및 흡착제(예를 들어, SiO2)를 포함하는 혼합물, 예를 들어, 건조 블렌딩 제조물을 특징으로 하며, 여기서 혼합물, 예를 들어, 건조 블렌딩 제조물은 5%(w/w), 4%(w/w), 3%(w/w), 2%(w/w), 1.9%(w/w), 1.8%(w/w), 1.7%(w/w), 1.6%(w/w), 1.5%(w/w), 1.4%(w/w), 1.3%(w/w), 1.2%(w/w), 1.1%(w/w), 1%(w/w), 0.9%(w/w), 0.8%(w/w), 0.7%(w/w), 0.6%(w/w), 0.5%(w/w), 0.4%(w/w), 0.3%(w/w), 0.2%(w/w), 또는 0.1%(w/w) 미만의 물을 포함하고, 흡착제(예를 들어, SiO2)는 적어도 1%, 1.5%, 2%, 2.5%, 3%, 3.5%, 4%, 4.5%, 5%, 5.5%, 6%, 6.1%, 6.2%, 6.3%, 6.4%, 6.5%, 6.6%, 6.7%, 6.8%, 6.9%, 7%, 7.5%, 8%, 8.5%, 9%, 9.5%, 또는 10%(및 선택적으로 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 또는 6.5% 미만)의 중량 백분율(w/w)로 존재한다. 일부 구현예에서, 혼합물은 NAC 이외의 다른 아미노산 엔티티를 포함하지 않는다. 일부 구현예에서, 혼합물은 건조 블렌딩 제조물이다. 일부 구현예에서, 혼합물, 예를 들어, 건조 블렌딩 제조물은 CAR을 포함하지 않는다.
추가 구현예에서, 건조 블렌딩 제조물은 a) 류신(L)-아미노산 엔티티, b) 아르기닌(R)-아미노산 엔티티, 및/또는 c) 글루타민(Q)-아미노산 엔티티를 포함할 수 있다.
추가 구현예에서, 건조 블렌딩 제조물은 a) 류신(L)-아미노산 엔티티, b) 아르기닌(R)-아미노산 엔티티, 및 c) 글루타민(Q)-아미노산 엔티티를 포함할 수 있다.
추가 구현예에서, 건조 블렌딩 제조물은 a) 류신(L)-아미노산 엔티티, b) 아르기닌(R)-아미노산 엔티티, c) 글루타민(Q)-아미노산 엔티티, d) 시트룰린 아미노산 엔티티, e) 세린(S)-아미노산 엔티티, f) 발린(V)-아미노산 엔티티, g) 히스티딘(H)-아미노산 엔티티, 및 h) 리신(K)-아미노산 엔티티를 포함할 수 있다.
추가 구현예에서, 건조 블렌딩 제조물은 a) 류신(L)-아미노산 엔티티, b) 아르기닌(R)-아미노산 엔티티, c) 글루타민(Q)-아미노산 엔티티, d) 이소류신(I)-아미노산 엔티티, 및 e) 세린(S)-아미노산 엔티티를 포함할 수 있다.
임의의 상기 방법 또는 조성물의 추가적인 특징은 하기 번호를 매긴 구현예 중 하나 이상을 포함한다.
당업자는 본 명세서에서 기재된 본 발명의 구체적 구현예의 여러 동등물을 일상적 실험만을 사용하여 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 동등물은 하기 번호를 매긴 구현예에 의해 포괄되는 것으로 의도된다.
본 명세서에서 언급되는 모든 공보, 특허 출원, 특허, 및 다른 참고문헌(예를 들어, 서열 데이터베이스 참조 번호)은 이의 전문이 참조로 포함된다.
번호를 매긴 구현예
1. 하기 단계를 포함하는, 수성 현탁액 중 소수성 아미노산의 분산을 개선하는 방법:
소수성 아미노산 엔티티, 및 수화제를 포함하는 건조 블렌딩 제조물을 제공하는 단계; 및
건조 블렌딩 제조물, 수화제, 및 물을 조합하여 현탁 균일성에 대한 표준을 달성하는 수성 현탁액을 형성하는 단계로서,
수성 현탁액은 8 온스, 7 온스, 6 온스, 5 온스, 4 온스, 3 온스, 2 온스, 1 온스, 또는 0.5 온스 이하의 부피, 및 하기:
i) 적어도 0.7 g/온스, 0.8 g/온스, 0.9 g/온스, 1 g/온스, 1.1 g/온스, 1.2 g/온스, 1.3 g/온스, 1.4 g/온스, 1.5 g/온스, 1.6 g/온스, 1.7 g/온스, 1.8 g/온스, 1.9 g/온스, 2 g/온스, 2.1 g/온스, 2.2 g/온스, 2.3 g/온스, 2.4 g/온스, 2.5 g/온스, 2.6 g/온스, 2.7 g/온스, 2.8 g/온스, 2.9 g/온스, 3 g/온스, 3.5 g/온스, 4 g/온스, 4.5 g/온스, 5 g/온스, 5.5 g/온스, 6 g/온스, 6.5 g/온스, 7 g/온스, 7.5 g/온스, 8 g/온스, 8.5 g/온스, 9 g/온스, 9.5 g/온스, 10 g/온스, 10.5 g/온스, 11 g/온스, 11.5 g/온스, 12 g/온스, 12.5 g/온스, 13 g/온스, 13.5 g/온스, 14 g/온스, 14.5 g/온스, 또는 15 g/온스의 전체 아미노산 농도; 또는
ii) 적어도 0.05 g/온스, 0.06 g/온스, 0.07 g/온스, 0.08 g/온스, 0.09 g/온스, 0.1 g/온스, 0.2 g/온스, 0.3 g/온스, 0.4 g/온스, 0.5 g/온스, 0.6 g/온스, 0.7 g/온스, 0.8 g/온스, 0.9 g/온스, 1 g/온스, 1.1 g/온스, 1.2 g/온스, 1.3 g/온스, 1.4 g/온스, 1.5 g/온스, 1.6 g/온스, 1.7 g/온스, 1.8 g/온스, 1.9 g/온스, 2 g/온스, 2.2 g/온스, 2.4 g/온스, 2.6 g/온스, 2.8 g/온스, 3 g/온스, 3.2 g/온스, 3.4 g/온스, 3.6 g/온스, 3.8 g/온스, 4 g/온스, 4.2 g/온스, 4.4 g/온스, 4.6 g/온스, 4.8 g/온스, 또는 5 g/온스의 소수성 아미노산 농도
중 하나 또는 둘 모두를 가짐으로써, 수성 현탁액 중 소수성 아미노산의 분산을 개선하는, 단계.
2. 하기 단계를 포함하는, 수성 현탁액 중 소수성 아미노산의 분산을 개선하는 방법:
적어도 하나의 소수성 아미노산 엔티티, 및 8 내지 9 또는 2 내지 3의 HLB 값을 갖는 수화제를 포함하는 건조 블렌딩 제조물을 제공하는 단계; 및
건조 블렌딩 제조물, 수화제, 및 물을 조합하여 현탁 균일성에 대한 표준을 달성하는 수성 현탁액을 형성함으로써, 수성 현탁액 중 소수성 아미노산의 분산을 개선하는, 단계.
3. 하기 단계를 포함하는, 수성 현탁액을 제작, 제조, 또는 제형화하는 방법:
적어도 하나의 소수성 아미노산 엔티티, 및 수화제를 포함하는 건조 블렌딩 제조물을 제공하는 단계; 및
건조 블렌딩 제조물, 수화제, 및 물을 조합하여 현탁 균일성에 대한 표준을 달성하는 수성 현탁액을 형성하는 단계로서,
수성 현탁액은 8 온스, 7 온스, 6 온스, 5 온스, 4 온스, 3 온스, 2 온스, 1 온스, 또는 0.5 온스 이하의 부피, 및 하기:
i) 적어도 0.7 g/온스, 0.8 g/온스, 0.9 g/온스, 1 g/온스, 1.1 g/온스, 1.2 g/온스, 1.3 g/온스, 1.4 g/온스, 1.5 g/온스, 1.6 g/온스, 1.7 g/온스, 1.8 g/온스, 1.9 g/온스, 2 g/온스, 2.1 g/온스, 2.2 g/온스, 2.3 g/온스, 2.4 g/온스, 2.5 g/온스, 2.6 g/온스, 2.7 g/온스, 2.8 g/온스, 2.9 g/온스, 3 g/온스, 3.5 g/온스, 4 g/온스, 4.5 g/온스, 5 g/온스, 5.5 g/온스, 6 g/온스, 6.5 g/온스, 7 g/온스, 7.5 g/온스, 8 g/온스, 8.5 g/온스, 9 g/온스, 9.5 g/온스, 10 g/온스, 10.5 g/온스, 11 g/온스, 11.5 g/온스, 12 g/온스, 12.5 g/온스, 13 g/온스, 13.5 g/온스, 14 g/온스, 14.5 g/온스, 또는 15 g/온스의 전체 아미노산 농도; 또는
ii) 적어도 0.05 g/온스, 0.06 g/온스, 0.07 g/온스, 0.08 g/온스, 0.09 g/온스, 0.1 g/온스, 0.2 g/온스, 0.3 g/온스, 0.4 g/온스, 0.5 g/온스, 0.6 g/온스, 0.7 g/온스, 0.8 g/온스, 0.9 g/온스, 1 g/온스, 1.1 g/온스, 1.2 g/온스, 1.3 g/온스, 1.4 g/온스, 1.5 g/온스, 1.6 g/온스, 1.7 g/온스, 1.8 g/온스, 1.9 g/온스, 2 g/온스, 2.2 g/온스, 2.4 g/온스, 2.6 g/온스, 2.8 g/온스, 3 g/온스, 3.2 g/온스, 3.4 g/온스, 3.6 g/온스, 3.8 g/온스, 4 g/온스, 4.2 g/온스, 4.4 g/온스, 4.6 g/온스, 4.8 g/온스, 또는 5 g/온스의 소수성 아미노산 농도
중 하나 또는 둘 모두를 가짐으로써, 수성 현탁액을 제작하거나, 제조하거나, 제형화하는, 단계.
4. 하기 단계를 포함하는, 수성 현탁액을 제작, 제조, 또는 제형화하는 방법:
적어도 하나의 소수성 아미노산 엔티티, 및 8 내지 9 또는 2 내지 3의 HLB 값을 갖는 수화제를 포함하는 건조 블렌딩 제조물을 제공하는 단계; 및
건조 블렌딩 제조물, 수화제, 및 물을 조합하여 현탁 균일성에 대한 표준을 달성하는 수성 현탁액을 형성함으로써, 수성 현탁액을 제작하거나, 제조하거나, 제형화하는, 단계.
5. 하기 단계를 포함하는, 소수성 아미노산을 포함하는 수성 현탁액의 발포를 감소시키는 방법:
적어도 하나의 소수성 아미노산 엔티티, 및 수화제를 포함하는 건조 블렌딩 제조물을 제공하는 단계; 및
건조 블렌딩 제조물, 수화제, 및 물을 조합하여 현탁 균일성에 대한 표준을 달성하는 수성 현탁액을 형성하는 단계로서,
수성 현탁액은 8 온스, 7 온스, 6 온스, 5 온스, 4 온스, 3 온스, 2 온스, 1 온스, 또는 0.5 온스 이하의 부피, 및 하기:
i) 적어도 0.7 g/온스, 0.8 g/온스, 0.9 g/온스, 1 g/온스, 1.1 g/온스, 1.2 g/온스, 1.3 g/온스, 1.4 g/온스, 1.5 g/온스, 1.6 g/온스, 1.7 g/온스, 1.8 g/온스, 1.9 g/온스, 2 g/온스, 2.1 g/온스, 2.2 g/온스, 2.3 g/온스, 2.4 g/온스, 2.5 g/온스, 2.6 g/온스, 2.7 g/온스, 2.8 g/온스, 2.9 g/온스, 3 g/온스, 3.5 g/온스, 4 g/온스, 4.5 g/온스, 5 g/온스, 5.5 g/온스, 6 g/온스, 6.5 g/온스, 7 g/온스, 7.5 g/온스, 8 g/온스, 8.5 g/온스, 9 g/온스, 9.5 g/온스, 10 g/온스, 10.5 g/온스, 11 g/온스, 11.5 g/온스, 12 g/온스, 12.5 g/온스, 13 g/온스, 13.5 g/온스, 14 g/온스, 14.5 g/온스, 또는 15 g/온스의 전체 아미노산 농도; 또는
ii) 적어도 0.05 g/온스, 0.06 g/온스, 0.07 g/온스, 0.08 g/온스, 0.09 g/온스, 0.1 g/온스, 0.2 g/온스, 0.3 g/온스, 0.4 g/온스, 0.5 g/온스, 0.6 g/온스, 0.7 g/온스, 0.8 g/온스, 0.9 g/온스, 1 g/온스, 1.1 g/온스, 1.2 g/온스, 1.3 g/온스, 1.4 g/온스, 1.5 g/온스, 1.6 g/온스, 1.7 g/온스, 1.8 g/온스, 1.9 g/온스, 2 g/온스, 2.2 g/온스, 2.4 g/온스, 2.6 g/온스, 2.8 g/온스, 3 g/온스, 3.2 g/온스, 3.4 g/온스, 3.6 g/온스, 3.8 g/온스, 4 g/온스, 4.2 g/온스, 4.4 g/온스, 4.6 g/온스, 4.8 g/온스, 또는 5 g/온스의 소수성 아미노산 농도,
중 하나 또는 둘 모두를 가짐으로써, 소수성 아미노산을 포함하는 수성 현탁액의 발포를 감소시키는, 단계.
6. 하기 단계를 포함하는, 소수성 아미노산을 포함하는 수성 현탁액의 발포를 감소시키는 방법:
적어도 하나의 소수성 아미노산 엔티티, 및 8 내지 9 또는 2 내지 3의 HLB 값을 갖는 수화제를 포함하는 건조 블렌딩 제조물을 제공하는 단계; 및
건조 블렌딩 제조물, 수화제, 및 물을 조합하여 현탁 균일성에 대한 표준을 달성하는 수성 현탁액을 형성함으로써, 소수성 아미노산을 포함하는 수성 현탁액의 발포를 감소시키는, 단계.
7. 하기 단계를 포함하는, 수성 현탁액 중 아미노산(예를 들어, 소수성 아미노산)의 용해 속도를 증가시키는 방법:
적어도 하나의 소수성 아미노산 엔티티, 및 수화제를 포함하는 건조 블렌딩 제조물을 제공하는 단계; 및
건조 블렌딩 제조물, 수화제, 및 물을 조합하여 현탁 균일성에 대한 표준을 달성하는 수성 현탁액을 형성하는 단계로서,
여기서 수성 현탁액은 8 온스, 7 온스, 6 온스, 5 온스, 4 온스, 3 온스, 2 온스, 1 온스, 또는 0.5 온스 이하의 부피, 및 하기:
i) 적어도 0.7 g/온스, 0.8 g/온스, 0.9 g/온스, 1 g/온스, 1.1 g/온스, 1.2 g/온스, 1.3 g/온스, 1.4 g/온스, 1.5 g/온스, 1.6 g/온스, 1.7 g/온스, 1.8 g/온스, 1.9 g/온스, 2 g/온스, 2.1 g/온스, 2.2 g/온스, 2.3 g/온스, 2.4 g/온스, 2.5 g/온스, 2.6 g/온스, 2.7 g/온스, 2.8 g/온스, 2.9 g/온스, 3 g/온스, 3.5 g/온스, 4 g/온스, 4.5 g/온스, 5 g/온스, 5.5 g/온스, 6 g/온스, 6.5 g/온스, 7 g/온스, 7.5 g/온스, 8 g/온스, 8.5 g/온스, 9 g/온스, 9.5 g/온스, 10 g/온스, 10.5 g/온스, 11 g/온스, 11.5 g/온스, 12 g/온스, 12.5 g/온스, 13 g/온스, 13.5 g/온스, 14 g/온스, 14.5 g/온스, 또는 15 g/온스의 전체 아미노산 농도; 또는
ii) 적어도 0.05 g/온스, 0.06 g/온스, 0.07 g/온스, 0.08 g/온스, 0.09 g/온스, 0.1 g/온스, 0.2 g/온스, 0.3 g/온스, 0.4 g/온스, 0.5 g/온스, 0.6 g/온스, 0.7 g/온스, 0.8 g/온스, 0.9 g/온스, 1 g/온스, 1.1 g/온스, 1.2 g/온스, 1.3 g/온스, 1.4 g/온스, 1.5 g/온스, 1.6 g/온스, 1.7 g/온스, 1.8 g/온스, 1.9 g/온스, 2 g/온스, 2.2 g/온스, 2.4 g/온스, 2.6 g/온스, 2.8 g/온스, 3 g/온스, 3.2 g/온스, 3.4 g/온스, 3.6 g/온스, 3.8 g/온스, 4 g/온스, 4.2 g/온스, 4.4 g/온스, 4.6 g/온스, 4.8 g/온스, 또는 5 g/온스의 소수성 아미노산 농도,
중 하나 또는 둘 모두를 가짐으로써, 수성 현탁액 중 아미노산(예를 들어, 소수성 아미노산)의 용해 속도를 증가시키는, 단계.
8. 하기 단계를 포함하는, 수성 현탁액 중 아미노산(예를 들어, 소수성 아미노산)의 용해 속도를 증가시키는 방법:
적어도 하나의 소수성 아미노산 엔티티, 및 8 내지 9 또는 2 내지 3의 HLB 값을 갖는 수화제를 포함하는 건조 블렌딩 제조물을 제공하는 단계; 및
건조 블렌딩 제조물, 수화제, 및 물을 조합하여 현탁 균일성에 대한 표준을 달성하는 수성 현탁액을 형성함으로써, 수성 현탁액 중 아미노산(예를 들어, 소수성 아미노산)의 용해 속도를 증가시키는, 단계.
9. 수성 현탁액으로서:
적어도 하나의 소수성 아미노산 엔티티를 포함하는, 다수의 아미노산 엔티티;
수화제; 및
물,
을 포함하며, 현탁 균일성에 대한 표준을 달성하고,
8 온스, 7 온스, 6 온스, 5 온스, 4 온스, 3 온스, 2 온스, 1 온스, 또는 0.5 온스 이하의 부피, 및 하기 중 하나 또는 둘 모두를 갖는, 수성 현탁액:
i) 적어도 0.7 g/온스, 0.8 g/온스, 0.9 g/온스, 1 g/온스, 1.1 g/온스, 1.2 g/온스, 1.3 g/온스, 1.4 g/온스, 1.5 g/온스, 1.6 g/온스, 1.7 g/온스, 1.8 g/온스, 1.9 g/온스, 2 g/온스, 2.1 g/온스, 2.2 g/온스, 2.3 g/온스, 2.4 g/온스, 2.5 g/온스, 2.6 g/온스, 2.7 g/온스, 2.8 g/온스, 2.9 g/온스, 3 g/온스, 3.5 g/온스, 4 g/온스, 4.5 g/온스, 5 g/온스, 5.5 g/온스, 6 g/온스, 6.5 g/온스, 7 g/온스, 7.5 g/온스, 8 g/온스, 8.5 g/온스, 9 g/온스, 9.5 g/온스, 10 g/온스, 10.5 g/온스, 11 g/온스, 11.5 g/온스, 12 g/온스, 12.5 g/온스, 13 g/온스, 13.5 g/온스, 14 g/온스, 14.5 g/온스, 또는 15 g/온스의 전체 아미노산 농도; 또는
ii) 적어도 0.05 g/온스, 0.06 g/온스, 0.07 g/온스, 0.08 g/온스, 0.09 g/온스, 0.1 g/온스, 0.2 g/온스, 0.3 g/온스, 0.4 g/온스, 0.5 g/온스, 0.6 g/온스, 0.7 g/온스, 0.8 g/온스, 0.9 g/온스, 1 g/온스, 1.1 g/온스, 1.2 g/온스, 1.3 g/온스, 1.4 g/온스, 1.5 g/온스, 1.6 g/온스, 1.7 g/온스, 1.8 g/온스, 1.9 g/온스, 2 g/온스, 2.2 g/온스, 2.4 g/온스, 2.6 g/온스, 2.8 g/온스, 3 g/온스, 3.2 g/온스, 3.4 g/온스, 3.6 g/온스, 3.8 g/온스, 4 g/온스, 4.2 g/온스, 4.4 g/온스, 4.6 g/온스, 4.8의 소수성 아미노산 농도, 또는 5 g/온스의 소수성 아미노산 농도.
10. 수성 현탁액으로서,
적어도 하나의 소수성 아미노산 엔티티를 포함하는, 다수의 아미노산 엔티티;
8 내지 9 또는 2 내지 3의 HLB 값을 갖는 수화제; 및
물,
을 포함하며, 현탁 균일성에 대한 표준을 달성하는, 수성 현탁액.
11. 하기 단계를 포함하는, 개선된 소수성 아미노산 분산을 갖는 건조 블렌딩 제조물을 제조하는 방법:
적어도 하나의 소수성 아미노산 엔티티 및 수화제를 포함하는 건조 블렌딩 제조물을 제공하는 단계로서,
건조 블렌딩 제조물이 물과 조합되어 8 온스, 7 온스, 6 온스, 5 온스, 4 온스, 3 온스, 2 온스, 1 온스, 또는 0.5 온스 이하의 부피 및 하기:
i) 적어도 0.7 g/온스, 0.8 g/온스, 0.9 g/온스, 1 g/온스, 1.1 g/온스, 1.2 g/온스, 1.3 g/온스, 1.4 g/온스, 1.5 g/온스, 1.6 g/온스, 1.7 g/온스, 1.8 g/온스, 1.9 g/온스, 2 g/온스, 2.1 g/온스, 2.2 g/온스, 2.3 g/온스, 2.4 g/온스, 2.5 g/온스, 2.6 g/온스, 2.7 g/온스, 2.8 g/온스, 2.9 g/온스, 3 g/온스, 3.5 g/온스, 4 g/온스, 4.5 g/온스, 5 g/온스, 5.5 g/온스, 6 g/온스, 6.5 g/온스, 7 g/온스, 7.5 g/온스, 8 g/온스, 8.5 g/온스, 9 g/온스, 9.5 g/온스, 10 g/온스, 10.5 g/온스, 11 g/온스, 11.5 g/온스, 12 g/온스, 12.5 g/온스, 13 g/온스, 13.5 g/온스, 14 g/온스, 14.5 g/온스, 또는 15 g/온스의 전체 아미노산 농도; 또는
ii) 적어도 0.05 g/온스, 0.06 g/온스, 0.07 g/온스, 0.08 g/온스, 0.09 g/온스, 0.1 g/온스, 0.2 g/온스, 0.3 g/온스, 0.4 g/온스, 0.5 g/온스, 0.6 g/온스, 0.7 g/온스, 0.8 g/온스, 0.9 g/온스, 1 g/온스, 1.1 g/온스, 1.2 g/온스, 1.3 g/온스, 1.4 g/온스, 1.5 g/온스, 1.6 g/온스, 1.7 g/온스, 1.8 g/온스, 1.9 g/온스, 2 g/온스, 2.2 g/온스, 2.4 g/온스, 2.6 g/온스, 2.8 g/온스, 3 g/온스, 3.2 g/온스, 3.4 g/온스, 3.6 g/온스, 3.8 g/온스, 4 g/온스, 4.2 g/온스, 4.4 g/온스, 4.6 g/온스, 4.8 g/온스, 또는 5 g/온스의 소수성 아미노산 농도,
중 하나 또는 둘 모두를 갖는 수성 현탁액을 형성하는 경우, 수성 현탁액은 현탁 균일성에 대한 표준을 달성함으로써, 개선된 소수성 아미노산 분산을 갖는 건조 블렌딩 제조물을 제조하는, 단계.
12. 하기 단계를 포함하는, 개선된 소수성 아미노산 분산을 갖는 건조 블렌딩 제조물을 제조하는 방법:
적어도 하나의 소수성 아미노산 엔티티 및 8 내지 9 또는 2 내지 3의 HLB 값을 갖는 수화제를 포함하는 건조 블렌딩 제조물을 제공하는 단계로서,
건조 블렌딩 제조물이 물과 조합되어 수성 현탁액을 형성하는 경우, 수성 현탁액은 현탁 균일성에 대한 표준을 달성함으로써, 개선된 소수성 아미노산 분산을 갖는 건조 블렌딩 제조물을 제조하는, 단계.
13. 건조 블렌딩 제조물로서,
적어도 하나의 소수성 아미노산 엔티티를 포함하는, 다수의 아미노산 엔티티; 및
8 내지 9 또는 2 내지 3의 HLB 값을 갖는 수화제,
를 포함하며, 물과 조합되는 경우 수성 현탁액을 형성하며, 수성 현탁액은 현탁 균일성에 대한 표준을 달성하는, 건조 블렌딩 제조물.
14. 건조 블렌딩 제조물로서,
적어도 하나의 소수성 아미노산 엔티티를 포함하는, 다수의 아미노산 엔티티; 및
8 내지 9 또는 2 내지 3의 HLB 값을 갖는 수화제,
를 포함하며, 건조 블렌딩 제조물이 물과 조합되는 경우 8 온스, 7 온스, 6 온스, 5 온스, 4 온스, 3 온스, 2 온스, 1 온스, 또는 0.5 온스 이하의 부피 및 하기:
i) 적어도 0.7 g/온스, 0.8 g/온스, 0.9 g/온스, 1 g/온스, 1.1 g/온스, 1.2 g/온스, 1.3 g/온스, 1.4 g/온스, 1.5 g/온스, 1.6 g/온스, 1.7 g/온스, 1.8 g/온스, 1.9 g/온스, 2 g/온스, 2.1 g/온스, 2.2 g/온스, 2.3 g/온스, 2.4 g/온스, 2.5 g/온스, 2.6 g/온스, 2.7 g/온스, 2.8 g/온스, 2.9 g/온스, 3 g/온스, 3.5 g/온스, 4 g/온스, 4.5 g/온스, 5 g/온스, 5.5 g/온스, 6 g/온스, 6.5 g/온스, 7 g/온스, 7.5 g/온스, 8 g/온스, 8.5 g/온스, 9 g/온스, 9.5 g/온스, 10 g/온스, 10.5 g/온스, 11 g/온스, 11.5 g/온스, 12 g/온스, 12.5 g/온스, 13 g/온스, 13.5 g/온스, 14 g/온스, 14.5 g/온스, 또는 15 g/온스의 전체 아미노산 농도; 또는
ii) 적어도 0.05 g/온스, 0.06 g/온스, 0.07 g/온스, 0.08 g/온스, 0.09 g/온스, 0.1 g/온스, 0.2 g/온스, 0.3 g/온스, 0.4 g/온스, 0.5 g/온스, 0.6 g/온스, 0.7 g/온스, 0.8 g/온스, 0.9 g/온스, 1 g/온스, 1.1 g/온스, 1.2 g/온스, 1.3 g/온스, 1.4 g/온스, 1.5 g/온스, 1.6 g/온스, 1.7 g/온스, 1.8 g/온스, 1.9 g/온스, 2 g/온스, 2.2 g/온스, 2.4 g/온스, 2.6 g/온스, 2.8 g/온스, 3 g/온스, 3.2 g/온스, 3.4 g/온스, 3.6 g/온스, 3.8 g/온스, 4 g/온스, 4.2 g/온스, 4.4 g/온스, 4.6 g/온스, 4.8 g/온스, 또는 5 g/온스의 소수성 아미노산 농도,
중 하나 또는 둘 모두를 갖는 수성 현탁액을 형성하고, 수성 현탁액은 현탁 균일성에 대한 표준을 달성하는, 건조 블렌딩 제조물.
15. 키트로서,
적어도 하나의 소수성 아미노산 엔티티를 포함하는, 다수의 아미노산 엔티티;
수화제; 및
다수의 아미노산 엔티티 및 수화제를 현탁 균일성에 대한 표준을 달성하는 수성 현탁액으로 조합하기 위한 지침,
을 포함하며, 수성 현탁액은 8 온스, 7 온스, 6 온스, 5 온스, 4 온스, 3 온스, 2 온스, 1 온스, 또는 0.5 온스 이하의 부피, 및 하기 중 하나 또는 둘 모두를 갖는, 키트:
i) 적어도 0.7 g/온스, 0.8 g/온스, 0.9 g/온스, 1 g/온스, 1.1 g/온스, 1.2 g/온스, 1.3 g/온스, 1.4 g/온스, 1.5 g/온스, 1.6 g/온스, 1.7 g/온스, 1.8 g/온스, 1.9 g/온스, 2 g/온스, 2.1 g/온스, 2.2 g/온스, 2.3 g/온스, 2.4 g/온스, 2.5 g/온스, 2.6 g/온스, 2.7 g/온스, 2.8 g/온스, 2.9 g/온스, 3 g/온스, 3.5 g/온스, 4 g/온스, 4.5 g/온스, 5 g/온스, 5.5 g/온스, 6 g/온스, 6.5 g/온스, 7 g/온스, 7.5 g/온스, 8 g/온스, 8.5 g/온스, 9 g/온스, 9.5 g/온스, 10 g/온스, 10.5 g/온스, 11 g/온스, 11.5 g/온스, 12 g/온스, 12.5 g/온스, 13 g/온스, 13.5 g/온스, 14 g/온스, 14.5 g/온스, 또는 15 g/온스의 전체 아미노산 농도; 또는
ii) 적어도 0.05 g/온스, 0.06 g/온스, 0.07 g/온스, 0.08 g/온스, 0.09 g/온스, 0.1 g/온스, 0.2 g/온스, 0.3 g/온스, 0.4 g/온스, 0.5 g/온스, 0.6 g/온스, 0.7 g/온스, 0.8 g/온스, 0.9 g/온스, 1 g/온스, 1.1 g/온스, 1.2 g/온스, 1.3 g/온스, 1.4 g/온스, 1.5 g/온스, 1.6 g/온스, 1.7 g/온스, 1.8 g/온스, 1.9 g/온스, 2 g/온스, 2.2 g/온스, 2.4 g/온스, 2.6 g/온스, 2.8 g/온스, 3 g/온스, 3.2 g/온스, 3.4 g/온스, 3.6 g/온스, 3.8 g/온스, 4 g/온스, 4.2 g/온스, 4.4 g/온스, 4.6 g/온스, 4.8 g/온스, 또는 5 g/온스의 소수성 아미노산 농도.
16. 하기를 포함하는 키트:
적어도 하나의 소수성 아미노산 엔티티를 포함하는, 다수의 아미노산 엔티티;
8 내지 9 또는 2 내지 3의 HLB 값을 갖는 수화제; 및
다수의 아미노산 엔티티 및 수화제를 현탁 균일성에 대한 표준을 달성하는 수성 현탁액으로 조합하기 위한 지침.
17. 하기 단계를 포함하는, 수성 현탁액의 제공을 유도하는 방법:
적어도 하나의 소수성 아미노산 엔티티, 및 수화제를 포함하는 건조 블렌딩 제조물을 제공하는 단계; 및
건조 블렌딩 제조물, 수화제, 및 물을 조합하기 위한 지침을 제공하여 현탁 균일성에 대한 표준을 달성하는 수성 현탁액을 형성하는 단계로서,
수성 현탁액은 8 온스, 7 온스, 6 온스, 5 온스, 4 온스, 3 온스, 2 온스, 1 온스, 또는 0.5 온스 이하의 부피, 및 하기:
i) 적어도 0.7 g/온스, 0.8 g/온스, 0.9 g/온스, 1 g/온스, 1.1 g/온스, 1.2 g/온스, 1.3 g/온스, 1.4 g/온스, 1.5 g/온스, 1.6 g/온스, 1.7 g/온스, 1.8 g/온스, 1.9 g/온스, 2 g/온스, 2.1 g/온스, 2.2 g/온스, 2.3 g/온스, 2.4 g/온스, 2.5 g/온스, 2.6 g/온스, 2.7 g/온스, 2.8 g/온스, 2.9 g/온스, 3 g/온스, 3.5 g/온스, 4 g/온스, 4.5 g/온스, 5 g/온스, 5.5 g/온스, 6 g/온스, 6.5 g/온스, 7 g/온스, 7.5 g/온스, 8 g/온스, 8.5 g/온스, 9 g/온스, 9.5 g/온스, 10 g/온스, 10.5 g/온스, 11 g/온스, 11.5 g/온스, 12 g/온스, 12.5 g/온스, 13 g/온스, 13.5 g/온스, 14 g/온스, 14.5 g/온스, 또는 15 g/온스의 전체 아미노산 농도; 또는
ii) 적어도 0.05 g/온스, 0.06 g/온스, 0.07 g/온스, 0.08 g/온스, 0.09 g/온스, 0.1 g/온스, 0.2 g/온스, 0.3 g/온스, 0.4 g/온스, 0.5 g/온스, 0.6 g/온스, 0.7 g/온스, 0.8 g/온스, 0.9 g/온스, 1 g/온스, 1.1 g/온스, 1.2 g/온스, 1.3 g/온스, 1.4 g/온스, 1.5 g/온스, 1.6 g/온스, 1.7 g/온스, 1.8 g/온스, 1.9 g/온스, 2 g/온스, 2.2 g/온스, 2.4 g/온스, 2.6 g/온스, 2.8 g/온스, 3 g/온스, 3.2 g/온스, 3.4 g/온스, 3.6 g/온스, 3.8 g/온스, 4 g/온스, 4.2 g/온스, 4.4 g/온스, 4.6 g/온스, 4.8 g/온스, 또는 5 g/온스의 소수성 아미노산 농도,
중 하나 또는 둘 모두를 가짐으로써, 수성 현탁액의 제공을 유도하는, 단계.
18. 하기 단계를 포함하는, 수성 현탁액의 제공을 유도하는 방법:
적어도 하나의 소수성 아미노산 엔티티, 및 8 내지 9 또는 2 내지 3의 HLB 값을 갖는 수화제를 포함하는 건조 블렌딩 제조물을 제공하는 단계; 및
건조 블렌딩 제조물, 수화제, 및 물을 조합하기 위한 지침을 제공하여 현탁 균일성에 대한 표준을 달성하는 수성 현탁액을 형성함으로써, 수성 현탁액의 제공을 유도하는, 단계.
19. 하기 단계를 포함하는, 적어도 하나의 소수성 아미노산 엔티티를 포함하는 건조 블렌딩 제조물의 분산을 평가하는 방법:
적어도 하나의 소수성 아미노산 엔티티, 및 수화제를 포함하는 건조 블렌딩 제조물을 제공하는 단계;
건조 블렌딩 제조물, 수화제, 및 물을 조합하여 수성 현탁액을 형성하는 단계; 및
샘플링 지점에서 아미노산 엔티티(예를 들어, 소수성 아미노산 엔티티)의 양에 대한 값(예를 들어, 총 아미노산 엔티티의 중량% 또는 총 혼합물의 중량%)을 획득함으로써 수성 현탁액이 현탁 균일성에 대한 표준(예를 들어, 정부 규제 기구에 의해 또는 표준 산업 관례에 의해 규정된 바와 같음)을 달성하는지를 평가하는 단계, 및 선택적으로 상기 값을 기준 값과 비교함으로써, 건조 블렌딩 제조물의 분산을 평가하는, 단계.
20. 구현예 1 내지 19 중 어느 하나에 있어서, 수화제가 HLB 값 8을 갖는, 방법, 수성 현탁액, 건조 블렌딩 제조물, 또는 키트.
21. 구현예 1 내지 19 중 어느 하나에 있어서, 수화제가 HLB 값 9를 갖는, 방법, 수성 현탁액, 건조 블렌딩 제조물, 또는 키트.
22. 구현예 1 내지 19 중 어느 하나에 있어서, 수화제가 HLB 값 2를 갖는, 방법, 수성 현탁액, 건조 블렌딩 제조물, 또는 키트.
23. 구현예 1 내지 19 중 어느 하나에 있어서, 수화제가 HLB 값 3을 갖는, 방법, 수성 현탁액, 건조 블렌딩 제조물, 또는 키트.
24. 구현예 1 내지 23 중 어느 하나에 있어서, 수화제가 수성 현탁액의 표면 장력을 소수성 아미노산의 효율적 수화가 달성되는 표면 장력 값의 범위로 조절하는(예를 들어, 감소시키거나 증가시키는)(예를 들어, 힘 장력계, 광학 장력계, 또는 접촉각에 의해 측정됨) 방법, 수성 현탁액, 건조 블렌딩 제조물, 또는 키트.
25. 구현예 1 내지 24 중 어느 하나에 있어서, 수화제가 수성 현탁액의 표면 장력을 감소시키는(예를 들어, 힘 장력계, 광학 장력계, 또는 접촉각에 의해 측정됨) 계면활성제인 방법, 수성 현탁액, 건조 블렌딩 제조물, 또는 키트.
26. 구현예 24 또는 25에 있어서, 표면 장력 값의 범위가 20밀리뉴턴/미터(mN/m) 내지 30 mN/m, 20 mN/m 내지 40 mN/m, 20 mN/m 내지 50 mN/m, 20 mN/m 내지 60 mN/m, 20 mN/m 내지 70 mN/m, 20 mN/m 내지 80 mN/m, 20 mN/m 내지 90 mN/m, 20 mN/m 내지 100 mN/m, 30 mN/m 내지 40 mN/m, 30 mN/m 내지 50 mN/m, 30 mN/m 내지 60 mN/m, 30 mN/m 내지 70 mN/m, 30 mN/m 내지 80 mN/m, 30 mN/m 내지 90 mN/m, 30 mN/m 내지 100 mN/m, 40 mN/m 내지 50 mN/m, 40 mN/m 내지 60 mN/m, 40 mN/m 내지 70 mN/m, 40 mN/m 내지 80 mN/m, 40 mN/m 내지 90 mN/m, 40 mN/m 내지 100 mN/m, 50 mN/m 내지 60 mN/m, 50 mN/m 내지 70 mN/m, 50 mN/m 내지 80 mN/m, 50 mN/m 내지 90 mN/m, 50 mN/m 내지 100 mN/m, 60 mN/m 내지 70 mN/m, 60 mN/m 내지 80 mN/m, 60 mN/m 내지 90 mN/m, 60 mN/m 내지 100 mN/m, 70 mN/m 내지 80 mN/m, 70 mN/m 내지 90 mN/m, 70 mN/m 내지 100 mN/m, 80 mN/m 내지 90 mN/m, 80 mN/m 내지 100 mN/m, 또는 90 mN/m 내지 100 mN/m(예를 들어, 힘 장력계, 광학 장력계, 또는 접촉각에 의해 측정됨)인 방법, 수성 현탁액, 건조 블렌딩 제조물, 또는 키트.
27. 구현예 1 내지 26 중 어느 하나에 있어서, 수화제가 레시틴 또는 폴록사머로부터 선택되는, 방법, 수성 현탁액, 건조 블렌딩 제조물, 또는 키트.
28. 구현예 1 내지 27 중 어느 하나에 있어서, 수화제가 하기로부터 선택되는, 방법, 수성 현탁액, 건조 블렌딩 제조물, 또는 키트:
i) 레시틴 40P 또는 실질적으로 동등한 레시틴,
ii) 리포이드 20S 또는 실질적으로 동등한 레시틴, 또는
iii) 폴록사머 P331 또는 실질적으로 동등한 폴록사머.
29. 구현예 1 내지 28 중 어느 하나에 있어서, 수화제가 레시틴 40P 또는 실질적으로 동등한 레시틴인 방법, 수성 현탁액, 건조 블렌딩 제조물, 또는 키트.
30. 구현예 1 내지 28 중 어느 하나에 있어서, 수화제가 리포이드 20S 또는 실질적으로 동등한 레시틴인 방법, 수성 현탁액, 건조 블렌딩 제조물, 또는 키트.
31. 구현예 1 내지 28 중 어느 하나에 있어서, 수화제가 폴록사머 P331 또는 실질적으로 동등한 폴록사머인 방법, 수성 현탁액, 건조 블렌딩 제조물, 또는 키트.
32. 구현예 1 내지 31 중 어느 하나에 있어서, 수화제가 2 내지 3, 7~9, 또는 8 내지 9, 예를 들어, 2 내지 3 또는 8 내지 9의 친수성-친유성 밸런스(HLB)를 갖는, 방법, 수성 현탁액, 건조 블렌딩 제조물, 또는 키트.
33. 구현예 1 내지 30 또는 32 중 어느 하나에 있어서, 수화제가 하기 중 1개, 2개, 또는 모두를 포함하는 레시틴인 방법, 아미노산 혼합물, 건조 블렌딩 제조물, 또는 키트:
a) 적어도 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 또는 45%의 포스파티딜콜린(PC)(및 선택적으로 50%, 45%, 또는 40% 미만의 포스파티딜콜린(PC));
b) 적어도 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 또는 45%의 포스파티딜이노시톨(및 선택적으로 50%, 40%, 30%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 또는 15% 미만의 포스파티딜이노시톨); 및
a) 적어도 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 또는 45%의 포스파티딜에탄올아민(및 선택적으로 50%, 45%, 또는 40% 미만의 포스파티딜에탄올아민).
34. 구현예 1 내지 30, 32, 또는 33 중 어느 하나에 있어서, 수화제가 적어도 약 20% 내지 40%의 양친매성 인지질(예를 들어, 포스파티딜콜린(PC))을 포함하는 레시틴인 방법, 아미노산 혼합물, 건조 블렌딩 제조물, 또는 키트.
35. 구현예 1 내지 28, 또는 32 내지 34 중 어느 하나에 있어서, 수화제가 알콜렉 레시틴 40P 또는 이와 실질적으로 동등한 레시틴인 방법, 아미노산 혼합물, 건조 블렌딩 제조물, 또는 키트.
36. 구현예 1 내지 28, 32 또는 33 중 어느 하나에 있어서, 수화제가 리포이드 20S 레시틴 또는 이와 실질적으로 동등한 레시틴인 방법, 아미노산 혼합물, 건조 블렌딩 제조물, 또는 키트.
37. 구현예 1 내지 28, 31 또는 32 중 어느 하나에 있어서, 수화제가 적어도 2500 g/mol, 2600 g/mol, 2700 g/mol, 2800 g/mol, 2900 g/mol, 3000 g/mol, 3100 g/mol, 3200 g/mol, 또는 3300 g/mol(및 선택적으로 4000 g/mol, 3900 g/mol, 3800 g/mol, 3700 g/mol, 3600 g/mol, 3500 g/mol, 3400 g/mol, 또는 3300 g/mol 이하)의 폴리옥시프로필렌 코어 분자 질량을 갖는 폴록사머인 방법, 아미노산 혼합물, 건조 블렌딩 제조물, 또는 키트.
38. 구현예 1 내지 28, 31, 32 또는 37 중 어느 하나에 있어서, 수화제가 적어도 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 또는 10%(및 선택적으로, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 또는 10% 이하)의 백분율의 폴리옥시에틸렌 함량을 갖는 폴록사머인 방법, 아미노산 혼합물, 건조 블렌딩 제조물, 또는 키트.
39. 구현예 1 내지 28, 31, 32, 37 또는 38 중 어느 하나에 있어서, 수화제가 약 3300 g/mol(예를 들어, 3300 g/mol)의 폴리옥시프로필렌 코어 분자 질량 및 약 10%(예를 들어, 10%)의 백분율의 폴리옥시에틸렌 함량을 갖는 폴록사머인 방법, 아미노산 혼합물, 건조 블렌딩 제조물, 또는 키트.
40. 구현예 1 내지 28, 31, 32, 37~39 중 어느 하나에 있어서, 수화제가 P331 폴록사머 또는 이와 실질적으로 동등한 폴록사머인 방법, 아미노산 혼합물, 건조 블렌딩 제조물, 또는 키트.
41. 구현예 1 내지 40 중 어느 하나에 있어서, 건조 블렌딩 제조물이 수화제를 포함하는, 방법, 수성 현탁액, 건조 블렌딩 제조물, 또는 키트.
42. 구현예 1 내지 40 중 어느 하나에 있어서, 건조 블렌딩 제조물이 (예를 들어, 조합 단계 동안 또는 이후까지) 수화제를 포함하지 않는, 방법, 수성 현탁액, 건조 블렌딩 제조물, 또는 키트.
43. 구현예 1 내지 40 또는 42 중 어느 하나에 있어서, 수화제가 수성 현탁액을 형성하기 위해 사용되는 수중 제공되는, 방법, 수성 현탁액, 건조 블렌딩 제조물, 또는 키트.
44. 구현예 1 내지 43 중 어느 하나에 있어서, 수성 현탁액 및/또는 건조 블렌딩 제조물이 수화제에 부가하여 하나 이상의 부형제를 포함하는, 방법, 수성 현탁액, 건조 블렌딩 제조물, 또는 키트.
45. 구현예 1 내지 44 중 어느 하나에 있어서, 수성 현탁액 및/또는 건조 블렌딩 제조물이 임의의 추가적인 수화제를 포함하지 않는, 방법, 수성 현탁액, 건조 블렌딩 제조물, 또는 키트.
46. 구현예 1 내지 45 중 어느 하나에 있어서, 수성 현탁액이 용량 당 또는 투약 기간 당 약 2 온스의 부피를 갖는, 방법, 수성 현탁액, 건조 블렌딩 제조물, 또는 키트.
47. 구현예 1 내지 45 중 어느 하나에 있어서, 수성 현탁액이 용량 당 또는 투약 기간 당 약 1 온스의 부피를 갖는, 방법, 수성 현탁액, 건조 블렌딩 제조물, 또는 키트.
48. 구현예 1 내지 45 중 어느 하나에 있어서, 수성 현탁액이 용량 당 또는 투약 기간 당 약 0.5 온스의 부피를 갖는, 방법, 수성 현탁액, 건조 블렌딩 제조물, 또는 키트.
49. 구현예 1 내지 45 중 어느 하나에 있어서, 수성 현탁액이 용량 당 또는 투약 기간 당 약 0.33 온스의 부피를 갖는, 방법, 수성 현탁액, 건조 블렌딩 제조물, 또는 키트.
50. 구현예 1 내지 49 중 어느 하나에 있어서, 수화제, 예를 들어, 레시틴 또는 폴록사머가 건조 혼합물의 0.5%(w/w) 내지 4%(w/w) 또는 수성 현탁액의 0.1%(w/w) 내지 1.5%(w/w)인 방법, 수성 현탁액, 건조 블렌딩 제조물, 또는 키트.
51. 구현예 1 내지 49 중 어느 하나에 있어서, 수화제, 예를 들어, 레시틴이 다수의 아미노산 엔티티, 수화제, 및 임의의 다른 부형제의 조합의 건조 중량의 적어도 0.5%(w/w), 0.55%(w/w), 0.6%(w/w), 0.65%(w/w), 0.7%(w/w), 0.75%(w/w), 0.8%(w/w), 0.85%(w/w), 0.9%(w/w), 0.95%(w/w), 1%(w/w), 또는 1.05%(w/w)(및 선택적으로 5%, 4%, 3%, 2%, 1.9%, 1.8%, 1.7%, 1.6%, 1.5%, 1.4%, 1.3%, 1.2%, 또는 1.1% 이하)인 방법, 수성 현탁액, 건조 블렌딩 제조물, 또는 키트.
52. 구현예 1 내지 49 및 51 중 어느 하나에 있어서, 수화제, 예를 들어, 레시틴이 다수의 아미노산 엔티티, 수화제, 및 임의의 다른 부형제의 조합의 건조 중량의 5%(w/w), 4%(w/w), 3%(w/w), 2%(w/w), 1.9%(w/w), 1.8%(w/w), 1.7%(w/w), 1.6%(w/w), 1.5%(w/w), 1.4%(w/w), 1.3%(w/w), 1.2%(w/w), 또는 1.1%(w/w) 이하(및 선택적으로 적어도 0.5%, 0.55%, 0.6%, 0.65%, 0.7%, 0.75%, 0.8%, 0.85%, 0.9%, 0.95%, 1%, 또는 1.05%)인 방법, 수성 현탁액, 건조 블렌딩 제조물, 또는 키트.
53. 구현예 1 내지 49 중 어느 하나에 있어서, 수화제, 예를 들어, 레시틴이 다수의 아미노산 엔티티, 수화제, 및 임의의 다른 부형제의 조합의 건조 중량의 약 0.5%(w/w) 내지 1.5%(w/w)인 방법, 수성 현탁액, 건조 블렌딩 제조물, 또는 키트.
54. 구현예 1 내지 49 중 어느 하나에 있어서, 수화제, 예를 들어, 폴록사머가 다수의 아미노산 엔티티, 수화제, 및 임의의 다른 부형제의 조합의 건조 중량의 적어도 0.5%(w/w), 0.55%(w/w), 0.6%(w/w), 0.65%(w/w), 0.7%(w/w), 0.75%(w/w), 0.8%(w/w), 0.85%(w/w), 0.9%(w/w), 0.95%(w/w), 1%(w/w), 1.05%(w/w), 1.1%(w/w), 1.15%(w/w), 1.2%(w/w), 1.25%(w/w), 1.3%(w/w), 1.35%(w/w), 1.4%(w/w), 1.45%(w/w), 1.5%(w/w), 1.55%(w/w), 1.6%(w/w), 1.65%(w/w), 1.7%(w/w), 1.75%(w/w), 1.8%(w/w), 1.85%(w/w), 1.9%(w/w), 1.95%(w/w), 2%(w/w), 2.05%(w/w), 2.1%(w/w), 2.15%(w/w), 2.2%(w/w), 2.25%(w/w), 2.3%(w/w), 2.35%(w/w), 2.4%(w/w), 또는 2.5%(w/w)(및 선택적으로 5%(w/w), 4%(w/w), 3%(w/w), 2%(w/w), 1.9%(w/w), 1.8%(w/w), 1.7%(w/w), 1.6%(w/w), 1.5%(w/w), 1.4%(w/w), 1.3%(w/w), 1.2%(w/w), 1.1%(w/w), 1%(w/w), 0.9%(w/w), 0.8%(w/w), 0.7%(w/w), 0.6%(w/w), 또는 0.5%(w/w) 이하)인 방법, 수성 현탁액, 건조 블렌딩 제조물, 또는 키트.
55. 구현예 1 내지 49 또는 54 중 어느 하나에 있어서, 수화제, 예를 들어, 폴록사머가 다수의 아미노산 엔티티, 수화제, 및 임의의 다른 부형제의 조합의 건조 중량의 5%(w/w), 4%(w/w), 3%(w/w), 2%(w/w), 1.9%(w/w), 1.8%(w/w), 1.7%(w/w), 1.6%(w/w), 1.5%(w/w), 1.4%(w/w), 1.3%(w/w), 1.2%(w/w), 1.1%(w/w), 1%(w/w), 0.9%(w/w), 0.8%(w/w), 0.7%(w/w), 0.6%(w/w), 또는 0.5%(w/w) 이하(및 선택적으로 적어도 0.5%(w/w), 0.55%(w/w), 0.6%(w/w), 0.65%(w/w), 0.7%(w/w), 0.75%(w/w), 0.8%(w/w), 0.85%(w/w), 0.9%(w/w), 0.95%(w/w), 1%(w/w), 1.05%(w/w), 1.1%(w/w), 1.15%(w/w), 1.2%(w/w), 1.25%(w/w), 1.3%(w/w), 1.35%(w/w), 1.4%(w/w), 1.45%(w/w), 1.5%(w/w), 1.55%(w/w), 1.6%(w/w), 1.65%(w/w), 1.7%(w/w), 1.75%(w/w), 1.8%(w/w), 1.85%(w/w), 1.9%(w/w), 1.95%(w/w), 2%(w/w), 2.05%(w/w), 2.1%(w/w), 2.15%(w/w), 2.2%(w/w), 2.25%(w/w), 2.3%(w/w), 2.35%(w/w), 2.4%(w/w), 또는 2.5%(w/w))인 방법, 수성 현탁액, 건조 블렌딩 제조물, 또는 키트.
56. 구현예 1 내지 49, 54 또는 55 중 어느 하나에 있어서, 수화제, 예를 들어, 폴록사머가 다수의 아미노산 엔티티, 수화제, 및 임의의 다른 부형제의 조합의 건조 중량의 약 0.5%(w/w) 내지 2.25%(w/w)인 방법, 수성 현탁액, 건조 블렌딩 제조물, 또는 키트.
57. 구현예 1 내지 8 또는 11 내지 56 중 어느 하나에 있어서, 조합하는 단계는 건조 블렌딩 제조물, 수화제, 및 물을 (예를 들어, 용기, 예를 들어, 단지 내) 진탕하거나 도립하는 것을 포함하는, 방법, 건조 블렌딩 제조물, 또는 키트.
58. 구현예 57에 있어서, 건조 블렌딩 제조물, 수화제, 및 물의 진탕 또는 도립이 적어도 10초, 20초, 30초, 40초, 50초, 또는 60초, 또는 1분, 2분, 3분, 4분, 5분, 6분, 7분, 8분, 9분, 10분, 15분, 20분, 25분, 30분, 35분, 40분, 45분, 50분, 55분, 또는 60분(및 선택적으로, 120분, 100분, 80분, 60분, 40분, 30분, 또는 15분, 또는 60초, 50초, 40초, 또는 30초 이하)의 지속시간 동안 이루어지는, 방법, 건조 블렌딩 제조물, 또는 키트.
59. 구현예 57에 있어서, 예를 들어, 시각적 조사에 의해, 수성 현탁액이 균일하게 나타날 때까지, 건조 블렌딩 제조물, 수화제, 및 물의 진탕 또는 도립이 계속되는, 방법, 건조 블렌딩 제조물, 또는 키트.
60. 구현예 57에 있어서, 수성 현탁액이 현탁 균일성에 대한 표준을 달성할 때까지, 건조 블렌딩 제조물, 수화제, 및 물의 진탕 또는 도립이 계속되는, 방법, 건조 블렌딩 제조물, 또는 키트.
61. 구현예 1 내지 8 또는 11 내지 56 중 어느 하나에 있어서, 조합이 다수의 아미노산 엔티티, 수화제, 및 물로, 예를 들어, 대류 확산, 또는 전단 블렌드 메커니즘을 사용하는, 블렌딩 조건을 거치는 단계를 포함하는, 방법, 건조 블렌딩 제조물, 또는 키트.
62. 구현예 1 내지 61 중 어느 하나에 있어서, 건조 블렌딩 제조물 및/또는 수성 현탁액이 경구 투여에 적합한 방법, 수성 현탁액, 건조 블렌딩 제조물, 또는 키트.
63. 구현예 1 내지 62 중 어느 하나에 있어서, 건조 블렌딩 제조물 및/또는 수성 현탁액이 하나 이상의 부형제를 추가로 포함하는, 방법, 수성 현탁액, 건조 블렌딩 제조물, 또는 키트.
64. 구현예 63에 있어서, 부형제가 경구 투여에 적합한 부형제인 방법, 수성 현탁액, 건조 블렌딩 제조물, 또는 키트.
65. 구현예 63 또는 64에 있어서, 부형제가 착향제인 방법, 수성 현탁액, 건조 블렌딩 제조물, 또는 키트.
66. 구현예 65에 있어서, 착향제가 복숭아, 망고, 레몬, 라임, 오렌지, 및 오렌지 크림시클(creamsicle)로부터 선택되는 착향을 생성하는, 방법, 수성 현탁액, 건조 블렌딩 제조물, 또는 키트.
66. 구현예 66에 있어서, 착향이 오렌지 크림시클인 방법, 수성 현탁액, 건조 블렌딩 제조물, 또는 키트.
67. 구현예 63 내지 66 중 어느 하나에 있어서, 부형제가 일반적으로 안전하게 간주되는 성분(GRAS), 예를 들어, 연방 약물 투여 GRAS 고지 목록으로부터의 성분인 방법, 수성 현탁액, 건조 블렌딩 제조물, 또는 키트.
68. 구현예 1 내지 67 중 어느 하나에 있어서, 건조 블렌딩 제조물 및/또는 수성 현탁액이 비경구 투여를 위해 충분히 멸균이 아닌 방법, 수성 현탁액, 건조 블렌딩 제조물, 또는 키트.
69. 구현예 1 내지 68 중 어느 하나에 있어서, 건조 블렌딩 제조물 및/또는 수성 현탁액의 미생물 오염 수준이 식품에서 허용되는 수준 미만인 방법, 수성 현탁액, 건조 블렌딩 제조물, 또는 키트.
70. 구현예 1 내지 69 중 어느 하나에 있어서, 건조 블렌딩 제조물이 기준 표준, 예를 들어, 조성 균일성을 충족하는, 방법, 수성 현탁액, 건조 블렌딩 제조물, 또는 키트.
71. 구현예 70에 있어서, 기준 표준이 건조 블렌딩 제조물의 제조자에 의해 설정되는, 방법, 수성 현탁액, 건조 블렌딩 제조물, 또는 키트.
72. 구현예 70에 있어서, 기준 표준이 건조 블렌딩 제조물을 시판하기 위해 정부 기구의 승인을 받은 제조자에 의해 설정되는, 방법, 수성 현탁액, 건조 블렌딩 제조물, 또는 키트.
73. 구현예 70에 있어서, 기준 표준이 약전 엔티티, 또는 국립 의약품집에 의해 설정되거나 약전 참고문헌, 예를 들어, USP 또는 NF에서 확인되는, 방법, 수성 현탁액, 건조 블렌딩 제조물, 또는 키트.
74. 구현예 70에 있어서, 기준 표준이 정부 기구, 예를 들어 건조 블렌딩 제조물의 제조 또는 시판의 권한이 있거나 이를 규제하는 정부 기구에 의해 설정되는, 방법, 수성 현탁액, 건조 블렌딩 제조물, 또는 키트.
75. 구현예 74에 있어서, 정부 기구가 하기 기구: 미국 식약처(FDA), 유럽 의약품청(EMA), SwissMedic, 중국 식약처(CFDA), 일본 의약품 의료기기 종합 기구(PMDA), 캐나다 연방보건부, 또는 영국 의약품 규제청(MHRA) 중 하나 이상을 포함하는, 방법, 수성 현탁액, 건조 블렌딩 제조물, 또는 키트.
76. 구현예 1 내지 8 또는 11 내지 75 중 어느 하나에 있어서, 조합하는 단계는 수성 현탁액의 상부에 발포층을 생성하는, 방법, 건조 블렌딩 제조물, 또는 키트.
77. 구현예 76에 있어서, 조합하는 단계는, 예를 들어, 진탕 또는 도립 후 또는 수성 현탁액으로 블렌딩 조건(예를 들어, 발포층의 크기를 감소시키기 위해)을 거친 후, 수성 현탁액을 유지하는 것을 포함하는, 방법, 건조 블렌딩 제조물, 또는 키트.
78. 구현예 77에 있어서, 수성 현탁액의 유지는 발포층이 수성 현탁액의 최종 사용자에 의한 하류 가공 또는 사용(예를 들어, 흡입)을 방해하지 않도록 발포층의 크기를 감소시키는, 방법, 건조 블렌딩 제조물, 또는 키트.
79. 구현예 77에 있어서, 수성 현탁액의 유지가 발포층의 두께를 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 100%(예를 들어, 발포층을 제거할)만큼 감소시키는, 방법, 건조 블렌딩 제조물, 또는 키트.
80. 구현예 77에 있어서, 수성 현탁액의 유지가 20분, 19분, 18분, 17분, 16분, 15분, 14분, 13분, 12분, 11분, 10분, 9분, 8분, 7분, 6분, 5분, 4분, 또는 3분 미만, 예를 들어, 10분 또는 5분 미만(및 선택적으로 적어도 10초, 20초, 30초, 40초, 50초, 또는 60초, 또는 적어도 1분, 2분, 3분, 4분, 또는 5분)의 지속시간 동안 이루어지는, 방법, 건조 블렌딩 제조물, 또는 키트.
81. 구현예 77 내지 80 중 어느 하나에 있어서, 수성 현탁액이 현탁 균일성에 대한 표준을 달성할 때까지 유지가 계속되는, 방법, 건조 블렌딩 제조물, 또는 키트.
82. 구현예 1 내지 81 중 어느 하나에 있어서, 현탁 균일성에 대한 표준이 샘플링 지점에서 소정의 양 미만, 예를 들어, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 또는 1% 미만만큼 수성 현탁액에 존재하는 아미노산 엔티티(예를 들어, 소수성 아미노산 엔티티)의 양과 상이한 아미노산 엔티티(예를 들어, 소수성 아미노산 엔티티)의 양(예를 들어 총 아미노산 엔티티의 중량% 또는 총 혼합물의 중량%)을 포함하는, 방법, 수성 현탁액, 건조 블렌딩 제조물, 또는 키트.
82. 구현예 1 내지 81 중 어느 하나에 있어서, 현탁 균일성에 대한 표준이 샘플링 지점에서 소정의 양 미만, 예를 들어, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 또는 1% 미만만큼 제2 샘플링 지점에 존재하는 아미노산 엔티티(예를 들어, 소수성 아미노산 엔티티)의 양과 상이한 아미노산 엔티티(예를 들어, 소수성 아미노산 엔티티)의 양(예를 들어 총 아미노산 엔티티의 중량% 또는 총 혼합물의 중량%)을 포함하는, 방법, 수성 현탁액, 건조 블렌딩 제조물, 또는 키트.
83. 구현예 1 내지 8, 11, 12, 또는 17 내지 82 중 어느 하나에 있어서, 샘플링 지점에서 아미노산 엔티티(예를 들어, 소수성 아미노산 엔티티)의 양(예를 들어 총 아미노산 엔티티의 중량% 또는 총 혼합물의 중량%)에 대한 값을 획득하는 단계를 포함하는, 방법.
84. 구현예 83에 있어서, 값을 기준 값, 예를 들어 수성 현탁액에 존재하는 아미노산 엔티티(예를 들어, 소수성 아미노산 엔티티)의 양과 비교하는 단계를 포함하는, 방법.
85. 구현예 1 내지 8, 11, 12, 또는 17 내지 84 중 어느 하나에 있어서, 샘플링 지점에서 아미노산 엔티티(예를 들어, 소수성 아미노산 엔티티)의 양(예를 들어 총 아미노산 엔티티의 중량% 또는 총 혼합물의 중량%)에 대한 값을 획득하는 단계 및 제2 샘플링 지점에서 아미노산 엔티티의 양에 대한 값을 획득하는 단계를 포함하는, 방법.
86. 구현예 85에 있어서, 값을 비교하는 단계를 포함하는, 방법.
87. 구현예 83 내지 86 중 어느 하나에 있어서, 값을 획득하는 단계는, HPLC-UV, UPLC-UV, OPA 태그화된 HPLC-UV, Accqtag HPLC-UV, 및/또는 LC/MS를 사용하는 것을 포함하는, 방법.
88. 구현예 83 내지 87 중 어느 하나에 있어서, 값의 획득이 검출 가능한 모이어티로 하나 이상의 약제학적 아미노산 엔티티를 유도체화하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
89. 구현예 88에 있어서, 검출 가능한 모이어티가 형광 모이어티인, 방법.
90. 구현예 89에 있어서, 형광 모이어티가 o-프탈데하이드(OPA) 또는 플루오레닐메톡시 클로로포르메이트(FMOC)인, 방법.
91. 구현예 88에 있어서, 검출 가능한 모이어티가 발색단인, 방법.
92. 구현예 76 내지 91 중 어느 하나에 있어서, 발포층이 수화제를 포함하지 않는 유사한 수성 현탁액을 조합하여 형성된 발포층에 비해 더 작은 두께를 갖는, 방법, 건조 블렌딩 제조물, 또는 키트.
93. 구현예 92에 있어서, 발포층이 수화제를 포함하지 않는 유사한 수성 현탁액을 조합하여 형성된 발포층보다 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 100% 덜 두꺼운 방법, 건조 블렌딩 제조물, 또는 키트.
94. 구현예 76 내지 93 중 어느 하나에 있어서, 수성 현탁액의 유지는, 그 유지가 수화제를 포함하지 않는 유사한 수성 현탁액을 조합하여 형성된 발포층의 크기를 감소시키는 것보다 빨리 발포층의 크기를 감소시키는, 방법, 건조 블렌딩 제조물, 또는 키트.
95. 구현예 94에 있어서, 유지는 그 유지가 수화제를 포함하지 않는 유사한 수성 현탁액을 조합하여 형성된 발포층의 크기를 감소시키는 것보다 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 150%, 200%, 300%, 400%, 500%, 또는 1000% 더 빨리 발포층의 크기를 감소시키는, 방법, 건조 블렌딩 제조물, 또는 키트.
96. 구현예 1 내지 8 또는 11 내지 95 중 어느 하나에 있어서, 조합, 예를 들어, 구성 및/또는 재구성이 발포층을 형성하지 않는, 방법, 건조 블렌딩 제조물, 또는 키트.
97. 구현예 1 내지 96 중 어느 하나에 있어서, 수성 현탁액의 아미노산(예를 들어, 소수성 아미노산)의 용해 속도가 수화제를 포함하지 않는 유사한 현탁액에 비해 증가되는, 방법, 수성 현탁액, 건조 블렌딩 제조물, 또는 키트.
98. 구현예 97에 있어서, 용해 속도가 수화제를 포함하지 않는 유사한 현탁액에 비해 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 150%, 200%, 300%, 400%, 500%, 또는 1000%만큼 증가되는, 방법.
99. 구현예 1 내지 98 중 어느 하나에 있어서, 소수성 아미노산 엔티티가 분기쇄 아미노산(BCAA)인 방법, 수성 현탁액, 건조 블렌딩 제조물, 또는 키트.
100. 구현예 1 내지 99 중 어느 하나에 있어서, 소수성 아미노산 엔티티가 하기로부터 선택되는, 방법, 수성 현탁액, 건조 블렌딩 제조물, 또는 키트:
류신 아미노산 엔티티;
발린 아미노산 엔티티;
이소류신 아미노산 엔티티; 또는
트립토판 아미노산 엔티티.
101. 구현예 1 내지 100 중 어느 하나에 있어서, 다수의 아미노산 엔티티가 하기 중 1개, 2개, 3개, 4개, 또는 모두를 포함하는, 방법, 수성 현탁액, 건조 블렌딩 제조물, 또는 키트:
류신 아미노산 엔티티;
발린 아미노산 엔티티;
이소류신 아미노산 엔티티; 또는
트립토판 아미노산 엔티티.
102. 구현예 1 내지 100 중 어느 하나에 있어서, 다수의 아미노산 엔티티가 하기를 포함하는, 방법, 수성 현탁액, 건조 블렌딩 제조물, 또는 키트:
류신 아미노산 엔티티;
아르기닌 아미노산 엔티티;
글루타민 아미노산 엔티티; 및
N-아세틸시스테인(NAC) 엔티티.
103. 구현예 1 내지 100 중 어느 하나에 있어서, 다수의 아미노산 엔티티가 하기를 포함하는, 방법, 수성 현탁액, 건조 블렌딩 제조물, 또는 키트:
류신 아미노산 엔티티;
이소류신 아미노산 엔티티;
발린 아미노산 엔티티;
아르기닌 아미노산 엔티티;
글루타민 아미노산 엔티티; 및
N-아세틸시스테인(NAC) 엔티티.
104. 구현예 102 또는 103에 있어서, 다수의 아미노산 엔티티가 하기를 포함하는, 방법, 수성 현탁액, 건조 블렌딩 제조물, 또는 키트:
글리신 아미노산 엔티티; 또는
세린 아미노산 엔티티.
105. 구현예 102 또는 103에 있어서, 다수의 아미노산 엔티티가 하기 중 하나 이상을 포함하는, 방법, 수성 현탁액, 건조 블렌딩 제조물, 또는 키트:
히스티딘 아미노산 엔티티;
리신 아미노산 엔티티;
페닐알라닌 아미노산 엔티티; 또는
트레오닌 아미노산 엔티티.
106. 구현예 102에 있어서, 다수의 아미노산 엔티티가 하기 중 하나 또는 둘 모두를 포함하는, 방법, 수성 현탁액, 건조 블렌딩 제조물, 또는 키트:
세린 아미노산 엔티티; 및
카르니틴 아미노산 엔티티.
107. 구현예 1 내지 100 중 어느 하나에 있어서, 다수의 아미노산 엔티티가 하기 중 1개, 2개, 3개, 또는 모두를 포함하는, 방법, 수성 현탁액, 건조 블렌딩 제조물, 또는 키트:
류신 아미노산 엔티티;
이소류신 아미노산 엔티티;
아르기닌 아미노산 엔티티;
N-아세틸시스테인(NAC) 엔티티; 또는
카르니틴 아미노산 엔티티.
108. 구현예 1 내지 100 중 어느 하나에 있어서, 다수의 아미노산 엔티티가 하기를 포함하는, 방법, 수성 현탁액, 건조 블렌딩 제조물, 또는 키트:
류신 아미노산 엔티티;
이소류신 아미노산 엔티티; 또는
발린 아미노산 엔티티 중 1개, 2개 또는 모두;
히스티딘 아미노산 엔티티;
리신 아미노산 엔티티; 또는
트레오닌 아미노산 엔티티 중 1개, 2개 또는 모두; 및
오르니틴 아미노산 엔티티;
아스파테이트 아미노산 엔티티; 또는
오르니틴 아미노산 엔티티 및 아스파테이트 아미노산 엔티티의 조합 염 중 1개, 2개 또는 모두.
109. 구현예 1 내지 100 중 어느 하나에 있어서, 다수의 아미노산 엔티티가 하기를 포함하는, 방법, 수성 현탁액, 건조 블렌딩 제조물, 또는 키트:
아르기닌 아미노산 엔티티;
시트룰린 아미노산 엔티티; 및
N-아세틸시스테인(NAC) 엔티티.
110. 구현예 109에 있어서, 다수의 아미노산 엔티티가 하기를 포함하는, 방법, 수성 현탁액, 건조 블렌딩 제조물, 또는 키트:
글루타민 아미노산 엔티티; 및
카르니틴 아미노산 엔티티
111. 구현예 1 내지 100 중 어느 하나에 있어서, 다수의 아미노산 엔티티가 하기를 포함하는, 방법, 수성 현탁액, 건조 블렌딩 제조물, 또는 키트:
류신 아미노산 엔티티;
이소류신 아미노산 엔티티; 또는
발린 아미노산 엔티티 중 1개, 2개 또는 모두;
N-아세틸시스테인(NAC) 엔티티; 및
아세틸-카르니틴(ALCAR) 엔티티.
112. 하기 단계를 포함하는, 예를 들어, 카르니틴(CAR)의 존재 하에 N-아세틸시스테인(NAC)을 안정화하는 방법:
건조 블렌딩 제조물 중 NAC의 탈아세틸화가 기준 혼합물에서의 탈아세틸화에 비해 감소되도록 하는 조건 하에, NAC 및 CAR을 포함하는 건조 블렌딩 제조물을 형성하는 단계로서,
건조 블렌딩 제조물은 5%(w/w), 4%(w/w), 3%(w/w), 2%(w/w), 1.9%(w/w), 1.8%(w/w), 1.7%(w/w), 1.6%(w/w), 1.5%(w/w), 1.4%(w/w), 1.3%(w/w), 1.2%(w/w), 1.1%(w/w), 1.0%(w/w), 0.9%(w/w), 0.8%(w/w), 0.7%(w/w), 0.6%(w/w), 0.5%(w/w), 0.4%(w/w), 0.3%(w/w), 0.2%(w/w), 또는 0.1%(w/w) 미만의 물을 포함함으로써 NAC를 안정화하는, 단계.
113. 하기 단계를 포함하는, 카르니틴(CAR)의 존재 하에, N-아세틸시스테인(NAC)의 탈아세틸화를 감소시키는 방법:
건조 블렌딩 제조물 중 NAC의 탈아세틸화가 기준 혼합물에서의 탈아세틸화에 비해 감소되도록 하는 조건 하에, NAC 및 CAR을 포함하는 건조 블렌딩 제조물을 형성하는 단계로서,
건조 블렌딩 제조물은 5%(w/w), 4%(w/w), 3%(w/w), 2%(w/w), 1.9%(w/w), 1.8%(w/w), 1.7%(w/w), 1.6%(w/w), 1.5%(w/w), 1.4%(w/w), 1.3%(w/w), 1.2%(w/w), 1.1%(w/w), 1.0%(w/w), 0.9%(w/w), 0.8%(w/w), 0.7%(w/w), 0.6%(w/w), 0.5%(w/w), 0.4%(w/w), 0.3%(w/w), 0.2%(w/w), 또는 0.1%(w/w) 미만의 물을 포함함으로써, 아세틸 수신체(예를 들어, CAR)의 존재 하에 NAC의 탈아세틸화를 감소시키는, 단계.
114. 하기 단계를 포함하는, N-아세틸시스테인(NAC) 및 카르니틴(CAR)을 포함하는 건조 블렌딩 제조물을 제조하는 방법:
건조 블렌딩 제조물 중 NAC의 탈아세틸화가 기준 혼합물에서의 탈아세틸화에 비해 감소되도록 하는 조건 하에, NAC 및 CAR을 포함하는 건조 블렌딩 제조물을 형성하는 단계로서,
건조 블렌딩 제조물은 5%(w/w), 4%(w/w), 3%(w/w), 2%(w/w), 1.9%(w/w), 1.8%(w/w), 1.7%(w/w), 1.6%(w/w), 1.5%(w/w), 1.4%(w/w), 1.3%(w/w), 1.2%(w/w), 1.1%(w/w), 1.0%(w/w), 0.9%(w/w), 0.8%(w/w), 0.7%(w/w), 0.6%(w/w), 0.5%(w/w), 0.4%(w/w), 0.3%(w/w), 0.2%(w/w), 또는 0.1%(w/w) 미만의 물을 포함함으로써, NAC 및 CAR을 포함하는 건조 블렌딩 제조물을 제조하는, 단계.
115. 구현예 112 내지 114 중 어느 하나에 있어서, 하기 단계를 추가로 포함하는, 방법:
예를 들어, 제1 시점 및 제2 시점에, NAC의 수준을 결정하는 단계;
선택적으로, NAC 수준을 기준 값, 예를 들어, 건조 블렌딩 제조물 중 NAC의 원래 수준의 90% 내지 110%의 NAC 값과 비교하는 단계.
116. 구현예 112 내지 115 중 어느 하나에 있어서, 조건이 하기 중 하나 이상(예를 들어 모두)을 포함하는, 방법:
i) 건조 블렌딩 제조물이 흡착제를 포함하며 건조 블렌딩 제조물 중 NAC의 탈아세틸화가 흡착제의 부재 하에 NAC 및 CAR을 포함하는 기준 혼합물에서의 탈아세틸화에 비해 감소되거나;
ii) 건조 블렌딩 제조물 중 2%(w/w), 1.9%(w/w), 1.8%(w/w), 1.7%(w/w), 1.6%(w/w), 1.5%(w/w), 1.4%(w/w), 1.3%(w/w), 1.2%(w/w), 1.1%(w/w), 1%(w/w), 0.9%(w/w), 0.8%(w/w), 0.7%(w/w), 0.6%(w/w), 0.5%(w/w), 0.4%(w/w), 0.3%(w/w), 0.2%(w/w), 또는 0.1%(w/w) 미만의 물(예를 들어, 흡착되지 않은 유리수(예를 들어, NAC와 반응할 수 있거나 그 반응을 촉진할 수 있음)) 농도를 유지하거나;
iii) CAR이 CAR의 유리-염기 형태에 비해 감소된 흡습성을 갖는 형태(예를 들어, 결정 다형체 또는 대안적 염 형태)로 제공되며, 예를 들어, 레보카르니틴, 카르니틴 HCl, 또는 카르니틴 타르트레이트 형태로 제공되거나;
iv) 건조 블렌딩 제조물이 하나 이상의 다른 성분(예를 들어, 아미노산 엔티티)을, 예를 들어, 아미노산 엔티티의 유리-염기 형태 대비, 감소된 흡습성을 갖는 형태(예를 들어, 다형체)로 포함함.
117. 하기 단계를 포함하는, 건조 블렌딩 제조물 중 N-아세틸시스테인(NAC)의 안정성을 평가하는 방법:
NAC를 포함하는 건조 블렌딩 제조물을 제공하는 단계; 및
예를 들어, 제1 시점 및 제2 시점에, NAC의 수준을 결정하는 단계; 및
선택적으로, NAC 수준을 기준 값, 예를 들어, 혼합물 중 NAC의 원래 수준의 90% 내지 110%인 NAC 값과 비교하는 단계로서,
건조 블렌딩 제조물은 5%(w/w), 4%(w/w), 3%(w/w), 2%(w/w), 1.9%(w/w), 1.8%(w/w), 1.7%(w/w), 1.6%(w/w), 1.5%(w/w), 1.4%(w/w), 1.3%(w/w), 1.2%(w/w), 1.1%(w/w), 1.0%(w/w), 0.9%(w/w), 0.8%(w/w), 0.7%(w/w), 0.6%(w/w), 0.5%(w/w), 0.4%(w/w), 0.3%(w/w), 0.2%(w/w), 또는 0.1%(w/w) 미만의 물을 포함함으로써, 건조 블렌딩 제조물 중 NAC의 안정성을 평가하는, 단계.
118. 구현예 117에 있어서, 건조 블렌딩 제조물이 카르니틴(CAR)을 포함하는, 방법.
119. 구현예 112 내지 118 중 어느 하나에 있어서, 건조 블렌딩 제조물이 흡착제를 포함하는, 방법.
120. 구현예 115 또는 117 내지 119 중 어느 하나에 있어서, NAC의 수준 결정이 본 명세서에서 기재된 방법, 예를 들어 HPLC 또는 질량 분광측정, 예를 들어, 고해상도 질량 분광측정을 포함하는, 방법.
10-121. 구현예 112 내지 120 중 어느 하나에 있어서, 건조 블렌딩 제조물의 형성 또는 제공이 하기 단계를 포함하는, 방법:
NAC를 흡착제와 접촉시킴으로써, 제1 혼합물을 형성하는 단계; 및
제1 혼합물을 CAR과 접촉시킴으로써, 건조 블렌딩 제조물을 형성하는 단계.
122. 구현예 112 내지 120 중 어느 하나에 있어서, 건조 블렌딩 제조물의 형성, 또는 제공이 하기 단계를 포함하는, 방법:
CAR을 흡착제와 접촉시킴으로써, 제1 혼합물을 형성하는 단계; 및
제1 혼합물을 NAC와 접촉시킴으로써, 건조 블렌딩 제조물을 형성하는 단계.
123. 구현예 112 내지 120 중 어느 하나에 있어서, 건조 블렌딩 제조물의 형성, 또는 제공이 하기 단계를 포함하는, 방법:
NAC 및 CAR을 흡착제와(예를 들어, 동시에) 접촉시킴으로써, 건조 블렌딩 제조물을 형성하는, 단계.
124. 구현예 121에 있어서, 제1 혼합물에 CAR이 없는, 방법.
125. 구현예 122에 있어서, 제1 혼합물에 NAC가 없는, 방법.
126. 구현예 121 내지 125 중 어느 하나에 있어서, 제1 혼합물 및/또는 건조 블렌딩 제조물이, 예를 들어, 5%(w/w), 4%(w/w), 3%(w/w), 2%(w/w), 1.9%(w/w), 1.8%(w/w), 1.7%(w/w), 1.6%(w/w), 1.5%(w/w), 1.4%(w/w), 1.3%(w/w), 1.2%(w/w), 1.1%(w/w), 1.0%(w/w), 0.9%(w/w), 0.8%(w/w), 0.7%(w/w), 0.6%(w/w), 0.5%(w/w), 0.4%(w/w), 0.3%(w/w), 0.2%(w/w), 또는 0.1%(w/w) 미만의 물을 포함하는, 분말인, 방법.
127. 하기 단계를 포함하는, N-아세틸시스테인(NAC)을 사전-처리하는 방법:
NAC 및 흡착제의 혼합물을 제공함으로써, NAC를 사전-처리하는, 단계.
128. 하기 단계를 포함하는, 카르니틴(CAR)을 사전-처리하는 방법:
CAR 및 흡착제의 혼합물을 제공함으로써, CAR을 사전-처리하는, 단계.
129. 구현예 128에 있어서, CAR 및 흡착제의 혼합물에 NAC가 없는, 방법.
130. 구현예 127에 있어서, NAC 및 흡착제의 혼합물에 CAR이 없는, 방법.
20-131. 구현예 127 내지 130 중 어느 하나에 있어서, 혼합물이 다수의 아미노산 엔티티를 포함하는 건조 블렌딩 제조물인, 방법.
132. 하기 단계를 포함하는, N-아세틸시스테인(NAC) 및 카르니틴(CAR)을 포함하는 건조 블렌딩 제조물을 제조하는 방법:
흡착제와 혼합된 사전-처리된 NAC를 제공하는 단계, 및
사전-처리된 NAC 및 CAR을 포함하는 건조 블렌딩 제조물을 형성함으로써, NAC 및 CAR을 포함하는 건조 블렌딩 제조물을 제조하는, 단계.
133. 하기 단계를 포함하는, N-아세틸시스테인(NAC) 및 카르니틴(CAR)을 포함하는 건조 블렌딩 제조물을 제조하는 방법:
흡착제와 혼합된 사전-처리된 CAR을 제공하는 단계, 및
사전-처리된 CAR 및 NAC를 포함하는 건조 블렌딩 제조물을 형성함으로써, NAC 및 CAR을 포함하는 건조 블렌딩 제조물을 제조하는, 단계.
134. 구현예 132에 있어서, 사전-처리된 NAC의 제공이 구현예 127, 130, 또는 131 중 어느 하나의 방법을 포함하는, 방법.
135. 구현예 132에 있어서, 사전-처리된 NAC의 제공이 사전-처리된 NAC를 획득하는 단계, 예를 들어, 구입하는 단계를 포함하는, 방법.
136. 구현예 133에 있어서, 사전-처리된 CAR의 제공이 구현예 128 또는 129의 방법을 포함하는, 방법.
137. 구현예 133에 있어서, 사전-처리된 CAR의 제공이 사전-처리된 CAR을 획득하는 단계, 예를 들어, 구입하는 단계를 포함하는, 방법.
138. 건조 블렌딩 제조물로서,
N-아세틸시스테인(NAC), 카르니틴(CAR) 및 흡착제(예를 들어, SiO2)를 포함하며,
건조 블렌딩 제조물은 5%(w/w), 4%(w/w), 3%(w/w), 2%(w/w), 1.9%(w/w), 1.8%(w/w), 1.7%(w/w), 1.6%(w/w), 1.5%(w/w), 1.4%(w/w), 1.3%(w/w), 1.2%(w/w), 1.1%(w/w), 1.0%(w/w), 0.9%(w/w), 0.8%(w/w), 0.7%(w/w), 0.6%(w/w), 0.5%(w/w), 0.4%(w/w), 0.3%(w/w), 0.2%(w/w), 또는 0.1%(w/w) 미만의 물을 포함하고,
흡착제(예를 들어, SiO2)는 적어도 0.05%, 0.075%, 0.1%, 0.125%, 0.15%, 0.175%, 0.2%, 0.225%, 0.25%, 0.275%, 0.3%, 0.325%, 0.35%, 0.4%, 0.425%, 0.45%, 0.475%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1%, 1.5%, 2%, 2.5%, 3%, 3.5%, 4%, 4.5%, 또는 5%, 예를 들어, 적어도 0.3%(및 선택적으로 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1.5%, 1%, 0.9%, 0.8%, 0.7%, 0.6%, 0.575%, 0.55%, 0.525%, 0.5%, 0.475%, 0.45%, 0.425%, 0.4%, 0.375%, 0.35%, 또는 0.325% 미만)의 중량 백분율(w/w)로 존재하는, 건조 블렌딩 제조물.
139. 건조 블렌딩 제조물로서,
N-아세틸시스테인(NAC) 및 흡착제(예를 들어, SiO2)를 포함하며,
건조 블렌딩 제조물은 5%(w/w), 4%(w/w), 3%(w/w), 2%(w/w), 1.9%(w/w), 1.8%(w/w), 1.7%(w/w), 1.6%(w/w), 1.5%(w/w), 1.4%(w/w), 1.3%(w/w), 1.2%(w/w), 1.1%(w/w), 1.0%(w/w), 0.9%(w/w), 0.8%(w/w), 0.7%(w/w), 0.6%(w/w), 0.5%(w/w), 0.4%(w/w), 0.3%(w/w), 0.2%(w/w), 또는 0.1%(w/w) 미만의 물을 포함하고,
흡착제(예를 들어, SiO2)는 적어도 1%, 1.5%, 2%, 2.5%, 3%, 3.5%, 4%, 4.5%, 5%, 5.5%, 6%, 6.1%, 6.2%, 6.3%, 6.4%, 6.5%, 6.6%, 6.7%, 6.8%, 6.9%, 7%, 7.5%, 8%, 8.5%, 9%, 9.5%, 10%, 12%, 14%, 16%, 18%, 20%, 22%, 24%, 26%, 28%, 30%, 32%, 34%, 36%, 38%, 또는 40%(및 선택적으로 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 또는 6.5% 미만)의 중량 백분율(w/w)로 존재하는, 건조 블렌딩 제조물.
140. N-아세틸시스테인(NAC) 및 카르니틴(CAR)을 포함하는 건조 블렌딩 제조물로서, 흡착제가 NAC를 흡착하여, 예를 들어, CAR에 의해, 예를 들어, NAC의 탈아세틸화를 감소시키는, 건조 블렌딩 제조물.
30-141. N-아세틸시스테인(NAC) 및 카르니틴(CAR)을 포함하는 건조 블렌딩 제조물로서, 흡착제가 CAR을 흡착하여, 예를 들어, CAR에 의해, 예를 들어, NAC의 탈아세틸화를 감소시키는, 건조 블렌딩 제조물.
142. 구현예 116 또는 119 내지 137 중 어느 하나에 있어서, CAR의 사전처리, NAC의 사전처리, CAR과 흡착제의 접촉, NAC와 흡착제의 접촉, 건조 블렌딩 제조물의 형성, 또는 제1 혼합물의 형성이 CAR 또는 NAC 중 하나 또는 둘 모두로 흡착제를 흡착시키는(예를 들어, 가시 현미경에 의해, 예를 들어, 실시예 5의 방법에 의해 실증됨), 방법.
143. 구현예 140 내지 142 중 어느 하나에 있어서, 흡착이 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 또는 50 ㎛ 두께(및 선택적으로 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 또는 10 ㎛ 이하 두께)의 흡착제의 흡착된 층(예를 들어, 부분층 또는 전체층)으로 CAR, NAC, 또는 둘 모두의 입자를 둘러싸는 단계를 포함하는, 방법 또는 건조 블렌딩 제조물.
144. 구현예 116, 119 내지 137, 또는 140 내지 143 중 어느 하나에 있어서, CAR의 사전처리, NAC의 사전처리, CAR과 흡착제의 접촉, NAC와 흡착제의 접촉, 건조 블렌딩 제조물의 형성, 또는 제1 혼합물의 형성이 NAC 및/또는 CAR로 흡착제를 흡착시키고 흡착제의 부재 하에 NAC 또는 CAR 주변 흡착되지 않은 유리수의 농도에 비해 NAC 및/또는 CAR 주변 흡착되지 않은 유리수의 농도를 감소시키는, 방법 또는 건조 블렌딩 제조물.
145. 구현예 144에 있어서, 흡착되지 않은 유리수의 농도가 흡착제의 부재 하의 NAC 또는 CAR에 비해 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 100%만큼 감소되는, 방법 또는 건조 블렌딩 제조물.
146. 구현예 1 내지 145 중 어느 하나에 있어서, 건조 블렌딩 제조물, 제1 혼합물, 사전처리된 NAC, 또는 사전처리된 CAR이 5%(w/w), 4%(w/w), 3%(w/w), 2%(w/w), 1.9%(w/w), 1.8%(w/w), 1.7%(w/w), 1.6%(w/w), 1.5%(w/w), 1.4%(w/w), 1.3%(w/w), 1.2%(w/w), 1.1%(w/w), 1.0%(w/w), 0.9%(w/w), 0.8%(w/w), 0.7%(w/w), 0.6%(w/w), 0.5%(w/w), 0.4%(w/w), 0.3%(w/w), 0.2%(w/w), 또는 0.1%(w/w) 미만의 물을 포함하는, 방법 또는 건조 블렌딩 제조물.
147. 구현예 116 또는 119 내지 146 중 어느 하나에 있어서, 흡착제가 하기: SiO2, 마그네슘 실리케이트, 칼슘 실리케이트, 활석, 칼슘 카보네이트, 마그네슘 카보네이트, MgO, 칼슘 설페이트, CaCl2, 알루미늄 금속 실리케이트, 무수 Si 산, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 미세결정성 셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 칼슘 카복시메틸셀룰로스, 또는 임의의 다른 적절한 흡착제로부터 선택되는, 방법 또는 건조 블렌딩 제조물.
148. 구현예 116 또는 119 내지 146 중 어느 하나에 있어서, 흡착제가 SiO2인, 방법 또는 건조 블렌딩 제조물.
149. 구현예 147 또는 148에 있어서, SiO2가 콜로이드성 SiO2인, 방법 또는 건조 블렌딩 제조물.
150. 구현예 147 내지 149 중 어느 하나에 있어서, SiO2가 메조다공성인, 방법 또는 건조 블렌딩 제조물.
40-151. 구현예 147 내지 150 중 어느 하나에 있어서, SiO2가 2 ㎚ 내지 50 ㎚, 2 ㎚ 내지 40 ㎚, 2 ㎚ 내지 30 ㎚, 2 ㎚ 내지 20 ㎚, 2 ㎚ 내지 10 ㎚, 5 ㎚ 내지 50 ㎚, 5 ㎚ 내지 40 ㎚, 5 ㎚ 내지 30 ㎚, 5 ㎚ 내지 20 ㎚, 5 ㎚ 내지 10 ㎚, 10 ㎚ 내지 50 ㎚, 10 ㎚ 내지 40 ㎚, 10 ㎚ 내지 30 ㎚, 10 ㎚ 내지 20 ㎚, 20 ㎚ 내지 50 ㎚, 20 ㎚ 내지 40 ㎚, 20 ㎚ 내지 30 ㎚, 30 ㎚ 내지 50 ㎚, 30 ㎚ 내지 40 ㎚, 또는 40 ㎚ 내지 50 ㎚의 평균 일차 입자 크기를 갖는, 방법 또는 건조 블렌딩 제조물.
152. 구현예 147 내지 151 중 어느 하나에 있어서, SiO2가 50 ㎡/g 내지 1000 ㎡/g, 50 ㎡/g 내지 900 ㎡/g, 50 ㎡/g 내지 800 ㎡/g, 50 ㎡/g 내지 700 ㎡/g, 50 ㎡/g 내지 600 ㎡/g, 50 ㎡/g 내지 500 ㎡/g, 50 ㎡/g 내지 400 ㎡/g, 50 ㎡/g 내지 300 ㎡/g, 50 ㎡/g 내지 200 ㎡/g, 50 ㎡/g 내지 100 ㎡/g, 100 ㎡/g 내지 1000 ㎡/g, 100 ㎡/g 내지 900 ㎡/g, 100 ㎡/g 내지 800 ㎡/g, 100 ㎡/g 내지 700 ㎡/g, 100 ㎡/g 내지 600 ㎡/g, 100 ㎡/g 내지 500 ㎡/g, 100 ㎡/g 내지 400 ㎡/g, 100 ㎡/g 내지 300 ㎡/g, 100 ㎡/g 내지 200 ㎡/g, 200 ㎡/g 내지 1000 ㎡/g, 200 ㎡/g 내지 900 ㎡/g, 200 ㎡/g 내지 800 ㎡/g, 200 ㎡/g 내지 700 ㎡/g, 200 ㎡/g 내지 600 ㎡/g, 200 ㎡/g 내지 500 ㎡/g, 200 ㎡/g 내지 400 ㎡/g, 200 ㎡/g 내지 300 ㎡/g, 300 ㎡/g 내지 1000 ㎡/g, 300 ㎡/g 내지 900 ㎡/g, 300 ㎡/g 내지 800 ㎡/g, 300 ㎡/g 내지 700 ㎡/g, 300 ㎡/g 내지 600 ㎡/g, 300 ㎡/g 내지 500 ㎡/g, 300 ㎡/g 내지 400 ㎡/g, 400 ㎡/g 내지 1000 ㎡/g, 400 ㎡/g 내지 900 ㎡/g, 400 ㎡/g 내지 800 ㎡/g, 400 ㎡/g 내지 700 ㎡/g, 400 ㎡/g 내지 600 ㎡/g, 400 ㎡/g 내지 500 ㎡/g, 500 ㎡/g 내지 1000 ㎡/g, 500 ㎡/g 내지 900 ㎡/g, 500 ㎡/g 내지 800 ㎡/g, 500 ㎡/g 내지 700 ㎡/g, 500 ㎡/g 내지 600 ㎡/g, 600 ㎡/g 내지 1000 ㎡/g, 600 ㎡/g 내지 900 ㎡/g, 600 ㎡/g 내지 800 ㎡/g, 600 ㎡/g 내지 700 ㎡/g, 700 ㎡/g 내지 1000 ㎡/g, 700 ㎡/g 내지 900 ㎡/g, 700 ㎡/g 내지 800 ㎡/g, 800 ㎡/g 내지 1000 ㎡/g, 800 ㎡/g 내지 900 ㎡/g, 또는 900 ㎡/g 내지 1000 ㎡/g의 평균 표면적을 갖는, 방법 또는 건조 블렌딩 제조물.
153. 구현예 147 내지 152 중 어느 하나에 있어서, SiO2가 약 200 ㎡/g 내지 300 ㎡/g의 평균 표면적을 갖는, 방법 또는 건조 블렌딩 제조물.
154. 구현예 147 내지 153 중 어느 하나에 있어서, SiO2가 0.1 g/mL 미만의 벌크 밀도를 갖는, 방법 또는 건조 블렌딩 제조물.
155. 구현예 147 내지 154 중 어느 하나에 있어서, SiO2가 에어로실(Aerosil) 300 SiO2이거나 이와 실질적으로 동등한, 방법 또는 건조 블렌딩 제조물.
156. 구현예 116 또는 119 내지 155 중 어느 하나에 있어서, 흡착제, 예를 들어, SiO2가 제1 혼합물, NAC 및 흡착제(예를 들어, SiO2)의 혼합물, CAR 및 흡착제(예를 들어, SiO2)의 혼합물에, 적어도 1%, 1.5%, 2%, 2.5%, 3%, 3.5%, 4%, 4.5%, 5%, 5.5%, 6%, 6.1%, 6.2%, 6.3%, 6.4%, 6.5%, 6.6%, 6.7%, 6.8%, 6.9%, 7%, 7.5%, 8%, 8.5%, 9%, 9.5%, 10%, 12%, 14%, 16%, 18%, 20%, 22%, 24%, 26%, 28%, 30%, 32%, 34%, 36%, 38%, 또는 40%(및 선택적으로 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 또는 6.5% 미만)의 중량 백분율(w/w)로 존재하는, 방법 또는 건조 블렌딩 제조물.
157. 구현예 116 또는 119 내지 156 중 어느 하나에 있어서, 흡착제, 예를 들어, SiO2가 제1 혼합물, NAC 및 흡착제(예를 들어, SiO2)의 혼합물, CAR 및 흡착제(예를 들어, SiO2)의 혼합물에, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 또는 6.5% 이하(및 선택적으로 적어도 1%, 1.5%, 2%, 2.5%, 3%, 3.5%, 4%, 4.5%, 5%, 5.5%, 6%, 6.1%, 6.2%, 6.3%, 6.4%, 6.5%, 6.6%, 6.7%, 6.8%, 6.9%, 7%, 7.5%, 8%, 8.5%, 9%, 9.5%, 10%, 12%, 14%, 16%, 18%, 20%, 22%, 24%, 26%, 28%, 30%, 32%, 34%, 36%, 38%, 또는 40%)의 중량 백분율(w/w)로 존재하는, 방법 또는 건조 블렌딩 제조물.
158. 구현예 116 또는 119 내지 157 중 어느 하나에 있어서, 흡착제(예를 들어, SiO2)가 건조 블렌딩 제조물에 적어도 0.05%, 0.075%, 0.1%, 0.125%, 0.15%, 0.175%, 0.2%, 0.225%, 0.25%, 0.275%, 0.3%, 0.325%, 0.35%, 0.4%, 0.425%, 0.45%, 0.475%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1%, 1.5%, 2%, 2.5%, 3%, 3.5%, 4%, 4.5%, 또는 5%, 예를 들어, 적어도 0.3%(및 선택적으로 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1.5%, 1%, 0.9%, 0.8%, 0.7%, 0.6%, 0.575%, 0.55%, 0.525%, 0.5%, 0.475%, 0.45%, 0.425%, 0.4%, 0.375%, 0.35%, 또는 0.325% 미만)의 중량 백분율(w/w)로 존재하는, 방법 또는 건조 블렌딩 제조물.
159. 구현예 116 또는 119 내지 158 중 어느 하나에 있어서, 흡착제(예를 들어, SiO2)가 건조 블렌딩 제조물 또는 흡착제(예를 들어, SiO2), NAC, 및 CAR의 혼합물에 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1.5%, 1%, 0.9%, 0.8%, 0.7%, 0.6%, 0.575%, 0.55%, 0.525%, 0.5%, 0.475%, 0.45%, 0.425%, 0.4%, 0.375%, 0.35%, 또는 0.325% 이하(및 선택적으로 적어도 0.05%, 0.075%, 0.1%, 0.125%, 0.15%, 0.175%, 0.2%, 0.225%, 0.25%, 0.275%, 0.3%, 0.325%, 0.35%, 0.4%, 0.425%, 0.45%, 0.475%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1%, 1.5%, 2%, 2.5%, 3%, 3.5%, 4%, 4.5%, 또는 5%)의 중량 백분율(w/w)로 존재하는, 방법 또는 건조 블렌딩 제조물.
160. 구현예 116 또는 119 내지 159 중 어느 하나에 있어서, 혼합물 또는 건조 블렌딩 제조물의 NAC가 흡착제를 포함하지 않는 유사한 혼합물 또는 건조 블렌딩 제조물 중 NAC보다 CAR의 존재 하에 더 적은 탈아세틸화를 갖는(예를 들어, 본 명세서에서 기재된 안정성 검정에 의해 측정됨), 방법 또는 건조 블렌딩 제조물.
50-161. 구현예 116 또는 119 내지 160 중 어느 하나에 있어서, 혼합물 또는 건조 블렌딩 제조물의 CAR이 흡착제를 포함하지 않는 유사한 혼합물 또는 건조 블렌딩 제조물에서 CAR보다 NAC의 존재 하에 더 적은 탈아세틸화를 갖는(예를 들어, 본 명세서에서 기재된 안정성 검정에 의해 측정됨), 방법 또는 건조 블렌딩 제조물.
162. 구현예 112 내지 161 중 어느 하나에 있어서, 건조 블렌딩 제조물 중 NAC의 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 98.5%, 99%, 99.5%, 또는 100%가 25℃ 및 60% 상대 습도에서 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월, 13개월, 14개월, 15개월, 16개월, 17개월, 18개월, 19개월, 20개월, 21개월, 22개월, 23개월, 또는 24개월 후 아세틸화된 채 유지되는(예를 들어, 실시예 6에 기재된 바와 같이 측정됨), 방법 또는 건조 블렌딩 제조물.
163. 구현예 112 내지 162 중 어느 하나에 있어서, 건조 블렌딩 제조물 중 NAC의 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 90.5%, 91%, 91.5%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 98.5%, 99%, 99.5%, 또는 100%가 40℃ 및 75% 상대 습도에서 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 또는 6개월 후 아세틸화된 채 유지되는(예를 들어, 실시예 6에 기재된 바와 같이 측정됨), 방법 또는 건조 블렌딩 제조물.
164. 구현예 112 내지 163 중 어느 하나에 있어서, 건조 블렌딩 제조물 중 NAC 대 CAR의 비율이 25℃ 및 60% 상대 습도에서 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월, 13개월, 14개월, 15개월, 16개월, 17개월, 18개월, 19개월, 20개월, 21개월, 22개월, 23개월, 또는 24개월 후 적어도 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6 0.7, 0.8, 0.9, 1, 1.2, 1.4, 1.6, 1.8, 2, 2.2, 2.4, 2.6, 2.8, 3, 3.2, 3.4, 3.6, 3.8, 또는 4인(예를 들어, 실시예 6에 기재된 바와 같이 측정됨), 방법 또는 건조 블렌딩 제조물.
165. 구현예 112 내지 164 중 어느 하나에 있어서, 건조 블렌딩 제조물 중 NAC 대 CAR의 비율이 40℃ 및 75% 상대 습도에서 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 또는 6개월 후 적어도 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6 0.7, 0.8, 0.9, 1, 1.2, 1.4, 1.6, 1.8, 2, 2.2, 2.4, 2.6, 2.8, 3, 3.2, 3.4, 3.6, 3.8, 또는 4인(예를 들어, 실시예 6에 기재된 바와 같이 측정됨), 방법 또는 건조 블렌딩 제조물.
166. 구현예 112 내지 165 중 어느 하나에 있어서, 25℃ 및 60% 상대 습도에서 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월, 13개월, 14개월, 15개월, 16개월, 17개월, 18개월, 19개월, 20개월, 21개월, 22개월, 23개월, 또는 24개월 후 건조 블렌딩 제조물 중 NAC 수준(예를 들어, w/w)이 건조 블렌딩 제조물 중 NAC의 원래 수준의 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 98.5%, 99%, 99.5%, 또는 100%(및 선택적으로, 110%, 109%, 108%, 107%, 106%, 105%, 104%, 103%, 102%, 101%, 또는 100% 이하)인, 방법 또는 건조 블렌딩 제조물.
167. 구현예 112 내지 166 중 어느 하나에 있어서, 40℃ 및 75% 상대 습도에서 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 또는 6개월 후 건조 블렌딩 제조물 중 NAC 수준(예를 들어, w/w)이 건조 블렌딩 제조물 중 NAC의 원래 수준의 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 98.5%, 99%, 99.5%, 또는 100%(및 선택적으로, 110%, 109%, 108%, 107%, 106%, 105%, 104%, 103%, 102%, 101%, 또는 100% 이하)인, 방법 또는 건조 블렌딩 제조물.
168. 구현예 112 내지 167 중 어느 하나에 있어서, NAC 분해 산물(예를 들어, 시스테인, 시스틴, 및/또는 ALCAR)의 수준이 25℃ 및 60% 상대 습도에서 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월, 13개월, 14개월, 15개월, 16개월, 17개월, 18개월, 19개월, 20개월, 21개월, 22개월, 23개월, 또는 24개월 후, 또는 40℃ 및 75% 상대 습도에서 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 또는 6개월 후 건조 블렌딩 제조물의 1% w/w 미만(예를 들어, 실시예 6에 기재된 바와 같이 측정됨)인, 방법 또는 건조 블렌딩 제조물.
169. 구현예 116 또는 119 내지 168 중 어느 하나에 있어서, CAR의 아세틸화가 흡착제의 부재 하에 NAC 및 CAR을 포함하는 기준 혼합물에서의 아세틸화에 비해 감소되는, 방법 또는 건조 블렌딩 제조물.
170. 구현예 116 또는 119 내지 169 중 어느 하나에 있어서, CAR의 아세틸화가, 예를 들어 흡착제의 존재에 의해, 방지되는, 방법 또는 아미노산 제조물.
60-171. 구현예 112 내지 137 또는 142 내지 170 중 어느 하나에 있어서, 건조 블렌딩 제조물의 형성이 충분한 시간 동안 블렌드하여 벌크 밀도에 변화(예를 들어, 벌크 밀도의 감소 또는 증가)를 생성하는 단계를 포함하는, 방법.
172. 구현예 112 내지 137 또는 142 내지 171 중 어느 하나에 있어서, 건조 블렌딩 제조물의 형성이 별도 성분의 부피 합보다 작은 부피를 갖는 혼합물을 생성하기 충분한 시간 동안 블렌드하는 단계를 포함하는, 방법.
173. 구현예 112 내지 137 또는 142 내지 172 중 어느 하나에 있어서, 건조 블렌딩 제조물의 형성이 균일성, 예를 들어, 조성 균일성에 대한 표준을 달성하기 충분한 시간 동안 블렌드하는 단계를 포함하는, 방법.
174. 구현예 112 내지 137 또는 142 내지 173 중 어느 하나에 있어서, 접촉 또는 형성이 건조 블렌딩 제조물 또는 제1 혼합물을 (예를 들어, 용기, 예를 들어, 단지 또는 블렌더에서) 진탕하거나 도립하여 NAC 또는 CAR을 SiO2로 코팅하는 단계를 포함하는, 방법.
175. 구현예 174에 있어서, 건조 블렌딩 제조물 또는 제1 혼합물의 진탕 또는 도립이 적어도 10초, 20초, 30초, 40초, 50초, 또는 60초, 또는 1분, 2분, 3분, 4분, 5분, 6분, 7분, 8분, 9분, 10분, 15분, 20분, 25분, 30분, 35분, 40분, 45분, 50분, 55분, 또는 60분(및 선택적으로, 120분, 100분, 80분, 60분, 40분, 30분, 또는 15분 이하)의 지속시간 동안 이루어지는, 방법.
176. 구현예 174에 있어서, 건조 블렌딩 제조물 또는 제1 혼합물이, 예를 들어, 시각적 검사에 의해, 균일하게 나타날 때까지 건조 블렌딩 제조물 또는 제1 혼합물의 진탕 또는 도립이 계속되는, 방법.
177. 구현예 112 내지 137 또는 142 내지 176 중 어느 하나에 있어서, 접촉 또는 형성이 건조 블렌딩 제조물 또는 제1 혼합물로, 예를 들어 대류 확산, 또는 전단 블렌딩 메커니즘을 사용하는, 블렌딩 조건을 거치는 단계를 포함하는, 방법.
178. 구현예 112 내지 177 중 어느 하나에 있어서, 건조 블렌딩 제조물이 류신 아미노산 엔티티, 아르기닌 아미노산 엔티티, 또는 글루타민 아미노산 엔티티 중 1개, 2개 또는 모두로부터 선택되는 하나 이상의 아미노산 엔티티를 추가로 포함하는, 방법 또는 건조 블렌딩 제조물.
179. 구현예 112 내지 178 중 어느 하나에 있어서, 건조 블렌딩 제조물이 약제 등급 건조 블렌딩 제조물(PGDBP)인, 방법 또는 건조 블렌딩 제조물.
180. 구현예 112 내지 179 중 어느 하나에 있어서, 건조 블렌딩 제조물로 하류 가공 단계, 예를 들어, 충전 마감, 패키징, 또는 라벨링을 거친, 방법 또는 건조 블렌딩 제조물.
70-181. 구현예 112 내지 179 중 어느 하나에 있어서, 건조 블렌딩 제조물이, 예를 들어, 최종 사용자에 대한 사용 또는 판매를 위한, 마감된 산물 내에 포함되는, 방법 또는 건조 블렌딩 제조물.
182. 구현예 112 내지 181 중 어느 하나에 있어서, 건조 블렌딩 제조물이 하기를 추가로 포함하는, 방법 또는 건조 블렌딩 제조물:
a) 류신 아미노산 엔티티,
b) 아르기닌 아미노산 엔티티, 및/또는
c) 글루타민 아미노산 엔티티.
183. 구현예 112 내지 71 중 어느 하나에 있어서, 건조 블렌딩 제조물이 하기를 추가로 포함하는, 방법 또는 건조 블렌딩 제조물:
a) 류신 아미노산 엔티티,
b) 아르기닌 아미노산 엔티티,
c) 글루타민 아미노산 엔티티,
d) 시트룰린 아미노산 엔티티,
e) 세린 아미노산 엔티티,
f) 발린 아미노산 엔티티,
g) 히스티딘 아미노산 엔티티, 및
h) 리신 아미노산 엔티티.
184. 구현예 116 내지 182 중 어느 하나에 있어서, 건조 블렌딩 제조물이 하기:
a) 류신 아미노산 엔티티,
b) 아르기닌 아미노산 엔티티,
c) 글루타민 아미노산 엔티티,
d) 시트룰린 아미노산 엔티티,
e) 세린 아미노산 엔티티,
f) 발린 아미노산 엔티티,
g) 히스티딘 아미노산 엔티티, 및
h) 리신 아미노산 엔티티
를 추가로 포함하며, 흡착제는 SiO2, 예를 들어, 메조다공성 및/또는 콜로이드성 SiO2, 예를 들어, 에어로실 300 SiO2 또는 실질적으로 동등한 SiO2인, 방법 또는 건조 블렌딩 제조물
185. 구현예 112 내지 182 중 어느 하나에 있어서, 건조 블렌딩 제조물이 하기를 추가로 포함하는, 방법 또는 건조 블렌딩 제조물:
a) 류신 아미노산 엔티티,
b) 아르기닌 아미노산 엔티티,
c) 글루타민 아미노산 엔티티,
d) 이소류신 아미노산 엔티티, 및
e) 세린 아미노산 엔티티.
186. 구현예 116 내지 182 중 어느 하나에 있어서, 건조 블렌딩 제조물이 하기:
a) 류신 아미노산 엔티티,
b) 아르기닌 아미노산 엔티티,
c) 글루타민 아미노산 엔티티,
d) 이소류신 아미노산 엔티티, 및
e) 세린 아미노산 엔티티
를 추가로 포함하며, 흡착제는 SiO2, 예를 들어, 메조다공성 및/또는 콜로이드성 SiO2, 예를 들어, 에어로실 300 SiO2 또는 실질적으로 동등한 SiO2인, 방법 또는 건조 블렌딩 제조물.
187. 구현예 112 내지 137 또는 142 내지 186 중 어느 하나의 방법에 의해 제조되는 건조 블렌딩 제조물.
188. 구현예 127, 130, 또는 131 중 어느 하나의 방법에 의해 제조되는 사전처리된 NAC 제조물.
189. 구현예 128 또는 129의 방법에 의해 제조되는 사전처리된 CAR 제조물.
190. 단회 용량 수성 조성물(예를 들어, 수성 현탁액)로서,
하나 이상의 아미노산 및 수화제를 포함하는 제조물로서, 선택적으로 구현예 13, 14, 27 내지 67, 및 100 내지 111 중 어느 하나의 건조 블렌딩 제조물인, 제조물; 및
일정 부피의 물
을 포함하며, 용량 당 적어도 8 g의 아미노산의 총 아미노산 용량을 포함하는 단회 용량 수성 조성물.
191. 구현예 190에 있어서, 총 아미노산 용량이 용량 당 28 g 미만의 아미노산이며, 예를 들어, 총 아미노산 용량이 용량 당 8 g 내지 10 g, 10 g 내지 15 g, 15 g 내지 20 g, 20 g 내지 25 g, 또는 25 g 내지 28 g의 아미노산인, 단회 용량 수성 조성물.
192. 구현예 190 또는 191에 있어서, 총 아미노산 농도가 적어도 1.4 g/oz이고, 선택적으로 물의 부피가 6 oz인, 단회 용량 수성 조성물.
193. 구현예 190 내지 192 중 어느 하나에 있어서, 총 아미노산 농도가 5 g/oz 이하이고, 예를 들어, 총 아미노산 농도가 1.4 g/oz 내지 2 g/oz, 2 g/oz 내지 3 g/oz, 3 g/oz 내지 4 g/oz, 또는 4 g/oz 내지 5 g/oz인, 단회 용량 수성 조성물.
194. 구현예 190 또는 191에 있어서, 총 아미노산 농도가 적어도 2 g/oz이고, 선택적으로 물의 부피가 4 oz인, 단회 용량 수성 조성물.
195. 구현예 190, 191, 또는 194에 있어서, 총 아미노산 농도가 7 g/oz 이하이고, 예를 들어, 총 아미노산 농도가 2 g/oz 내지 3 g/oz, 3 g/oz 내지 4 g/oz, 4 g/oz 내지 5 g/oz, 5 g/oz 내지 6 g/oz, 또는 6 g/oz 내지 7 g/oz인, 단회 용량 수성 조성물.
196. 구현예 190 또는 191에 있어서, 총 아미노산 농도가 적어도 5.5 g/oz이고, 선택적으로 물의 부피가 2 oz인, 단회 용량 수성 조성물.
197. 구현예 190, 191, 또는 196에 있어서, 총 아미노산 농도가 14 g/oz 이하이고, 예를 들어, 총 아미노산 농도가 5.5 g/oz 내지 6 g/oz, 6 g/oz 내지 8 g/oz, 8 g/oz 내지 10 g/oz, 10 g/oz 내지 12 g/oz, 또는 12 g/oz 내지 14 g/oz인, 단회 용량 수성 조성물.
198. 단회 용량 수성 조성물(예를 들어, 수성 현탁액)로서,
하나 이상의 아미노산 및 수화제를 포함하는 제조물로서, 선택적으로 구현예 13, 14, 27 내지 67, 및 100 내지 111 중 어느 하나의 건조 블렌딩 제조물인, 제조물; 및
일정 부피의 물
을 포함하며, 용량 당 적어도 1 g의 총 소수성 아미노산의 총 소수성 아미노산(예를 들어, 류신(L)-아미노산 엔티티, 이소류신(I)-아미노산 엔티티, 발린(V)-아미노산 엔티티, 페닐알라닌(F)-아미노산 엔티티, 및 트립토판(W)-아미노산 엔티티) 용량을 포함하는, 단회 용량 수성 조성물.
199. 구현예 198에 있어서, 총 소수성 아미노산 용량이 용량 당 15 g 이하의 아미노산이며, 예를 들어, 총 소수성 아미노산 용량이 용량 당 1 g 내지 3 g, 3 g 내지 5 g, 5 g 내지 7 g, 7 g 내지 9 g, 9 g 내지 11 g, 11 g 내지 13 g, 또는 13 g 내지 15 g의 아미노산인, 단회 용량 수성 조성물.
200. 구현예 198 또는 199에 있어서, 총 소수성 아미노산 농도가 적어도 0.2 g/oz이고, 선택적으로 물의 부피가 6 oz인, 단회 용량 수성 조성물.
201. 구현예 198 내지 200 중 어느 하나에 있어서, 총 아미노산 농도가 2.5 g/oz 이하이고, 예를 들어, 총 아미노산 농도가 0.2 g/oz 내지 1 g/oz, 1 g/oz 내지 1.5 g/oz, 1.5 g/oz 내지 2 g/oz, 또는 2 g/oz 내지 2.5 g/oz인, 단회 용량 수성 조성물.
202. 구현예 198 또는 199에 있어서, 총 소수성 아미노산 농도가 적어도 0.3 g/oz이고, 선택적으로 물의 부피가 4 oz인, 단회 용량 수성 조성물.
203. 구현예 198, 199, 또는 202에 있어서, 총 소수성 아미노산 농도가 4 g/oz 이하이고, 예를 들어, 총 소수성 아미노산 농도가 0.3 g/oz 내지 1 g/oz, 1 g/oz 내지 2 g/oz, 2 g/oz 내지 3 g/oz, 또는 3 g/oz 내지 4 g/oz인, 단회 용량 수성 조성물.
204. 구현예 198 또는 199에 있어서, 총 소수성 아미노산 농도가 적어도 0.6 g/oz이고, 선택적으로 물의 부피가 2 oz인, 단회 용량 수성 조성물.
205. 구현예 198, 199, 또는 204에 있어서, 총 소수성 아미노산 농도가 7.5 g/oz 이하이고, 예를 들어, 총 소수성 아미노산 농도가 2 g/oz 내지 3 g/oz, 3 g/oz 내지 4 g/oz, 4 g/oz 내지 5 g/oz, 5 g/oz 내지 6 g/oz, 6 g/oz 내지 7 g/oz, 또는 7 g/oz 내지 7.5 g/oz인, 단회 용량 수성 조성물.
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도 1a 내지 도 1f는 예시적 건조 블렌딩 제조물(1)(활성 모이어티를 포함함)을 포함하는 수성 현탁액 중 아미노산 엔티티의 분산에 대한 수화제의 효과를 나타낸다. 도 1a는 진탕 직후(첫 번째 패널), 진탕 후 5분 유지(두 번째 패널), 재현탁 후(세 번째 패널), 또는 재현탁 후 5분 유지(네 번째 패널) 시, 수화제를 포함하지 않는 단회 용량의 예시적 건조 블렌딩 제조물(1)을 포함하는 수성 현탁액을 나타낸다. 도 1b는 진탕 직후(제1 패널), 진탕 후 1시간 유지(두 번째 패널), 및 재현탁 후(최초 진탕 1시간 후 수행됨) 5분 유지(세 번째 패널) 시, 60 ㎎의 수화제, 레시틴(알콜렉 40P)을 포함하는, 단회 용량의 예시적 건조 블렌딩 제조물(1)을 포함하는 수성 현탁액을 나타낸다. 도 1c는 진탕 직후(제1 패널), 진탕 후 5분 유지(두 번째 패널), 재현탁 후(세 번째 패널), 또는 재현탁 후 5분 유지(네 번째 패널) 시, 100 ㎎의 수화제, 폴록사머 331을 포함하는 단회 용량의 예시적 건조 블렌딩 제조물(1)을 포함하는 수성 현탁액을 나타낸다. 도 1d는 적정 검정을 나타내며, 여기서 0 ㎎부터 60 ㎎까지 증가하는 농도의 수화제 레시틴(리포이드 S20)이 예시적 건조 블렌딩 제조물(1)의 단회 용량 수성 현탁액에 포함되었다. 아미노산 엔티티의 분산 및 발포를 진탕 직후(상부 왼쪽 이미지), 진탕 후 5분 유지(하부 왼쪽), 재현탁 후(상부 오른쪽 이미지), 및 재현탁 후 5분 유지(하부 오른쪽 이미지) 시 시각적으로 평가하였다. 도 1e는 상이한 부피(0.33 온스, 0.5 온스, 1 온스 또는 2 온스)의 수중 분산되는 예시적 건조 블렌딩 제조물에서 60 ㎎의 수화제, 레시틴(알콜렉 40P)의 혼입 효과를 나타낸다. 아미노산 엔티티의 분산 및 발포를 최초 진탕(상부 패널) 후, 진탕 후 6분 유지(중간 패널), 및 재현탁 후 5분 유지(하부 패널) 시 평가하였다. 도 1f는 수화제를 포함하지 않는 예시적 건조 블렌딩 제조물(1)을 포함하는 대조군 수성 현탁액(왼쪽 2개 튜브) 및 60 ㎎의 수화제, 레시틴(알콜렉 40P)을 포함하는 예시적 건조 블렌딩 제조물(1)을 포함하는 수성 현탁액(오른쪽 튜브)에 대한 시각적 용량 전달 시험(조제 용기 밖으로 용이하게 부어지는 물질의 양)을 나타낸다.
도 2a 내지 도 2c는 예시적 건조 블렌딩 제조물(2)(활성 모이어티를 포함함)을 포함하는 수성 현탁액 중 아미노산 엔티티의 분산에 대한 수화제의 효과를 나타낸다. 도 2a는 진탕 직후(상부 패널) 또는 진탕 및 재현탁 후 6분 유지(하부 패널) 시, 수화제를 포함하지 않는 다양한 부피(1개 용량의 아미노산 엔티티가 4 oz, 2 oz, 1 oz 또는 0.5 oz의 물에 첨가됨)의 대조군 수성 현탁액 중 아미노산 엔티티의 분산을 나타낸다. 도 2b는 진탕 직후(상부 패널) 또는 진탕 및 재현탁 후 5분 유지(하부 패널) 시, 용량 당 다양한 현탁액 부피(4 온스, 2 온스, 1 온스, 또는 0.5 온스)로 60 ㎎의 레시틴(알콜렉 40P) 수화제를 포함하는 수성 현탁액 중 아미노산 엔티티의 분산을 나타낸다. 도 2c는 최초 진탕 후(상부 왼쪽), 진탕 후 5분 유지(하부 왼쪽), 재현탁 후(상부 오른쪽), 및 재현탁 후 5분 유지(하부 오른쪽) 시 수성 현탁액을 구성하기 위해 사용되는 단회 용량의 예시적 건조 블렌딩 제조물(2)에서, 증가하는 농도(20 ㎎에서 100 mg까지)의 수화제, 레시틴(알콜렉 40P)으로의 적정 검정을 나타낸다.
도 3a 내지 도 3e는 예시적 건조 블렌딩 제조물(3)(활성 모이어티를 포함함)을 포함하는 수성 현탁액 중 아미노산 엔티티의 분산에 대한 수화제의 효과를 나타낸다. 도 3a는 구성 직후(상부 왼쪽), 구성 후 5분 유지(상부 오른쪽), 재현탁 후 5분 유지(구성 후 5분 유지를 수행함)(하부 왼쪽), 및 구성 후 1시간 유지(하부 오른쪽) 시 아미노산 엔티티의 분산에 대한 수화제, 레시틴(알콜렉 40P) 또는 폴록사머 331의 효과를 나타낸다. 도 3b는 진탕 직후(상부 패널) 및 재현탁 후 5분 유지(진탕 후 5분 유지를 수행함)(하부 패널) 시 예시적 건조 블렌딩 제조물(3)을 포함하는 용량 당 상이한 수성 현탁액 부피(0.5 온스 내지 2 온스)에 대한 수화제, 레시틴(알콜렉 40P)의 효과를 나타낸다. 도 3c는 최초 진탕 후(상부 왼쪽), 재현탁 후(상부 오른쪽), 진탕 후 5분 유지(하부 왼쪽), 및 재현탁 후 5분 유지(하부 오른쪽) 시, 40 ㎎부터 100 mg까지 증가하는 농도의 수화제가 수성 현탁액을 제조하기 위해 구성된 단회 용량의 건조 블렌딩 제조물에 포함된, 레시틴(알콜렉 40P)으로의 적정 검정을 나타낸다. 도 3d는 최초 진탕 후(상부 왼쪽), 재현탁 후(상부 오른쪽), 진탕 후 5분 유지(하부 왼쪽), 및 재현탁 후 5분 유지(하부 오른쪽) 시, 50 ㎎부터 100 mg까지 증가하는 농도의 수화제가 수성 현탁액에서 단회 용량의 건조 블렌딩 제조물(3)을 구성하기 위해 사용되는 수중 포함된, 폴록사머 331로의 적정 검정을 나타낸다. 도 3e는 최초 진탕 후(상부 왼쪽), 재현탁 후(상부 오른쪽), 진탕 후 5분 유지(하부 왼쪽), 및 재현탁 후 5분 유지(하부 오른쪽) 시, 60 ㎎부터 150 mg까지 증가하는 농도의 수화제가 수성 현탁액(3)을 구성하기 위해 사용되는 단회 용량의 건조 블렌딩 제조물(3)에 포함된, 레시틴(리포이드 20S)(리포이드 S20으로도 알려져 있음)으로의 적정 검정을 나타낸다.
도 4a 내지 도 4b는 NAC 입자에 대한 SiO2 코팅의 효과를 나타낸다. 도 4는 2개 성분의 혼합 공정 동안 다중 시점(혼합-전, 30초, 5분 및 10분)에 NAC 및 SiO2를 포함하는 조성물을 나타낸다. 10분 동안 진탕 후, NAC 및 SiO2의 완전 블렌드된 혼합물이 수득되었다. 도 4b는 혼합 후 SiO2로 코팅된 NAC 입자의 현미경 이미지를 나타낸다.
본 개시내용은 부분적으로, 아미노산(예를 들어, 소수성 아미노산), 및 수화제를 포함하는 건조 블렌딩 제조물을 제공하는 단계, 및 건조 블렌딩 제조물, 수화제, 및 물을 조합하여 현탁 균일성에 대한 표준을 달성하는 수성 현탁액을 형성하는 단계를 포함하는, 수성 현탁액 중 아미노산, 예를 들어, 소수성 아미노산의 분산을 개선하는 방법에 대한 것이다. 본 개시내용은 또한 부분적으로, 아미노산(예를 들어, 소수성 아미노산), 및 수화제를 포함하는 건조 블렌딩 제조물을 제공하는 단계, 및 건조 블렌딩 제조물, 수화제, 및 물을 조합하여 현탁 균일성에 대한 표준을 달성하는 수성 현탁액을 형성하는 단계를 포함하는, 수성 현탁액을 제작하거나, 제조하거나 제형화하는 방법; 소수성 아미노산을 포함하는 수성 현탁액의 발포를 감소시키는 방법; 및 수성 현탁액 중 아미노산(예를 들어, 소수성 아미노산)의 용해 속도를 증가시키는 방법에 대한 것이다. 본 개시내용은 또한, 부분적으로, 적어도 하나의 소수성 아미노산 엔티티, 및 수화제를 포함하는 건조 블렌딩 제조물을 제공하는 단계를 포함하는, 개선된 소수성 아미노산 분산을 갖는 건조 블렌딩 제조물을 제조하는 방법에 대한 것이다. 본 개시내용은 또한, 부분적으로 본 명세서에서 기재된 방법에 의해 제조되거나, 변형되거나, 평가되는 수성 현탁액 및 건조 블렌딩 제조물(예를 들어, PGDBP)에 대한 것이다. 하기 상세한 설명은 본 발명의 이러한 양태를 특징으로 한다.
이론에 구애받고자 하지 않고, 몇몇 아미노산은 건조 혼합물에서를 포함하는, 전형적인 조제 및 보관 조건 하에 서로 반응할 수 있다. 상기 불안정성은 아미노산 혼합물의 보관 기간 및 가치를 감소시킨다. 본 개시내용은 특히, 혼합물 중 아미노산의 안정성을 개선하고 반응성을 감소시키는 기법 및 조성물을 제공한다.
본 개시내용은 또한, 부분적으로, 건조 블렌딩 제조물에서 아세틸 수신체, 예를 들어, CAR의 존재 하에 NAC를 안정화하는 방법에 대한 것이며, 이 방법은 NAC의 아세틸화를 감소시키는 조건 하에 건조 블렌딩 제조물을 형성하는 단계를 포함한다. 이러한 조건은 흡착제의 존재; 건조 블렌딩 제조물에서 물(예를 들어, 흡착되지 않은 유리수(예를 들어, NAC와 반응하거나 그 반응을 촉진할 수 있음) 농도의 5%(w/w) 미만 또는 2%(w/w) 미만 유지; 아세틸 수신체의 유리-염기 형태(예를 들어, CAR)에 비해 감소된 흡습성을 갖는 형태(예를 들어, 결정 다형체 또는 대안적 염 형태)로의 아세틸 수신체(예를 들어, CAR) 제공; 및/또는 예를 들어, 아미노산 엔티티의 유리-염기 형태 대비, 감소된 흡습성을 갖는 형태(예를 들어, 다형체)의 또 다른 성분(예를 들어, 아미노산 엔티티)의 제공을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 이론에 구애받고자 하지 않고, 물의 존재는, 예를 들어, 아세틸 수신체(예를 들어, CAR)에 의해, NAC의 탈아세틸화를 촉진하는 것으로 여겨진다. 건조 블렌딩 제조물에서, 예를 들어, NAC와 물, 및 이에 따른 아세틸 수신체(예를 들어, CAR)의 상호작용 감소는 NAC의 안정성 및 하류 적용에서 건조 블렌딩 제조물의, 예를 들어, 약제 등급 건조 블렌딩 제조물(PGDBP)로서의 유용성을 개선할 수 있다. 본 개시내용은 본 명세서에서 기재된 방법을 사용하여 생성된 건조 블렌딩 제조물을 추가로 제공한다. 본 개시내용은 NAC 또는 아세틸 수신체(예를 들어, CAR)와 흡착제, 및 이에 의해 생성된 사전-처리된 NAC 및/또는 아세틸 수신체(예를 들어, CAR)를 접촉시킴으로써, NAC 및/또는 아세틸 수신체(예를 들어, CAR)를 사전-처리하는 방법을 추가로 제공한다. 이론에 구애받고자 하지 않고, 흡착제로 사전-처리된 NAC 및/또는 아세틸 수신체(예를 들어, CAR)는 증가된 안정성을 가질 수 있고 다양한 하류 적용에서, 예를 들어 다수의 아미노산 엔티티를 포함하는 건조 블렌딩 제조물의 생성에서 보다 안정한 성분으로서 유용할 수 있는 것으로 여겨진다.
정의
청구범위 및 명세서에서 사용되는 용어는 달리 명시되지 않는 한 다음과 같이 정의된다.
명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용된 바와 같이, 단수 형태("a", "an" 및 "the")는 문맥상 명백하게 달리 지시하지 않는 한 다수의 지시대상을 포함한다는 점에 유의해야 한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "흡착제"는 하기와 같은 임의의 화합물을 나타낸다: i) 본 명세서에서 기재된 건조 블렌딩 제조물에서 물을 흡착하기 충분한 흡습성 및 표면적을 가짐; ii) 본 명세서에서 기재된 아미노산 엔티티와 실질적으로 반응하지 않음(예를 들어, 아미노산 엔티티와 반응하지 않거나 약제학적으로 허용 가능하거나 식품에서 사용하기 적합한 수준으로 반응함); 및 iii) 포유류 대상체, 예를 들어, 인간 대상체에 의한 경구 섭취를 위해 약제학적으로 허용 가능함. 일부 구현예에서, 흡착제는 경구 섭취를 위해 일반적으로 안전한 것으로 간주된다(GRAS). 일부 구현예에서, 흡착제는 무기물이며, 예를 들어, C-H 또는 C-N 공유 결합을 포함하지 않는다(예를 들어, 실리케이트, 옥사이드, 카보네이트, 알루미나, 또는 활석). 일부 구현예에서, 흡착제는 유기물이다; 유기 흡착제는 다수의 C-H 결합을 포함하는 하나 이상의 중합체를 포함하는 흡착제(예를 들어, 폴리카보필 또는 셀룰로스). 흡착제는 건조제 또는 흡습성 화합물을 포함할 수 있다. 흡착제는 SiO2, 마그네슘 트리실리케이트, 마그네슘 실리케이트, 칼슘 실리케이트, 활석, 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 옥사이드, 칼슘 폴리카보필, 칼슘 설페이트, 칼슘 클로라이드, 알루미늄 실리케이트, 알루미늄 옥사이드, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 나트륨 알루미노실리케이트, 셀룰로스, 예를 들어, 미세결정성 셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 및 칼슘 카복시메틸셀룰로스를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "아미노산 엔티티"는 유리 형태 또는 염 형태 (또는 둘 모두)의 레보(L)-아미노산, 20개 아미노산 잔기보다 더 작은 펩타이드(예를 들어, 올리고펩타이드, 예를 들어 디펩타이드 또는 트리펩타이드)에서의 L-아미노산 잔기, 아미노산의 유도체, 아미노산의 전구체, 또는 아미노산의 대사산물을 나타낸다(예를 들어, 표 1 참조). 아미노산 엔티티는 아미노산의 유도체, 아미노산의 전구체, 아미노산의 대사산물, 또는 아미노산의 염 형태를 포함하며, 이는 유리 L-아미노산의 생물학적 기능성에 영향을 미칠 수 있다. 아미노산 엔티티는 전부, 또는 변형된 형태, 예를 들어 가수분해된 형태로, 20개 초과의 아미노산 잔기의 천연 발생 폴리펩타이드 또는 단백질을 포함하지 않는다.
아미노산의 염은 임의의 섭취 가능한 염을 포함한다. 약제학적 조성물의 경우, 조성물(예를 들어, 활성 모이어티)에 존재하는 아미노산의 염 형태는 약제학적으로 허용 가능한 염이어야 한다. 특정 예에서, 염 형태는 아미노산의 하이드로클로라이드(HCl) 염 형태이다.
일부 구현예에서, 아미노산 엔티티의 유도체는 아미노산 에스테르(예를 들어, 아미노산 엔티티의 알킬 에스테르, 예를 들어, 에틸 에스테르 또는 메틸 에스테르) 또는 케토산을 포함한다.
[표 1]
아미노산 엔티티는 본 명세서에서 기재된 조성물의 아미노산, 전구체, 대사산물, 및 유도체를 포함한다.
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"약" 및 "대략"은 일반적으로 측정의 특성 또는 정밀도를 고려하여, 측정된 양에 대해 허용 가능한 오차의 정도를 의미한다. 예시적 오차의 정도는 소정의 값 또는 값 범위의 15 퍼센트(%) 이내, 통상적으로 10% 이내, 보다 통상적으로 5% 이내이다.
"아미노산"은 아미노기(-NH2), 카복실산기(-C(=O)OH) 및 중심 탄소 원자를 통해 결합된 측쇄를 갖는 유기 화합물을 나타내며, 필수 및 비 필수 아미노산 및 천연, 비 단백질성 및 비 천연 아미노산을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "활성 모이어티"는 총칭하여 본 명세서에서 기재된 바와 같은 생물학적 또는 치료적 효과, 예를 들어 적혈구 기능, 교체, 또는 합성; 헤모글로빈 기능, 교체, 또는 합성; 또는 혈관 기능에 대한 효과를 갖는 능력을 갖는 2개 이상의 아미노산 엔티티의 조합을 의미한다. 예를 들어, 활성 모이어티는 질환이나 장애를 앓고 있는 대상체의 대사 기능 장애를 재조정할 수 있다. 본 발명의 활성 모이어티는 다른 생물학적 활성 구성성분을 포함할 수 있다. 일부 예에서, 활성 모이어티는 아래에 상세히 기재된 바와 같이 4개 이상의 아미노산 엔티티의 규정된 조합을 포함한다. 다른 구현예에서, 활성 모이어티는 아래에 상세히 기재된 바와 같이 아미노산 엔티티의 규정된 조합으로 이루어진다.
개별 아미노산 엔티티는 다양한 양 또는 비율로 조성물, 예를 들어, 활성 모이어티에 존재하며, 이는 중량 기준 양(예를 들어, 그램), 서로에 대한 아미노산 엔티티의 중량 비율, 몰량, 조성물의 중량 퍼센트 양, 조성물의 몰 퍼센트 양, 칼로리 함량, 조성물에 대한 칼로리 기여 퍼센트 등으로 제시될 수 있다. 일반적으로, 본 개시내용은 투여 형태 중 아미노산 엔티티의 그램, 조성물의 중량 대비 아미노산 엔티티의 중량 퍼센트, 즉 조성물에 존재하는 모든 아미노산 엔티티 및 임의의 다른 생물학적 활성 구성성분의 중량, 또는 비율을 제공할 것이다. 일부 구현예에서, 조성물, 예를 들어 활성 모이어티는 약제학적으로 허용 가능한 제조물(예를 들어, 약제학적 산물)로 제공된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은, "수성 현탁액"은 물 및 다수의 성분, 예를 들어, 아미노산, 예를 들어, 소수성 아미노산을 포함하는 혼합물을 나타내며, 여기서 적어도 하나의 성분은 혼합물에서 완전 용해되지 않는다. 일부 구현예에서, 수성 현탁액은 실질적으로, 예를 들어, 완전히 혼합물에서 용해되는 적어도 하나의 성분을 포함한다. 일부 구현예에서, 수성 현탁액은 물 및 건조 블렌딩 제조물(예를 들어, PGDBP)의 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개 이상(예를 들어, 모든) 성분을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "유효량"은 본 발명의 조성물, 특히 본 발명의 약제학적 조성물에서 본 발명의 활성물질의 양을 의미하며, 이는 증상을 감소시키고/시키거나, 치료될 질환을 개선(예를 들어, 바람직한 임상 반응을 제공)하기에 충분하다. 조성물에 사용하기 위한 활성물질의 유효량은 치료 중인 특정 질환, 질환의 중증도, 치료 기간, 동시 요법의 특성, 사용 중인 특정 활성물질, 활용되는 특정 약제학적으로 허용 가능한 부형제(들) 및/또는 담체(들), 주치의의 지식 및 전문성에 의한 유사 인자에 따라 달라질 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은, "소수성 아미노산 엔티티"는 주로 비극성 측쇄를 포함하는 아미노산 엔티티를 나타낸다. 일부 구현예에서, 소수성 아미노산 엔티티는 정규 아미노산 중 하나를 포함한다. 일부 구현예에서, 소수성 아미노산 엔티티는 비-정규 아미노산을 포함한다. 일부 구현예에서, 소수성 아미노산 엔티티는 분기쇄 아미노산 엔티티(BCAA)를 포함한다. 소수성 아미노산 엔티티는 류신 아미노산 엔티티, 이소류신 아미노산 엔티티, 발린 아미노산 엔티티, 트립토판 아미노산 엔티티, 및 페닐알라닌아미노산 엔티티를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에서 기재된 "약제학적 조성물"은 적어도 하나의 "활성 모이어티" 및 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함한다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 치료제로 사용된다. 약제학적 표준(GMP; 약제 등급 성분)을 충족할 필요가 없는 다른 조성물은 기능 식품, 의료용 식품 또는 보충제로 사용될 수 있으며, 이들은 "소비자 건강 조성물"이라고 한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용 가능한"은 합리적인 의학적 판단 범위 내에서, 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 과다한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉시켜 사용하기에 적합한 아미노산, 물질, 부형제, 조성물, 및/또는 투여 형태를 나타낸다.
특정 구현예에서, "약제학적으로 허용 가능한"은 약제학적 산업 또는 하나 이상의 산물 특질 매개변수가 의약, 약제학적 조성물, 치료 또는 다른 치료제에 대해 허용 가능한 범위 내에 있도록 보장하기 위해 약제학적 산업을 규제하는 기구 또는 기관(예를 들어, 정부 또는 무역 기구 또는 기관)에 의해 사용되는 표준일 수 있다. 조성물; 조성 균일성; 투여량; 투여량 균일성; 오염물 또는 불순물의 존재, 부재 및/또는 수준; 및 멸균 수준(예를 들어, 미생물의 존재, 부재 및/또는 수준)을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아닌 산물 특질 매개변수는 약제학적 산업 또는 기구 또는 기관, 예를 들어, 정부 또는 무역 기구 또는 기관에 의해 규제되는 임의의 매개변수일 수 있다. 예시적 정부 규제 기구는 미국 식약처(FDA), 유럽 의약품청(EMA), SwissMedic, 중국 식약처(CFDA), 또는 일본 의약품 의료기기 종합 기구(PMDA)를 포함한다.
용어 "약제학적으로 허용 가능한 부형제"는 생리적으로 상용성인 활성물질 이외의 약제학적 제형 내의 구성성분을 나타낸다. 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 완충제, 감미료, 분산 증강제, 착향제, 쓴맛 차폐제, 천연 착색제, 인공 착색제, 안정화제, 용매 또는 보존제를 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 특정 구현예에서, 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 시트르산 또는 레시틴 중 하나 또는 둘 모두를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "비 아미노산 엔티티 단백질 성분"은 펩타이드(예를 들어, 폴리펩타이드 또는 올리고펩타이드), 이의 단편 또는 분해된 펩타이드를 나타낸다. 예시적인 비 아미노산 엔티티 단백질 성분은 유청 단백질, 난백 단백질, 대두 단백질, 카제인, 대마 단백질, 완두콩 단백질, 현미 단백질, 또는 이의 단편 또는 분해된 펩타이드 중 하나 이상을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "비 단백질 성분"은 단백질 성분 이외의 조성물의 임의의 성분을 나타낸다. 예시적인 비 단백질 성분은 당류(예를 들어, 단당류(예를 들어, 덱스트로스, 글루코스 또는 프룩토스), 이당류, 올리고당류 또는 다당류); 지질(예를 들어, 황 포함 지질(예를 들어, 알파-리포산), 장쇄 트리글리세리드, 오메가 3 지방산(예를 들어, EPA, DHA, STA, DPA 또는 ALA), 오메가 6 지방산(GLA, DGLA, 또는 LA), 중쇄 트리글리세리드, 또는 중쇄 지방산); 비타민(예를 들어, 비타민 A, 비타민 E, 비타민 C, 비타민 D, 비타민 B6, 비타민 B12, 비오틴, 엽산 또는 판토텐산); 미네랄(아연, 셀레늄, 철, 구리, 인, 칼륨, 망간, 크롬, 칼슘 또는 마그네슘); 또는 스테롤(예를 들어, 콜레스테롤)을 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다.
조성물, 제형 또는 산물은 바람직한 임상 효과를 제공하는 경우 "치료적"이다. 바람직한 임상 효과는 질환의 진행을 감소시키고/시키거나, 질환의 하나 이상의 증상을 완화함으로써 나타날 수 있다.
"단위 용량" 또는 "단위 투여량"은 입체구성(예를 들어, 예를 들어, 캡슐 외피) 내에 활성 및 불활성 성분(부형제)의 특정 혼합물과 함께 사용하기 위해 판매되고, 특정 용량(예를 들어, 다수의 스틱 팩(스틱 팩))으로 나눠진 형태의 약물 제품 또는 약물 제품들을 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 이상헤모글로빈증(예를 들어, 겸상적혈구병) 또는 지중해빈혈의 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"라는 용어는 이상헤모글로빈증 또는 지중해빈혈의 완화(예를 들어, 이상헤모글로빈증 또는 지중해빈혈 또는 이의 임상 증상 중 적어도 하나의 발달의 지연, 저지 또는 감소); 환자가 식별할 수 없는 것을 포함하는 적어도 하나의 물리적 매개변수의 개선 또는 완화; 및/또는 이상헤모글로빈증(예를 들어, 겸상적혈구병) 또는 지중해빈혈의 발병 또는 발달 또는 진행의 예방 또는 지연을 나타낸다.
블렌딩과 관련하여 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "시간이 충분한" 또는 "충분한 시간"은 불순물을 생성하거나 이질성을 유발하지 않고 블렌드 및 조성 균일성을 달성하기에 충분한 시간을 의미한다.
본 명세서에서 기재된 건조 블렌딩 제조물, 예를 들어 PGDBP는 "약제학적 조성물"로서 제형화될 수 있다. 본 명세서에서 기재된 바와 같은 약제학적 조성물은 적어도 하나의 아미노산 엔티티, 예를 들어 활성 모이어티 및 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함한다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 치료 또는 의료용 식품으로 사용된다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 영양제 또는 보충제로 사용된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "약제 등급"은 합리적인 의학적 판단 범위 내에서, 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 과다한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉시켜 사용하기에 적합한 아미노산, 물질, 부형제, 조성물 및/또는 투여 형태를 나타낸다. 일부 구현예에서, 약제 등급은 아미노산, 물질 또는 부형제가 모노그래프, 예를 들어 시험 및 허용 기준이 상세히 기재된 미국 약전(USP), 국가 의약품집(NF), 영국 약전(BP), 유럽 약전(EP) 또는 일본 약전(JP)의 모노그래프의 사양을 충족함을 의미한다. 일부 구현예에서, 약제 등급의 의미는 아미노산, 부형제 또는 물질이 적어도 99% 순수하다는 것을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 건조 블렌딩 제조물은 실질적으로 물을 결여하는 다수의 아미노산 엔티티의 조합을 의미한다. 일부 구현예에서, 건조 블렌딩 제조물은 분말이다. 일부 구현예에서, 건조 블렌딩 제조물은 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1 중량% 이하의 물을 포함한다. 일부 구현예에서, 건조 블렌딩 제조물은 적어도 4개의 아미노산 엔티티, 예를 들어 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20개의 아미노산 엔티티를 포함한다.
본 명세서에 사용된 약제 등급 건조 블렌딩 제조물(PGDBP)은, 기준 표준(예를 들어, 하나 이상의 기준 표준)을 충족하고 다수의 약제 등급 아미노산 엔티티를 포함하는 건조 블렌딩 제조물이다. PGDBP는 약제학적 조성물로서 제형화될 수 있으며, 예를 들어 PGDBP는 하나 이상의 부형제 및/또는 경구 투여 성분을 추가로 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, PGDBP에 의해 충족되는 기준 표준은 조성 균일성이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 조성 균일성은 블렌드 균일성, 분량 균일성 또는 둘 모두를 포함하는, 조합, 예를 들어 건조 블렌딩 제조물, 예를 들어 PGDBP의 성분의 균질성의 표준이다. 일부 구현예에서, 조합 내의 샘플링 지점에서 성분(예를 들어, 약제 등급 아미노산 엔티티, 부형제 또는 경구 투여 성분)의 양이 기준 값과 소정의 양 미만만큼 상이한 경우, 조합은 조성 균일성, 예를 들어 블렌드 균일성의 표준을 충족한다. 일부 구현예에서, 기준 값은 조합 내의 제2 샘플링 지점에서 성분의 양이다. 일부 구현예에서, 기준 값은 조합(예를 들어, 건조 블렌딩 제조물, 예를 들어, PGDBP)에 존재하는 성분(예를 들어, 약제 등급 아미노산 엔티티, 부형제 또는 경구 투여 성분)의 양이다.
조합(예를 들어, 건조 블렌딩 제조물, 예를 들어 PGDBP)이 분량으로 분할되는 일부 구현예에서, 분량 내의 성분(예를 들어, 약제 등급 아미노산 엔티티, 부형제, 또는 경구 투여 성분)의 양이 기준 값과 소정의 양 미만만큼 상이한 경우, 조합의 분량은 조성 균일성, 예를 들어 분량 균일성의 표준을 충족한다. 일부 구현예에서, 기준 값은 제2 분량 내의 성분의 양이다. 일부 구현예에서, 기준 값은 N개의 추가 분량 내의 성분의 양을 포함하고, N은 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 또는 100이다. 일부 구현예에서, 기준 값은 조합(예를 들어, 건조 블렌딩 제조물, 예를 들어, PGDBP)에 존재하는 성분(예를 들어, 약제 등급 아미노산 엔티티, 부형제 또는 경구 투여 성분)의 양이다. 양은 절대량(예를 들어, 질량 또는 중량) 또는 상대량(예를 들어, 전체 성분의 퍼센트)일 수 있다. 일부 구현예에서, 소정의 양은 예를 들어, 기준 값의 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 또는 1%일 수 있다. 일부 구현예에서, 소정의 양은 10%이다(예를 들어, 성분의 양은 기준 값과 10% 미만만큼 상이하다).
본 명세서에 사용되는 바와 같은 분량화는 건조 블렌딩 제조물, 예를 들어 PGDBP의 전부 또는 일부를 환자 또는 대상체에 투여하기 위한 분량으로 분할하는 것을 의미한다. 분량화에 의해 생성된 분량은 소낭, 바이알 또는 다른 용기, 예를 들어, 스틱 팩으로 제공될 수 있다. 일 구현예에서, 분량화에 의해 생성된 분량은 단위 투여량, 예를 들어, 하나의 단위 투여량 또는 단위 투여량의 분율이다(예를 들어, 스틱 팩은 단위 용량의 절반을 포함할 수 있고, 그에 따라 2개의 스틱 팩이 함께 사용되어 단일 단위 용량을 제공할 것이다). 일부 구현예에서, PGDBP(예를 들어, 기준 표준을 충족함)만이 분량화를 통해 분량으로 분리된다. 일부 구현예에서, 분량화에 의해 생성된 분량은 또한 기준 표준을 충족한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은, "실질적으로 동등한"은 2개의 상이한 화합물, 예를 들어, 2개의 수화제 또는 2개의 흡착제의 기능적 및 구조적 유사성을 나타낸다. 2개의 화합물은 이들이 최소로 상이한 구조 및/또는 성분 부분을 포함하고 관련 기능 검정에서 유사하게 수행하는 경우 실질적으로 동등하다. 예를 들어, 2개의 실질적으로 동등한 수화제는 둘 모두 레시틴일 수 있고, 본 명세서에서 기재된 수성 현탁액에 포함되는 경우, 현탁액이 부피 X 및 농도 Y에서 현탁 균일성에 대한 표준을 달성하도록 허용하며, 하나의 레시틴은 20%의 포스파티딜콜린을 및 다른 하나는 21%의 포스파티딜콜린을 갖는다는 점에서만 구조적으로 상이하다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은, 현탁 균일성은 수성 현탁액, 예를 들어, 건조 블렌딩 제조물, 예를 들어, PGDBP, 및 물을 포함하는 수성 현탁액 중 하나 이상의 성분 분포의 균질성에 대한 표준을 나타낸다. 일부 구현예에서, 현탁 균일성에 대한 표준은 수성 현탁액에서 제1 샘플링 지점에서의 성분(예를 들어, 약제 등급 아미노산 엔티티)의 양이 기준 값과 소정의 양 이하만큼 상이할 때 충족된다. 양은 절대값, 예를 들어, 그램, 또는 상대값, 예를 들어, 중량/중량(예를 들어, 샘플링 지점의 Y g 중 성분 X g)일 수 있다. 양은 흡광도 값을 흡광도 값과 비교하는 경우 또는 곡선, 예를 들어 스펙트럼의 통계적 비교에서와 같은, 임의의 값일 수 있다. 일부 구현예에서, 현탁 균일성에 대한 값의 획득은 조합에서 제1 샘플링 지점에서의 성분의 양에 대한 값을 획득하고 이를 기준 값과 비교함으로써 현탁 균일성에 대한 표준을 평가하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 기준 값은 수성 현탁액에서 제2 샘플링 지점에서의 성분의 양이다. 일부 구현예에서, 기준 값은 수성 현탁액 또는 수성 현탁액으로 구성되는 건조 블렌딩 제조물, 예를 들어, PGDBP에 존재하는 성분(예를 들어, 약제 등급 아미노산 엔티티(예를 들어, 소수성 아미노산 엔티티), 부형제, 또는 경구 투여 성분)의 양이다.
일부 구현예에서, 기준 값은 조합에서 제2 샘플링 지점에서의 성분의 양이다. 일부 구현예에서, 기준 값은 조합(예를 들어, 건조 블렌딩 제조물, 예를 들어, PGDBP)에 존재하는 성분(예를 들어, 약제 등급 아미노산 엔티티, 부형제, 또는 경구 투여 성분)의 양이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은, "수화제"는 수중 제2 화합물(예를 들어, 소수성 아미노산 엔티티)의 분산 및/또는 용해를 개선하는 임의의 화합물을 나타내며, 여기서 제2 화합물은 주로 비극성 모이어티를 포함한다. 일부 구현예에서, 수화제는 양친매성 화합물이다. 일부 구현예에서, 수화제는 하나 이상의 지질 사슬을 포함한다. 일부 구현예에서, 수화제는 2 내지 3 또는 8 내지 9의 HLB 값을 갖는다. 수화제는 레시틴 및 폴록사머를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
수화제 및 이를 함유하는 조성물을 사용하는 방법
일부 구현예에서, 본 명세서에서 기재된 바와 같은 건조 블렌딩 제조물은, 예를 들어, 건조 블렌딩 제조물 및/또는 수성 현탁액에 수화제를 혼입함으로써, 수성 현탁액 중 아미노산의 분산을 개선하기 위해 제조될 수 있다. 본 개시내용은 부분적으로, 아미노산(예를 들어, 소수성 아미노산), 및 수화제를 포함하는 건조 블렌딩 제조물을 제공하는 단계, 및 건조 블렌딩 제조물, 수화제, 및 물을 조합하여 현탁 균일성에 대한 표준을 달성하는 수성 현탁액을 형성하는 단계를 포함하는, 수성 현탁액 중 아미노산, 예를 들어, 소수성 아미노산의 분산을 개선하는 방법에 대한 것이다. 이러한 건조 블렌딩 제조물은 또한 예를 들어, 본 명세서에서 기재된 바와 같이, 건조 블렌딩 제조물 중 NAC의 탈아세틸화가 기준 혼합물에서의 탈아세틸화에 비해 감소되도록 하는 조건 하에 형성될 수 있다. 이론에 구애받고자 하지 않고, 건조 블렌딩 제조물을 포함하는 수성 현탁액 중 적합한 수화제의 혼입은 건조 블렌딩 제조물의 하나 이상의 아미노산의 분산 및/또는 용해를 개선할 수 있다. 적합한 수화제의 혼입은 수성 현탁액을 통해 하나 이상의 아미노산(예를 들어, 하나 이상의 소수성 아미노산)을 보다 균질성으로 분포시키고, 이에 따라 수성 현탁액의 구감, 맛, 외관, 제조 시간(예를 들어, 구성 시간), 또는 용량 전달 중 하나 이상을 개선할 수 있다. 적합한 수화제의 혼입은 상기 개선을 달성하기 위해 또는 현탁 균일성에 대한 표준을 달성하기 위해 요구되는 물의 부피를 감소시킬 수 있다. 본 개시내용은 또한, 부분적으로 아미노산(예를 들어, 소수성 아미노산), 및 수화제를 포함하는 건조 블렌딩 제조물을 제공하는 단계, 및 건조 블렌딩 제조물, 수화제, 및 물을 조합하여 현탁 균일성에 대한 표준을 달성하는 수성 현탁액을 형성하는 단계를 포함하는, 수성 현탁액을 제작, 제조, 또는 제형화하는 방법; 소수성 아미노산을 포함하는 수성 현탁액의 발포를 감소시키는 방법; 및 수성 현탁액 중 아미노산(예를 들어, 소수성 아미노산)의 용해 속도를 증가시키는 방법에 대한 것이다. 본 개시내용은 또한, 부분적으로 적어도 하나의 소수성 아미노산 엔티티, 및 수화제를 포함하는 건조 블렌딩 제조물을 제공하는 단계를 포함하는, 개선된 소수성 아미노산 분산을 갖는 건조 블렌딩 제조물을 제조하는 방법에 대한 것이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 방법은 적어도 하나의 소수성 아미노산 엔티티, 및 수화제를 포함하는 건조 블렌딩 제조물을 제공하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 건조 블렌딩 제조물의 제공은, 예를 들어, 본 명세서에서 기재된 단계 또는 방법에 의해, 건조 블렌딩 제조물을 생성하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 건조 블렌딩 제조물의 제공은 건조 블렌딩 제조물을 획득하는, 예를 들어, 구입하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 건조 블렌딩 제조물 및 수화제의 제공은 수화제를 포함하는 건조 블렌딩 제조물을 제공하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 건조 블렌딩 제조물 및 수화제의 제공은 건조 블렌딩 제조물을 제공하는 단계 및 건조 블렌딩 제조물과 별도로 수화제를 제공하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 방법은 건조 블렌딩 제조물, 수화제, 및 물을 조합하여 현탁 균일성에 대한 표준을 달성하는 수성 현탁액을 형성하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 조합은 단일 단계로, 예를 들어, 동시에 건조 블렌딩 제조물, 수화제, 및 물을 조합하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 조합(예를 들어, 구성)은 제1 단계에서 수성 현탁액의 다수의 성분을 조합한 후 후속 단계에서 하나 이상의 잔여 성분(들)에 첨가하는 것을 포함하는 다수의 단계를 포함한다. 일부 구현예에서 조합(예를 들어, 구성)은 건조 블렌딩 제조물을 수화제와 조합하여 제1 혼합물을 형성하는 단계, 및 제1 혼합물을 물과 조합하여 수성 현탁액을 형성하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서 조합(예를 들어, 구성)은 건조 블렌딩 제조물을 물과 조합하여 제1 혼합물을 형성하는 단계, 및 제1 혼합물을 수화제와 조합하여 수성 현탁액을 형성하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서 조합(예를 들어, 구성)은 물을 수화제와 조합하여 제1 혼합물을 형성하는 단계, 및 제1 혼합물을 건조 블렌딩 제조물과 조합하여 수성 현탁액을 형성하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 실온 및 상압에서 액체인 수화제는 먼저 물과 조합되어 제1 혼합물을 형성할 수 있고, 이어서 제1 혼합물은 건조 블렌딩 제조물과 조합되어 수성 현탁액을 형성할 수 있다. 일부 구현예에서, 실온 및 상압에서 액체인 수화제는, 예를 들어, 분무 또는 습식 과립화에 의해 건조 블렌딩 제조물과 조합되어 제1 혼합물을 형성할 수 있고, 이어서 제1 혼합물은 물과 조합되어 수성 현탁액을 형성할 수 있다. 추가 예로서, 실온 및 상업에서 고체, 예를 들어 분말인 수화제는 먼저 건조 블렌딩 제조물과 조합되어 제1 혼합물을 형성할 수 있고, 이어서 제1 혼합물은 물과 조합되어 수성 현탁액을 형성할 수 있다. 일부 구현예에서, 실온 및 상업에서 고체(예를 들어 분말)인 수화제는 물과 조합되어 제1 혼합물을 형성할 수 있고, 이어서 제1 혼합물은 건조 블렌딩 제조물과 조합되어 수성 현탁액을 형성할 수 있다.
일부 구현예에서, 조합하는 단계는 건조 블렌딩 제조물, 수화제, 및 물을 (예를 들어, 용기, 예를 들어, 단지에서) 진탕하거나 도립하는 것을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 조합은 블렌딩 조건, 예를 들어, 본 명세서에서 기재된 블렌딩 조건을 채택하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 건조 블렌딩 제조물, 수화제, 및 물의 진탕 또는 도립은 적어도 10초, 20초, 30초, 40초, 50초, 또는 60초, 또는 1분, 2분, 3분, 4분, 5분, 6분, 7분, 8분, 9분, 10분, 15분, 20분, 25분, 30분, 35분, 40분, 45분, 50분, 55분, 또는 60분(및 선택적으로, 120분, 100분, 80분, 60분, 40분, 30분, 또는 15분, 또는 60초, 50초, 40초, 또는 30초 이하)의 지속시간 동안 이루어진다. 일부 구현예에서, 건조 블렌딩 제조물, 수화제, 및 물로 블렌딩 조건을 거치는 것은 적어도 10초, 20초, 30초, 40초, 50초, 또는 60초, 또는 1분, 2분, 3분, 4분, 5분, 6분, 7분, 8분, 9분, 10분, 15분, 20분, 25분, 30분, 35분, 40분, 45분, 50분, 55분, 또는 60분(및 선택적으로, 120분, 100분, 80분, 60분, 40분, 30분, 또는 15분, 또는 60초, 50초, 40초, 또는 30초 이하)의 지속시간 동안 이루어진다. 일부 구현예에서, 건조 블렌딩 제조물, 수화제, 및 물의 진탕 또는 도립은, 예를 들어, 시각적 조사에 의해, 수성 현탁액이 균일하게 나타날 때까지 계속된다. 일부 구현예에서, 건조 블렌딩 제조물, 수화제, 및 물로 블렌딩 조건을 거치는 것은, 예를 들어, 시각적 조사에 의해, 수성 현탁액이 균일하게 나타날 때까지 계속된다. 일부 구현예에서, (예를 들어, 시각적 조사에 의해) 균일하게 나타나는 것은 현탁액에 부유하거나 용기 측면에 부착된 분산되지 않은/용해되지 않은 물질의 가시적 덩어리의 부재 또는 실질적 부재를 포함한다. 일부 구현예에서, 건조 블렌딩 제조물, 수화제, 및 물의 진탕 또는 도립은 수성 현탁액이 현탁 균일성에 대한 표준을 달성할 때까지 계속된다. 일부 구현예에서, 건조 블렌딩 제조물, 수화제, 및 물로 블렌딩 조건을 거치는 것은 수성 현탁액이 현탁 균일성에 대한 표준을 달성할 때까지 계속된다.
일부 구현예에서, 건조 블렌딩 제조물, 수화제, 및 물의 조합은 현탁액의 상부에 발포층을 갖는 수성 현탁액을 생성한다. 이론에 구애받고자 하지 않고, 발포층은 수성 현탁액의 하나 이상의 성분, 예를 들어, 건조 블렌딩 제조물(예를 들어, 하나 이상의 소수성 아미노산 엔티티) 및/또는 수화제의 비효율적인 분산/용해로부터 유도될 수 있는 것으로 여겨진다. 수성 현탁액 상부의 발포층은, 예를 들어, 구감, 맛, 외관, 조제 시간(예를 들어, 구성 시간), 현탁 균일성, 또는 용량 전달 중 하나 이상에 유해한 효과를 가짐으로써, 수성 현탁액의 유용성을 감소시킬 수 있다. 더 작은 발포층 및/또는 보다 빠르게 크기가 축소되는 발포층은 본 명세서에서 기재된 방법 및/또는 조성물의 사용, 예를 들어, 수성 현탁액 중 적절한 수화제의 혼입으로부터 유도될 수 있다. 일부 구현예에서, 건조 블렌딩 제조물, 수화제, 및 물의 조합은 발포층을 형성하지 않거나 수화제 없이 건조 블렌딩 제조물 및 물을 조합하는 경우 형성되는 것보다 더 작거나 더 빠르게 축소되는 발포층을 형성한다.
일부 구현예에서, 건조 블렌딩 제조물, 수화제, 및 물의 진탕 또는 도립 또는 건조 블렌딩 제조물, 수화제, 및 물로 블렌딩 조건을 거치는 것은 구성, 예를 들어 상기 구성성분의 수성 현탁액으로의 구성으로 나타낸다. 일부 구현예에서, 조합은 구성 후 수성 현탁액을 유지하는 단계를 포함한다. 상기 맥락에서의 유지는 일정 시기 동안 수성 현탁액이 도립, 진탕, 또는 이로 블렌딩 조건을 거치지 않고 놓이도록 하는 단계를 나타낸다. 일부 구현예에서, 유지는 수성 현탁액이 일정 시기 동안 표면 상에서 용기 내에 여전히 놓이도록 하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 수성 현탁액의 유지는, 예를 들어, 시각적 관찰 및/또는 자를 사용하여 측정된 바와 같이, 발포층의 두께를 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 100%만큼 감소시킨다(예를 들어, 발포층을 제거함). 일부 구현예에서, 수성 현탁액의 유지는 20분, 19분, 18분, 17분, 16분, 15분, 14분, 13분, 12분, 11분, 10분, 9분, 8분, 7분, 6분, 5분, 4분, 또는 3분 미만, 예를 들어, 10분 또는 5분 미만(및 선택적으로 적어도 10초, 20초, 30초, 40초, 50초, 또는 60초, 또는 적어도 1분, 2분, 3분, 4분, 또는 5분)의 지속시간 동안 이루어진다. 일부 구현예에서, 수성 현탁액의 유지는 수성 현탁액이 현탁 균일성에 대한 표준을 달성할 때까지 계속된다.
일부 구현예에서, 조합은 건조 블렌딩 제조물, 수화제, 및 물을 진탕 또는 도립하거나 건조 블렌딩 제조물, 수화제, 및 물로 블렌딩 조건을 거치는 단계; 일정 시기 동안 수성 현탁액을 유지하는 단계; 및 건조 블렌딩 제조물, 수화제, 및 물을 진탕 또는 도립하거나 건조 블렌딩 제조물, 수화제, 및 물로 블렌딩 조건을 거치는 추가 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 유지 단계 후 건조 블렌딩 제조물, 수화제, 및 물을 진탕 또는 도립하거나 건조 블렌딩 제조물, 수화제, 및 물로 블렌딩 조건을 거치는 것은 재구성, 예를 들어 상기 구성성분의 수성 현탁액으로의 재구성으로 나타낸다. 일부 구현예에서, 조합은 구성 및 유지 후 수성 현탁액(예를 들어, 건조 블렌딩 제조물(예를 들어, 하나 이상의 소수성 아미노산 엔티티) 또는 수화제)의 하나 이상의 성분의 비효율적이거나 불균일한 분산/용해를 해결하기 위해, 재구성 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 건조 블렌딩 제조물, 수화제, 및 물을 진탕 또는 도립하거나 건조 블렌딩 제조물, 수화제, 및 물로 재구성의 블렌딩 조건을 거치는 것은 유사한 구성 단계와 동일하거나 상이한 특징(예를 들어, 기간, 방식, 채택되는 설비)을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 조합은 재구성 후 수성 현탁액을 유지하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 재구성 후 수성 현탁액의 유지는 이전 유지 단계와 동일하거나 상이한 특징(예를 들어, 기간)을 가질 수 있다.
일부 구현예에서, 조합은 건조 블렌딩 제조물, 수화제, 및 물을 수성 현탁액으로 구성하는 단계; 및 일정 시기 동안 수성 현탁액을 유지하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 조합은 건조 블렌딩 제조물, 수화제, 및 물을 수성 현탁액으로 구성하는 단계; 일정 시기 동안 수성 현탁액을 유지하는 단계; 및 건조 블렌딩 제조물, 수화제, 및 물을 수성 현탁액으로 재구성하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 조합은 건조 블렌딩 제조물, 수화제, 및 물을 수성 현탁액으로 구성하는 단계; 일정 시기 동안 수성 현탁액을 유지하는 단계; 건조 블렌딩 제조물, 수화제, 및 물을 수성 현탁액으로 재구성하는 단계; 및 일정 시기 동안 수성 현탁액을 유지하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 조합은 건조 블렌딩 제조물, 수화제, 및 물을 수성 현탁액으로 구성하는 단계 및 일정 시기 동안 수성 현탁액을 유지하는 단계, 이어서 다수의 주기, 예를 들어, 적어도 2 주기, 3 주기, 4 주기, 5 주기, 6 주기, 7 주기, 8 주기, 9 주기, 또는 10 주기(및 선택적으로 10 주기, 9 주기, 8 주기, 7 주기, 6 주기, 5 주기, 4 주기, 3 주기, 또는 2 주기 이하)의 재구성 및 유지 단계를 포함한다. 각각의 주기의 재구성 및 유지는 (예를 들어, 기간, 방식, 채택되는 설비에서) 이전 주기와 구별되거나 이전 주기와 유사할 수 있다.
본 개시내용은 또한 수성 현탁액의 제공을 유도하는 방법에 대한 것이며, 이 방법은 적어도 하나의 소수성 아미노산 엔티티, 및 수화제를 포함하는 건조 블렌딩 제조물을 제공하는 단계, 및 건조 블렌딩 제조물, 수화제, 및 물을 조합하기 위한 지침을 제공하여 현탁 균일성에 대한 표준을 달성하는 수성 현탁액을 형성하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 구성성분의 조합을 위해 제공되는 지침은 상기 지침의 독서자에게 본 명세서에서 기재된 조합 단계를 사용하도록 유도할 수 있다.
본 개시내용은 또한 적어도 하나의 소수성 아미노산 엔티티를 포함하는, 다수의 아미노산 엔티티; 수화제; 및 다수의 아미노산 엔티티 및 수화제를 현탁 균일성에 대한 표준을 달성하는 수성 현탁액으로 조합하기 위한 지침을 포함하는 키트에 대한 것이다. 일부 구현예에서, 상기 구성성분의 조합을 위해 제공되는 지침은 상기 지침의 독서자에게 본 명세서에서 기재된 조합 단계를 사용하도록 유도할 수 있다. 일부 구현예에서, 다수의 아미노산 엔티티는 건조 블렌딩 제조물, 예를 들어, PGDBP이다. 일부 구현예에서, 수화제는 다수의 아미노산 엔티티 및/또는 건조 블렌딩 제조물, 예를 들어, PGDBP와 분리되어 제공된다. 일부 구현예에서, 제공되는 다수의 아미노산 엔티티 및/또는 건조 블렌딩 제조물, 예를 들어, PGDBP는 수화제를 포함한다.
본 개시내용은 또한 적어도 하나의 소수성 아미노산 엔티티, 및 수화제를 포함하는 건조 블렌딩 제조물을 제공하는 단계; 건조 블렌딩 제조물, 수화제, 및 물을 조합하여 수성 현탁액을 형성하는 단계; 및 수성 현탁액이 현탁 균일성에 대한 표준을 달성하는지를 평가하는 단계를 포함하는, 적어도 하나의 소수성 아미노산 엔티티를 포함하는 건조 블렌딩 제조물의 분산을 평가하는 방법에 대한 것이다. 일부 구현예에서, 수성 현탁액이 현탁 균일성에 대한 표준을 달성하는지의 평가는 샘플링 지점에서 아미노산 엔티티(예를 들어, 소수성 아미노산 엔티티)의 양에 대한 값(예를 들어 총 아미노산 엔티티의 중량% 또는 총 혼합물의 중량%)을 획득하는 단계, 및 선택적으로 상기 값을 기준 값과 비교하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 수성 현탁액 중 아미노산, 예를 들어, 소수성 아미노산의 분산을 개선하는 방법, 또는 수성 현탁액을 제작하거나 제조하거나 제형화하는 방법; 소수성 아미노산을 포함하는 수성 현탁액의 발포를 감소시키는 방법; 또는 수성 현탁액 중 아미노산(예를 들어, 소수성 아미노산)의 용해 속도를 증가시키는 방법은 수성 현탁액이 현탁 균일성에 대한 표준을 달성하는지를 평가하는 단계(예를 들어, 본 명세서에서 기재된 바와 같음)를 추가로 포함할 수 있다.
수화제
본 개시내용은 부분적으로 수화제를 혼입함으로써, 수성 현탁액 중 아미노산, 예를 들어, 소수성 아미노산의 분산을 개선하는 방법에 대한 것이다. 수화제는 수중 제2 화합물(예를 들어, 소수성 아미노산 엔티티)의 분산 및/또는 용해를 개선하는 임의의 화합물을 나타내며, 여기서 제2 화합물은 주로 비극성 모이어티를 포함한다. 일부 구현예에서, 수화제는 수중 소수성 아미노산 엔티티의 분산 및/또는 용해를 개선한다. 일부 구현예에서, 수화제는 수중 아미노산 엔티티의 분산 및/또는 용해를 개선한다.
수화제의 예는 당업자에게 알려져 있다. 일부 구현예에서, 적합한 수화제는 본 명세서에서 기재된 하나 이상의 구조적 또는 기능적 특징에 의해 인식 가능할 것이다. 예는 레시틴, 및 폴록사머(예를 들어, 및 이의 변이체)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
일부 구현예에서, 수화제는 임계값 범위 내의 HLB 값을 갖는다. 본 명세서에서 사용된 바와 같은, "HLB 값"은 화합물, 예를 들어, 수화제의 친수성 및 친유성 특징 비율의 척도로서 사용되는 친수성-친유성 밸런스 수치를 나타낸다. 일부 구현예에서, 수화제는 1 내지 10, 1 내지 9, 1 내지 8, 1 내지 7, 1 내지 6, 1 내지 5, 1 내지 4, 1 내지 3, 1 내지 2, 2 내지 10, 2 내지 9, 2 내지 8, 2 내지 7, 2 내지 6, 2 내지 5, 2 내지 4, 2 내지 3, 3 내지 10, 3 내지 9, 3 내지 8, 3 내지 7, 3 내지 6, 3 내지 5, 3 내지 4, 4 내지 10, 4 내지 9, 4 내지 8, 4 내지 7, 4 내지 6, 4 내지 5, 5 내지 10, 5 내지 9, 5 내지 8, 5 내지 7, 5 내지 6, 6 내지 10, 6 내지 9, 6 내지 8, 6 내지 7, 7 내지 10, 7 내지 9, 7 내지 8, 8 내지 10, 8 내지 9, 또는 9~10의 HLB 값을 갖는다. 일부 구현예에서, 수화제는 2 내지 3의 HLB 값을 갖는다. 일부 구현예에서, 수화제는 7~9의 HLB 값을 갖는다. 일부 구현예에서, 수화제는 8 내지 9의 HLB 값을 갖는다. 일부 구현예에서, 수화제는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10의 HLB 값을 갖는다. 일부 구현예에서, 수화제는 7 내지 9 또는 8 내지 9의 HLB 값을 갖는 레시틴이다. 일부 구현예에서, 수화제는 1 내지 3 또는 2 내지 3의 HLB 값을 갖는 폴록사머이다.
일부 구현예에서, 수화제는 수성 현탁액의 표면 장력을 조절한다(예를 들어, 감소시키거나 증가시킴). 이론에 구애받고자 하지 않고, 임계값 범위 이내에 속하는 표면 장력을 갖는 수성 현탁액은 임계값 범위 밖에 속하는 표면 장력을 갖는 수성 현탁액에 비해 아미노산 엔티티(예를 들어, 소수성 아미노산 엔티티)의 개선된 분산 및/또는 용해를 가질 수 있는 것으로 여겨진다. 수성 현탁액 중 성분의 정체 및 수준은 수성 현탁액의 표면 장력을 변경할 수 있고 적절한 수화제는 표면 장력을 임계값 범위 이내로 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 임계값 범위 내의 표면 장력을 갖는 수성 현탁액은 하나 이상의 아미노산 엔티티(예를 들어, 하나 이상의 소수성 아미노산 엔티티)의 효율적인 수화, 분산, 및/또는 용해를 나타낸다. 일부 구현예에서, 수화제, 예를 들어, 계면활성제는 수성 현탁액의 표면 장력을 감소시킨다. 일부 구현예에서, 수화제는 수성 현탁액의 표면 장력을 증가시킨다. 일부 구현예에서, 표면 장력 값의 임계값 범위는 20밀리뉴턴/미터(mN/m) 내지 30 mN/m, 20 mN/m 내지 40 mN/m, 20 mN/m 내지 50 mN/m, 20 mN/m 내지 60 mN/m, 20 mN/m 내지 70 mN/m, 20 mN/m 내지 80 mN/m, 20 mN/m 내지 90 mN/m, 20 mN/m 내지 100 mN/m, 30 mN/m 내지 40 mN/m, 30 mN/m 내지 50 mN/m, 30 mN/m 내지 60 mN/m, 30 mN/m 내지 70 mN/m, 30 mN/m 내지 80 mN/m, 30 mN/m 내지 90 mN/m, 30 mN/m 내지 100 mN/m, 40 mN/m 내지 50 mN/m, 40 mN/m 내지 60 mN/m, 40 mN/m 내지 70 mN/m, 40 mN/m 내지 80 mN/m, 40 mN/m 내지 90 mN/m, 40 mN/m 내지 100 mN/m, 50 mN/m 내지 60 mN/m, 50 mN/m 내지 70 mN/m, 50 mN/m 내지 80 mN/m, 50 mN/m 내지 90 mN/m, 50 mN/m 내지 100 mN/m, 60 mN/m 내지 70 mN/m, 60 mN/m 내지 80 mN/m, 60 mN/m 내지 90 mN/m, 60 mN/m 내지 100 mN/m, 70 mN/m 내지 80 mN/m, 70 mN/m 내지 90 mN/m, 70 mN/m 내지 100 mN/m, 80 mN/m 내지 90 mN/m, 80 mN/m 내지 100 mN/m, 또는 90 mN/m 내지 100 mN/m이다. 일부 구현예에서, 수성 현탁액의 표면 장력은 힘 장력계, 광학 장력계, 또는 접촉각에 의해 측정된다.
일부 구현예에서, 수화제는 레시틴, 예를 들어, 양친매성 글리세로인지질 중 하나 또는 그 혼합물이거나 이를 포함한다. 레시틴은 이의 인지질 조성, 예를 들어, 중량%를 특징으로 할 수 있다. 일부 구현예에서, 레시틴은 포스파티딜콜린을 포함한다. 일부 구현예에서, 레시틴은 포스파티딜이노시톨을 포함한다. 일부 구현예에서, 레시틴은 포스파티딜에탄올아민을 포함한다. 일부 구현예에서, 레시틴은 포스파티딜콜린 및 포스파티딜이노시톨의 조합을 포함한다. 일부 구현예에서, 레시틴은 포스파티딜콜린 및 포스파티딜에탄올아민의 조합을 포함한다. 일부 구현예에서, 레시틴은 포스파티딜이노시톨 및 포스파티딜에탄올아민의 조합을 포함한다. 일부 구현예에서, 레시틴은 포스파티딜콜린, 포스파티딜이노시톨, 및 포스파티딜에탄올아민의 조합을 포함한다.
일부 구현예에서, 레시틴은 적어도 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 또는 45%의 포스파티딜콜린(및 선택적으로 50%, 45%, 또는 40% 미만의 포스파티딜콜린)을 포함한다. 일부 구현예에서, 레시틴은 10% 내지 50%, 10% 내지 40%, 10% 내지 30%, 10% 내지 20%, 20% 내지 50%, 20% 내지 40%, 20% 내지 30%, 30% 내지 50%, 30% 내지 40%, 또는 40% 내지 50%의 포스파티딜콜린을 포함한다. 일부 구현예에서, 레시틴은 20% 내지 40%의 포스파티딜콜린을 포함한다. 일부 구현예에서, 레시틴은 약 20%의 포스파티딜콜린을 포함한다.
일부 구현예에서, 레시틴은 적어도 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 또는 45%의 포스파티딜이노시톨(및 선택적으로 50%, 40%, 30%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 또는 15% 미만의 포스파티딜이노시톨)을 포함한다. 일부 구현예에서, 레시틴은 10% 내지 20%, 11% 내지 20%, 12% 내지 20%, 13% 내지 20%, 14% 내지 20%, 15% 내지 20%, 16% 내지 20%, 17% 내지 20%, 18% 내지 20%, 19% 내지 20%, 10% 내지 19%, 11% 내지 19%, 12% 내지 19%, 13% 내지 19%, 14% 내지 19%, 15% 내지 19%, 16% 내지 19%, 17% 내지 19%, 18% 내지 19%, 10% 내지 18%, 11% 내지 18%, 12% 내지 18%, 13% 내지 18%, 14% 내지 18%, 15% 내지 18%, 16% 내지 18%, 17% 내지 18%, 10% 내지 17%, 11% 내지 17%, 12% 내지 17%, 13% 내지 17%, 14% 내지 17%, 15% 내지 17%, 16% 내지 17%, 10% 내지 16%, 11% 내지 16%, 12% 내지 16%, 13% 내지 16%, 14% 내지 16%, 15% 내지 16%, 10% 내지 15%, 11% 내지 15%, 12% 내지 15%, 13% 내지 15%, 14% 내지 15%, 10% 내지 14%, 11% 내지 14%, 12% 내지 14%, 13% 내지 14%, 10% 내지 13%, 11% 내지 13%, 12% 내지 13%, 10% 내지 12%, 11% 내지 12%, 또는 10% 내지 11%의 포스파티딜이노시톨을 포함한다. 일부 구현예에서, 레시틴은 11% 내지 15%의 포스파티딜이노시톨을 포함한다.
일부 구현예에서, 레시틴은 적어도 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 또는 45%의 포스파티딜에탄올아민(및 선택적으로 50%, 40%, 30%, 25%, 24%, 23%, 22%, 21%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 또는 15% 미만의 포스파티딜에탄올아민)을 포함한다. 일부 구현예에서, 레시틴은 10% 내지 25%, 11% 내지 25%, 12% 내지 25%, 13% 내지 25%, 14% 내지 25%, 15% 내지 25%, 16% 내지 25%, 17% 내지 25%, 18% 내지 25%, 19% 내지 25%, 20% 내지 25%, 21% 내지 25%, 22% 내지 25%, 23% 내지 25%, 24% 내지 25%, 10% 내지 24%, 11% 내지 24%, 12% 내지 24%, 13% 내지 24%, 14% 내지 24%, 15% 내지 24%, 16% 내지 24%, 17% 내지 24%, 18% 내지 24%, 19% 내지 24%, 20% 내지 24%, 21% 내지 24%, 22% 내지 24%, 23% 내지 24%, 10% 내지 23%, 11% 내지 23%, 12% 내지 23%, 13% 내지 23%, 14% 내지 23%, 15% 내지 23%, 16% 내지 23%, 17% 내지 23%, 18% 내지 23%, 19% 내지 23%, 20% 내지 23%, 21% 내지 23%, 22% 내지 23%, 10% 내지 22%, 11% 내지 22%, 12% 내지 22%, 13% 내지 22%, 14% 내지 22%, 15% 내지 22%, 16% 내지 22%, 17% 내지 22%, 18% 내지 22%, 19% 내지 22%, 20% 내지 22%, 21% 내지 22%, 10% 내지 21%, 11% 내지 21%, 12% 내지 21%, 13% 내지 21%, 14% 내지 21%, 15% 내지 21%, 16% 내지 21%, 17% 내지 21%, 18% 내지 21%, 19% 내지 21%, 20% 내지 21%, 10% 내지 20%, 11% 내지 20%, 12% 내지 20%, 13% 내지 20%, 14% 내지 20%, 15% 내지 20%, 16% 내지 20%, 17% 내지 20%, 18% 내지 20%, 19% 내지 20%, 10% 내지 19%, 11% 내지 19%, 12% 내지 19%, 13% 내지 19%, 14% 내지 19%, 15% 내지 19%, 16% 내지 19%, 17% 내지 19%, 18% 내지 19%, 10% 내지 18%, 11% 내지 18%, 12% 내지 18%, 13% 내지 18%, 14% 내지 18%, 15% 내지 18%, 16% 내지 18%, 17% 내지 18%, 10% 내지 17%, 11% 내지 17%, 12% 내지 17%, 13% 내지 17%, 14% 내지 17%, 15% 내지 17%, 16% 내지 17%, 10% 내지 16%, 11% 내지 16%, 12% 내지 16%, 13% 내지 16%, 14% 내지 16%, 15% 내지 16%, 10% 내지 15%, 11% 내지 15%, 12% 내지 15%, 13% 내지 15%, 14% 내지 15%, 10% 내지 14%, 11% 내지 14%, 12% 내지 14%, 13% 내지 14%, 10% 내지 13%, 11% 내지 13%, 12% 내지 13%, 10% 내지 12%, 11% 내지 12%, 또는 10% 내지 11%의 포스파티딜에탄올아민을 포함한다. 일부 구현예에서, 레시틴은 16% 내지 22%의 포스파티딜에탄올아민을 포함한다.
일부 구현예에서, 수화제는 알콜렉 레시틴 40P, 또는 실질적으로 동등한 레시틴이거나 이를 포함한다. 일부 구현예에서, 수화제는 리포이드 20S 레시틴, 또는 실질적으로 동등한 레시틴이거나 이를 포함한다.
일부 구현예에서, 수화제는 폴록사머이거나 이를 포함한다. 폴록사머는 폴리옥시에틸렌의 친수성 절편이 측면에 있는 폴리옥시프로필렌의 중심 소수성 절편을 포함하는 비이온성 트리블록 공중합체이며, 여기서 각각의 절편은 다수의 단량체를 포함한다. 폴록사머는 PXYZ로 나타낼 수 있고, 여기서 XY 곱하기 100은 폴리옥시프로필렌 코어의 분자 질량이며, Z 곱하기 10은 폴리옥시에틸렌의 %이다. 예를 들어, P331은 분자 질량 3300의 폴록시프로필렌 코어 및 10%의 폴리옥시에틸렌을 갖는 폴록사머를 나타낸다.
일부 구현예에서, 수화제는 적어도 2500 g/mol, 2600 g/mol, 2700 g/mol, 2800 g/mol, 2900 g/mol, 3000 g/mol, 3100 g/mol, 3200 g/mol, 또는 3300 g/mol(및 선택적으로 4000 g/mol, 3900 g/mol, 3800 g/mol, 3700 g/mol, 3600 g/mol, 3500 g/mol, 3400 g/mol, 또는 3300 g/mol 이하)의 폴리옥시프로필렌 코어 분자 질량을 갖는 폴록사머이거나 이를 포함한다. 일부 구현예에서, 폴록사머는 2500 g/mol 내지 4000 g/mol, 2500 g/mol 내지 3900 g/mol, 2500 g/mol 내지 3800 g/mol, 2500 g/mol 내지 3700 g/mol, 2500 g/mol 내지 3600 g/mol, 2500 g/mol 내지 3500 g/mol, 2500 g/mol 내지 3400 g/mol, 2500 g/mol 내지 3300 g/mol, 2500 g/mol 내지 3200 g/mol, 2500 g/mol 내지 3100 g/mol, 2500 g/mol 내지 3000 g/mol, 2500 g/mol 내지 2900 g/mol, 2500 g/mol 내지 2800 g/mol, 2500 g/mol 내지 2700 g/mol, 2500 g/mol 내지 2600 g/mol, 2600 g/mol 내지 4000 g/mol, 2600 g/mol 내지 3900 g/mol, 2600 g/mol 내지 3800 g/mol, 2600 g/mol 내지 3700 g/mol, 2600 g/mol 내지 3600 g/mol, 2600 g/mol 내지 3500 g/mol, 2600 g/mol 내지 3400 g/mol, 2600 g/mol 내지 3300 g/mol, 2600 g/mol 내지 3200 g/mol, 2600 g/mol 내지 3100 g/mol, 2600 g/mol 내지 3000 g/mol, 2600 g/mol 내지 2900 g/mol, 2600 g/mol 내지 2800 g/mol, 2600 g/mol 내지 2700 g/mol, 2700 g/mol 내지 4000 g/mol, 2700 g/mol 내지 3900 g/mol, 2700 g/mol 내지 3800 g/mol, 2700 g/mol 내지 3700 g/mol, 2700 g/mol 내지 3600 g/mol, 2700 g/mol 내지 3500 g/mol, 2700 g/mol 내지 3400 g/mol, 2700 g/mol 내지 3300 g/mol, 2700 g/mol 내지 3200 g/mol, 2700 g/mol 내지 3100 g/mol, 2700 g/mol 내지 3000 g/mol, 2700 g/mol 내지 2900 g/mol, 2700 g/mol 내지 2800 g/mol, 2800 g/mol 내지 4000 g/mol, 2800 g/mol 내지 3900 g/mol, 2800 g/mol 내지 3800 g/mol, 2800 g/mol 내지 3700 g/mol, 2800 g/mol 내지 3600 g/mol, 2800 g/mol 내지 3500 g/mol, 2800 g/mol 내지 3400 g/mol, 2800 g/mol 내지 3300 g/mol, 2800 g/mol 내지 3200 g/mol, 2800 g/mol 내지 3100 g/mol, 2800 g/mol 내지 3000 g/mol, 2800 g/mol 내지 2900 g/mol, 2900 g/mol 내지 4000 g/mol, 2900 g/mol 내지 3900 g/mol, 2900 g/mol 내지 3800 g/mol, 2900 g/mol 내지 3700 g/mol, 2900 g/mol 내지 3600 g/mol, 2900 g/mol 내지 3500 g/mol, 2900 g/mol 내지 3400 g/mol, 2900 g/mol 내지 3300 g/mol, 2900 g/mol 내지 3200 g/mol, 2900 g/mol 내지 3100 g/mol, 2900 g/mol 내지 3000 g/mol, 3000 g/mol 내지 4000 g/mol, 3000 g/mol 내지 3900 g/mol, 3000 g/mol 내지 3800 g/mol, 3000 g/mol 내지 3700 g/mol, 3000 g/mol 내지 3600 g/mol, 3000 g/mol 내지 3500 g/mol, 3000 g/mol 내지 3400 g/mol, 3000 g/mol 내지 3300 g/mol, 3000 g/mol 내지 3200 g/mol, 3000 g/mol 내지 3100 g/mol, 3100 g/mol 내지 4000 g/mol, 3100 g/mol 내지 3900 g/mol, 3100 g/mol 내지 3800 g/mol, 3100 g/mol 내지 3700 g/mol, 3100 g/mol 내지 3600 g/mol, 3100 g/mol 내지 3500 g/mol, 3100 g/mol 내지 3400 g/mol, 3100 g/mol 내지 3300 g/mol, 3100 g/mol 내지 3200 g/mol, 3200 g/mol 내지 4000 g/mol, 3200 g/mol 내지 3900 g/mol, 3200 g/mol 내지 3800 g/mol, 3200 g/mol 내지 3700 g/mol, 3200 g/mol 내지 3600 g/mol, 3200 g/mol 내지 3500 g/mol, 3200 g/mol 내지 3400 g/mol, 3200 g/mol 내지 3300 g/mol, 3300 g/mol 내지 4000 g/mol, 3300 g/mol 내지 3900 g/mol, 3300 g/mol 내지 3800 g/mol, 3300 g/mol 내지 3700 g/mol, 3300 g/mol 내지 3600 g/mol, 3300 g/mol 내지 3500 g/mol, 3300 g/mol 내지 3400 g/mol, 3400 g/mol 내지 4000 g/mol, 3400 g/mol 내지 3900 g/mol, 3400 g/mol 내지 3800 g/mol, 3400 g/mol 내지 3700 g/mol, 3400 g/mol 내지 3600 g/mol, 3400 g/mol 내지 3500 g/mol, 3500 g/mol 내지 4000 g/mol, 3500 g/mol 내지 3900 g/mol, 3500 g/mol 내지 3800 g/mol, 3500 g/mol 내지 3700 g/mol, 3500 g/mol 내지 3600 g/mol, 3600 g/mol 내지 4000 g/mol, 3600 g/mol 내지 3900 g/mol, 3600 g/mol 내지 3800 g/mol, 3600 g/mol 내지 3700 g/mol, 3700 g/mol 내지 4000 g/mol, 3700 g/mol 내지 3900 g/mol, 3700 g/mol 내지 3800 g/mol, 3800 g/mol 내지 4000 g/mol, 3800 g/mol 내지 3900 g/mol, 또는 3900 g/mol 내지 4000 g/mol의 폴리옥시프로필렌 코어 분자 질량을 갖는다. 일부 구현예에서, 수화제는 약 3300 g/mol의 폴리옥시프로필렌 코어 분자 질량을 갖는 폴록사머이거나 이를 포함한다.
일부 구현예에서, 수화제는 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90%의 폴리옥시에틸렌(및 선택적으로, 100%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 또는 20% 미만)인 폴록사머이거나 이를 포함한다. 일부 구현예에서, 수화제는 10% 내지 100%, 10% 내지 90%, 10% 내지 80%, 10% 내지 70%, 10% 내지 60%, 10% 내지 50%, 10% 내지 40%, 10% 내지 30%, 10% 내지 20%, 20% 내지 100%, 20% 내지 90%, 20% 내지 80%, 20% 내지 70%, 20% 내지 60%, 20% 내지 50%, 20% 내지 40%, 20% 내지 30%, 30% 내지 100%, 30% 내지 90%, 30% 내지 80%, 30% 내지 70%, 30% 내지 60%, 30% 내지 50%, 30% 내지 40%, 40% 내지 100%, 40% 내지 90%, 40% 내지 80%, 40% 내지 70%, 40% 내지 60%, 40% 내지 50%, 50% 내지 100%, 50% 내지 90%, 50% 내지 80%, 50% 내지 70%, 50% 내지 60%, 60% 내지 100%, 60% 내지 90%, 60% 내지 80%, 60% 내지 70%, 70% 내지 100%, 70% 내지 90%, 70% 내지 80%, 80% 내지 100%, 80% 내지 90%, 또는 90% 내지 100%의 폴리옥시에틸렌인 폴록사머이거나 이를 포함한다. 일부 구현예에서, 수화제는 약 10%의 폴리옥시에틸렌을 갖는 폴록사머이거나 이를 포함한다.
일부 구현예에서, 수화제는 폴록사머 P331 또는 실질적으로 동등한 폴록사머이거나 이를 포함한다.
수화제를 포함하는 혼합물
본 개시내용은 부분적으로, 적어도 하나의 소수성 아미노산 및 수화제를 포함하는 건조 블렌딩 제조물, 상기 건조 블렌딩 제조물을 포함하는 수성 현탁액, 및 이를 제조 및 사용하는 방법에 대한 것이다. 이론에 구애받고자 하지 않고, 대상체, 예를 들어, 인간 대상체, 예를 들어, 인간 환자에 의한 투여 및 사용의 용이성을 위해, 작은 부피를 갖는 수성 현탁액 중 다수의 아미노산 엔티티(예를 들어, 활성 모이어티)의 건조 블렌딩 제조물(예를 들어, PGDBP)을 제공하는 것이 요망된다. 따라서, 본 개시내용은 부분적으로 더 작은 부피의 수성 현탁액 중 고농도의 아미노산을 보다 효과적으로 제공할 수 있는 건조 블렌딩 제조물 및 수성 현탁액에 대한 것이다.
일부 구현예에서, 수성 현탁액은 임계값 부피 미만 또는 부피 범위 이내인 부피를 포함한다. 일부 구현예에서, 부피는 온스(유체 온스(US 관습 유체 온스))로 표현된다. 일부 구현예에서, 수성 현탁액의 부피는 8 온스, 7 온스, 6 온스, 5 온스, 4 온스, 3 온스, 2 온스, 또는 1 온스 이하이다. 일부 구현예에서, 수성 현탁액의 부피는 적어도 약 0.25 온스, 0.33 온스, 0.5 온스, 0.66 온스, 0.75 온스, 1 온스, 1.5 온스, 2 온스, 2.5 온스, 3 온스, 3.5 온스, 4 온스, 4.5 온스, 5 온스, 5.5 온스, 또는 6 온스이다. 일부 구현예에서, 수성 현탁액의 부피는 6 온스, 5.5 온스, 5 온스, 4.5 온스, 4 온스, 3.5 온스, 3 온스, 2.5 온스, 2 온스, 1.5 온스, 1 온스, 0.75 온스, 0.66 온스, 0.5 온스, 0.33 온스, 또는 0.25 온스 이하이다. 일부 구현예에서, 수성 현탁액의 부피는 0.1 온스 내지 6 온스, 0.25 온스 내지 6 온스, 0.33 온스 내지 6 온스, 0.5 온스 내지 6 온스, 0.66 온스 내지 6 온스, 0.75 온스 내지 6 온스, 1 온스 내지 6 온스, 1.5 온스 내지 6 온스, 2 온스 내지 6 온스, 2.5 온스 내지 6 온스, 3 온스 내지 6 온스, 3.5 온스 내지 6 온스, 4 온스 내지 6 온스, 4.5 온스 내지 6 온스, 5 온스 내지 6 온스, 5.5 온스 내지 6 온스, 0.1 온스 내지 5.5 온스, 0.25 온스 내지 5.5 온스, 0.33 온스 내지 5.5 온스, 0.5 온스 내지 5.5 온스, 0.66 온스 내지 5.5 온스, 0.75 온스 내지 5.5 온스, 1 온스 내지 5.5 온스, 1.5 온스 내지 5.5 온스, 2 온스 내지 5.5 온스, 2.5 온스 내지 5.5 온스, 3 온스 내지 5.5 온스, 3.5 온스 내지 5.5 온스, 4 온스 내지 5.5 온스, 4.5 온스 내지 5.5 온스, 0.1 온스 내지 5 온스, 0.25 온스 내지 5 온스, 0.33 온스 내지 5 온스, 0.5 온스 내지 5 온스, 0.66 온스 내지 5 온스, 0.75 온스 내지 5 온스, 1 온스 내지 5 온스, 1.5 온스 내지 5 온스, 2 온스 내지 5 온스, 2.5 온스 내지 5 온스, 3 온스 내지 5 온스, 3.5 온스 내지 5 온스, 4 온스 내지 5 온스, 4.5 온스 내지 5 온스, 0.1 온스 내지 4.5 온스, 0.25 온스 내지 4.5 온스, 0.33 온스 내지 4.5 온스, 0.5 온스 내지 4.5 온스, 0.66 온스 내지 4.5 온스, 0.75 온스 내지 4.5 온스, 1 온스 내지 4.5 온스, 1.5 온스 내지 4.5 온스, 2 온스 내지 4.5 온스, 2.5 온스 내지 4.5 온스, 3 온스 내지 4.5 온스, 3.5 온스 내지 4.5 온스, 4 온스 내지 4.5 온스, 0.1 온스 내지 4 온스, 0.25 온스 내지 4 온스, 0.33 온스 내지 4 온스, 0.5 온스 내지 4 온스, 0.66 온스 내지 4 온스, 0.75 온스 내지 4 온스, 1 온스 내지 4 온스, 1.5 온스 내지 4 온스, 2 온스 내지 4 온스, 2.5 온스 내지 4 온스, 3 온스 내지 4 온스, 3.5 온스 내지 4 온스, 0.1 온스 내지 3.5 온스, 0.25 온스 내지 3.5 온스, 0.33 온스 내지 3.5 온스, 0.5 온스 내지 3.5 온스, 0.66 온스 내지 3.5 온스, 0.75 온스 내지 3.5 온스, 1 온스 내지 3.5 온스, 1.5 온스 내지 3.5 온스, 2 온스 내지 3.5 온스, 2.5 온스 내지 3.5 온스, 3 온스 내지 3.5 온스, 0.1 온스 내지 3 온스, 0.25 온스 내지 3 온스, 0.33 온스 내지 3 온스, 0.5 온스 내지 3 온스, 0.66 온스 내지 3 온스, 0.75 온스 내지 3 온스, 1 온스 내지 3 온스, 1.5 온스 내지 3 온스, 2 온스 내지 3 온스, 2.5 온스 내지 3 온스, 0.1 온스 내지 2.5 온스, 0.25 온스 내지 2.5 온스, 0.33 온스 내지 2.5 온스, 0.5 온스 내지 2.5 온스, 0.66 온스 내지 2.5 온스, 0.75 온스 내지 2.5 온스, 1 온스 내지 2.5 온스, 1.5 온스 내지 2.5 온스, 2 온스 내지 2.5 온스, 0.1 온스 내지 2 온스, 0.25 온스 내지 2 온스, 0.33 온스 내지 2 온스, 0.5 온스 내지 2 온스, 0.66 온스 내지 2 온스, 0.75 온스 내지 2 온스, 1 온스 내지 2 온스, 1.5 온스 내지 2 온스, 0.1 온스 내지 1.5 온스, 0.25 온스 내지 1.5 온스, 0.33 온스 내지 1.5 온스, 0.5 온스 내지 1.5 온스, 0.66 온스 내지 1.5 온스, 0.75 온스 내지 1.5 온스, 1 온스 내지 1.5 온스, 0.1 온스 내지 1 온스, 0.25 온스 내지 1 온스, 0.33 온스 내지 1 온스, 0.5 온스 내지 1 온스, 0.66 온스 내지 1 온스, 0.75 온스 내지 1 온스, 0.1 온스 내지 0.75 온스, 0.25 온스 내지 0.75 온스, 0.33 온스 내지 0.75 온스, 0.5 온스 내지 0.75 온스, 0.66 온스 내지 0.75 온스, 0.1 온스 내지 0.66 온스, 0.25 온스 내지 0.66 온스, 0.33 온스 내지 0.66 온스, 0.5 온스 내지 0.66 온스, 0.1 온스 내지 0.5 온스, 0.25 온스 내지 0.5 온스, 0.33 온스 내지 0.5 온스, 0.1 온스 내지 0.33 온스, 0.25 온스 내지 0.33 온스, 또는 0.1 온스 내지 0.25 온스이다. 일부 구현예에서, 수성 현탁액의 부피는 약 2 온스, 1 온스, 0.5 온스, 0.33 온스, 또는 0.25 온스이다.
일부 구현예에서, 수성 현탁액은 적어도 임계값 농도 또는 농도 범위 내의 전체 아미노산 농도, 및/또는 적어도 임계값 농도 또는 농도 범위 내의 소수성 아미노산 농도를 포함한다. 일부 구현예에서, 농도는 그램/온스로 표현된다. 본 명세서에서 사용된 바와 같은, 그램/온스(g/온스 또는 g/oz)는 질량 그램/유체 온스(US 관습 유체 온스)의 계측 단위에 상응하는 농도 단위를 나타낸다. 본 명세서에서 사용된 바와 같은, "전체 아미노산 농도"는 조성물 또는 혼합물, 예를 들어, 수성 현탁액에 존재하는 모든 아미노산, 예를 들어, 아미노산 엔티티의 수준에 대한 총 농도 값을 나타낸다. 본 명세서에서 사용된 바와 같은, "소수성 아미노산 농도"는 조성물 또는 혼합물, 예를 들어, 수성 현탁액에 존재하는 모든 소수성 아미노산, 예를 들어, 소수성 아미노산 엔티티의 수준에 대한 농도 값을 나타낸다.
일부 구현예에서, 수성 현탁액은 적어도 0.7 g/온스, 0.8 g/온스, 0.9 g/온스, 1 g/온스, 1.1 g/온스, 1.2 g/온스, 1.3 g/온스, 1.4 g/온스, 1.5 g/온스, 1.6 g/온스, 1.7 g/온스, 1.8 g/온스, 1.9 g/온스, 2 g/온스, 2.1 g/온스, 2.2 g/온스, 2.3 g/온스, 2.4 g/온스, 2.5 g/온스, 2.6 g/온스, 2.7 g/온스, 2.8 g/온스, 2.9 g/온스, 3 g/온스, 3.5 g/온스, 4 g/온스, 4.5 g/온스, 5 g/온스, 5.5 g/온스, 6 g/온스, 6.5 g/온스, 7 g/온스, 7.5 g/온스, 8 g/온스, 8.5 g/온스, 9 g/온스, 9.5 g/온스, 10 g/온스, 10.5 g/온스, 11 g/온스, 11.5 g/온스, 12 g/온스, 12.5 g/온스, 13 g/온스, 13.5 g/온스, 14 g/온스, 14.5 g/온스, 또는 15 g/온스의 전체 아미노산 농도를 갖는다. 일부 구현예에서, 수성 현탁액은 15 g/온스, 10 g/온스, 9 g/온스, 8 g/온스, 7 g/온스, 6 g/온스, 5 g/온스, 4 g/온스, 3 g/온스, 2 g/온스, 또는 1 g/온스 이하(및 선택적으로 적어도 0.7 g/온스)의 전체 아미노산 농도를 갖는다. 일부 구현예에서, 수성 현탁액은 0.7 g/온스 내지 15 g/온스, 0.7 g/온스 내지 10 g/온스, 0.7 g/온스 내지 9 g/온스, 0.7 g/온스 내지 8 g/온스, 0.7 g/온스 내지 7 g/온스, 0.7 g/온스 내지 6 g/온스, 0.7 g/온스 내지 5 g/온스, 0.7 g/온스 내지 4 g/온스, 0.7 g/온스 내지 3 g/온스, 0.7 g/온스 내지 2 g/온스, 0.7 g/온스 내지 1 g/온스, 1 g/온스 내지 15 g/온스, 1 g/온스 내지 14 g/온스, 1 g/온스 내지 13 g/온스, 1 g/온스 내지 12 g/온스, 1 g/온스 내지 11 g/온스, 1 g/온스 내지 10 g/온스, 1 g/온스 내지 9 g/온스, 1 g/온스 내지 8 g/온스, 1 g/온스 내지 7 g/온스, 1 g/온스 내지 6 g/온스, 1 g/온스 내지 5 g/온스, 1 g/온스 내지 4 g/온스, 1 g/온스 내지 3 g/온스, 1 g/온스 내지 2 g/온스, 2 g/온스 내지 15 g/온스, 2 g/온스 내지 14 g/온스, 2 g/온스 내지 13 g/온스, 2 g/온스 내지 12 g/온스, 2 g/온스 내지 11 g/온스, 2 g/온스 내지 10 g/온스, 2 g/온스 내지 9 g/온스, 2 g/온스 내지 8 g/온스, 2 g/온스 내지 7 g/온스, 2 g/온스 내지 6 g/온스, 2 g/온스 내지 5 g/온스, 2 g/온스 내지 4 g/온스, 2 g/온스 내지 3 g/온스, 3 g/온스 내지 15 g/온스, 3 g/온스 내지 14 g/온스, 3 g/온스 내지 13 g/온스, 3 g/온스 내지 12 g/온스, 3 g/온스 내지 11 g/온스, 3 g/온스 내지 10 g/온스, 3 g/온스 내지 9 g/온스, 3 g/온스 내지 8 g/온스, 3 g/온스 내지 7 g/온스, 3 g/온스 내지 6 g/온스, 3 g/온스 내지 5 g/온스, 3 g/온스 내지 4 g/온스, 4 g/온스 내지 15 g/온스, 4 g/온스 내지 14 g/온스, 4 g/온스 내지 13 g/온스, 4 g/온스 내지 12 g/온스, 4 g/온스 내지 11 g/온스, 4 g/온스 내지 10 g/온스, 4 g/온스 내지 9 g/온스, 4 g/온스 내지 8 g/온스, 4 g/온스 내지 7 g/온스, 4 g/온스 내지 6 g/온스, 4 g/온스 내지 5 g/온스, 5 g/온스 내지 15 g/온스, 5 g/온스 내지 14 g/온스, 5 g/온스 내지 13 g/온스, 5 g/온스 내지 12 g/온스, 5 g/온스 내지 11 g/온스, 5 g/온스 내지 10 g/온스, 5 g/온스 내지 9 g/온스, 5 g/온스 내지 8 g/온스, 5 g/온스 내지 7 g/온스, 5 g/온스 내지 6 g/온스, 6 g/온스 내지 15 g/온스, 6 g/온스 내지 14 g/온스, 6 g/온스 내지 13 g/온스, 6 g/온스 내지 12 g/온스, 6 g/온스 내지 11 g/온스, 6 g/온스 내지 10 g/온스, 6 g/온스 내지 9 g/온스, 6 g/온스 내지 8 g/온스, 6 g/온스 내지 7 g/온스, 7 g/온스 내지 15 g/온스, 7 g/온스 내지 14 g/온스, 7 g/온스 내지 13 g/온스, 7 g/온스 내지 12 g/온스, 7 g/온스 내지 11 g/온스, 7 g/온스 내지 10 g/온스, 7 g/온스 내지 9 g/온스, 7 g/온스 내지 8 g/온스, 8 g/온스 내지 15 g/온스, 8 g/온스 내지 14 g/온스, 8 g/온스 내지 13 g/온스, 8 g/온스 내지 12 g/온스, 8 g/온스 내지 11 g/온스, 8 g/온스 내지 10 g/온스, 8 g/온스 내지 9 g/온스, 9 g/온스 내지 15 g/온스, 9 g/온스 내지 14 g/온스, 9 g/온스 내지 13 g/온스, 9 g/온스 내지 12 g/온스, 9 g/온스 내지 11 g/온스, 9 g/온스 내지 10 g/온스, 10 g/온스 내지 15 g/온스, 10 g/온스 내지 14 g/온스, 10 g/온스 내지 13 g/온스, 10 g/온스 내지 12 g/온스, 10 g/온스 내지 11 g/온스, 11 g/온스 내지 15 g/온스, 11 g/온스 내지 14 g/온스, 11 g/온스 내지 13 g/온스, 11 g/온스 내지 12 g/온스, 12 g/온스 내지 15 g/온스, 12 g/온스 내지 14 g/온스, 12 g/온스 내지 13 g/온스, 13 g/온스 내지 15 g/온스, 13 g/온스 내지 14 g/온스, 또는 14 g/온스 내지 15 g/온스의 전체 아미노산 농도를 갖는다.
일부 구현예에서, 수성 현탁액은 적어도 0.05 g/온스, 0.06 g/온스, 0.07 g/온스, 0.08 g/온스, 0.09 g/온스, 0.1 g/온스, 0.2 g/온스, 0.3 g/온스, 0.4 g/온스, 0.5 g/온스, 0.6 g/온스, 0.7 g/온스, 0.8 g/온스, 0.9 g/온스, 1 g/온스, 1.1 g/온스, 1.2 g/온스, 1.3 g/온스, 1.4 g/온스, 1.5 g/온스, 1.6 g/온스, 1.7 g/온스, 1.8 g/온스, 1.9 g/온스, 2 g/온스, 2.2 g/온스, 2.4 g/온스, 2.6 g/온스, 2.8 g/온스, 3 g/온스, 3.2 g/온스, 3.4 g/온스, 3.6 g/온스, 3.8 g/온스, 4 g/온스, 4.2 g/온스, 4.4 g/온스, 4.6 g/온스, 4.8 g/온스, 또는 5 g/온스의 소수성 아미노산 농도를 갖는다. 일부 구현예에서, 수성 현탁액은 10 g/온스, 9 g/온스, 8 g/온스, 7 g/온스, 6 g/온스, 5 g/온스, 4 g/온스, 3 g/온스, 2 g/온스, 1 g/온스, 또는 0.5 g/온스 이하(및 선택적으로 적어도 0.05 g/온스)의 소수성 아미노산 농도를 갖는다. 일부 구현예에서, 수성 현탁액은 0.05 g/온스 내지 5 g/온스, 0.05 g/온스 내지 4.5 g/온스, 0.05 g/온스 내지 4 g/온스, 0.05 g/온스 내지 3.5 g/온스, 0.05 g/온스 내지 3 g/온스, 0.05 g/온스 내지 2.5 g/온스, 0.05 g/온스 내지 2 g/온스, 0.05 g/온스 내지 1.5 g/온스, 0.05 g/온스 내지 1 g/온스, 0.05 g/온스 내지 0.5 g/온스, 0.05 g/온스 내지 0.1 g/온스, 0.1 g/온스 내지 5 g/온스, 0.1 g/온스 내지 4.5 g/온스, 0.1 g/온스 내지 4 g/온스, 0.1 g/온스 내지 3.5 g/온스, 0.1 g/온스 내지 3 g/온스, 0.1 g/온스 내지 2.5 g/온스, 0.1 g/온스 내지 2 g/온스, 0.1 g/온스 내지 1.5 g/온스, 0.1 g/온스 내지 1 g/온스, 0.1 g/온스 내지 0.5 g/온스, 0.5 g/온스 내지 5 g/온스, 0.5 g/온스 내지 4.5 g/온스, 0.5 g/온스 내지 4 g/온스, 0.5 g/온스 내지 3.5 g/온스, 0.5 g/온스 내지 3 g/온스, 0.5 g/온스 내지 2.5 g/온스, 0.5 g/온스 내지 2 g/온스, 0.5 g/온스 내지 1.5 g/온스, 0.5 g/온스 내지 1 g/온스, 1 g/온스 내지 5 g/온스, 1 g/온스 내지 4.5 g/온스, 1 g/온스 내지 4 g/온스, 1 g/온스 내지 3.5 g/온스, 1 g/온스 내지 3 g/온스, 1 g/온스 내지 2.5 g/온스, 1 g/온스 내지 2 g/온스, 1 g/온스 내지 1.5 g/온스, 1.5 g/온스 내지 5 g/온스, 1.5 g/온스 내지 4.5 g/온스, 1.5 g/온스 내지 4 g/온스, 1.5 g/온스 내지 3.5 g/온스, 1.5 g/온스 내지 3 g/온스, 1.5 g/온스 내지 2.5 g/온스, 1.5 g/온스 내지 2 g/온스, 2 g/온스 내지 5 g/온스, 2 g/온스 내지 4.5 g/온스, 2 g/온스 내지 4 g/온스, 2 g/온스 내지 3.5 g/온스, 2 g/온스 내지 3 g/온스, 2 g/온스 내지 2.5 g/온스, 2.5 g/온스 내지 5 g/온스, 2.5 g/온스 내지 4.5 g/온스, 2.5 g/온스 내지 4 g/온스, 2.5 g/온스 내지 3.5 g/온스, 2.5 g/온스 내지 3 g/온스, 3 g/온스 내지 5 g/온스, 3 g/온스 내지 4.5 g/온스, 3 g/온스 내지 4 g/온스, 3 g/온스 내지 3.5 g/온스, 3.5 g/온스 내지 5 g/온스, 3.5 g/온스 내지 4.5 g/온스, 3.5 g/온스 내지 4 g/온스, 4 g/온스 내지 5 g/온스, 4 g/온스 내지 4.5 g/온스, 또는 4.5 g/온스 내지 5 g/온스의 소수성 아미노산 농도를 갖는다.
일부 구현예에서, 수성 현탁액은 적어도 임계값 농도, 임계값 농도 이하, 또는 농도 범위 내의 수화제 농도를 포함한다. 일부 구현예에서, 건조 블렌딩 제조물(예를 들어, PGDBP)은 적어도 임계값 농도, 임계값 농도 이하, 또는 농도 범위 내의 수화제 농도를 포함한다.
일부 구현예에서, 수성 현탁액은 적어도 0.05%(w/w), 0.06%(w/w), 0.07%(w/w), 0.08%(w/w), 0.09%(w/w), 0.1%(w/w), 0.2%(w/w), 0.3%(w/w), 0.4%(w/w), 0.5%(w/w), 0.6%(w/w), 0.7%(w/w), 0.8%(w/w), 0.9%(w/w), 1%(w/w), 1.1%(w/w), 1.2%(w/w), 1.3%(w/w), 1.4%(w/w), 1.5%(w/w), 1.6%(w/w), 1.7%(w/w), 1.8%(w/w), 1.9%(w/w), 2%(w/w), 2.2%(w/w), 2.4%(w/w), 2.6%(w/w), 2.8%(w/w), 또는 3%(w/w)(및 선택적으로 3%(w/w), 2%(w/w), 1%(w/w), 또는 0.5%(w/w) 이하) 농도의, 수화제, 예를 들어, 레시틴 또는 폴록사머를 포함한다. 일부 구현예에서, 수성 현탁액은 3%(w/w), 2%(w/w), 1%(w/w), 또는 0.5%(w/w) 이하(및 선택적으로 적어도 0.05%(w/w), 0.1%(w/w), 0.5%(w/w), 또는 1%(w/w)) 농도의 수화제, 예를 들어, 레시틴 또는 폴록사머를 포함한다. 일부 구현예에서, 수성 현탁액은 0.05%(w/w) 내지 3%(w/w), 0.05%(w/w) 내지 2.5%(w/w), 0.05%(w/w) 내지 2%(w/w), 0.05%(w/w) 내지 1.5%(w/w), 0.05%(w/w) 내지 1%(w/w), 0.05%(w/w) 내지 0.5%(w/w), 0.05%(w/w) 내지 0.1%(w/w), 0.1%(w/w) 내지 3%(w/w), 0.1%(w/w) 내지 2.5%(w/w), 0.1%(w/w) 내지 2%(w/w), 0.1%(w/w) 내지 1.5%(w/w), 0.1%(w/w) 내지 1%(w/w), 0.1%(w/w) 내지 0.5%(w/w), 0.5%(w/w) 내지 3%(w/w), 0.5%(w/w) 내지 2.5%(w/w), 0.5%(w/w) 내지 2%(w/w), 0.5%(w/w) 내지 1.5%(w/w), 0.5%(w/w) 내지 1%(w/w), 1%(w/w) 내지 3%(w/w), 1%(w/w) 내지 2.5%(w/w), 1%(w/w) 내지 2%(w/w), 1%(w/w) 내지 1.5%(w/w), 1.5%(w/w) 내지 3%(w/w), 1.5%(w/w) 내지 2.5%(w/w), 1.5%(w/w) 내지 2%(w/w), 2%(w/w) 내지 3%(w/w), 2%(w/w) 내지 2.5%(w/w), 또는 2.5%(w/w) 내지 3%(w/w) 농도의 수화제, 예를 들어, 레시틴 또는 폴록사머를 포함한다.
일부 구현예에서, 건조 블렌딩 제조물(예를 들어, PGDBP)은 적어도 0.5%(w/w), 0.55%(w/w), 0.6%(w/w), 0.65%(w/w), 0.7%(w/w), 0.75%(w/w), 0.8%(w/w), 0.85%(w/w), 0.9%(w/w), 0.95%(w/w), 1%(w/w), 1.05%(w/w), 1.1%(w/w), 1.15%(w/w), 1.2%(w/w), 1.25%(w/w), 1.3%(w/w), 1.35%(w/w), 1.4%(w/w), 1.45%(w/w), 1.5%(w/w), 1.55%(w/w), 1.6%(w/w), 1.65%(w/w), 1.7%(w/w), 1.75%(w/w), 1.8%(w/w), 1.85%(w/w), 1.9%(w/w), 1.95%(w/w), 2%(w/w), 2.05%(w/w), 2.1%(w/w), 2.15%(w/w), 2.2%(w/w), 2.25%(w/w), 2.3%(w/w), 2.35%(w/w), 2.4%(w/w), 또는 2.5%(w/w)(및 선택적으로 5%(w/w), 4%(w/w), 3%(w/w), 2%(w/w), 1.9%(w/w), 1.8%(w/w), 1.7%(w/w), 1.6%(w/w), 1.5%(w/w), 1.4%(w/w), 1.3%(w/w), 1.2%(w/w), 1.1%(w/w), 1%(w/w), 0.9%(w/w), 0.8%(w/w), 0.7%(w/w), 0.6%(w/w), 또는 0.5%(w/w) 이하) 농도의 수화제, 예를 들어, 레시틴 또는 폴록사머를 포함한다. 일부 구현예에서, 건조 블렌딩 제조물(예를 들어, PGDBP)은 5%(w/w), 4%(w/w), 3%(w/w), 2%(w/w), 1.9%(w/w), 1.8%(w/w), 1.7%(w/w), 1.6%(w/w), 1.5%(w/w), 1.4%(w/w), 1.3%(w/w), 1.2%(w/w), 1.1%(w/w), 1%(w/w), 0.9%(w/w), 0.8%(w/w), 0.7%(w/w), 0.6%(w/w), 또는 0.5%(w/w) 이하(및 선택적으로 적어도 0.5%(w/w), 0.55%(w/w), 0.6%(w/w), 0.65%(w/w), 0.7%(w/w), 0.75%(w/w), 0.8%(w/w), 0.85%(w/w), 0.9%(w/w), 0.95%(w/w), 1%(w/w), 1.05%(w/w), 1.1%(w/w), 1.15%(w/w), 1.2%(w/w), 1.25%(w/w), 1.3%(w/w), 1.35%(w/w), 1.4%(w/w), 1.45%(w/w), 1.5%(w/w), 1.55%(w/w), 1.6%(w/w), 1.65%(w/w), 1.7%(w/w), 1.75%(w/w), 1.8%(w/w), 1.85%(w/w), 1.9%(w/w), 1.95%(w/w), 2%(w/w), 2.05%(w/w), 2.1%(w/w), 2.15%(w/w), 2.2%(w/w), 2.25%(w/w), 2.3%(w/w), 2.35%(w/w), 2.4%(w/w), 또는 2.5%) 농도의 수화제, 예를 들어, 레시틴 또는 폴록사머를 포함한다. 일부 구현예에서, 건조 블렌딩 제조물(예를 들어, PGDBP)은 0.5%(w/w) 내지 5%(w/w), 0.5%(w/w) 내지 4.5%(w/w), 0.5%(w/w) 내지 4%(w/w), 0.5%(w/w) 내지 3.5%(w/w), 0.5%(w/w) 내지 3%(w/w), 0.5%(w/w) 내지 2.5%(w/w), 0.5%(w/w) 내지 2%(w/w), 0.5%(w/w) 내지 1.5%(w/w), 0.5%(w/w) 내지 1%(w/w), 1%(w/w) 내지 5%(w/w), 1%(w/w) 내지 4.5%(w/w), 1%(w/w) 내지 4%(w/w), 1%(w/w) 내지 3.5%(w/w), 1%(w/w) 내지 3%(w/w), 1%(w/w) 내지 2.5%(w/w), 1%(w/w) 내지 2%(w/w), 1%(w/w) 내지 1.5%(w/w), 1.5%(w/w) 내지 5%(w/w), 1.5%(w/w) 내지 4.5%(w/w), 1.5%(w/w) 내지 4%(w/w), 1.5%(w/w) 내지 3.5%(w/w), 1.5%(w/w) 내지 3%(w/w), 1.5%(w/w) 내지 2.5%(w/w), 1.5%(w/w) 내지 2%(w/w), 2%(w/w) 내지 5%(w/w), 2%(w/w) 내지 4.5%(w/w), 2%(w/w) 내지 4%(w/w), 2%(w/w) 내지 3.5%(w/w), 2%(w/w) 내지 3%(w/w), 2%(w/w) 내지 2.5%(w/w), 2.5%(w/w) 내지 5%(w/w), 2.5%(w/w) 내지 4.5%(w/w), 2.5%(w/w) 내지 4%(w/w), 2.5%(w/w) 내지 3.5%(w/w), 2.5%(w/w) 내지 3%(w/w), 3%(w/w) 내지 5%(w/w), 3%(w/w) 내지 4.5%(w/w), 3%(w/w) 내지 4%(w/w), 3%(w/w) 내지 3.5%(w/w), 3.5%(w/w) 내지 5%(w/w), 3.5%(w/w) 내지 4.5%(w/w), 3.5%(w/w) 내지 4%(w/w), 4%(w/w) 내지 5%(w/w), 4%(w/w) 내지 4.5%(w/w), 또는 4.5%(w/w) 내지 5%(w/w)의 수화제, 예를 들어, 레시틴 또는 폴록사머를 포함한다.
일부 구현예에서, 아미노산 엔티티, 예를 들어, 소수성 아미노산 엔티티의 용해 속도는 건조 블렌딩 제조물을 포함하고 수화제를 포함하지 않는 유사한 수성 현탁액에 비해 건조 블렌딩 제조물 및 수화제를 포함하는 수성 현탁액에서 증가된다. 일부 구현예에서, 아미노산 엔티티, 예를 들어, 소수성 아미노산 엔티티의 용해 속도는 수화제를 포함하지 않는 유사한 현탁액에 비해 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 150%, 200%, 300%, 400%, 500%, 또는 1000%만큼 증가된다. 일부 구현예에서, 아미노산 엔티티, 예를 들어, 소수성 아미노산 엔티티의 용해 속도는 분말(예를 들어, 건조 블렌딩 제조물 및/또는 수화제)이 첨가될 수 있는 완충액으로 II형 용해 기구를 사용하여 측정된다. 일부 구현예에서, 이러한 기구에서의 혼합은 다양한 시점에 취해진 샘플로 50 rpm 내지 125 rpm에서 수행되고 아미노산 함량에 대해 적절한 방법(HPLC, UPLC, LC-MS)에 의해 분석된다. 일부 구현예에서, 이러한 검정은 수화제를 포함하거나 포함하지 않고 동일한 조건(예를 들어, 완충액 유형, 부피, 혼합 속도, 및/또는 온도)에서 아미노산 엔티티의 용해를 비교한다.
흡착제를 사용하는 방법 및 이를 함유하는 조성물
일부 구현예에서, 본 명세서에서 기재된 바와 같은 수성 현탁액 또는 건조 블렌딩 제조물은, 예를 들어, 건조 블렌딩 제조물에 흡착제를 혼입함으로써, 아세틸 수신체(예를 들어, 카르니틴(CAR))의 존재 하에 N-아세틸시스테인(NAC)을 안정화하기 위해 제조될 수 있다. 본 개시내용은 부분적으로, 예를 들어, 건조 블렌딩 제조물 중 NAC의 탈아세틸화가 기준 혼합물에서의 탈아세틸화에 비해 감소되도록 하는 조건 하에, NAC 및 아세틸 수신체, 예를 들어, CAR을 포함하는 건조 블렌딩 제조물을 형성하는 단계를 포함하는, 아세틸 수신체, 예를 들어, CAR의 존재 하에 NAC를 안정화하는 방법에 대한 것이다. 일부 구현예에서, 건조 블렌딩 제조물은 5%(w/w), 4%(w/w), 3%(w/w), 2%(w/w), 1.9%(w/w), 1.8%(w/w), 1.7%(w/w), 1.6%(w/w), 1.5%(w/w), 1.4%(w/w), 1.3%(w/w), 1.2%(w/w), 1.1%(w/w), 1.0%(w/w), 0.9%(w/w), 0.8%(w/w), 0.7%(w/w), 0.6%(w/w), 0.5%(w/w), 0.4%(w/w), 0.3%(w/w), 0.2%(w/w), 또는 0.1%(w/w) 미만의 물을 포함한다. 일부 구현예에서, NAC의 안정화는 아세틸 수신체, 예를 들어, CAR의 존재 하에, NAC의 탈아세틸화를 감소시키는 단계를 포함한다. 본 개시내용은 또한 부분적으로, NAC 및 아세틸 수신체, 예를 들어, CAR을 포함하는 아미노산 제조물을 제조하는 방법에 대한 것이며, 여기서 NAC 및 아세틸 수신체, 예를 들어, CAR, 건조 블렌딩 제조물은 건조 블렌딩 제조물 중 NAC의 탈아세틸화가 기준 혼합물에서의 탈아세틸화에 비해 감소되도록 하는 조건 하에 형성된다(예를 들어, 유사한 건조 블렌딩 제조물은 탈아세틸화 감소 조건 하에 형성되지 않음).
일부 구현예에서, 아세틸 수신체는 카르니틴(CAR)이다. 본 명세서에서 사용된 바와 같은, CAR은 유기 염기 또는 이의 임의의 염, 및 이의 임의의 결정 다형체 변이체로서 L-카르니틴을 나타낸다. 일부 구현예에서, CAR은 유리 염기로서 L-카르니틴을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, CAR은 L-카르니틴의 염을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, CAR은 카르니틴 HCl 또는 카르니틴 타르트레이트를 포함하거나 이로 이루어진다.
적합한 아세틸 수신체, 예를 들어, CAR, 및 물의 존재 하에, NAC는 탈아세틸화를 거칠 수 있다. 탈아세틸화는 본 명세서에서 기재된 바와 같이 건조 블렌딩 제조물에 존재하는 비교적 소량의 물의 존재 하에서도 일어날 수 있다. 일부 구현예에서, NAC의 탈아세틸화는 이것이 아미노산 제조물에 존재하는 NAC의 수준을 변경하므로 요망되지 않는다. 아미노산 엔티티(예를 들어, 활성 모이어티)의 정밀하고, 정확하고, 안정한(예를 들어, 경시적인) 수준은 대상체, 예를 들어, 인간 대상체로의 투여를 위한 아미노산 제조물에 있어서 중요하다. 약제학적 표준은 약제학적 조성물의 구성성준의 수준을 조성물의 예상 유용 수명에 대한 임계값 범위 이내로 유지하는 것을 요구하며 NAC의 점진적 탈아세틸화는 아미노산 제조물의 예상 유용 수명을 단축시킬 수 있다. NAC의 탈아세틸화는 또한 요망되지 않은 부산물, 예를 들어, 아세틸화 CAR 및 다른 오염 분해 산물을 생성하며, 이는 아미노산 제조물의 유용성에 대해 유해한 효과를 가질 수 있다.
일부 구현예에서, 아세틸 수신체, 예를 들어, CAR의 존재 하에 NAC를 안정화하는(예를 들어, NAC의 탈아세틸화를 감소시키는) 조건은 건조 블렌딩 제조물 중 흡착제의 혼입을 포함한다. 이론에 구애받고자 하지 않고, 흡착제는 건조 블렌딩 제조물에 존재하는 저수준의 물을 흡착하여, 예를 들어, CAR에 의해, 예를 들어 물이 NAC의 탈아세틸화를 촉진하는 것을 방지할 수 있다. 일부 구현예에서, 조건은 물, 예를 들어, 흡착되지 않은 유리수(예를 들어, NAC와 반응할 수 있거나 그 반응을 촉진할 수 있음)의 수준을 5%(w/w), 4%(w/w), 3%(w/w), 2%(w/w), 1.9%(w/w), 1.8%(w/w), 1.7%(w/w), 1.6%(w/w), 1.5%(w/w), 1.4%(w/w), 1.3%(w/w), 1.2%(w/w), 1.1%(w/w), 1.0%(w/w), 0.9%(w/w), 0.8%(w/w), 0.7%(w/w), 0.6%(w/w), 0.5%(w/w), 0.4%(w/w), 0.3%(w/w), 0.2%(w/w), 또는 0.1%(w/w) 미만 수준으로 감소시키거나 물, 예를 들어, 흡착되지 않은 유리수(예를 들어, NAC와 반응할 수 있거나 그 반응을 촉진할 수 있음)의 수준을 이렇게 유지하는 흡착제의 혼입을 포함한다. 추가적으로 또는 대안적으로, 이론에 구애받고자 하지 않고, 흡착제는 NAC 또는 아세틸 수신체 입자의 표면에 흡착되어, 예를 들어, NAC 또는 아세틸 수신체가 물과 상호작용하는 데 대한 장벽(예를 들어, 방지하거나 감소시키는 부분적 또는 전체적 코팅)으로서 작용할 수 있다. 일부 구현예에서, NAC 또는 아세틸 수신체, 예를 들어, CAR은 흡착제로 코팅되거나 캡슐화된다. 일부 구현예에서, 조건은 적어도 1 ㎛, 2 ㎛, 3 ㎛, 4 ㎛, 5 ㎛, 6 ㎛, 7 ㎛, 8 ㎛, 9 ㎛, 10 ㎛, 20 ㎛, 30 ㎛, 40 ㎛, 또는 50 ㎛ 두께(및 선택적으로 80 ㎛, 70 ㎛, 60 ㎛, 50 ㎛, 40 ㎛, 30 ㎛, 20 ㎛, 또는 10 ㎛ 이하 두께), 예를 들어, 1 ㎛ 내지 25 ㎛, 5 ㎛ 내지 25 ㎛, 10 ㎛ 내지 25 ㎛, 15 ㎛ 내지 25 ㎛, 20 ㎛ 내지 25 ㎛, 1 ㎛ 내지 20 ㎛, 5 ㎛ 내지 20 ㎛, 10 ㎛ 내지 20 ㎛, 15 ㎛ 내지 20 ㎛, 1 ㎛ 내지 15 ㎛, 5 ㎛ 내지 15 ㎛, 10 ㎛ 내지 15 ㎛, 1 ㎛ 내지 10 ㎛, 5 ㎛ 내지 10 ㎛, 또는 1 ㎛ 내지 5 ㎛ 두께인 흡착제의 흡착층으로 NAC, 아세틸 수신체(예를 들어, CAR), 또는 둘 모두의 입자를 둘러싸는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 아세틸 수신체, 예를 들어, CAR의 존재 하에 NAC를 안정화하는(예를 들어, NAC의 탈아세틸화를 감소시키는) 조건은 물, 예를 들어, 흡착되지 않은 유리수(예를 들어, NAC와 반응할 수 있거나 그 반응을 촉진할 수 있음)의 수준을 5%(w/w), 4%(w/w), 3%(w/w), 2%(w/w), 1.9%(w/w), 1.8%(w/w), 1.7%(w/w), 1.6%(w/w), 1.5%(w/w), 1.4%(w/w), 1.3%(w/w), 1.2%(w/w), 1.1%(w/w), 1.0%(w/w), 0.9%(w/w), 0.8%(w/w), 0.7%(w/w), 0.6%(w/w), 0.5%(w/w), 0.4%(w/w), 0.3%(w/w), 0.2%(w/w), 또는 0.1%(w/w) 미만 수준으로 유지하는 것을 포함한다. 이론에 구애받고자 하지 않고, 물은 NAC의 탈아세틸화를 촉진할 수 있어서, 물의 수준 감소가 NAC의 탈아세틸화를 감소시키거나 방지할 것으로 여겨진다.
일부 구현예에서, 아세틸 수신체, 예를 들어, CAR의 존재 하에 NAC를 안정화하는(예를 들어, NAC의 탈아세틸화를 감소시키는) 조건은 CAR의 유리-염기 형태에 비해 감소된 흡습성을 갖는 형태(예를 들어, 결정 다형체 또는 대안적 염 형태)의 아세틸 수신체, 예를 들어, CAR을 제공하는 것을 포함한다. 이론에 구애받고자 하지 않고, 더 낮은 흡습성을 갖는 아세틸 수신체는 아세틸 수신체에 매우 근접한 더 낮은 수준의 물로 인해 NAC와 더 낮은 반응 경향성을 가질 수 있다.
일부 구현예에서, 아세틸 수신체, 예를 들어, CAR의 존재 하에 NAC를 안정화하는(예를 들어, NAC의 탈아세틸화를 감소시키는) 조건은 혼합물 성분의 유리-염기 형태에 비해 감소된 흡습성을 갖는 형태(예를 들어, 결정 다형체 또는 대안적 염 형태)의, 또 다른 혼합물 성분, 예를 들어, NAC 또는 CAR을 포함하지 않는 아미노산 엔티티를 제공하는 것을 포함한다. 이론에 구애받고자 하지 않고, 물은 NAC의 탈아세틸화를 촉진할 수 있어서, 물의 수준 감소는 NAC의 탈아세틸화를 감소시키거나 방지할 것이며 다른 혼합물 성분의 흡습성이 더 적지만 유사한 활성(예를 들어, 생체활성) 형태의 사용은 건조 블렌딩 제조물에서 물의 수준을 감소시킬 수 있는 것으로 여겨진다.
일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된(아세틸 수신체, 예를 들어, CAR의 존재 하에, NAC를 안정화하는, 예를 들어 탈아세틸화를 감소시키는 조건을 채택하는) 방법은 흡습성이 더 높은 아세틸 수신체(예를 들어, CAR)를 사용하여, 및/또는 흡습성이 더 높은 다른 혼합물 성분을 사용하여, 더 높은 수준의 물(예를 들어, 흡착되지 않은 유리수(예를 들어, NAC와 반응할 수 있거나 그 반응을 촉진할 수 있음))을 갖는, 흡착제를 포함하지 않는 유사한 기준 건조 블렌딩 제조물에 비해 NAC를 안정화하며, 예를 들어, 탈아세틸화를 감소시킨다.
일부 구현예에서, 본 명세서에서 기재된 방법은, 예를 들어, 제1 시점에, 및 예를 들어, 제2 시점에, 건조 블렌딩 제조물 중 NAC의 수준을 결정하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 NAC(예를 들어, 제1 시점에, 및 예를 들어, 제2 시점에)의 수준을 기준 값과 비교하는 단계를 포함한다. 기준 값은 허용 가능한 임계값 범위(예를 들어, 건조 블렌딩 제조물 중 NAC의 원래 수준의 90% 내지 110% 또는 제1 시점에 NAC 수준의 90% 내지 110%), 또는 국립 또는 현재 약전 또는 의약품집에 의해 특정된 값 또는 값의 범위일 수 있다.
흡착제
본 개시내용은 부분적으로, 흡착제, 예를 들어, SiO2를 포함하는 조성물에 대한 것이다. 일부 구현예에서, 조성물은 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 또는 10개의 상이한 흡착제를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 하나의 흡착제를 포함한다.
일부 구현예에서, 흡착제는 SiO2, 마그네슘 트리실리케이트, 마그네슘 실리케이트, 칼슘 실리케이트, 활석, 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 옥사이드, 칼슘 폴리카보필, 칼슘 설페이트, 칼슘 클로라이드, 알루미늄 실리케이트, 알루미늄 옥사이드, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 나트륨 알루미노실리케이트, 셀룰로스, 미세결정성 셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 칼슘 카복시메틸셀룰로스, 또는 임의의 다른 적절한 흡착제로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 흡착제는 SiO2이다. 일부 구현예에서, SiO2는 콜로이드성 SiO2이다. 일부 구현예에서, SiO2는 메조다공성이다. 일부 구현예에서, SiO2는 2 ㎚ 내지 50 ㎚, 2 ㎚ 내지 40 ㎚, 2 ㎚ 내지 30 ㎚, 2 ㎚ 내지 20 ㎚, 2 ㎚ 내지 10 ㎚, 5 ㎚ 내지 50 ㎚, 5 ㎚ 내지 40 ㎚, 5 ㎚ 내지 30 ㎚, 5 ㎚ 내지 20 ㎚, 5 ㎚ 내지 10 ㎚, 10 ㎚ 내지 50 ㎚, 10 ㎚ 내지 40 ㎚, 10 ㎚ 내지 30 ㎚, 10 ㎚ 내지 20 ㎚, 20 ㎚ 내지 50 ㎚, 20 ㎚ 내지 40 ㎚, 20 ㎚ 내지 30 ㎚, 30 ㎚ 내지 50 ㎚, 30 ㎚ 내지 40 ㎚, 또는 40 ㎚ 내지 50 ㎚(지름)의 평균 일차 입자 크기를 갖는다. 일차 입자 크기는 입자 혼합물 중 응집되지 않은 입자의 우세한 크기 범위에 상응한다(예를 들어, 입자 혼합물 중 적어도 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99%, 또는 100%의 응집되지 않은 입자가 주어진 범위 내의 입자 크기를 가지는 경우, 그 범위가 일차 입자 크기임). 일부 구현예에서, SiO2는 500 ㎛, 450 ㎛, 400 ㎛, 350 ㎛, 300 ㎛, 250 ㎛, 200 ㎛, 150 ㎛, 100 ㎛, 50 ㎛, 또는 10 ㎛ 이하(및 선택적으로, 적어도 2 ㎚, 5 ㎚, 10 ㎚, 20 ㎚, 30 ㎚, 40 ㎚, 또는 50 ㎚)의 최대 입자 크기를 갖는다.
일부 구현예에서, SiO2는 50 ㎡/g 내지 1000 ㎡/g, 50 ㎡/g 내지 900 ㎡/g, 50 ㎡/g 내지 800 ㎡/g, 50 ㎡/g 내지 700 ㎡/g, 50 ㎡/g 내지 600 ㎡/g, 50 ㎡/g 내지 500 ㎡/g, 50 ㎡/g 내지 400 ㎡/g, 50 ㎡/g 내지 300 ㎡/g, 50 ㎡/g 내지 200 ㎡/g, 50 ㎡/g 내지 100 ㎡/g, 100 ㎡/g 내지 1000 ㎡/g, 100 ㎡/g 내지 900 ㎡/g, 100 ㎡/g 내지 800 ㎡/g, 100 ㎡/g 내지 700 ㎡/g, 100 ㎡/g 내지 600 ㎡/g, 100 ㎡/g 내지 500 ㎡/g, 100 ㎡/g 내지 400 ㎡/g, 100 ㎡/g 내지 300 ㎡/g, 100 ㎡/g 내지 200 ㎡/g, 200 ㎡/g 내지 1000 ㎡/g, 200 ㎡/g 내지 900 ㎡/g, 200 ㎡/g 내지 800 ㎡/g, 200 ㎡/g 내지 700 ㎡/g, 200 ㎡/g 내지 600 ㎡/g, 200 ㎡/g 내지 500 ㎡/g, 200 ㎡/g 내지 400 ㎡/g, 200 ㎡/g 내지 300 ㎡/g, 300 ㎡/g 내지 1000 ㎡/g, 300 ㎡/g 내지 900 ㎡/g, 300 ㎡/g 내지 800 ㎡/g, 300 ㎡/g 내지 700 ㎡/g, 300 ㎡/g 내지 600 ㎡/g, 300 ㎡/g 내지 500 ㎡/g, 300 ㎡/g 내지 400 ㎡/g, 400 ㎡/g 내지 1000 ㎡/g, 400 ㎡/g 내지 900 ㎡/g, 400 ㎡/g 내지 800 ㎡/g, 400 ㎡/g 내지 700 ㎡/g, 400 ㎡/g 내지 600 ㎡/g, 400 ㎡/g 내지 500 ㎡/g, 500 ㎡/g 내지 1000 ㎡/g, 500 ㎡/g 내지 900 ㎡/g, 500 ㎡/g 내지 800 ㎡/g, 500 ㎡/g 내지 700 ㎡/g, 500 ㎡/g 내지 600 ㎡/g, 600 ㎡/g 내지 1000 ㎡/g, 600 ㎡/g 내지 900 ㎡/g, 600 ㎡/g 내지 800 ㎡/g, 600 ㎡/g 내지 700 ㎡/g, 700 ㎡/g 내지 1000 ㎡/g, 700 ㎡/g 내지 900 ㎡/g, 700 ㎡/g 내지 800 ㎡/g, 800 ㎡/g 내지 1000 ㎡/g, 800 ㎡/g 내지 900 ㎡/g, 또는 900 ㎡/g 내지 1000 ㎡/g의 평균 표면적을 갖는다. 일부 구현예에서, SiO2는 100 ㎡/g 내지 400 ㎡/g, 100 ㎡/g 내지 300 ㎡/g, 100 ㎡/g 내지 200 ㎡/g, 200 ㎡/g 내지 400 ㎡/g, 200 ㎡/g 내지 300 ㎡/g, 또는 300 ㎡/g 내지 400 ㎡/g, 예를 들어, 약 100 ㎡/g, 200 ㎡/g, 300 ㎡/g, 또는 400 ㎡/g의 평균 표면적을 갖는다. 이론에 구애받고자 하지 않고, 더 높은 표면적의 흡착제는 더 높은 흡습성과 연관된다. 일부 구현예에서 더 높은 표면적의 흡착제는 더 낮은 표면적을 갖는 흡착제에 비해, 예를 들어, 아세틸 수신체, 예를 들어, CAR의 존재 하에 NAC를 안정화하거나; 아세틸 수신체, 예를 들어, CAR의 존재 하에 NAC의 아세틸화를 감소시키거나; NAC 또는 아세틸 수신체, 예를 들어, CAR를 사전처리하는 데 있어서 더 우수한 능력으로 인해, 본 명세서에서 기재된 방법에서 사용하기 유리할 수 있다.
일부 구현예에서, SiO2는 1 g/ml, 0.9 g/ml, 0.8 g/ml, 0.7 g/ml, 0.6 g/ml, 0.5 g/ml, 0.4 g/ml, 0.3 g/ml, 0.2 g/ml, 0.1 g/ml, 0.075 g/ml, 0.05 g/ml, 또는 0.025 g/ml 미만, 예를 들어, 0.1 g/ml 미만(및 선택적으로 적어도 0.01 g/ml)의 벌크 밀도를 갖는다.
흡착제를 포함하는 혼합물
일부 구현예에서, 본 명세서에서 기재된 방법은 NAC 및 아세틸 수신체, 예를 들어, CAR을 포함하는 건조 블렌딩 제조물을 형성하거나 제공하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 형성 또는 제공은 NAC를 흡착제와 접촉시킴으로써, 제1 혼합물, 예를 들어, 건조 블렌딩 제조물을 형성하는 단계; 및 제1 혼합물을 아세틸 수신체(예를 들어, CAR)와 접촉시킴으로써, 제2 혼합물(건조 블렌딩 제조물)을 형성하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 형성 또는 제공은 아세틸 수신체(예를 들어, CAR)를 흡착제와 접촉시킴으로써, 제1 혼합물을 형성하는 단계; 및 제1 혼합물을 NAC와 접촉시킴으로써, 제2 혼합물(건조 블렌딩 제조물)을 형성하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 형성 또는 제공은 NAC 및 CAR을 흡착제와(예를 들어, 동시에) 접촉시킴으로써, 혼합물을 형성하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 예를 들어, NAC 및 흡착제를 포함하는 제1 혼합물에는 아세틸 수신체(예를 들어, CAR)가 없다. 일부 구현예에서, 예를 들어, 아세틸 수신체(예를 들어, CAR) 및 흡착제를 포함하는 제1 혼합물에는 NAC가 없다. 일부 구현예에서, 제1 혼합물 및/또는 제2 혼합물은 5%(w/w), 4%(w/w), 3%(w/w), 2%(w/w), 1.9%(w/w), 1.8%(w/w), 1.7%(w/w), 1.6%(w/w), 1.5%(w/w), 1.4%(w/w), 1.3%(w/w), 1.2%(w/w), 1.1%(w/w), 1.0%(w/w), 0.9%(w/w), 0.8%(w/w), 0.7%(w/w), 0.6%(w/w), 0.5%(w/w), 0.4%(w/w), 0.3%(w/w), 0.2%(w/w), 또는 0.1%(w/w) 미만의 물을 포함한다.
본 개시내용은 또한 부분적으로, NAC 및 흡착제의 혼합물, 예를 들어, 건조 블렌딩 제조물을 제공하는 단계를 포함하는, NAC를 사전-처리하는 방법에 대한 것이다. 본 개시내용은 또한 부분적으로, 아세틸 수신체(예를 들어, CAR) 및 흡착제의 혼합물, 예를 들어, 건조 블렌딩 제조물을 제공하는 단계를 포함하는, 아세틸 수신체(예를 들어, CAR)를 사전-처리하는 방법에 대한 것이다. 일부 구현예에서, 혼합물의 제공은 NAC 또는 아세틸 수신체(예를 들어, CAR)를 흡착제와 접촉시키는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 혼합물의 제공은 사전-처리된 NAC 또는 아세틸 수신체(예를 들어, CAR)를 획득하는 단계, 예를 들어, 구입하는 단계를 포함한다. 이론에 구애받고자 하지 않고, 본 명세서에서 논의된 이유로 흡착제로의 NAC 처리는 아세틸 수신체(예를 들어, CAR)의 존재 하에 NAC를 안정화할(예를 들어, NAC의 탈아세틸화를 감소시킬) 수 있는 것으로 여겨진다. 유사하게 흡착제로의 아세틸 수신체(예를 들어, CAR)의 처리는 NAC를 안정화할(예를 들어, NAC의 탈아세틸화를 감소시킬) 수 있는 것으로 여겨지며; 물 수준 또는 흡착된 흡착제의 감소는 상호작용의 어느 참가자가 흡착제로 처리되는지와 무관하게 NAC 및 아세틸 수신체의 상호작용을 방지하거나 감소시키는 기능을 할 수 있다. 일부 구현예에서, NAC 및 아세틸 수신체(예를 들어, CAR) 둘 모두가 사전-처리되어, 방법은 NAC 및 흡착제의 혼합물, 예를 들어, 건조 블렌딩 제조물을 제공하는 단계, 아세틸 수신체(예를 들어, CAR) 및 흡착제의 혼합물, 예를 들어, 건조 블렌딩 제조물을 제공하는 단계, 및 NAC 및 흡착제의 혼합물 및 아세틸 수신체(예를 들어, CAR) 및 흡착제의 혼합물을 조합하여, 예를 들어 건조 블렌딩 제조물을 형성하는 단계를 포함한다.
본 개시내용은 또한, 부분적으로 하기를 조합하는 단계를 포함하는, NAC 및 아세틸 수신체(예를 들어, CAR)를 포함하는 아미노산 제조물을 제조하는 방법에 대한 것이다:
i) 본 명세서에서 기재된 사전-처리된 NAC 및 아세틸 수신체(예를 들어, CAR),
ii) 본 명세서에서 기재된 사전-처리된 아세틸 수신체(예를 들어, CAR) 및 NAC, 또는
iii) 본 명세서에서 기재된 사전-처리된 NAC 및 본 명세서에서 기재된 사전-처리된 아세틸 수신체(예를 들어, CAR).
일부 구현예에서, 흡착제는 NAC 및 흡착제를 포함하는 혼합물(예를 들어, 건조 블렌딩 제조물) 또는 아세틸 수신체(예를 들어, CAR) 및 흡착제(예를 들어, 본 명세서에서 기재된 바와 같은 제1 혼합물, 사전-처리된 NAC, 또는 사전-처리된 아세틸 수신체(예를 들어, CAR))의 혼합물(예를 들어, 건조 블렌딩 제조물) 중 적어도 1%, 1.5%, 2%, 2.5%, 3%, 3.5%, 4%, 4.5%, 5%, 5.5%, 6%, 6.1%, 6.2%, 6.3%, 6.4%, 6.5%, 6.6%, 6.7%, 6.8%, 6.9%, 7%, 7.5%, 8%, 8.5%, 9%, 9.5%, 또는 10%, 12%, 14%, 16%, 18%, 20%, 22%, 24%, 26%, 28%, 30%, 32%, 34%, 36%, 38%, 또는 40%(및 선택적으로 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 또는 6.5% 미만)의 중량 백분율(w/w)로 존재한다. 일부 구현예에서, 흡착제는 NAC 및 흡착제의 혼합물(예를 들어, 건조 블렌딩 제조물) 또는 아세틸 수신체(예를 들어, CAR) 및 흡착제(예를 들어, 본 명세서에서 기재된 바와 같은 제1 혼합물, 사전-처리된 NAC, 또는 사전-처리된 아세틸 수신체(예를 들어, CAR))의 혼합물(예를 들어, 건조 블렌딩 제조물) 중 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 또는 6.5% 이하(및 선택적으로 적어도 1%, 1.5%, 2%, 2.5%, 3%, 3.5%, 4%, 4.5%, 5%, 5.5%, 6%, 6.1%, 6.2%, 6.3%, 6.4%, 6.5%, 6.6%, 6.7%, 6.8%, 6.9%, 7%, 7.5%, 8%, 8.5%, 9%, 9.5%, 또는 10%)의 중량 백분율(w/w)로 존재한다. 일부 구현예에서, 흡착제는 NAC 및 흡착제의 혼합물(예를 들어, 건조 블렌딩 제조물) 또는 아세틸 수신체(예를 들어, CAR) 및 흡착제(예를 들어, 본 명세서에서 기재된 바와 같은 제1 혼합물, 사전-처리된 NAC, 또는 사전-처리된 아세틸 수신체(예를 들어, CAR))의 혼합물(예를 들어, 건조 블렌드된 제조물) 중 1%(w/w) 내지 40%(w/w), 1%(w/w) 내지 35%(w/w), 1%(w/w) 내지 30%(w/w), 1%(w/w) 내지 25%(w/w), 1%(w/w) 내지 20%(w/w), 1%(w/w) 내지 19%(w/w), 1%(w/w) 내지 18%(w/w), 1%(w/w) 내지 17%(w/w), 1%(w/w) 내지 16%(w/w), 1%(w/w) 내지 15%(w/w), 1%(w/w) 내지 14%(w/w), 1%(w/w) 내지 13%(w/w), 1%(w/w) 내지 12%(w/w), 1%(w/w) 내지 11%(w/w), 1%(w/w) 내지 10%(w/w), 1%(w/w) 내지 9.5%(w/w), 1%(w/w) 내지 9%(w/w), 1%(w/w) 내지 8.5%(w/w), 1%(w/w) 내지 8%(w/w), 1%(w/w) 내지 7.5%(w/w), 1%(w/w) 내지 7%(w/w), 1%(w/w) 내지 6.5%(w/w), 1%(w/w) 내지 6.4%(w/w), 1%(w/w) 내지 6.3%(w/w), 1%(w/w) 내지 6.2%(w/w), 1%(w/w) 내지 6.1%(w/w), 1%(w/w) 내지 6%(w/w), 1%(w/w) 내지 5.9%(w/w), 1%(w/w) 내지 5.8%(w/w), 1%(w/w) 내지 5.7%(w/w), 1%(w/w) 내지 5.6%(w/w), 1%(w/w) 내지 5.5%(w/w), 1%(w/w) 내지 5.4%(w/w), 1%(w/w) 내지 5.3%(w/w), 1%(w/w) 내지 5.2%(w/w), 1%(w/w) 내지 5.1%(w/w), 1%(w/w) 내지 5%(w/w), 1%(w/w) 내지 4.5%(w/w), 1%(w/w) 내지 4%(w/w), 1%(w/w) 내지 3.5%(w/w), 1%(w/w) 내지 3%(w/w), 1%(w/w) 내지 2.5%(w/w), 1%(w/w) 내지 2%(w/w), 1%(w/w) 내지 1.5%(w/w), 2%(w/w) 내지 40%(w/w), 2%(w/w) 내지 35%(w/w), 2%(w/w) 내지 30%(w/w), 2%(w/w) 내지 25%(w/w), 2%(w/w) 내지 20%(w/w), 2%(w/w) 내지 19%(w/w), 2%(w/w) 내지 18%(w/w), 2%(w/w) 내지 17%(w/w), 2%(w/w) 내지 16%(w/w), 2%(w/w) 내지 15%(w/w), 2%(w/w) 내지 14%(w/w), 2%(w/w) 내지 13%(w/w), 2%(w/w) 내지 12%(w/w), 2%(w/w) 내지 11%(w/w), 2%(w/w) 내지 10%(w/w), 2%(w/w) 내지 9.5%(w/w), 2%(w/w) 내지 9%(w/w), 2%(w/w) 내지 8.5%(w/w), 2%(w/w) 내지 8%(w/w), 2%(w/w) 내지 7.5%(w/w), 2%(w/w) 내지 7%(w/w), 2%(w/w) 내지 6.5%(w/w), 2%(w/w) 내지 6.4%(w/w), 2%(w/w) 내지 6.3%(w/w), 2%(w/w) 내지 6.2%(w/w), 2%(w/w) 내지 6.1%(w/w), 2%(w/w) 내지 6%(w/w), 2%(w/w) 내지 5.9%(w/w), 2%(w/w) 내지 5.8%(w/w), 2%(w/w) 내지 5.7%(w/w), 2%(w/w) 내지 5.6%(w/w), 2%(w/w) 내지 5.5%(w/w), 2%(w/w) 내지 5.4%(w/w), 2%(w/w) 내지 5.3%(w/w), 2%(w/w) 내지 5.2%(w/w), 2%(w/w) 내지 5.1%(w/w), 2%(w/w) 내지 5%(w/w), 2%(w/w) 내지 4.5%(w/w), 2%(w/w) 내지 4%(w/w), 2%(w/w) 내지 3.5%(w/w), 2%(w/w) 내지 3%(w/w), 2%(w/w) 내지 2.5%(w/w), 3%(w/w) 내지 40%(w/w), 3%(w/w) 내지 35%(w/w), 3%(w/w) 내지 30%(w/w), 3%(w/w) 내지 25%(w/w), 3%(w/w) 내지 20%(w/w), 3%(w/w) 내지 19%(w/w), 3%(w/w) 내지 18%(w/w), 3%(w/w) 내지 17%(w/w), 3%(w/w) 내지 16%(w/w), 3%(w/w) 내지 15%(w/w), 3%(w/w) 내지 14%(w/w), 3%(w/w) 내지 13%(w/w), 3%(w/w) 내지 12%(w/w), 3%(w/w) 내지 11%(w/w), 3%(w/w) 내지 10%(w/w), 3%(w/w) 내지 9.5%(w/w), 3%(w/w) 내지 9%(w/w), 3%(w/w) 내지 8.5%(w/w), 3%(w/w) 내지 8%(w/w), 3%(w/w) 내지 7.5%(w/w), 3%(w/w) 내지 7%(w/w), 3%(w/w) 내지 6.5%(w/w), 3%(w/w) 내지 6.4%(w/w), 3%(w/w) 내지 6.3%(w/w), 3%(w/w) 내지 6.2%(w/w), 3%(w/w) 내지 6.1%(w/w), 3%(w/w) 내지 6%(w/w), 3%(w/w) 내지 5.9%(w/w), 3%(w/w) 내지 5.8%(w/w), 3%(w/w) 내지 5.7%(w/w), 3%(w/w) 내지 5.6%(w/w), 3%(w/w) 내지 5.5%(w/w), 3%(w/w) 내지 5.4%(w/w), 3%(w/w) 내지 5.3%(w/w), 3%(w/w) 내지 5.2%(w/w), 3%(w/w) 내지 5.1%(w/w), 3%(w/w) 내지 5%(w/w), 3%(w/w) 내지 4.5%(w/w), 3%(w/w) 내지 4%(w/w), 3%(w/w) 내지 3.5%(w/w), 4%(w/w) 내지 40%(w/w), 4%(w/w) 내지 35%(w/w), 4%(w/w) 내지 30%(w/w), 4%(w/w) 내지 25%(w/w), 4%(w/w) 내지 20%(w/w), 4%(w/w) 내지 19%(w/w), 4%(w/w) 내지 18%(w/w), 4%(w/w) 내지 17%(w/w), 4%(w/w) 내지 16%(w/w), 4%(w/w) 내지 15%(w/w), 4%(w/w) 내지 14%(w/w), 4%(w/w) 내지 13%(w/w), 4%(w/w) 내지 12%(w/w), 4%(w/w) 내지 11%(w/w), 4%(w/w) 내지 10%(w/w), 4%(w/w) 내지 9.5%(w/w), 4%(w/w) 내지 9%(w/w), 4%(w/w) 내지 8.5%(w/w), 4%(w/w) 내지 8%(w/w), 4%(w/w) 내지 7.5%(w/w), 4%(w/w) 내지 7%(w/w), 4%(w/w) 내지 6.5%(w/w), 4%(w/w) 내지 6.4%(w/w), 4%(w/w) 내지 6.3%(w/w), 4%(w/w) 내지 6.2%(w/w), 4%(w/w) 내지 6.1%(w/w), 4%(w/w) 내지 6%(w/w), 4%(w/w) 내지 5.9%(w/w), 4%(w/w) 내지 5.8%(w/w), 4%(w/w) 내지 5.7%(w/w), 4%(w/w) 내지 5.6%(w/w), 4%(w/w) 내지 5.5%(w/w), 4%(w/w) 내지 5.4%(w/w), 4%(w/w) 내지 5.3%(w/w), 4%(w/w) 내지 5.2%(w/w), 4%(w/w) 내지 5.1%(w/w), 4%(w/w) 내지 5%(w/w), 4%(w/w) 내지 4.5%(w/w), 5%(w/w) 내지 40%(w/w), 5%(w/w) 내지 35%(w/w), 5%(w/w) 내지 30%(w/w), 5%(w/w) 내지 25%(w/w), 5%(w/w) 내지 20%(w/w), 5%(w/w) 내지 19%(w/w), 5%(w/w) 내지 18%(w/w), 5%(w/w) 내지 17%(w/w), 5%(w/w) 내지 16%(w/w), 5%(w/w) 내지 15%(w/w), 5%(w/w) 내지 14%(w/w), 5%(w/w) 내지 13%(w/w), 5%(w/w) 내지 12%(w/w), 5%(w/w) 내지 11%(w/w), 5%(w/w) 내지 10%(w/w), 5%(w/w) 내지 9.5%(w/w), 5%(w/w) 내지 9%(w/w), 5%(w/w) 내지 8.5%(w/w), 5%(w/w) 내지 8%(w/w), 5%(w/w) 내지 7.5%(w/w), 5%(w/w) 내지 7%(w/w), 5%(w/w) 내지 6.5%(w/w), 5%(w/w) 내지 6.4%(w/w), 5%(w/w) 내지 6.3%(w/w), 5%(w/w) 내지 6.2%(w/w), 5%(w/w) 내지 6.1%(w/w), 5%(w/w) 내지 6%(w/w), 5%(w/w) 내지 5.9%(w/w), 5%(w/w) 내지 5.8%(w/w), 5%(w/w) 내지 5.7%(w/w), 5%(w/w) 내지 5.6%(w/w), 5%(w/w) 내지 5.5%(w/w), 5%(w/w) 내지 5.4%(w/w), 5%(w/w) 내지 5.3%(w/w), 5%(w/w) 내지 5.2%(w/w), 5%(w/w) 내지 5.1%(w/w), 6%(w/w) 내지 40%(w/w), 6%(w/w) 내지 35%(w/w), 6%(w/w) 내지 30%(w/w), 6%(w/w) 내지 25%(w/w), 6%(w/w) 내지 20%(w/w), 6%(w/w) 내지 19%(w/w), 6%(w/w) 내지 18%(w/w), 6%(w/w) 내지 17%(w/w), 6%(w/w) 내지 16%(w/w), 6%(w/w) 내지 15%(w/w), 6%(w/w) 내지 14%(w/w), 6%(w/w) 내지 13%(w/w), 6%(w/w) 내지 12%(w/w), 6%(w/w) 내지 11%(w/w), 6%(w/w) 내지 10%(w/w), 6%(w/w) 내지 9.5%(w/w), 6%(w/w) 내지 9%(w/w), 6%(w/w) 내지 8.5%(w/w), 6%(w/w) 내지 8%(w/w), 6%(w/w) 내지 7.5%(w/w), 6%(w/w) 내지 7%(w/w), 6%(w/w) 내지 6.5%(w/w), 6%(w/w) 내지 6.4%(w/w), 6%(w/w) 내지 6.3%(w/w), 6%(w/w) 내지 6.2%(w/w), 6%(w/w) 내지 6.1%(w/w), 7%(w/w) 내지 40%(w/w), 7%(w/w) 내지 35%(w/w), 7%(w/w) 내지 30%(w/w), 7%(w/w) 내지 25%(w/w), 7%(w/w) 내지 20%(w/w), 7%(w/w) 내지 19%(w/w), 7%(w/w) 내지 18%(w/w), 7%(w/w) 내지 17%(w/w), 7%(w/w) 내지 16%(w/w), 7%(w/w) 내지 15%(w/w), 7%(w/w) 내지 14%(w/w), 7%(w/w) 내지 13%(w/w), 7%(w/w) 내지 12%(w/w), 7%(w/w) 내지 11%(w/w), 7%(w/w) 내지 10%(w/w), 7%(w/w) 내지 9.5%(w/w), 7%(w/w) 내지 9%(w/w), 7%(w/w) 내지 8.5%(w/w), 7%(w/w) 내지 8%(w/w), 7%(w/w) 내지 7.5%(w/w), 8%(w/w) 내지 40%(w/w), 8%(w/w) 내지 35%(w/w), 8%(w/w) 내지 30%(w/w), 8%(w/w) 내지 25%(w/w), 8%(w/w) 내지 20%(w/w), 8%(w/w) 내지 19%(w/w), 8%(w/w) 내지 18%(w/w), 8%(w/w) 내지 17%(w/w), 8%(w/w) 내지 16%(w/w), 8%(w/w) 내지 15%(w/w), 8%(w/w) 내지 14%(w/w), 8%(w/w) 내지 13%(w/w), 8%(w/w) 내지 12%(w/w), 8%(w/w) 내지 11%(w/w), 8%(w/w) 내지 10%(w/w), 8%(w/w) 내지 9.5%(w/w), 8%(w/w) 내지 9%(w/w), 8%(w/w) 내지 8.5%(w/w), 9%(w/w) 내지 40%(w/w), 9%(w/w) 내지 35%(w/w), 9%(w/w) 내지 30%(w/w), 9%(w/w) 내지 25%(w/w), 9%(w/w) 내지 20%(w/w), 9%(w/w) 내지 19%(w/w), 9%(w/w) 내지 18%(w/w), 9%(w/w) 내지 17%(w/w), 9%(w/w) 내지 16%(w/w), 9%(w/w) 내지 15%(w/w), 9%(w/w) 내지 14%(w/w), 9%(w/w) 내지 13%(w/w), 9%(w/w) 내지 12%(w/w), 9%(w/w) 내지 11%(w/w), 9%(w/w) 내지 10%(w/w), 9%(w/w) 내지 9.5%(w/w), 10%(w/w) 내지 40%(w/w), 10%(w/w) 내지 35%(w/w), 10%(w/w) 내지 30%(w/w), 10%(w/w) 내지 25%(w/w), 10%(w/w) 내지 20%(w/w), 10%(w/w) 내지 19%(w/w), 10%(w/w) 내지 18%(w/w), 10%(w/w) 내지 17%(w/w), 10%(w/w) 내지 16%(w/w), 10%(w/w) 내지 15%(w/w), 10%(w/w) 내지 14%(w/w), 10%(w/w) 내지 13%(w/w), 10%(w/w) 내지 12%(w/w), 10%(w/w) 내지 11%(w/w), 11%(w/w) 내지 40%(w/w), 11%(w/w) 내지 35%(w/w), 11%(w/w) 내지 30%(w/w), 11%(w/w) 내지 25%(w/w), 11%(w/w) 내지 20%(w/w), 11%(w/w) 내지 19%(w/w), 11%(w/w) 내지 18%(w/w), 11%(w/w) 내지 17%(w/w), 11%(w/w) 내지 16%(w/w), 11%(w/w) 내지 15%(w/w), 11%(w/w) 내지 14%(w/w), 11%(w/w) 내지 13%(w/w), 11%(w/w) 내지 12%(w/w), 12%(w/w) 내지 40%(w/w), 12%(w/w) 내지 35%(w/w), 12%(w/w) 내지 30%(w/w), 12%(w/w) 내지 25%(w/w), 12%(w/w) 내지 20%(w/w), 12%(w/w) 내지 19%(w/w), 12%(w/w) 내지 18%(w/w), 12%(w/w) 내지 17%(w/w), 12%(w/w) 내지 16%(w/w), 12%(w/w) 내지 15%(w/w), 12%(w/w) 내지 14%(w/w), 12%(w/w) 내지 13%(w/w), 13%(w/w) 내지 40%(w/w), 13%(w/w) 내지 35%(w/w), 13%(w/w) 내지 30%(w/w), 13%(w/w) 내지 25%(w/w), 13%(w/w) 내지 20%(w/w), 13%(w/w) 내지 19%(w/w), 13%(w/w) 내지 18%(w/w), 13%(w/w) 내지 17%(w/w), 13%(w/w) 내지 16%(w/w), 13%(w/w) 내지 15%(w/w), 13%(w/w) 내지 14%(w/w), 14%(w/w) 내지 40%(w/w), 14%(w/w) 내지 35%(w/w), 14%(w/w) 내지 30%(w/w), 14%(w/w) 내지 25%(w/w), 14%(w/w) 내지 20%(w/w), 14%(w/w) 내지 19%(w/w), 14%(w/w) 내지 18%(w/w), 14%(w/w) 내지 17%(w/w), 14%(w/w) 내지 16%(w/w), 14%(w/w) 내지 15%(w/w), 15%(w/w) 내지 40%(w/w), 15%(w/w) 내지 35%(w/w), 15%(w/w) 내지 30%(w/w), 15%(w/w) 내지 25%(w/w), 15%(w/w) 내지 20%(w/w), 15%(w/w) 내지 19%(w/w), 15%(w/w) 내지 18%(w/w), 15%(w/w) 내지 17%(w/w), 15%(w/w) 내지 16%(w/w), 16%(w/w) 내지 40%(w/w), 16%(w/w) 내지 35%(w/w), 16%(w/w) 내지 30%(w/w), 16%(w/w) 내지 25%(w/w), 16%(w/w) 내지 20%(w/w), 16%(w/w) 내지 19%(w/w), 16%(w/w) 내지 18%(w/w), 16%(w/w) 내지 17%(w/w), 17%(w/w) 내지 40%(w/w), 17%(w/w) 내지 35%(w/w), 17%(w/w) 내지 30%(w/w), 17%(w/w) 내지 25%(w/w), 17%(w/w) 내지 20%(w/w), 17%(w/w) 내지 19%(w/w), 17%(w/w) 내지 18%(w/w), 18%(w/w) 내지 40%(w/w), 18%(w/w) 내지 35%(w/w), 18%(w/w) 내지 30%(w/w), 18%(w/w) 내지 25%(w/w), 18%(w/w) 내지 20%(w/w), 18%(w/w) 내지 19%(w/w), 19%(w/w) 내지 40%(w/w), 19%(w/w) 내지 35%(w/w), 19%(w/w) 내지 30%(w/w), 19%(w/w) 내지 25%(w/w), 19%(w/w) 내지 20%(w/w), 20%(w/w) 내지 40%(w/w), 20%(w/w) 내지 35%(w/w), 20%(w/w) 내지 30%(w/w), 20%(w/w) 내지 25%(w/w), 25%(w/w) 내지 40%(w/w), 25%(w/w) 내지 35%(w/w), 25%(w/w) 내지 30%(w/w), 30%(w/w) 내지 40%(w/w), 30%(w/w) 내지 35%(w/w), 또는 35%(w/w) 내지 40%(w/w)의 중량 백분율(w/w)로 존재한다. 일부 이러한 구현예에서, NAC를 포함하는 이러한 혼합물, 제1 혼합물, 또는 사전-처리된 NAC는 아세틸 수신체(예를 들어, CAR)를 포함하지 않는다. 일부 이러한 구현예에서, 아세틸 수신체(예를 들어, CAR)를 포함하는 이러한 혼합물, 제1 혼합물, 또는 사전-처리된 아세틸 수신체(예를 들어, CAR)는 NAC를 포함하지 않는다.
일부 구현예에서, NAC 및 흡착제, 아세틸 수신체(예를 들어, CAR) 및 흡착제, 또는 NAC, 아세틸 수신체(예를 들어, CAR), 및 흡착제(예를 들어, 본 명세서에서 기재된 바와 같은 제1 혼합물, 사전-처리된 NAC, 또는 사전-처리된 아세틸 수신체(예를 들어, CAR))의 혼합물(예를 들어, 건조 블렌딩 제조물) 중 흡착제 대 NAC의 중량 비율, 흡착제 대 아세틸 수신체(예를 들어, CAR)의 중량 비율, 또는 흡착제 대 NAC 및 아세틸 수신체(예를 들어, CAR)의 중량 비율은 1:1, 1:1.1, 1:1.2, 1:1.3, 1:1.4, 1:1.5, 1:1.6, 1:1.7, 1:1.8, 1:1.9, 1:2, 1:2.1, 1:2.2, 1:2.3, 1:2.4, 1:2.5, 1:2.6, 1:2.7, 1:2.8, 1:2.9, 1:3, 1:3.1, 1:3.2, 1:3.3, 1:3.4, 1:3.5, 1.3.6, 1:3.7, 1:3.8, 1:3.9, 또는 1:4 이하(및 선택적으로, 적어도 1:10, 1:9, 1:8, 1:7, 1:6, 1:5, 1:4, 1:3.9, 1:3.8, 1:3.7, 1:3.6, 1:3.5, 1:3.4, 1:3.3, 1:3.2, 1:3.1, 1:3, 1:2.9, 1:2.8, 1:2.7, 1:2.6, 1:2.5, 1:2.4, 1:2.3, 1:2.2, 1:2.1, 1:2, 1:1.9, 1:1.8, 1:1.7, 1:1.6, 1:1.5, 1:1.4, 1:1.3, 1:1.2, 또는 1:1.1)이다. 일부 구현예에서, NAC 및 흡착제, 아세틸 수신체(예를 들어, CAR) 및 흡착제, 또는 NAC, 아세틸 수신체(예를 들어, CAR), 및 흡착제(예를 들어, 본 명세서에서 기재된 바와 같은 제1 혼합물, 사전-처리된 NAC, 또는 사전-처리된 아세틸 수신체(예를 들어, CAR))의 혼합물(예를 들어, 건조 블렌딩 제조물) 중 흡착제 대 NAC의 중량 비율, 흡착제 대 아세틸 수신체(예를 들어, CAR)의 중량 비율, 또는 흡착제 대 NAC 및 아세틸 수신체(예를 들어, CAR)의 중량 비율은 적어도 1:10, 1:9, 1:8, 1:7, 1:6, 1:5, 1:4, 1:3.9, 1:3.8, 1:3.7, 1:3.6, 1:3.5, 1:3.4, 1:3.3, 1:3.2, 1:3.1, 1:3, 1:2.9, 1:2.8, 1:2.7, 1:2.6, 1:2.5, 1:2.4, 1:2.3, 1:2.2, 1:2.1, 1:2, 1:1.9, 1:1.8, 1:1.7, 1:1.6, 1:1.5, 1:1.4, 1:1.3, 1:1.2, 또는 1:1.1(및 선택적으로, 1:1, 1:1.1, 1:1.2, 1:1.3, 1:1.4, 1:1.5, 1:1.6, 1:1.7, 1:1.8, 1:1.9, 1:2, 1:2.1, 1:2.2, 1:2.3, 1:2.4, 1:2.5, 1:2.6, 1:2.7, 1:2.8, 1:2.9, 1:3, 1:3.1, 1:3.2, 1:3.3, 1:3.4, 1:3.5, 1.3.6, 1:3.7, 1:3.8, 1:3.9, 또는 1:4 이하)이다. 일부 구현예에서, 흡착제 대 NAC의 중량 비율은 약 1:1.5, 1:1.6, 1:1.7, 1:1.8, 1:1.9, 또는 1:2, 예를 들어, 약 1:1.7이다. 일부 구현예에서, 흡착제 대 아세틸 수신체(예를 들어, CAR)의 중량 비율은 약 1:1, 1:1.1, 1:1.2, 1:1.3, 1:1.4, 또는 1:1.5, 예를 들어, 약 1:1.3이다. 일부 구현예에서, 흡착제 대 NAC 및 아세틸 수신체(예를 들어, CAR)의 중량 비율은 약 1:2.7, 1:2.8, 1:2.9, 1:3, 1:3.1, 1:3.2, 또는 1:3.3, 예를 들어, 약 1:3이다. 일부 구현예에서, 흡착제 대 NAC 대 아세틸 수신체(예를 들어, CAR)의 중량 비율은 약 1:1.7:1.3이다.
일부 구현예에서, 흡착제는 NAC, 아세틸 수신체(예를 들어, CAR), 및 흡착제를 포함하는 건조 블렌딩 제조물(예를 들어, 건조 블렌딩 제조물) 중 적어도 0.05%, 0.075%, 0.1%, 0.125%, 0.15%, 0.175%, 0.2%, 0.225%, 0.25%, 0.275%, 0.3%, 0.325%, 0.35%, 0.4%, 0.425%, 0.45%, 0.475%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1%, 1.5%, 2%, 2.5%, 3%, 3.5%, 4%, 4.5%, 5%, 5.5%, 6%, 6.1%, 6.2%, 6.3%, 6.4%, 6.5%, 6.6%, 6.7%, 6.8%, 6.9%, 7%, 7.5%, 8%, 8.5%, 9%, 9.5%, 또는 10%(및 선택적으로 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1.5%, 1%, 0.9%, 0.8%, 0.7%, 0.6%, 0.575%, 0.55%, 0.525%, 0.5%, 0.475%, 0.45%, 0.425%, 0.4%, 0.375%, 0.35%, 또는 0.325% 미만)의 중량 백분율(w/w)로 존재한다. 일부 구현예에서, 흡착제는 NAC, 아세틸 수신체(예를 들어, CAR), 및 흡착제를 포함하는 건조 블렌딩 제조물(예를 들어, 건조 블렌딩 제조물) 중 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1.5%, 1%, 0.9%, 0.8%, 0.7%, 0.6%, 0.575%, 0.55%, 0.525%, 0.5%, 0.475%, 0.45%, 0.425%, 0.4%, 0.375%, 0.35%, 또는 0.325% 이하(및 선택적으로 적어도 .05%, 0.075%, 0.1%, 0.125%, 0.15%, 0.175%, 0.2%, 0.225%, 0.25%, 0.275%, 0.3%, 0.325%, 0.35%, 0.4%, 0.425%, 0.45%, 0.475%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1%, 1.5%, 2%, 2.5%, 3%, 3.5%, 4%, 4.5%, 5%, 5.5%, 6%, 6.1%, 6.2%, 6.3%, 6.4%, 6.5%, 6.6%, 6.7%, 6.8%, 6.9%, 7%, 7.5%, 8%, 8.5%, 9%, 9.5%, 또는 10%)의 중량 백분율(w/w)로 존재한다. 일부 구현예에서, 흡착제는 NAC, 아세틸 수신체(예를 들어, CAR), 및 흡착제를 포함하는 건조 블렌딩 제조물(예를 들어, 건조 블렌딩 제조물) 중 0.05%(w/w) 내지 10%(w/w), 0.05%(w/w) 내지 9.5%(w/w), 0.05%(w/w) 내지 9%(w/w), 0.05%(w/w) 내지 8.5%(w/w), 0.05%(w/w) 내지 8%(w/w), 0.05%(w/w) 내지 7.5%(w/w), 0.05%(w/w) 내지 7%(w/w), 0.05%(w/w) 내지 6.5%(w/w), 0.05%(w/w) 내지 6.4%(w/w), 0.05%(w/w) 내지 6.3%(w/w), 0.05%(w/w) 내지 6.2%(w/w), 0.05%(w/w) 내지 6.1%(w/w), 0.05%(w/w) 내지 6%(w/w), 0.05%(w/w) 내지 5.9%(w/w), 0.05%(w/w) 내지 5.8%(w/w), 0.05%(w/w) 내지 5.7%(w/w), 0.05%(w/w) 내지 5.6%(w/w), 0.05%(w/w) 내지 5.5%(w/w), 0.05%(w/w) 내지 5.4%(w/w), 0.05%(w/w) 내지 5.3%(w/w), 0.05%(w/w) 내지 5.2%(w/w), 0.05%(w/w) 내지 5.1%(w/w), 0.05%(w/w) 내지 5%(w/w), 0.05%(w/w) 내지 4.5%(w/w), 0.05%(w/w) 내지 4%(w/w), 0.05%(w/w) 내지 3.5%(w/w), 0.05%(w/w) 내지 3%(w/w), 0.05%(w/w) 내지 2.5%(w/w), 0.05%(w/w) 내지 2%(w/w), 0.05%(w/w) 내지 1.5%(w/w), 0.05%(w/w) 내지 1%(w/w), 0.05%(w/w) 내지 0.9%(w/w), 0.05%(w/w) 내지 0.8%(w/w), 0.05%(w/w) 내지 0.7%(w/w), 0.05%(w/w) 내지 0.6%(w/w), 0.05%(w/w) 내지 0.5%(w/w), 0.05%(w/w) 내지 0.475%(w/w), 0.05%(w/w) 내지 0.45%(w/w), 0.05%(w/w) 내지 0.425%(w/w), 0.05%(w/w) 내지 0.4%(w/w), 0.05%(w/w) 내지 0.375%(w/w), 0.05%(w/w) 내지 0.35%(w/w), 0.05%(w/w) 내지 0.325%(w/w), 0.05%(w/w) 내지 0.3%(w/w), 0.05%(w/w) 내지 0.275%(w/w), 0.05%(w/w) 내지 0.25%(w/w), 0.05%(w/w) 내지 0.225%(w/w), 0.05%(w/w) 내지 0.2%(w/w), 0.05%(w/w) 내지 0.175%(w/w), 0.05%(w/w) 내지 0.15%(w/w), 0.05%(w/w) 내지 0.1%(w/w), 0.05%(w/w) 내지 0.075%(w/w), 0.075%(w/w) 내지 10%(w/w), 0.075%(w/w) 내지 9.5%(w/w), 0.075%(w/w) 내지 9%(w/w), 0.075%(w/w) 내지 8.5%(w/w), 0.075%(w/w) 내지 8%(w/w), 0.075%(w/w) 내지 7.5%(w/w), 0.075%(w/w) 내지 7%(w/w), 0.075%(w/w) 내지 6.5%(w/w), 0.075%(w/w) 내지 6.4%(w/w), 0.075%(w/w) 내지 6.3%(w/w), 0.075%(w/w) 내지 6.2%(w/w), 0.075%(w/w) 내지 6.1%(w/w), 0.075%(w/w) 내지 6%(w/w), 0.075%(w/w) 내지 5.9%(w/w), 0.075%(w/w) 내지 5.8%(w/w), 0.075%(w/w) 내지 5.7%(w/w), 0.075%(w/w) 내지 5.6%(w/w), 0.075%(w/w) 내지 5.5%(w/w), 0.075%(w/w) 내지 5.4%(w/w), 0.075%(w/w) 내지 5.3%(w/w), 0.075%(w/w) 내지 5.2%(w/w), 0.075%(w/w) 내지 5.1%(w/w), 0.075%(w/w) 내지 5%(w/w), 0.075%(w/w) 내지 4.5%(w/w), 0.075%(w/w) 내지 4%(w/w), 0.075%(w/w) 내지 3.5%(w/w), 0.075%(w/w) 내지 3%(w/w), 0.075%(w/w) 내지 2.5%(w/w), 0.075%(w/w) 내지 2%(w/w), 0.075%(w/w) 내지 1.5%(w/w), 0.075%(w/w) 내지 1%(w/w), 0.075%(w/w) 내지 0.9%(w/w), 0.075%(w/w) 내지 0.8%(w/w), 0.0775%(w/w) 내지 0.7%(w/w), 0.05%(w/w) 내지 0.6%(w/w), 0.075%(w/w) 내지 0.5%(w/w), 0.075%(w/w) 내지 0.475%(w/w), 0.075%(w/w) 내지 0.45%(w/w), 0.075%(w/w) 내지 0.425%(w/w), 0.075%(w/w) 내지 0.4%(w/w), 0.075%(w/w) 내지 0.375%(w/w), 0.075%(w/w) 내지 0.35%(w/w), 0.075%(w/w) 내지 0.325%(w/w), 0.075%(w/w) 내지 0.3%(w/w), 0.075%(w/w) 내지 0.275%(w/w), 0.075%(w/w) 내지 0.25%(w/w), 0.075%(w/w) 내지 0.225%(w/w), 0.075%(w/w) 내지 0.2%(w/w), 0.075%(w/w) 내지 0.175%(w/w), 0.075%(w/w) 내지 0.15%(w/w), 0.075%(w/w) 내지 0.1%(w/w), 0.1%(w/w) 내지 10%(w/w), 0.1%(w/w) 내지 9.5%(w/w), 0.1%(w/w) 내지 9%(w/w), 0.1%(w/w) 내지 8.5%(w/w), 0.1%(w/w) 내지 8%(w/w), 0.1%(w/w) 내지 7.5%(w/w), 0.1%(w/w) 내지 7%(w/w), 0.1%(w/w) 내지 6.5%(w/w), 0.1%(w/w) 내지 6.4%(w/w), 0.1%(w/w) 내지 6.3%(w/w), 0.1%(w/w) 내지 6.2%(w/w), 0.1%(w/w) 내지 6.1%(w/w), 0.1%(w/w) 내지 6%(w/w), 0.1%(w/w) 내지 5.9%(w/w), 0.1%(w/w) 내지 5.8%(w/w), 0.1%(w/w) 내지 5.7%(w/w), 0.1%(w/w) 내지 5.6%(w/w), 0.1%(w/w) 내지 5.5%(w/w), 0.1%(w/w) 내지 5.4%(w/w), 0.1%(w/w) 내지 5.3%(w/w), 0.1%(w/w) 내지 5.2%(w/w), 0.1%(w/w) 내지 5.1%(w/w), 0.1%(w/w) 내지 5%(w/w), 0.1%(w/w) 내지 4.5%(w/w), 0.1%(w/w) 내지 4%(w/w), 0.1%(w/w) 내지 3.5%(w/w), 0.1%(w/w) 내지 3%(w/w), 0.1%(w/w) 내지 2.5%(w/w), 0.1%(w/w) 내지 2%(w/w), 0.1%(w/w) 내지 1.5%(w/w), 0.1%(w/w) 내지 1%(w/w), 0.1%(w/w) 내지 0.9%(w/w), 0.1%(w/w) 내지 0.8%(w/w), 0.1%(w/w) 내지 0.7%(w/w), 0.1%(w/w) 내지 0.6%(w/w), 0.1%(w/w) 내지 0.5%(w/w), 0.1%(w/w) 내지 0.475%(w/w), 0.1%(w/w) 내지 0.45%(w/w), 0.1%(w/w) 내지 0.425%(w/w), 0.1%(w/w) 내지 0.4%(w/w), 0.1%(w/w) 내지 0.375%(w/w), 0.1%(w/w) 내지 0.35%(w/w), 0.1%(w/w) 내지 0.325%(w/w), 0.1%(w/w) 내지 0.3%(w/w), 0.1%(w/w) 내지 0.275%(w/w), 0.1%(w/w) 내지 0.25%(w/w), 0.1%(w/w) 내지 0.225%(w/w), 0.1%(w/w) 내지 0.2%(w/w), 0.1%(w/w) 내지 0.175%(w/w), 0.1%(w/w) 내지 0.15%(w/w), 0.2%(w/w) 내지 10%(w/w), 0.2%(w/w) 내지 9.5%(w/w), 0.2%(w/w) 내지 9%(w/w), 0.2%(w/w) 내지 8.5%(w/w), 0.2%(w/w) 내지 8%(w/w), 0.2%(w/w) 내지 7.5%(w/w), 0.2%(w/w) 내지 7%(w/w), 0.2%(w/w) 내지 6.5%(w/w), 0.2%(w/w) 내지 6.4%(w/w), 0.2%(w/w) 내지 6.3%(w/w), 0.2%(w/w) 내지 6.2%(w/w), 0.2%(w/w) 내지 6.1%(w/w), 0.2%(w/w) 내지 6%(w/w), 0.2%(w/w) 내지 5.9%(w/w), 0.2%(w/w) 내지 5.8%(w/w), 0.2%(w/w) 내지 5.7%(w/w), 0.2%(w/w) 내지 5.6%(w/w), 0.2%(w/w) 내지 5.5%(w/w), 0.2%(w/w) 내지 5.4%(w/w), 0.2%(w/w) 내지 5.3%(w/w), 0.2%(w/w) 내지 5.2%(w/w), 0.2%(w/w) 내지 5.1%(w/w), 0.2%(w/w) 내지 5%(w/w), 0.2%(w/w) 내지 4.5%(w/w), 0.2%(w/w) 내지 4%(w/w), 0.2%(w/w) 내지 3.5%(w/w), 0.2%(w/w) 내지 3%(w/w), 0.2%(w/w) 내지 2.5%(w/w), 0.2%(w/w) 내지 2%(w/w), 0.2%(w/w) 내지 1.5%(w/w), 0.2%(w/w) 내지 1%(w/w), 0.2%(w/w) 내지 0.9%(w/w), 0.2%(w/w) 내지 0.8%(w/w), 0.2%(w/w) 내지 0.7%(w/w), 0.2%(w/w) 내지 0.6%(w/w), 0.2%(w/w) 내지 0.5%(w/w), 0.2%(w/w) 내지 0.475%(w/w), 0.2%(w/w) 내지 0.45%(w/w), 0.2%(w/w) 내지 0.425%(w/w), 0.2%(w/w) 내지 0.4%(w/w), 0.2%(w/w) 내지 0.375%(w/w), 0.2%(w/w) 내지 0.35%(w/w), 0.2%(w/w) 내지 0.325%(w/w), 0.2%(w/w) 내지 0.3%(w/w), 0.2%(w/w) 내지 0.275%(w/w), 0.2%(w/w) 내지 0.25%(w/w), 0.2%(w/w) 내지 0.225%(w/w), 0.3%(w/w) 내지 10%(w/w), 0.3%(w/w) 내지 9.5%(w/w), 0.3%(w/w) 내지 9%(w/w), 0.3%(w/w) 내지 8.5%(w/w), 0.3%(w/w) 내지 8%(w/w), 0.3%(w/w) 내지 7.5%(w/w), 0.3%(w/w) 내지 7%(w/w), 0.3%(w/w) 내지 6.5%(w/w), 0.3%(w/w) 내지 6.4%(w/w), 0.3%(w/w) 내지 6.3%(w/w), 0.3%(w/w) 내지 6.2%(w/w), 0.3%(w/w) 내지 6.1%(w/w), 0.3%(w/w) 내지 6%(w/w), 0.3%(w/w) 내지 5.9%(w/w), 0.3%(w/w) 내지 5.8%(w/w), 0.3%(w/w) 내지 5.7%(w/w), 0.3%(w/w) 내지 5.6%(w/w), 0.3%(w/w) 내지 5.5%(w/w), 0.3%(w/w) 내지 5.4%(w/w), 0.3%(w/w) 내지 5.3%(w/w), 0.3%(w/w) 내지 5.2%(w/w), 0.3%(w/w) 내지 5.1%(w/w), 0.3%(w/w) 내지 5%(w/w), 0.3%(w/w) 내지 4.5%(w/w), 0.3%(w/w) 내지 4%(w/w), 0.3%(w/w) 내지 3.5%(w/w), 0.3%(w/w) 내지 3%(w/w), 0.3%(w/w) 내지 2.5%(w/w), 0.3%(w/w) 내지 2%(w/w), 0.3%(w/w) 내지 1.5%(w/w), 0.3%(w/w) 내지 1%(w/w), 0.3%(w/w) 내지 0.9%(w/w), 0.3%(w/w) 내지 0.8%(w/w), 0.3%(w/w) 내지 0.7%(w/w), 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1.5%(w/w), 0.9%(w/w) 내지 1%(w/w), 1%(w/w) 내지 10%(w/w), 1%(w/w) 내지 9.5%(w/w), 1%(w/w) 내지 9%(w/w), 1%(w/w) 내지 8.5%(w/w), 1%(w/w) 내지 8%(w/w), 1%(w/w) 내지 7.5%(w/w), 1%(w/w) 내지 7%(w/w), 1%(w/w) 내지 6.5%(w/w), 1%(w/w) 내지 6.4%(w/w), 1%(w/w) 내지 6.3%(w/w), 1%(w/w) 내지 6.2%(w/w), 1%(w/w) 내지 6.1%(w/w), 1%(w/w) 내지 6%(w/w), 1%(w/w) 내지 5.9%(w/w), 1%(w/w) 내지 5.8%(w/w), 1%(w/w) 내지 5.7%(w/w), 1%(w/w) 내지 5.6%(w/w), 1%(w/w) 내지 5.5%(w/w), 1%(w/w) 내지 5.4%(w/w), 1%(w/w) 내지 5.3%(w/w), 1%(w/w) 내지 5.2%(w/w), 1%(w/w) 내지 5.1%(w/w), 1%(w/w) 내지 5%(w/w), 1%(w/w) 내지 4.5%(w/w), 1%(w/w) 내지 4%(w/w), 1%(w/w) 내지 3.5%(w/w), 1%(w/w) 내지 3%(w/w), 1%(w/w) 내지 2.5%(w/w), 1%(w/w) 내지 2%(w/w), 1%(w/w) 내지 1.5%(w/w), 2%(w/w) 내지 10%(w/w), 2%(w/w) 내지 9.5%(w/w), 2%(w/w) 내지 9%(w/w), 2%(w/w) 내지 8.5%(w/w), 2%(w/w) 내지 8%(w/w), 2%(w/w) 내지 7.5%(w/w), 2%(w/w) 내지 7%(w/w), 2%(w/w) 내지 6.5%(w/w), 2%(w/w) 내지 6.4%(w/w), 2%(w/w) 내지 6.3%(w/w), 2%(w/w) 내지 6.2%(w/w), 2%(w/w) 내지 6.1%(w/w), 2%(w/w) 내지 6%(w/w), 2%(w/w) 내지 5.9%(w/w), 2%(w/w) 내지 5.8%(w/w), 2%(w/w) 내지 5.7%(w/w), 2%(w/w) 내지 5.6%(w/w), 2%(w/w) 내지 5.5%(w/w), 2%(w/w) 내지 5.4%(w/w), 2%(w/w) 내지 5.3%(w/w), 2%(w/w) 내지 5.2%(w/w), 2%(w/w) 내지 5.1%(w/w), 2%(w/w) 내지 5%(w/w), 2%(w/w) 내지 4.5%(w/w), 2%(w/w) 내지 4%(w/w), 2%(w/w) 내지 3.5%(w/w), 2%(w/w) 내지 3%(w/w), 2%(w/w) 내지 2.5%(w/w), 3%(w/w) 내지 10%(w/w), 3%(w/w) 내지 9.5%(w/w), 3%(w/w) 내지 9%(w/w), 3%(w/w) 내지 8.5%(w/w), 3%(w/w) 내지 8%(w/w), 3%(w/w) 내지 7.5%(w/w), 3%(w/w) 내지 7%(w/w), 3%(w/w) 내지 6.5%(w/w), 3%(w/w) 내지 6.4%(w/w), 3%(w/w) 내지 6.3%(w/w), 3%(w/w) 내지 6.2%(w/w), 3%(w/w) 내지 6.1%(w/w), 3%(w/w) 내지 6%(w/w), 3%(w/w) 내지 5.9%(w/w), 3%(w/w) 내지 5.8%(w/w), 3%(w/w) 내지 5.7%(w/w), 3%(w/w) 내지 5.6%(w/w), 3%(w/w) 내지 5.5%(w/w), 3%(w/w) 내지 5.4%(w/w), 3%(w/w) 내지 5.3%(w/w), 3%(w/w) 내지 5.2%(w/w), 3%(w/w) 내지 5.1%(w/w), 3%(w/w) 내지 5%(w/w), 3%(w/w) 내지 4.5%(w/w), 3%(w/w) 내지 4%(w/w), 3%(w/w) 내지 3.5%(w/w), 4%(w/w) 내지 10%(w/w), 4%(w/w) 내지 9.5%(w/w), 4%(w/w) 내지 9%(w/w), 4%(w/w) 내지 8.5%(w/w), 4%(w/w) 내지 8%(w/w), 4%(w/w) 내지 7.5%(w/w), 4%(w/w) 내지 7%(w/w), 4%(w/w) 내지 6.5%(w/w), 4%(w/w) 내지 6.4%(w/w), 4%(w/w) 내지 6.3%(w/w), 4%(w/w) 내지 6.2%(w/w), 4%(w/w) 내지 6.1%(w/w), 4%(w/w) 내지 6%(w/w), 4%(w/w) 내지 5.9%(w/w), 4%(w/w) 내지 5.8%(w/w), 4%(w/w) 내지 5.7%(w/w), 4%(w/w) 내지 5.6%(w/w), 4%(w/w) 내지 5.5%(w/w), 4%(w/w) 내지 5.4%(w/w), 4%(w/w) 내지 5.3%(w/w), 4%(w/w) 내지 5.2%(w/w), 4%(w/w) 내지 5.1%(w/w), 4%(w/w) 내지 5%(w/w), 4%(w/w) 내지 4.5%(w/w), 5%(w/w) 내지 10%(w/w), 5%(w/w) 내지 9.5%(w/w), 5%(w/w) 내지 9%(w/w), 5%(w/w) 내지 8.5%(w/w), 5%(w/w) 내지 8%(w/w), 5%(w/w) 내지 7.5%(w/w), 5%(w/w) 내지 7%(w/w), 5%(w/w) 내지 6.5%(w/w), 5%(w/w) 내지 6.4%(w/w), 5%(w/w) 내지 6.3%(w/w), 5%(w/w) 내지 6.2%(w/w), 5%(w/w) 내지 6.1%(w/w), 5%(w/w) 내지 6%(w/w), 5%(w/w) 내지 5.9%(w/w), 5%(w/w) 내지 5.8%(w/w), 5%(w/w) 내지 5.7%(w/w), 5%(w/w) 내지 5.6%(w/w), 5%(w/w) 내지 5.5%(w/w), 5%(w/w) 내지 5.4%(w/w), 5%(w/w) 내지 5.3%(w/w), 5%(w/w) 내지 5.2%(w/w), 5%(w/w) 내지 5.1%(w/w), 6%(w/w) 내지 10%(w/w), 6%(w/w) 내지 9.5%(w/w), 6%(w/w) 내지 9%(w/w), 6%(w/w) 내지 8.5%(w/w), 6%(w/w) 내지 8%(w/w), 6%(w/w) 내지 7.5%(w/w), 6%(w/w) 내지 7%(w/w), 6%(w/w) 내지 6.5%(w/w), 6%(w/w) 내지 6.4%(w/w), 6%(w/w) 내지 6.3%(w/w), 6%(w/w) 내지 6.2%(w/w), 6%(w/w) 내지 6.1%(w/w), 7%(w/w) 내지 10%(w/w), 7%(w/w) 내지 9.5%(w/w), 7%(w/w) 내지 9%(w/w), 7%(w/w) 내지 8.5%(w/w), 7%(w/w) 내지 8%(w/w), 7%(w/w) 내지 7.5%(w/w), 8%(w/w) 내지 10%(w/w), 8%(w/w) 내지 9.5%(w/w), 8%(w/w) 내지 9%(w/w), 8%(w/w) 내지 8.5%(w/w), 9%(w/w) 내지 10%(w/w), 9%(w/w) 내지 9.5%(w/w), 또는 9.5%(w/w) 내지 10%(w/w)의 중량 백분율(w/w)로 존재한다.
안정성
일부 구현예에서, 본 명세서에서 기재된 방법 및 조성물은 NAC를 안정화하는, 예를 들어, NAC의 탈아세틸화를 감소시키는 조건 하에, 예를 들어, NAC 및 아세틸 수신체(예를 들어, CAR)의 건조 블렌딩 제조물을 형성함으로써, 아세틸 수신체(예를 들어, CAR)의 존재 하에 NAC의 안정성을 증가시킨다. 일부 구현예에서, 조건은 NAC 또는 아세틸 수신체 또는 둘 모두를 본 명세서에서 기재된 바와 같은 흡착제와 접촉시키는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 흡착제를 포함하는 건조 블렌딩 제조물 또는 아미노산 제조물의 NAC는 흡착제를 포함하지 않는 유사한 건조 블렌딩 제조물 또는 아미노산 제조물에서의 NAC보다 아세틸 수신체, 예를 들어, CAR의 존재 하에 더 적은 탈아세틸화를 갖는다(예를 들어, LC/MS에 의해 측정됨). 일부 구현예에서, 흡착제를 포함하는, 건조 블렌딩 제조물 또는 아미노산 제조물의 아세틸 수신체, 예를 들어, CAR은 흡착제를 포함하지 않는 유사한 건조 블렌딩 제조물 또는 아미노산 제조물에서의 아세틸 수신체, 예를 들어, CAR보다 NAC의 존재 하에 더 적은 탈아세틸화를 갖는다(예를 들어, LC/MS에 의해 측정됨).
일부 구현예에서, NAC 또는 아세틸 수신체(예를 들어, CAR)의 안정성 평가는 NAC 및/또는 아세틸 수신체(예를 들어, CAR)를 포함하는 건조 블렌딩 제조물 또는 아미노산 제조물을 제공하는 단계; 선택된 조건 하에 일정 시기 동안 건조 블렌딩 제조물 또는 아미노산 제조물을 인큐베이션하는 단계; 및 인큐베이션 후 NAC 및/또는 아세틸 수신체(예를 들어, CAR)의 수준을 인큐베이션 전 NAC 및/또는 아세틸 수신체(예를 들어, CAR)의 수준과 비교하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 제공된 건조 블렌딩 제조물 또는 아미노산 제조물은 하류 가공 단계, 예컨대 충전 마감 및/또는 패키징을 거쳤다. 일부 구현예에서, 건조 블렌딩 제조물 또는 아미노산 제조물은 패키징, 예를 들어, 일차 패키징 내에 또는 최종 산물(예를 들어, 최종 판매자에 대한, 판매에 적합함)에 포함된다. 일부 구현예에서, 건조 블렌딩 제조물, 제2 혼합물, 또는 아미노산 제조물 중 NAC의 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 98.5%, 99%, 99.5%, 또는 100%는 건조 블렌딩 제조물, 제2 혼합물, 또는 아미노산 제조물이 NAC를 안정화하는 조건 하에 형성된 경우, 25℃ 및 60% 상대 습도에서 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월, 13개월, 14개월, 15개월, 16개월, 17개월, 18개월, 19개월, 20개월, 21개월, 22개월, 23개월, 또는 24개월 후에 아세틸화된 채 유지된다(예를 들어, 실시예 6에 기재된 바와 같이 측정됨). 일부 구현예에서, 건조 블렌딩 제조물, 제2 혼합물, 또는 아미노산 제조물 중 NAC의 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 90.5%, 91%, 91.5%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 98.5%, 99%, 99.5%, 또는 100%는 건조 블렌딩 제조물, 제2 혼합물, 또는 아미노산 제조물이 NAC를 안정화하는 조건 하에 형성된 경우 40℃ 및 75% 상대 습도에서 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 또는 6개월 후에 아세틸화된 채 유지된다(예를 들어, 실시예 6에 기재된 바와 같이 측정됨). 일부 구현예에서, 건조 블렌딩 제조물, 제2 혼합물, 또는 아미노산 제조물 중 NAC의 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 90.5%, 91%, 91.5%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 98.5%, 99%, 99.5%, 또는 100%는 건조 블렌딩 제조물, 제2 혼합물, 또는 아미노산 제조물이 NAC를 안정화하는 조건 하에 형성된 경우 60℃ 및 75% 상대 습도에서 1개월, 2개월, 또는 3개월 후에 아세틸화된 채 유지된다(예를 들어, 실시예 6에 기재된 바와 같이 측정됨).
일부 구현예에서, 25℃ 및 60% 상대 습도에서 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월, 13개월, 14개월, 15개월, 16개월, 17개월, 18개월, 19개월, 20개월, 21개월, 22개월, 23개월, 또는 24개월 후 건조 블렌딩 제조물, 제2 혼합물, 또는 아미노산 제조물 중 NAC의 수준(예를 들어, w/w)(예를 들어, 실시예 6에 기재된 바와 같이 측정됨)은 건조 블렌딩 제조물, 제2 혼합물, 또는 아미노산 제조물이 NAC를 안정화하는 조건 하에 형성된 경우 건조 블렌딩 제조물, 제2 혼합물 또는 아미노산 제조물 중 NAC의 원래 수준의 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 98.5%, 99%, 99.5%, 또는 100%(및 선택적으로, 110%, 109%, 108%, 107%, 106%, 105%, 104%, 103%, 102%, 101%, 또는 100% 이하)이다. 일부 구현예에서, 40℃ 및 75% 상대 습도에서 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 또는 6개월 후 건조 블렌딩 제조물, 제2 혼합물, 또는 아미노산 제조물 중 NAC의 수준(예를 들어, w/w)(예를 들어, 실시예 6에 기재된 바와 같이 측정됨)은 건조 블렌딩 제조물, 제2 혼합물, 또는 아미노산 제조물이 NAC를 안정화하는 조건 하에 형성된 경우 건조 블렌딩 제조물, 제2 혼합물 또는 아미노산 제조물 중 NAC의 원래 수준의 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 98.5%, 99%, 99.5%, 또는 100%(및 선택적으로, 110%, 109%, 108%, 107%, 106%, 105%, 104%, 103%, 102%, 101%, 또는 100% 이하)이다. 일부 구현예에서, 60℃ 및 75% 상대 습도에서 1개월, 2개월, 또는 3개월 후 건조 블렌딩 제조물, 제2 혼합물, 또는 아미노산 제조물 중 NAC의 수준(예를 들어, w/w)(예를 들어, 실시예 6에 기재된 바와 같이 측정됨)은 건조 블렌딩 제조물, 제2 혼합물, 또는 아미노산 제조물이 NAC를 안정화하는 조건 하에 형성된 경우 건조 블렌딩 제조물, 제2 혼합물 또는 아미노산 제조물 중 NAC의 원래 수준의 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 98.5%, 99%, 99.5%, 또는 100%(및 선택적으로, 110%, 109%, 108%, 107%, 106%, 105%, 104%, 103%, 102%, 101%, 또는 100% 이하)이다.
일부 구현예에서, NAC 또는 아세틸 수신체(예를 들어, CAR)의 안정성 평가는 NAC 및 아세틸 수신체(예를 들어, CAR)를 포함하는 건조 블렌딩 제조물을 제공하는 단계; 선택된 조건 하에 일정 시기 동안 건조 블렌딩 제조물을 인큐베이션하는 단계; 및 인큐베이션 후 NAC 및 아세틸 수신체(예를 들어, CAR) 수준의 비율을 인큐베이션 전 NAC 및 아세틸 수신체(예를 들어, CAR) 수준의 비율과 비교하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 건조 블렌딩 제조물, 제2 혼합물, 또는 아미노산 제조물 중 NAC 대 아세틸 수신체, 예를 들어, CAR의 비율은 건조 블렌딩 제조물, 제 2 혼합물, 또는 아미노산 제조물이 NAC를 안정화하는 조건 하에 형성된 경우 25℃ 및 60% 상대 습도에서 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월, 13개월, 14개월, 15개월, 16개월, 17개월, 18개월, 19개월, 20개월, 21개월, 22개월, 23개월, 또는 24개월 후 적어도 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 1.2, 1.4, 1.6, 1.8, 2, 2.2, 2.4, 2.6, 2.8, 3, 3.2, 3.4, 3.6, 3.8, 또는 4이다(예를 들어, 실시예 6에 기재된 바와 같이 측정됨). 일부 구현예에서, 건조 블렌딩 제조물, 제2 혼합물, 또는 아미노산 제조물 중 NAC 대 아세틸 수신체, 예를 들어, CAR의 비율은 건조 블렌딩 제조물, 제2 혼합물, 또는 아미노산 제조물이 NAC를 안정화하는 조건 하에 형성된 경우 40℃ 및 75% 상대 습도에서 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 또는 6개월 후 적어도 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 1.2, 1.4, 1.6, 1.8, 2, 2.2, 2.4, 2.6, 2.8, 3, 3.2, 3.4, 3.6, 3.8, 또는 4이다(예를 들어, 실시예 6에 기재된 바와 같이 측정됨). 일부 구현예에서, 건조 블렌딩 제조물, 제2 혼합물, 또는 아미노산 제조물 중 NAC 대 아세틸 수신체, 예를 들어, CAR의 비율은 건조 블렌딩 제조물, 제2 혼합물, 또는 아미노산 제조물이 NAC를 안정화하는 조건 하에 형성된 경우 60℃ 및 75% 상대 습도에서 1개월, 2개월, 또는 3개월 후 적어도 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 1.2, 1.4, 1.6, 1.8, 2, 2.2, 2.4, 2.6, 2.8, 3, 3.2, 3.4, 3.6, 3.8, 또는 4이다(예를 들어, 실시예 6에 기재된 바와 같이 측정됨). 일부 구현예에서, 건조 블렌딩 제조물, 제2 혼합물, 또는 아미노산 제조물 중 NAC 대 아세틸 수신체, 예를 들어, CAR의 비율은 인큐베이션 후 5, 4.8, 4.6, 4.4, 4.2, 4, 3.8, 3.6, 3.4, 3.2, 3, 2.8, 2.6, 2.4, 2.2, 2, 1.8, 1.6, 1.4, 1.2, 또는 1 이하이다.
일부 구현예에서, NAC 또는 아세틸 수신체(예를 들어, CAR)의 안정성 평가는 NAC 및 아세틸 수신체(예를 들어, CAR)를 포함하는 건조 블렌딩 제조물을 제공하는 단계; 선택된 조건 하에 일정 시기 동안 건조 블렌딩 제조물 또는 아미노산 제조물을 인큐베이션하는 단계; 및 인큐베이션 후 NAC 및/또는 아세틸 수신체(예를 들어, CAR) 분해 산물의 수준을 평가하는 단계(및 선택적으로 인큐베이션 전 NAC 및/또는 아세틸 수신체(예를 들어, CAR) 분해 산물의 수준과 비교하는 단계)를 포함한다. 일부 구현예에서, NAC 분해 산물(예를 들어, 시스테인, 시스틴, 및/또는 ALCAR)의 수준은 25℃ 및 60% 상대 습도에서 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월, 13개월, 14개월, 15개월, 16개월, 17개월, 18개월, 19개월, 20개월, 21개월, 22개월, 23개월, 또는 24개월 후 및/또는 40℃ 및 75% 상대 습도에서 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 또는 6개월 후 건조 블렌딩 제조물, 제2 혼합물, 또는 아미노산 제조물의 1% w/w 미만이다(예를 들어, 실시예 6에 기재된 바와 같이 측정됨). 일부 구현예에서, NAC 및/또는 아세틸 수신체(예를 들어, CAR) 분해 산물은 시스테인(비-아세틸화), 시스틴, 또는 ALCAR이 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
일부 구현예에서, 본 명세서에서 기재된 방법 및 조성물은, 예를 들어, 아세틸 수신체(예를 들어, CAR)를 안정화하는, 예를 들어, CAR의 아세틸화를 감소시키는 조건 하에 NAC 및 아세틸 수신체(예를 들어, CAR)의 건조 블렌딩 제조물을 형성함으로써, NAC의 존재 하에 아세틸 수신체(예를 들어, CAR)의 안정성을 증가시킨다. 일부 구현예에서, 아세틸 수신체(예를 들어, CAR)를 안정화하는 조건은 본 명세서에서 기재된 NAC를 안정화하는 조건에 상응한다. 일부 구현예에서, 아세틸 수신체, 예를 들어, CAR의 아세틸화는 NAC 및 아세틸 수신체(예를 들어, CAR)를 포함하지만, 예를 들어, 흡착제의 부재 하에, 아세틸 수신체(예를 들어, CAR)를 안정화하는 조건 하에 형성되지 않은 기준 혼합물 중 아세틸 수신체(예를 들어, CAR)의 아세틸화에 비해 감소된다. 일부 구현예에서, 아세틸 수신체, 예를 들어, CAR의 아세틸화는 흡착제(예를 들어, SiO2)의 존재 하에 방지된다.
아미노산 엔티티(예를 들어, 활성 모이어티)를 포함하는 조성물
본 명세서에서 기재된 본 발명의 조성물(활성 모이어티)은 다수의 아미노산 엔티티, 예를 들어 표 1에 제시된 아미노산 엔티티를 포함한다.
일부 구현예에서, 조성물은 a) 류신 아미노산 엔티티; b) 아르기닌 아미노산 엔티티; c) 글루타민 아미노산 엔티티; 및 d) N-아세틸시스테인(NAC) 엔티티를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 a) 류신 아미노산 엔티티; b) 아르기닌 아미노산 엔티티; c) 글루타민 아미노산 엔티티; d) N-아세틸시스테인(NAC) 엔티티; e) 이소류신 아미노산 엔티티; 및 f) 발린 아미노산 엔티티를 포함한다.
일부 구현예에서, 조성물은 a) 류신 아미노산 엔티티; b) 아르기닌 아미노산 엔티티; c) 글루타민 아미노산 엔티티; d) N-아세틸시스테인(NAC) 엔티티; e) 선택적으로 이소류신 아미노산 엔티티; 및 f) 카르니틴 엔티티 또는 g) 세린 아미노산 엔티티 중 하나 또는 둘 모두를 포함한다.
일부 구현예에서, 조성물은 a) 류신 아미노산 엔티티; b) 아르기닌 아미노산 엔티티; c) 글루타민 아미노산 엔티티; d) N-아세틸시스테인(NAC) 엔티티; e) 이소류신 아미노산 엔티티; f) 발린 아미노산 엔티티; 및 g) 리신 아미노산 엔티티, h) 히스티딘 아미노산 엔티티, i) 페닐알라닌아미노산 엔티티, 또는 j) 트레오닌 아미노산 엔티티 중 1개, 2개, 3개, 또는 4개를 포함한다.
일부 구현예에서, 조성물은 a) 류신 아미노산 엔티티, b) 아르기닌 아미노산 엔티티, c) 글루타민 아미노산 엔티티; d) NAC 엔티티; 및 e) 카르니틴 엔티티를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 (f) 발린 아미노산 엔티티, (g) 히스티딘 아미노산 엔티티, 또는 (h) 리신 아미노산 엔티티 중 1개, 2개 이상(예를 들어, 모두)을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 (a) 시트룰린 아미노산 엔티티 또는 아르기닌 아미노산 엔티티 중 하나 또는 둘 모두, 및 (b) NAC 엔티티를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 카르니틴 엔티티 또는 글루타민 아미노산 엔티티 중 하나 또는 둘 모두를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 류신 아미노산 엔티티, 히스티딘 아미노산 엔티티, 리신 아미노산 엔티티, 발린 아미노산 엔티티, 또는 세린 아미노산 엔티티 중 1개, 2개, 3개, 4개 이상(예를 들어, 모두)을 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 조성물은 a) 류신 아미노산 엔티티, b) 아르기닌 아미노산 엔티티, c) 글루타민 아미노산 엔티티, d) N-아세틸시스테인(NAC) 엔티티, 및 e) 세린 아미노산 엔티티 또는 f) 카르니틴 엔티티 중 하나 또는 둘 모두를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 a) 류신 아미노산 엔티티, b) 아르기닌 아미노산 엔티티, c) 글루타민 아미노산 엔티티, d) N-아세틸시스테인(NAC) 엔티티, e) 세린 아미노산 엔티티, 및 f) 카르니틴 엔티티를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 이소류신 아미노산 엔티티를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 조성물은 a) 류신 아미노산 엔티티; b) 이소류신 아미노산 엔티티; 또는 c) 발린 아미노산 엔티티 중 1개, 2개 또는 모두; d) 히스티딘 아미노산 엔티티; e) 리신 아미노산 엔티티; 또는 f) 트레오닌 아미노산 엔티티 중 1개, 2개 또는 모두; 및 g) 오르니틴 아미노산 엔티티; h) 아스파테이트 아미노산 엔티티; 또는 i) 오르니틴 아미노산 엔티티 및 아스파테이트 아미노산 엔티티의 조합 염 중 1개, 2개 또는 모두를 포함한다.
특정 구현예에서, 류신 아미노산 엔티티는 L-류신, β-하이드록시-β-메틸부티레이트(HMB), 옥소-류신(α-케토이소카프로에이트(KIC)), 이소발레릴-CoA, N-아세틸-류신, 또는 이의 조합으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 아르기닌 아미노산 엔티티는 L-아르기닌, 크레아틴, 아르기니노숙시네이트, 아스파테이트, 글루타메이트, 아그마틴, N-아세틸-아르기닌, 또는 이의 조합으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 글루타민 아미노산 엔티티는 L-글루타민, 글루타메이트, 카바모일-P, N-아세틸글루타민, 또는 이의 조합으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, NAC-아미노산 엔티티는 NAC, 세린, 아세틸세린, 시스타치오닌, 호모시스테인, 글루타치온 또는 이의 조합으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 시트룰린 아미노산 엔티티는 L-시트룰린, 오르니틴, 카바모일-P, 카바모일-P 및오르니틴, N-하이드록실-아르기닌, 아르기니노숙시네이트, 산화질소 또는 이의 조합으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 카르니틴 엔티티는 L-카르니틴, 6-N-트리메틸리신, N6-트리메틸-3-OH-리신, 아세틸-L-카르니틴, 프로프리오닐-L-카르니틴, L-카르니틴 L-타르트레이트, 또는 이의 조합으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 세린 아미노산 엔티티는 L-세린, 포스포세린, p-하이드록시피루베이트, L-글리신, 아세틸세린, 시스타치오닌, 포스파티딜세린 또는 이의 조합으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 발린 아미노산 엔티티는 L-발린, 2-옥소-발레레이트, 이소부티릴-CoA, N-아세틸-발린, 또는 이의 조합으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 히스티딘 아미노산 엔티티는 L-히스티딘, 히스티디놀, 히스티디날, 리보스-5-포스페이트, 카르노신, 히스타민, 유로카네이트, N-아세틸-히스티딘, 또는 이의 조합으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 리신 아미노산 엔티티는 L-리신, 디아미노피멜레이트, 아스파테이트, 트리메틸리신, 사카로핀, N-아세틸-리신, 또는 이의 조합으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개 이상의(예를 들어, 모든) 아미노산 엔티티는 디펩타이드 또는 트리펩타이드의 일부로서, 예를 들어, 조성물의 아미노산 엔티티 성분 또는 총 성분의 적어도 0.01 중량%, 0.1 중량%, 0.5 중량%, 1 중량%, 5 중량%, 또는 10 중량% 이상의 양으로 제공된다.
일부 구현예에서, 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 이상의(예를 들어, 모든) 아미노산 엔티티는 조성물에서의 유리 아미노산 형태이며, 예를 들어, 조성물(예를 들어, 건조 형태)의 총 중량의 적어도 42 중량%, 45 중량%, 50 중량%, 55 중량%, 60 중량%, 65 중량%, 70 중량%, 75 중량%, 80 중량%, 85 중량%, 90 중량%, 95 중량%, 97 중량%, 98 중량% 이상은 조성물에서 유리 아미노산 형태인 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 이상의(예를 들어, 모든) 아미노산 엔티티이다.
일부 구현예에서, 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 이상의(예를 들어, 모든) 아미노산 엔티티는 조성물에서 염 형태이며, 예를 들어, 조성물(예를 들어, 건조 형태)의 총 중량의 적어도 0.01 중량%, 0.1 중량%, 0.5 중량%, 1 중량%, 2 중량%, 3 중량%, 4 중량%, 5 중량%, 6 중량%, 7 중량%, 8 중량%, 9 중량%, 또는 10 중량% 이상은 조성물에서 염 형태인 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 이상의(예를 들어, 모든) 아미노산 엔티티이다.
일부 구현예에서, 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 이상의(예를 들어, 모든) 아미노산 엔티티는 디펩타이드 또는 트리펩타이드의 일부로서, 예를 들어, 조성물의 아미노산 엔티티 성분 또는 총 성분의 적어도 .01 중량%, 0.1 중량%, 0.5 중량%, 1 중량%, 2 중량%, 3 중량%, 4 중량%, 5 중량%, 6 중량%, 7 중량%, 8 중량%, 9 중량%, 또는 10 중량% 이상의 양으로 제공된다.
예시적 조성물
예시적 조성물, 예를 들어, 건조 블렌딩 제조물(예를 들어, 활성 모이어티를 포함함), 예를 들어, PGDBP는, 예를 들어 본 명세서에 개시된 수준 또는 비율로, 본 명세서에 개시된 아미노산 엔티티, 및 수화제(예를 들어, 본 명세서에서 기재된 바와 같은 수화제)의 조합을 포함할 수 있다. 예시적 조성물, 예를 들어, 건조 블렌딩 제조물(예를 들어, 활성 모이어티를 포함함), 예를 들어, PGDBP는 본 명세서에 개시된 하나 이상의 부형제를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 예시적 조성물, 예를 들어, 건조 블렌딩 제조물(예를 들어, 활성 모이어티를 포함함), 예를 들어, PGDBP는 표 X1 내지 X6에 기재된 바와 같은 아미노산 엔티티 및/또는 부형제를 포함한다.
일부 구현예에서, 조성물(예를 들어, 활성 모이어티)은 표 2의 아미노산(예를 들어, 표 2에서 주어진 수준으로) 및 수화제(예를 들어, 본 명세서에서 기재된 바와 같은 수화제)를 포함한다.
[표 2]
예시적 조성물에서의 아미노산 엔티티
Figure pct00002
일부 구현예에서, 조성물(예를 들어, 활성 모이어티)은 표 3의 아미노산(예를 들어, 표 3에서 주어진 수준으로) 및 수화제(예를 들어, 본 명세서에서 기재된 바와 같은 수화제)를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 표 3의 아미노산 및 표 3의 부형제(예를 들어, 표 3에서 주어진 수준으로), 및 수화제(예를 들어, 본 명세서에서 기재된 바와 같은 수화제)를 포함한다.
[표 3]
예시적 조성물에서의 아미노산 엔티티
Figure pct00003
일부 구현예에서, 조성물(예를 들어, 활성 모이어티)은 표 4의 아미노산(예를 들어, 표 4에서 주어진 수준으로) 및 수화제(예를 들어, 본 명세서에서 기재된 바와 같은 수화제)를 포함한다.
[표 4]
예시적 조성물에서의 아미노산 엔티티
Figure pct00004
일부 구현예에서, 조성물(예를 들어, 활성 모이어티)은 표 5의 아미노산(예를 들어, 표 5에서 주어진 수준으로) 및 수화제(예를 들어, 본 명세서에서 기재된 바와 같은 수화제)를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 표 5의 아미노산 및 표 5의 부형제(예를 들어, 표 5에서 주어진 수준으로), 및 수화제(예를 들어, 본 명세서에서 기재된 바와 같은 수화제)를 포함한다.
[표 5]
아미노산 엔티티 및 부형제(부형제는 이탤릭체임)
Figure pct00005
일부 구현예에서, 조성물(예를 들어, 활성 모이어티)은 표 6의 아미노산(예를 들어, 표 6에서 주어진 수준으로) 및 수화제(예를 들어, 본 명세서에서 기재된 바와 같은 수화제)를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 표 6의 아미노산 및 표 6의 부형제(예를 들어, 표 6에서 주어진 수준으로), 및 수화제(예를 들어, 본 명세서에서 기재된 바와 같은 수화제)를 포함한다.
[표 6]
아미노산 엔티티 및 부형제(부형제는 이탤릭체임)
Figure pct00006
일부 구현예에서, 조성물(예를 들어, 활성 모이어티)은 표 7의 아미노산(예를 들어, 표 7에서 주어진 수준으로) 및 수화제(예를 들어, 본 명세서에서 기재된 바와 같은 수화제)를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 표 7의 아미노산 및 표 7의 부형제(예를 들어, 표 7에서 주어진 수준으로), 및 수화제(예를 들어, 본 명세서에서 기재된 바와 같은 수화제)를 포함한다.
[표 7]
아미노산 엔티티 및 부형제(부형제는 이탤릭체임)
Figure pct00007
일부 구현예에서, 조성물(활성 모이어티)은 다수의 아미노산 엔티티, 예를 들어, 표 8에 나타낸 아미노산 엔티티를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 a) 류신 아미노산 엔티티, b) 아르기닌 아미노산 엔티티, c) 글루타민 아미노산 엔티티; 및 d) N-아세틸시스테인(NAC) 엔티티를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 a) 류신 아미노산 엔티티, b) 아르기닌 아미노산 엔티티, c) 글루타민 아미노산 엔티티; d) NAC; 및 e) CAR을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 a) 류신 아미노산 엔티티, b) 아르기닌 아미노산 엔티티, c) 글루타민 아미노산 엔티티; d) NAC; 및 e) 세린 아미노산 엔티티 및 CAR을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 (f) 발린 아미노산 엔티티, (g) 히스티딘 아미노산 엔티티, (h) 리신 아미노산 엔티티, 또는 (i) 시트룰린 아미노산 엔티티 중 1개, 2개, 3개 이상(또는 모두)을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은, 예를 들어, 표 8의 g/용량 또는 g/스틱 팩으로, 표 8의 아미노산/성분을 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어지거나, 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 조성물은 표 8에 기재된 성분에 부가하여 하나 이상의 부형제, 예를 들어, 흡착제를 포함한다.
[표 8]
아미노산(예를 들어, 활성 모이어티)을 포함하는 예시적 조성물.
Figure pct00008
일부 구현예에서, 조성물은 a) 류신 아미노산 엔티티, b) 아르기닌 아미노산 엔티티, c) 글루타민 아미노산 엔티티, d) NAC, 및 e) 세린 아미노산 엔티티 또는 f) CAR 중 하나 또는 둘 모두를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 a) 류신 아미노산 엔티티, b) 아르기닌 아미노산 엔티티, c) 글루타민 아미노산 엔티티, d) NAC, e) 세린 아미노산 엔티티, 및 f) CAR을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 이소류신 아미노산 엔티티를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은, 예를 들어, 표 9의 g/용량 또는 g/패킷으로, 표 9의 아미노산/성분을 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어지거나, 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 조성물은 표 9에 기재된 성분에 부가하여 하나 이상의 부형제, 예를 들어, 흡착제를 포함한다.
[표 9]
아미노산(예를 들어, 활성 모이어티)를 포함하는 예시적 조성물.
Figure pct00009
일부 구현예에서, 조성물은 (a) 류신 아미노산 엔티티; (b) 이소류신 아미노산 엔티티; (c) 발린 아미노산 엔티티; (d) 리신 아미노산 엔티티; (e) 히스티딘 아미노산 엔티티; (f) 트레오닌 아미노산 엔티티; (g) 오르니틴 엔티티; (h) 아스파테이트 아미노산 엔티티; (i) NAC; 및 (j) CAR을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은, 예를 들어 표 10의 g/일로, 표 10의 아미노산/성분을 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어지거나, 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 조성물은 표 10에 기재된 성분에 부가하여, 하나 이상의 부형제, 예를 들어, 흡착제를 포함한다.
[표 10]
아미노산(예를 들어, 활성 모이어티)을 포함하는 예시적 조성물.
Figure pct00010
일부 구현예에서, 조성물은 (a) 시트룰린 아미노산 엔티티 또는 아르기닌 아미노산 엔티티 중 하나 또는 둘 모두, 및 (b) NAC를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 CAR 또는 글루타민 아미노산 엔티티 중 하나 또는 둘 모두를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 1개, 2개, 3개, 4개 이상의(예를 들어, 모든) 류신 아미노산 엔티티, 히스티딘 아미노산 엔티티, 리신 아미노산 엔티티, 발린 아미노산 엔티티, 또는 세린 아미노산 엔티티를 추가로 포함한다.
특정 구현예에서, 류신 아미노산 엔티티는 L-류신, β-하이드록시-β-메틸부티레이트(HMB), 옥소-류신(α-케토이소카프로에이트(KIC)), 이소발레릴-CoA, n-아세틸-류신, 또는 이의 조합으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 아르기닌 아미노산 엔티티는 L-아르기닌, 크레아틴, 아르기노숙시네이트, 아스파테이트, 글루타메이트, 아그마틴, N-아세틸-아르기닌, 또는 이의 조합으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 글루타민 아미노산 엔티티는 L-글루타민, 글루타메이트, 카바모일-P, N-아세틸글루타민, 또는 이의 조합으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 시트룰린 아미노산 엔티티는 L-시트룰린, 오르니틴, 카바모일-P, 카바모일-P 및 오르니틴, N-하이드록실-아르기닌, 아르기노숙시네이트, 산화질소, 또는 이의 조합으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 세린 아미노산 엔티티는 L-세린, 포스포세린, p-하이드록시피루베이트, L-글리신, 아세틸세린, 시스타치오닌, 포스파티딜세린, 또는 이의 조합으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 글리신 아미노산 엔티티는 L-글리신, L-세린, 사르코신, 베타인, 디메틸글리신, 글루타치온, 크레아틴, 또는 이의 조합으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 발린 아미노산 엔티티는 L-발린, 2-옥소-발레레이트, 이소부트릴-CoA, N-아세틸-발린, 또는 이의 조합으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 히스티딘 아미노산 엔티티는 L-히스티딘, 히스티디놀, 히스티디날, 리보스-5-포스페이트, 카르노신, 히스타민, 우로카네이트, N-아세틸-히스티딘, 또는 이의 조합으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 리신 아미노산 엔티티는 L-리신, 디아미노피멜레이트, 아스파테이트, 트리메틸리신, 사카로핀, N-아세틸-리신, 또는 이의 조합으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개 이상의(모든) 아미노산 엔티티는 디펩타이드 또는 트리펩타이드의 일부로서, 예를 들어, 조성물의 아미노산 엔티티 성분 또는 총 성분의 적어도 0.01 중량%, 0.1 중량%, 0.5 중량%, 1 중량%, 5 중량%, 또는 10 중량% 이상의 양으로 제공된다.
일부 구현예에서, 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 이상(예를 들어, 모두)의 아미노산 엔티티는 조성물에서 유리 아미노산 형태로 존재하고, 예를 들어, 조성물(예를 들어, 건조 형태)의 총 중량의 적어도 42 중량%, 45 중량%, 50 중량%, 55 중량%, 60 중량%, 65 중량%, 70 중량%, 75 중량%, 80 중량%, 85 중량%, 90 중량%, 95 중량%, 97 중량%, 98 중량% 이상은 조성물에서 유리 아미노산 형태인 아미노산 엔티티 중 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 이상(예를 들어, 모두)이다.
일부 구현예에서, 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 이상(예를 들어, 모두)의 아미노산 엔티티는 조성물에서 염 형태이며, 예를 들어, 조성물(예를 들어, 건조 형태)의 총 중량의 적어도 0.01 중량%, 0.1 중량%, 0.5 중량%, 1 중량%, 2 중량%, 3 중량%, 4 중량%, 5 중량%, 6 중량%, 7 중량%, 8 중량%, 9 중량%, 또는 10 중량% 이상은 조성물에서 염 형태인 아미노산 엔티티 중 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 이상(예를 들어, 모두)이다.
일부 구현예에서, 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 이상(예를 들어, 모두)의 아미노산 엔티티는 예를 들어, 조성물의 아미노산 엔티티 성분 또는 총 성분의 적어도 0.01 중량%, 0.1 중량%, 0.5 중량%, 1 중량%, 2 중량%, 3 중량%, 4 중량%, 5 중량%, 6 중량%, 7 중량%, 8 중량%, 9 중량%, 또는 10 중량% 이상의 양으로 디펩타이드 또는 트리펩타이드의 일부로서 제공된다.
예시적 건조 블렌딩 제조물(예를 들어, 활성 모이어티를 포함함)은 1.0 g의 류신 아미노산 엔티티; 2.0 g의 아르기닌 아미노산 엔티티; 1.67 g의 글루타민 아미노산 엔티티; 0.43 g의 NAC; 0.333 g의 CAR(예를 들어, 유리 염기로서의 L-카르니틴); 0.83 g의 세린 아미노산 엔티티; 0.333 g의 발린 아미노산 엔티티; 0.333 g의 히스티딘 아미노산 엔티티; 0.5 g의 리신 아미노산 엔티티; 및 1.33 g의 시트룰린 아미노산 엔티티(예를 들어, 표 8에서의 g/용량 참조)를 포함할 수 있다.
예시적 건조 블렌딩 제조물(예를 들어, 활성 모이어티를 포함함)은 총 6.73 g +/- 20%(예를 들어, 표 9에 나타낸 바와 같은 g/패킷)에 있어서 1 g의 류신 아미노산 엔티티, 0.5 g의 이소류신 아미노산 엔티티, 1.33 g의 아르기닌 아미노산 엔티티, 0.67 g의 글루타민 아미노산 엔티티, 0.43 g의 NAC, 0.30 g의 CAR(예를 들어, 유리 염기로서의 L-카르니틴), 및 2.5의 세린 아미노산 엔티티를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 건조 블렌딩 제조물(예를 들어, 활성 모이어티를 포함함)은 1 g +/- 20%의 류신 아미노산 엔티티, 0.5 g +/- 20%의 이소류신 아미노산 엔티티, 1.33 g +/- 20%의 아르기닌 아미노산 엔티티, 0.67 g +/- 20%의 글루타민 아미노산 엔티티, 0.43 g +/- 20%의 NAC, 0.30 g +/- 20%의 CAR(예를 들어, 유리 염기로서의 L-카르니틴), 및 2.5 g +/- 20%의 세린 아미노산 엔티티를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물(예를 들어, 활성 모이어티)은 1 g +/- 15%의 류신 아미노산 엔티티, 0.5 g +/- 15%의 이소류신 아미노산 엔티티, 1.33 g +/- 15%의 아르기닌 아미노산 엔티티, 0.67 g +/- 15%의 글루타민 아미노산 엔티티, 0.43 g +/- 15%의 NAC, 0.30 g +/- 15%의 CAR(예를 들어, 유리 염기로서의 L-카르니틴), 및 2.5 g +/- 15%의 세린 아미노산 엔티티를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물(예를 들어, 활성 모이어티)은 1 g +/- 10%의 류신 아미노산 엔티티, 0.5 g +/- 10%의 이소류신 아미노산 엔티티, 1.33 g +/- 10%의 아르기닌 아미노산 엔티티, 0.67 g +/- 10%의 글루타민 아미노산 엔티티, 0.43 g +/- 10%의 NAC, 0.30 g +/- 10%의 CAR(예를 들어, 유리 염기로서의 L-카르니틴), 및 2.5 g +/- 10%의 세린 아미노산 엔티티를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물(예를 들어, 활성 모이어티)은 1 g +/- 5%의 류신 아미노산 엔티티, 0.5 g +/- 5%의 이소류신 아미노산 엔티티, 1.33 g +/- 5%의 아르기닌 아미노산 엔티티, 0.67 g +/- 5%의 글루타민 아미노산 엔티티, 0.43 g +/- 5%의 NAC, 0.30 g +/- 5%의 CAR(예를 들어, 유리 염기로서의 L-카르니틴), 및 2.5 g +/- 5%의 세린 아미노산 엔티티를 포함한다.
일부 구현예에서, 조성물은 8 g +/- 20%의 류신 또는 동등한 양의 류신 아미노산 엔티티, 4 g +/- 20%의 이소류신 또는 동등한 양의 이소류신 아미노산 엔티티, 8 g +/- 20%의 발린 또는 동등한 양의 발린 아미노산 엔티티, 3 g +/- 20%의 리신 또는 동등한 양의 리신 아미노산 엔티티, 3 g +/- 20%의 히스티딘 또는 동등한 양의 히스티딘 아미노산 엔티티, 3 g +/- 20%의 트레오닌 또는 동등한 양의 트레오닌 아미노산 엔티티, 7.5 g +/- 20%의 오르니틴 또는 동등한 양의 오르니틴 아미노산 엔티티, 7.5 g +/- 20%의 아스파테이트 또는 동등한 양의 아스파테이트 아미노산 엔티티, 1.5 g +/- 20%, 2.0 g +/- 20%, 또는 2.5 g +/- 20% NAC 또는 동등한 양의 NAC 엔티티, 및 1.0 g +/- 20%, 1.5 g +/- 20%, 또는 2.0 g +/- 20% 카르니틴 또는 동등한 양의 카르니틴 엔티티를 포함한다(예를 들어, 표 10에서 NAC 및 L-카르니틴을 포함하는 조성물에 대한 g/일 참조).
일부 구현예에서, 조성물, 예를 들어, 건조 블렌딩 제조물은, 예를 들어, 표 11에 기재된 양으로, 표 11에 기재된 성분을 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어지거나, 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 조성물은 표 11에 기재된 양의 성분에 부가하여 또는 그 과량 하에, 하나 이상의 부형제, 예를 들어, 흡착제를 포함한다.
[표 11]
아미노산(예를 들어, 활성 모이어티)을 포함하는 예시적 조성물.
Figure pct00011
일부 구현예에서, 조성물, 예를 들어, 건조 블렌딩 제조물은, 예를 들어, 표 12에 기재된 양으로, 표 12에 기재된 성분을 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어지거나, 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 조성물은, 표 12에 기재된 성분에 부가하여 또는 그 과량 하에, 하나 이상의 부형제, 예를 들어, 흡착제를 포함한다.
[표 12]
아미노산 및 흡착제를 포함하는 예시적 조성물
Figure pct00012
일부 구현예에서, 조성물, 예를 들어, 건조 블렌딩 제조물은, 예를 들어, 표 13에 기재된 양으로, 표 13에 기재된 성분을 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어지거나, 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 조성물은 표 13에 기재된 양의 성분에 부가하여 또는 그 과량 하에, 하나 이상의 부형제, 예를 들어, 흡착제를 포함한다.
[표 13]
아미노산 및 흡착제를 포함하는 예시적 조성물
Figure pct00013
일부 구현예에서, 조성물, 예를 들어, 건조 블렌딩 제조물은, 예를 들어, 표 14에 기재된 양으로, 표 14에 기재된 성분을 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어지거나, 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 조성물은 표 14에 기재된 양의 성분에 부가하여 또는 그 과량 하에, 하나 이상의 부형제, 예를 들어, 흡착제를 포함한다.
[표 14]
아미노산 및 흡착제를 포함하는 예시적 조성물
Figure pct00014
표 15 및 16은 조성물이 분산된 물의 총 부피의 함수로서 표 2 내지 14에 기재된 특정 조성물에 존재하는 총 아미노산(표 15) 및 총 소수성 아미노산(류신, 이소류신, 발린, 페닐알라닌, 및/또는 트립토판)(표 16)의 단회 용량 농도를 요약한다. 농도는 재구성을 위한 물의 g/L 및 g/oz 둘 모두로 제시된다.
[표 15]
구성된 부피에서 총 아미노산의 단회 용량 농도
Figure pct00015
[표 16]
구성된 부피에서 소수성 아미노산의 단회 용량 농도
Figure pct00016
조성물로부터 제외되거나 제한되는 아미노산 분자
일부 구현예에서, 조성물은 난백 단백질, 대두 단백질, 카제인, 대마 단백질, 완두콩 단백질 또는 현미 단백질 중 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 이상(예를 들어, 모두)으로부터 선택되거나 유래되는 20개 초과의 아미노산 잔기 길이의 펩타이드(예를 들어, 단백질 보충제)를 포함하지 않거나, 펩타이드가 존재하는 경우, 펩타이드는 조성물(예를 들어, 건조 형태) 내의 비 아미노산 엔티티 단백질 성분 또는 총 성분의 총 중량의 10 중량(wt.) 5 중량%, 1 중량%, 0.1 중량%, 0.05 중량%, 0.01 중량% 아래로 존재한다.
일부 구현예에서, 조성물은 3 내지 18개, 3 내지 16개, 또는 3 내지 14개의 상이한 아미노산 엔티티의 조합을 포함하고, 예를 들어, 조합은 조성물(예를 들어, 건조 형태) 중 아미노산 엔티티 성분 또는 총 성분의 총 중량%의 적어도 42 중량%, 75 중량%, 또는 90 중량%를 포함한다.
일부 구현예에서, 디펩타이드 또는 이의 염 또는 트리펩타이드 또는 이의 염은 조성물(예를 들어, 건조 형태) 중 아미노산 엔티티 성분 또는 총 성분의 총 중량의 10 중량%, 0.5 중량%, 0.1 중량%, 0.05 중량%, 0.01 중량%, 0.001 중량% 이하 아래로 존재한다.
일부 구현예에서(예를 들어, SiO2를 포함하는 특정 조성물에서), 트립토판은 조성물에 부재하거나, 존재하는 경우, 예를 들어, 조성물(예를 들어, 건조 형태)의 총 중량의 10 중량%, 9 중량%, 8 중량%, 7 중량%, 6 중량%, 5 중량%, 4 중량%, 3 중량%, 2 중량%, 1 중량%, 0.5 중량%, 0.1 중량%, 0.05 중량%, 0.01 중량%, 0.001 중량% 이하 아래로 존재한다. 일부 구현예에서, 트립토판은 존재하는 경우 유리 형태로 존재한다. 일부 구현예에서, 트립토판은 존재하는 경우 염 형태로 존재한다. 일부 구현예에서, 트립토판은 존재하는 경우 올리고펩타이드, 폴리펩타이드 또는 단백질에 존재할 수 있으며, 단, 단백질은 온전한 단백질 또는 단백질 가수분해물로 존재하는지에 상관없이, 유청, 카제인, 락탈부민, 또는 영양 보충제, 의료용 식품 또는 유사한 산물로 사용되는 임의의 다른 단백질이 아니다. 일부 구현예에서, 메티오닌은 조성물에 부재하거나, 존재하는 경우, 예를 들어, 조성물(건조 형태)의 총 중량의 10 중량%, 5 중량%, 1 중량%, 0.5 중량%, 0.1 중량%, 0.05 중량%, 0.01 중량%, 0.001 중량% 이하 아래로 존재한다. 일부 구현예에서, 프롤린은 조성물에 부재하거나, 존재하는 경우, 예를 들어, 조성물(건조 형태)의 총 중량의 10 중량%, 5 중량%, 1 중량%, 0.5 중량%, 0.1 중량%, 0.05 중량%, 0.01 중량%, 0.001 중량% 이하 아래로 존재한다. 일부 구현예에서, 메티오닌, 프롤린, 또는 트립토판 중 1, 2 또는 3개는 조성물에 부재하거나, 존재하는 경우, 예를 들어, 조성물(건조 형태)의 총 중량의 10 중량%, 5 중량%, 1 중량%, 0.5 중량%, 0.1 중량%, 0.05 중량%, 0.01 중량%, 0.001 중량% 이하 아래로 존재한다.
일부 구현예에서, (예를 들어, 수화제를 포함하는 특정 조성물에서) 메티오닌은 조성물에 부재하거나, 존재하는 경우, 조성물(건조 형태)의 총 중량의 10 중량%, 5 중량%, 1 중량%, 0.5 중량%, 0.1 중량%, 0.05 중량%, 0.01 중량%, 0.001 중량% 이하 아래로 존재한다. 일부 구현예에서, 프롤린은 조성물에 부재하거나, 존재하는 경우, 예를 들어, 조성물(건조 형태)의 총 중량의 10 중량%, 5 중량%, 1 중량%, 0.5 중량%, 0.1 중량%, 0.05 중량%, 0.01 중량%, 0.001 중량% 이하 아래로 존재한다. 일부 구현예에서, 메티오닌 또는 프롤린 중 하나 또는 둘 모두는 조성물에 부재하거나, 존재하는 경우, 예를 들어, 조성물(건조 형태)의 총 중량의 10 중량%, 5 중량%, 1 중량%, 0.5 중량%, 0.1 중량%, 0.05 중량%, 0.01 중량%, 0.001 중량% 이하 아래로 존재한다.
일부 구현예에서, 탄수화물(예를 들어, 덱스트로스, 말토덱스트로스, 수크로스, 덱스트린, 프룩토스, 갈락토스, 글루코스, 글리코겐, 액상과당, 꿀, 이노시톨, 전화당, 락토스, 레불로스, 말토스, 당밀, 사탕수수 또는 자일로스 중 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 또는 18개)은 조성물에 부재하거나, 존재하는 경우, 예를 들어, 조성물(건조 형태)의 총 중량의 10 중량%, 5 중량%, 1 중량%, 0.5 중량%, 0.1 중량%, 0.05 중량%, 0.01 중량%, 0.001 중량% 이하 아래로 존재한다.
일부 구현예에서, 비타민(예를 들어, 비타민 B1, 비타민 B2, 비타민 B3, 비타민 B6, 비타민 B12, 비타민 C 또는 비타민 D 중 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 또는 7개)은 조성물에 부재하거나, 존재하는 경우, 예를 들어, 조성물(건조 형태)의 총 중량의 10 중량%, 5 중량%, 1 중량%, 0.5 중량%, 0.1 중량%, 0.05 중량%, 0.01 중량%, 0.001 중량% 이하 아래로 존재한다.
일부 구현예에서, 질산염 또는 아질산염 중 하나 또는 둘 모두는 조성물에 부재하거나, 존재하는 경우, 예를 들어, 조성물(건조 형태)의 총 중량의 10 중량%, 5 중량%, 1 중량%, 0.5 중량%, 0.1 중량%, 0.05 중량%, 0.01 중량%, 0.001 중량% 이하 아래로 존재한다.
일부 구현예에서, 4-하이드록시이소류신은 조성물에 부재하거나, 존재하는 경우, 예를 들어, 조성물(건조 형태)의 총 중량의 10 중량%, 5 중량%, 1 중량%, 0.5 중량%, 0.1 중량%, 0.05 중량%, 0.01 중량%, 0.001 중량% 이하 아래로 존재한다.
일부 구현예에서, 프로바이오틱(예를 들어, 바실루스(Bacillus) 프로바이오틱)은 조성물에 부재하거나, 존재하는 경우, 예를 들어, 조성물(건조 형태)의 총 중량의 10 중량%, 5 중량%, 1 중량%, 0.5 중량%, 0.1 중량%, 0.05 중량%, 0.01 중량%, 0.001 중량% 이하 아래로 존재한다.
일부 구현예에서, 페닐아세테이트는 조성물에 부재하거나, 존재하는 경우, 예를 들어, 조성물(건조 형태)의 총 중량의 10 중량%, 5 중량%, 1 중량%, 0.5 중량%, 0.1 중량%, 0.05 중량%, 0.01 중량%, 0.001 중량% 이하 아래로 존재한다.
일부 구현예에서, 젤라틴(예를 들어, 젤라틴 캡슐)은 조성물에 부재하거나, 존재하는 경우, 예를 들어, 조성물(건조 형태)의 총 중량의 10 중량%, 5 중량%, 1 중량%, 0.5 중량%, 0.1 중량%, 0.05 중량%, 0.01 중량%, 0.001 중량% 이하 아래로 존재한다.
일부 구현예에서, S-알릴 시스테인, S-알릴머캅토시스테인, 또는 프룩토실-아르기닌 중 1개, 2개 또는 3개는 조성물에 부재하거나, 존재하는 경우, 예를 들어, 조성물(건조 형태)의 총 중량의 10 중량%, 5 중량%, 1 중량%, 0.5 중량%, 0.1 중량%, 0.05 중량%, 0.01 중량%, 0.001 중량% 이하 아래로 존재한다.
활성 모이어티 및 약제학적 조성물의 생성
본 개시내용은 전술한 발명의 조성물(예를 들어, 활성 모이어티)을 제조하거나 만드는 방법을 특징으로 한다. 조성물을 만드는 데 사용되는 아미노산 엔티티는 응집 및/또는 인스턴트화되어 분산 및/또는 용해를 돕는다.
조성물은 하기 공급원으로부터의 아미노산 엔티티를 사용하여 만들어질 수 있거나, 다른 공급원이 사용될 수 있다: 예를 들어, FUSI-BCAA™ 인스턴트화 블렌드(2:1:1 중량비의 L-류신, L-이소류신 및 L-발린), 인스턴트화된 L-류신 및 다른 산은 Ajinomoto Co., Inc.로부터 입수할 수 있다. 약제 등급 아미노산 엔티티 원재료는 약제학적 아미노산 엔티티 산물의 제조에 사용될 수 있다. 식품(또는 보충제) 등급 아미노산 엔티티 원재료는 식이 아미노산 엔티티 산물의 제조에 사용될 수 있다.
본 개시내용의 조성물을 생성하기 위해, 하기 일반적인 단계가 사용될 수 있다: 출발 물질(개별 아미노산 엔티티 및 부형제)을 블렌딩 단위에서 블렌딩한 다음, 블렌드 균일성 및 아미노산 엔티티 함량을 검증하고, 블렌딩 분말을 스틱 팩 또는 다른 단위 투여 형태로 충전할 수 있다. 스틱 팩 또는 다른 단위 투여 형태의 함량은 경구 투여를 위해 사용할 시 물에 분산될 수 있다.
본 발명의 식품 보충제 및 의료 영양 조성물은 경구 투여에 적합한 형태일 것이다.
원재료, 예를 들어 약제 등급 아미노산 엔티티 및/또는 부형제를 조성물로 조합하는 경우, 오염물이 조성물에 존재할 수 있다. 조성물이 오염물을 실질적으로 포함하지 않는 경우(예를 들어, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1, 0.15, 0.1, 0.05, 0.01, 또는 0.001%(w/w) 미만을 포함), 조성물은 오염 수준의 표준을 충족한다. 일부 구현예에서, 본 명세서의 방법에 기재된 조성물은 오염물을 포함하지 않는다. 오염물은 조성물에 의도적으로 존재하지 않는 임의의 물질(예를 들어, 약제 등급 아미노산 엔티티 및 부형제, 예를 들어 경구 투여 성분이 의도적으로 존재할 수 있음) 또는 조성물의 산물 특질 매개변수에 대해 부정적인 영향(예를 들어, 대상체의 부작용, 효능 감소, 안정성/보관 수명 감소, 변색, 냄새, 나쁜 맛, 나쁜 질감/식감 또는 조성물의 성분의 편석 증가)을 주는 임의의 물질을 포함한다. 일부 구현예에서, 오염물은 미생물, 금속, 예를 들어, 중금속, 잔여 용매 또는 이의 조합 중 하나 이상을 포함한다. 일부 구현예에서, 예를 들어, 금속, 예를 들어, 중금속, 콜린, 미생물, 잔여 용매 또는 조성물의 각 분량의 다른 오염물(예를 들어, 원재료로부터의 오염물) 중 하나 이상에 의한, 오염 수준은 식품에서 허용되는 수준 아래이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 PGDBP는 수중 구성되어 수성 현탁액을 생성할 수 있다. 일부 구현예에서, 수성 현탁액의 부피는 대상체, 예를 들어, 포유류 대상체, 예를 들어, 인간 환자에 투여되는 부피이며, 단회 용량의 PGDBP를 함유한다. 일부 구현예에서, 수성 현탁액의 부피는 단일 투약 기간에 걸쳐(예를 들어, 투약 기간은 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간, 10시간, 11시간, 12시간, 18시간, 24시간, 또는 36시간, 또는 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 또는 7일, 또는 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 또는 10주임), 대상체, 예를 들어, 포유류 대상체, 예를 들어, 인간 환자에 투여되는 부피이다. 일부 구현예에서, 수성 현탁액의 부피는 본 명세서에서 기재된 부피이다.
부형제
본 개시내용의 아미노산 조성물은 하나 이상의 부형제와 배합되거나 제형화될 수 있다. 적합한 부형제의 예는 미각촉진제, 착향제, 완충제, 보존제, 안정화제, 결합제, 압축제, 윤활제, 활택제, 분산 증강제, 붕해제, 착향제, 감미료, 및 착색제를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
일부 구현예에서, 부형제는 완충제를 포함한다. 적합한 완충제의 예는 시트르산, 나트륨 시트레이트, 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 바이카보네이트, 칼슘 카보네이트, 및 칼슘 바이카보네이트를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
일부 구현예에서, 부형제는 보존제를 포함한다. 적합한 보존제의 예는 항산화제, 예컨대 알파-토코페롤, 아스코르베이트, 아스코르브산, 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT) 및 부틸화 하이드록시아니솔 및 항균제, 예컨대 파라벤, 소르베이트, 벤조에이트 및 설파이트, 클로로부탄올, 및 페놀을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
일부 구현예에서, 조성물은 부형제로서 결합제를 포함한다. 적합한 결합제의 예는 전분, 전호화 전분, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 폴리아크릴아미드, 폴리비닐옥소아졸리돈, 폴리비닐알코올, C12~C18 지방산 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리올, 당류, 올리고당류 및 이의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
일부 구현예에서, 조성물은 부형제로서 윤활제를 포함한다. 적합한 윤활제의 예는 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산아연, 수소화 식물성 오일, 스테로텍스, 폴리옥시에틸렌 모노스테아레이트, 탈크, 폴리에틸렌글리콜, 벤조산나트륨, 나트륨 라우릴 술페이트, 마그네슘 라우릴 술페이트 및 경질 미네랄 오일을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
일부 구현예에서, 조성물은 부형제로서 분산 증강제를 포함한다. 적합한 분산제의 예는 전분, 알긴산, 폴리비닐피롤리돈, 구아검, 카올린, 잔탄검, 벤토나이트, 정제된 목재 셀룰로스, 나트륨 전분 글리콜레이트, 이소비정질(isoamorphous) 실리케이트 및 미정질 셀룰로스를 고 HLB 유화제 계면활성제로서 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
일부 구현예에서, 조성물은 부형제로서 붕해제를 포함한다. 일부 구현예에서, 붕해제는 비 발포성 붕해제이다. 적합한 비 발포성 붕해제의 예는 옥수수 전분, 감자 전분, 이의 전호화 및 변형된 전분과 같은 전분, 감미료, 벤토나이트와 같은 점토, 미정질 셀룰로스, 알기네이트, 나트륨 전분 글리콜레이트, 검, 예컨대 한천, 구아, 로커스트빈(locust bean), 카라야(karaya), 페시틴(pecitin) 및 트라가칸트(tragacanth)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 구현예에서, 붕해제는 발포성 붕해제이다. 적합한 발포성 붕해제의 예는 시트르산과 조합된 중탄산나트륨, 및 타르타르산과 조합된 중탄산나트륨을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
일부 구현예에서, 부형제는 착향제를 포함한다. 착향제는 합성 항유 및 착향 방향제; 천연 오일; 식물, 잎, 꽃 및 과일로부터의 추출물; 및 이의 조합으로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, 착향제는 계피 오일; 윈터그린(wintergreen) 오일; 페퍼민트 오일; 클로버 오일; 건초유; 아니스(anise) 오일; 유칼립투스; 바닐라; 레몬 오일, 오렌지 오일, 포도 및 자몽 오일과 같은 시트러스(citrus) 오일; 및 사과, 복숭아, 배, 딸기, 라즈베리, 체리, 자두, 파인애플, 살구를 포함하는 과일 에센스로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 부형제는 감미료를 포함한다. 적합한 감미료의 예는 글루코스(옥수수 시럽), 덱스트로스, 전화당, 프룩토스 및 이의 혼합물(담체로 사용되지 않는 경우); 사카린, 및 나트륨 염과 같은 이의 다양한 염; 아스파탐(aspartame)과 같은 디펩타이드 감미료; 디하이드로칼콘 화합물, 글리시리진; 스테비아 레바우디아나(Stevia Rebaudiana)(스테비오사이드(Stevioside)); 수크랄로스와 같은 수크로스의 클로로 유도체; 및 소르비톨, 만니톨, 자일리톨 등과 같은 당 알코올 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 또한 수소화된 전분 가수분해물 및 합성 감미료 3,6-디하이드로-6-메틸-1,2,3-옥사티아진-4-온-2,2-디옥사이드, 특히 칼륨 염(아세술팜-K) 및 이의 나트륨 및 칼슘 염이 고려된다.
일부 구현예에서, 조성물은 착색제를 포함한다. 적합한 착색제의 예는 식품, 약물 및 화장용 착색제(FD&C), 약물 및 화장용 착색제(D&C) 및 천연 착색제를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 착색제는 염료 또는 그의 해당 레이크(lake)로 사용될 수 있다.
특정 부형제는 하기: 시트르산, 감미료(예를 들어 수크랄로스, 수크랄로스 마이크론화 NF, 아세설팜 칼륨(예를 들어 Ace-K)), 분산 증강제(예를 들어 잔탄 고무(예를 들어 Ticaxan Rapid-3)), 착향제(예를 들어 바닐라 커스터드, 예를 들어, 바닐라 커스터드 #4306, 오렌지, 예를 들어, Nat. 오렌지 WONF #1326, 라임, 예를 들어, 라임 865.0032U, 및 레몬, 예를 들어, 레몬 862.2169U), 쓴맛 차폐제(예를 들어, 쓴맛 차폐제 936.2160U), 및 천연 또는 인공 착색제(예를 들어, FD&C Yellow 6) 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 각각의 스틱 팩에 대한 예시적 구성성분의 함량을 표 15에 나타낸다.
[표 17]
스틱 팩에 포함될 수 있는 예시적 구성성분 함량
Figure pct00017
건조 블렌딩 제조물의 생성
본 개시내용은 부분적으로, 소수성 아미노산 엔티티(및 선택적으로 수화제)를 포함하는 건조 블렌딩 제조물을 제공하는 단계를 포함하는, 수성 현탁액 중 소수성 아미노산의 분산을 개선하는 방법에 대한 것이다. 예를 들어, 본 개시내용의 건조 블렌딩 제조물을 제공하기 위해, 예를 들어, 생성하기 위해, 하기 일반적인 단계가 사용될 수 있다: 개별 약제 등급 아미노산 엔티티(및 선택적으로 하나 이상의 부형제 및/또는 경구 투여 성분)를 하나의 조합으로 조합할 수 있는 단계, 및 하나 이상의 블렌딩 조건(예를 들어, 블렌딩 및 혼합)에 적용할 수 있는 단계. 일부 구현예에서, 블렌딩 조건은 조합이 하나 이상의 기준 표준을 충족할 때까지 계속된다. 일부 구현예에서, 생성된 PGDBP를 다수의 분량으로 분할한다. 일부 구현예에서, 적어도 다수의 분량 중 해당 분량의 백분율은 또한 하나 이상의 기준 표준, 예를 들어 PGDBP가 충족하는 기준 표준을 충족한다. 일부 구현예에서, 적어도 다수의 분량 중 해당 분량의 백분율은 하나 이상의 기준 표준을 충족한다.
본 개시내용은 또한, 부분적으로 NAC 및 아세틸 수신체(예를 들어, CAR)를 포함하는 건조 블렌딩 제조물을 형성하는 단계를 포함하는 방법에 대한 것이다. 본 개시내용의 건조 블렌딩 제조물을 제조하기 위해, 하기 일반적인 단계가 사용될 수 있다: 개별 약제 등급 아미노산 엔티티(및 선택적으로 하나 이상의 부형제 및/또는 경구 투여 성분)를 하나의 조합으로 조합할 수 있는 단계, 및 하나 이상의 블렌딩 조건(예를 들어, 블렌딩 및 혼합)에 적용할 수 있는 단계. 일부 구현예에서, 블렌딩 조건은 조합이 하나 이상의 기준 표준을 충족할 때까지 계속된다. 일부 구현예에서, 생성된 PGDBP를 다수의 분량으로 분할한다. 일부 구현예에서, 적어도 다수의 분량 중 해당 분량의 백분율은 또한 하나 이상의 기준 표준, 예를 들어 PGDBP가 충족하는 기준 표준을 충족한다. 일부 구현예에서, 적어도 다수의 분량 중 해당 분량의 백분율은 하나 이상의 기준 표준을 충족한다.
일부 구현예에서, 건조 블렌딩 제조물, 예를 들어, PGDBP는 또한 대규모 제조물이다. 본 명세서에 사용되는 대규모는 기준 값보다 더 큰(예를 들어, 중량, 질량 또는 부피 기준) 제조물을 기재한다. 일부 구현예에서, 기준 값은 통상적인 실험(예를 들어, 비 제조) 제조물의 크기이다. 일부 구현예에서, 기준 값은 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15 kg이다. 일부 구현예에서, 대규모 제조물은 적어도 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 140, 160, 180, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 2000, 3000, 4000, 5000, 6000, 7000, 8000, 9000, 또는 10000 kg을 포함한다. 일부 구현예에서, 대규모 제조물은 10000, 5000, 1000, 900, 800, 700, 600, 500, 400, 또는 300 kg 이하를 포함한다. 일부 구현예에서, 대규모 제조물은 100 내지 500 kg, 100 내지 400 kg, 100 내지 300, 100 내지 200 kg, 200 내지 300 kg, 200 내지 400 kg, 200 내지 500 kg, 300 내지 400 kg, 300 내지 500 kg, 400 내지 500, 또는 500 내지 1000 kg을 포함한다.
블렌딩 기법
본 명세서에 개시된 방법은 기준 표준을 충족하는 PGDBP를 생성하기 위해 약제 등급 아미노산 엔티티의 조합을 블렌딩하고 혼합하는 블렌딩 단계를 포함한다. 본 명세서에서 기재된 방법에 의해 사용되는 블렌딩 조건은 임의의 알려진 블렌딩 메커니즘 또는 블렌딩 메커니즘의 조합을 활용할 수 있다. 블렌딩 메커니즘에는 대류, 확산 및 전단이 포함된다. 대류 블렌딩은 예를 들어 블렌더/믹서 내에서 부드러운 회전에 의한 입자의 총 운동을 활용한다. 확산은 입자의 저속의 수동 블렌딩이다. 전단 블렌딩은 입자의 조합의 일부를 한 방향으로 밀어내고 입자의 조합의 다른 부분을 동일한 평행 평면을 따라 다른 방향으로 밀어낸다. 본 명세서에서 기재된 방법에 의해 사용되는 블렌딩 조건은 조합 성분(예를 들어, 약제 등급 아미노산 엔티티)의 입자의 크기 및/또는 형상을 변형하기 위한 과립기 또는 다른 장비의 사용을 추가로 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 블렌딩 조건은 건조 블렌딩 제조물 또는 이의 구성성분의 하위세트를 포함하는 용기의 도립 및/또는 진탕을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 명세서에 개시된 방법에 의해 사용되는 블렌딩 또는 블렌딩 조건은 대류 블렌딩을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 개시된 방법에 의해 사용되는 블렌딩 또는 블렌딩 조건은 확산 블렌딩을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 개시된 방법에 의해 사용되는 블렌딩 또는 블렌딩 조건은 전단 블렌딩을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 개시된 방법에 의해 사용되는 블렌딩 또는 블렌딩 조건은 대류 및 확산 블렌딩을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 개시된 방법에 의해 사용되는 블렌딩 또는 블렌딩 조건은 대류 및 전단 블렌딩을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 개시된 방법에 의해 사용되는 블렌딩 또는 블렌딩 조건은 확산 및 전단 블렌딩을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 개시된 방법에 의해 사용되는 블렌딩 또는 블렌딩 조건은 대류, 확산 및 전단 블렌딩을 포함한다.
본 명세서에서 기재된 방법에 의해 사용되는 블렌딩 조건은 임의의 알려진 블렌딩 또는 혼합 장비를 활용할 수 있고; 블렌딩 또는 혼합 장비는 하나 이상의 블렌딩 메커니즘을 기반으로 작동할 수 있다. 블렌딩 또는 혼합 장비에는 대류, 호퍼(hopper)(즉, 중량식(gravimetric)), 텀블러(tumbler) 및 유동화의 네 가지 주요 유형이 있다. 일부 구현예에서, 본 명세서에서 기재된 방법의 블렌딩 조건 또는 블렌딩 단계는 하나 이상의(예를 들어, 1개, 2개, 3개 또는 4개의) 유형의 블렌딩 또는 혼합 장비를 활용할 수 있다. 일부 구현예에서, 건조 블렌딩 제조물(예를 들어, PGDBP)은 배치로 제조된다. 일부 구현예에서, 건조 블렌딩 제조물(예를 들어, PGDBP)은 연속 방식으로, 예를 들어 블렌딩 또는 혼합을 중단하지 않으면서 블렌딩/혼합 제조물을 수확하여 제조된다.
본 명세서에 개시된 방법의 블렌딩 또는 혼합 단계는 기준 표준을 충족하는 건조 블렌딩 제조물, 예를 들어 PGDBP를 생성하기에 충분한 기간으로 이루어진다. 일부 구현예에서, 블렌딩 조건의 기간은 적어도 10분, 15분, 20분, 25분, 30분, 35분, 40분, 45분, 50분, 55분, 60분, 75분, 90분, 105분, 또는 120분이다. 일부 구현예에서, 블렌딩 조건의 기간은 180분, 165분, 150분, 135분, 120분, 105분, 90분, 75분, 60분, 55분, 50분, 45분, 40분, 35분, 30분, 25분, 또는 20분 이하이다. 일부 구현예에서, 블렌딩 조건의 기간은 20분 내지 90분, 20분 내지 60분, 20분 내지 50분, 20분 내지 40분, 20분 내지 30분, 30분 내지 90분, 30분 내지 60분, 30분 내지 50분, 30분 내지 40분, 40분 내지 90분, 40분 내지 60분, 40분 내지 50분, 50분 내지 90분, 50분 내지 60분, 또는 60분 내지 90분이다. 일부 구현예에서, 블렌딩 조건의 기간은 20분 내지 40분, 예를 들어, 20분, 30분, 또는 40분이다. 일부 구현예에서, 블렌딩 조건의 기간은 블렌딩 및 혼합이 예를 들어, 오버-믹싱(over-mixing)에 의해 조합 또는 건조 블렌딩 제조물에 이질성을 도입하지 않도록 하기에 충분하다. 일부 구현예에서, 블렌딩 조건의 기간은 기준 표준이 충족되었는지를 평가함으로써 의해 결정된다. 예를 들어, 블렌딩 조건은 평가에서 기준 표준이 충족된 것으로 나타날 때까지 계속될 수 있다. 기준 표준이 조성 균일성, 예를 들어 블렌드 균일성인 일부 구현예에서, 기준 표준이 충족되었는지의 평가는 근적외선 분광분석법(NIR)을 사용하는 단계를 포함한다. 구현예에서, 블렌딩 조건은 관찰된 NIR 스펙트럼이 조성 균일성, 예를 들어 블렌드 균일성의 표준이 충족된 것으로 나타날 때까지 유지된다.
일부 구현예에서, 본 명세서에 개시된 방법은 약제 등급 아미노산 엔티티의 조합을 블렌딩하고 혼합하여 PGDBP를 생성하는 블렌딩 단계를 포함하며, 블렌딩 단계는 실온, 예를 들어 15 내지 35℃, 예를 들어, 20 내지 30℃, 예를 들어, 약 25℃에서 일어난다. 일부 구현예에서, 블렌딩 단계는 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 또는 40℃ 미만(및 선택적으로, 적어도 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 또는 25℃의 온도)에서 일어난다. 일부 구현예에서, 블렌딩 단계는 약 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30℃의 온도에서 일어난다.
일부 구현예에서, 본 명세서에 개시된 방법은 약제 등급 아미노산 엔티티의 조합을 블렌딩하고 혼합하여 PGDBP를 생성하는 블렌딩 단계를 포함하며, 블렌딩 단계는 10,000, 9,000, 8,000, 7,000, 6,000, 5,000, 4,000, 3,000, 2,000, 1,000, 500, 250, 100, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 또는 10 회전/분(rpm) 미만(및 선택적으로, 적어도 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90, 또는 100 rpm)의 블렌더 또는 믹서 회전 속도(예를 들어, 블렌더 또는 믹서 로터 회전 속도)의 사용을 포함한다. 일부 구현예에서, 블렌딩 단계는 약 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 또는 100 rpm의 블렌더 또는 믹서 회전 속도(예를 들어, 블렌더 또는 믹서 로터 회전 속도)의 사용을 포함한다. 일부 구현예에서, 블렌딩 단계는 5 내지 50, 5 내지 45, 5 내지 40, 5 내지 35, 5 내지 30, 5 내지 25, 5 내지 20, 5 내지 15, 5 내지 10, 10 내지 50, 10 내지 45, 10 내지 40, 10 내지 35, 10 내지 30, 10 내지 25, 10 내지 20, 10 내지 15, 15 내지 50, 15 내지 45, 15 내지 40, 15 내지 35, 15 내지 30, 15 내지 25, 15 내지 20, 20 내지 50, 20 내지 45, 20 내지 40, 20 내지 35, 20 내지 30, 20 내지 25, 25 내지 50, 25 내지 45, 25 내지 40, 25 내지 35, 25 내지 30, 30 내지 50, 30 내지 45, 30 내지 40, 30 내지 35, 35 내지 50, 35 내지 45, 35 내지 40, 40 내지 50, 40 내지 45, 또는 45 내지 50 rpm의 블렌더 또는 믹서 회전 속도(예를 들어, 블렌더 또는 믹서 로터 회전 속도)의 사용을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 방법은 롤러 압축 및/또는 습식 과립화를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 본 방법은 예를 들어 직접 블렌딩, 롤러 압축 또는 습식 과립화를 포함하는 자동 충전을 추가로 포함한다.
블렌딩 또는 혼합, 분량의 분할 또는 다운스트림 처리 동안 조합(예를 들어, 건조 블렌딩 제조물, 예를 들어 PGDBP)에서 상이한 종의 입자들의 편석은 기준 표준, 예를 들어 조성 균일성의 표준을 충족하고 유지하는 데 장애가 된다. 2종 이상의 입자 유형의 혼합물은 편석에 취약하다. 편석은 체분리(sifting), 유동화 및 더스팅(dusting)을 포함하는 몇몇 메커니즘 중 하나 이상에 의해 일어날 수 있다(예를 들어, 문헌[Purutyan, H, and Carson, J.W. Predicting, diagnosing, and solving mixture segregation problems. Jenike & Johnson, CSC Publishing, Powder and Bulk Engineering, 2013] 참조).
샘플링 및 측정
기준 표준을 충족하는 건조 블렌딩 제조물, 예를 들어 PGDBP를 제조하기 위한 본 명세서에서 기재된 방법은 기준 표준이 충족되었는지를 평가하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 본 명세서에서 기재된 방법은 건조 블렌딩 제조물, 예를 들어 PGDBP에서 하나 이상의 샘플링 지점으로부터, 예를 들어 약제 등급 아미노산 엔티티의 양에 대한 값을 획득하는 단계를 포함한다. 샘플링 지점은 건조 블렌딩 제조물, 예를 들어 PGDBP 내에서 공간 및 시간적으로 규정된 위치이다. 일부 실시예에서, 값을 획득하기 위해 샘플링 지점에 접근할 수 있다. 샘플링 지점에 접근하는 것은 샘플링 지점의 건조 블렌딩 제조물에 진단 기법을 사용하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 예를 들어 진단 기법을 사용하여 접근하는 것은 샘플링 지점에 접근하기 위해 블렌딩 또는 혼합 또는 블렌딩 조건을 중지하거나 일시 중지하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 예를 들어 진단 기법을 사용하여 접근하는 것은 샘플링 지점에 접근하기 위해 블렌딩 또는 혼합 또는 블렌딩 조건을 중지하거나 일시 중지하는 단계를 포함하지 않는다. 당업계에 알려진 방법에 의해 샘플링 지점을 지정하고/하거나 그에 접근할 수 있다.
일부 구현예에서, 조합 또는 건조 블렌딩 제조물(예를 들어, PGDBP)의 샘플링 지점 또는 건조 블렌딩 제조물(예를 들어, PGDBP)의 분량으로부터 획득된 샘플은, (예를 들어, 조성 균일성, 예를 들어 블렌드 균일성에 대한) 값을 획득하기 위해 근적외선(NIR) 분광분석법을 사용하여 분석될 수 있다. NIR 분광분석법은 NIR 파장 영역(780 ㎚ 내지 2500 ㎚)에서 화합물의 흡수 스펙트럼을 분석한다. 화합물, 예를 들어, 약제 등급 아미노산 엔티티의 흡수 피크는 오버톤(overtone) 및 조합의 두 가지 유형으로 분류되는 분자 진동에 의해 생성된다. CH, OH 또는 NH 결합을 포함하는 화합물은 NIR을 사용하여 분석될 수 있다. NIR 스펙트럼을 해석하는 방법은 당업계에 공지되어 있다. 일부 구현예에서, NIR 분광분석법은 다수의 샘플링 지점에서 아미노산 엔티티의 양이 유사한지, 예를 들어 균질성(예를 들어, 조성 균일성, 예를 들어, 블렌드 균일성)의 표준이 충족되었는지를 결정하기 위해 사용된다. 일부 구현예에서, 본 방법은 결정에 반응하여, 예를 들어 블렌딩 또는 혼합 기법 또는 블렌딩 조건을 선택하고 사용하거나, 블렌딩, 혼합 또는 블렌딩 조건을 종료하는 단계를 선택하고/하거나 실행하는 것을 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 조합 또는 건조 블렌딩 제조물(예를 들어, PGDBP)의 샘플링 지점 또는 건조 블렌딩 제조물(예를 들어, PGDBP)의 분량으로부터 획득된 샘플은, (예를 들어, 약제 등급 아미노산 엔티티의 양에 대한) 값을 획득하기 위해 고 성능 액체 크로마토그래피(HPLC, 또한 고압 액체 크로마토그래피로 지칭됨)를 사용하여 분석될 수 있다.
일부 구현예에서, 조합 또는 건조 블렌딩 제조물(예를 들어, PGDBP) 또는 건조 블렌딩 제조물(예를 들어, PGDBP)의 분량의 샘플링 지점으로부터 획득된 샘플은 액체 크로마토그래피 질량 분광법(LC-MS)을 사용하여 분석될 수 있다. 일부 구현예에서, LC-MS를 사용하여 샘플링 지점 또는 분량에 존재하는 약제 등급 아미노산 엔티티의 정체 및/또는 양을 결정한다. 일부 구현예에서, LC-MS를 사용하여, 건조 블렌딩 제조물이 조성 균일성, 예를 들어 분량 또는 블렌드 균일성의 표준을 충족하는지를 결정한다. 일부 구현예에서, 본 방법은 존재하는 약제 등급 아미노산 엔티티의 양(들)에 반응하여, 예를 들어 블렌딩 또는 혼합 기법 또는 블렌딩 조건을 선택하고 사용하거나, 블렌딩, 혼합 또는 블렌딩 조건을 종료하는 단계를 선택하고/하거나 실행하는 것을 추가로 포함한다.
기준 표준
본 명세서에서 기재된 방법은 하나 이상의 기준 표준을 충족하는 건조 블렌딩 제조물, 예를 들어 PGDBP를 생성한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 기준 표준은 하나 이상의 산물 특질 매개변수가 의약, 약제학적 조성물, 치료 또는 다른 치료제에 대해 허용 가능한 범위 내에 있도록 보장하기 위해 다음에 의해 사용되거나 설정된 표준을 의미한다:
(1) 조합(예를 들어, 건조 블렌딩 제조물, 예를 들어 PGDBP)의 제조자, 예를 들어 PGDBP를 판매하기 위해 정부 기구의 승인을 받은 제조자, 또는
(2) 약제학적 산업 또는 약제학적 산업을 규제하는 기구 또는 기관(예를 들어, 정부 또는 무역 기구 또는 기관). 조성물; 조성 균일성; 투여량; 투여량 균일성; 오염물 또는 불순물의 존재, 부재 및/또는 수준; 및 멸균 수준(예를 들어, 미생물의 존재, 부재 및/또는 수준)을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아닌 산물 특질 매개변수는 제조자, 약제학적 산업 또는 기구 또는 기관, 예를 들어, 정부 또는 무역 기구 또는 기관에 의해 규제되는 임의의 매개변수일 수 있다. 예시적 정부 규제 기구는 미국 식약처(FDA), 유럽 의약품청(EMA), SwissMedic, 중국 식약처(CFDA), 또는 일본 의약품 의료기기 종합 기구(PMDA), 캐나다 연방보건부, 및 영국 의약품 규제청(MHRA)을 포함한다. 산물 특질 매개변수는 또한 미국 약전(USP), 영국 약전(BP), 국가 의약품집(NF), 유럽 약전(EP), 일본 약전(JP) 또는 국제 의약품 규제조화 위원회(International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use)(ICH)를 포함하여 국가 또는 지역 약전 또는 의약품집에 명시된 매개변수일 수 있다.
하나 이상의 기준 표준은 약제학적 산업 또는 하나 이상의 산물 특질 매개변수가 의약, 약제학적 조성물, 치료 또는 다른 치료제에 대해 허용 가능한 범위 내에 있도록 보장하기 위해 약제학적 산업을 규제하는 기구 또는 기관, 예를 들어, 정부 또는 무역 기구 또는 기관에 의해 사용되거나 공표된 표준일 수 있다. 하나 이상의 기준 표준은 하나 이상의 산물 특질 매개변수가 보충제, 영양제, 의약, 약제학적 조성물, 치료 또는 다른 치료제에 대해 허용 가능한 범위 내에 있도록 보장하기 위해, 조합(예를 들어, 건조 블렌딩 제조물, 예를 들어, PGDBP)의 제조자, 예를 들어 PGDBP를 판매하기 위해 정부 기구의 승인을 받은 제조자가 사용하거나 설정한 표준일 수 있다. 조성물; 조성 균일성; 투여량; 투여량 균일성; 오염물 또는 불순물의 존재, 부재 및/또는 수준; 멸균 수준(예를 들어, 미생물의 존재, 부재 및/또는 수준), 색상 또는 입자 형태(예를 들어, 크기 또는 형상)를 포함하지만 이에 제한되는 것은 아닌 산물 특질 매개변수는 제조자, 또는 약제학적 산업 또는 기구 또는 기관, 예를 들어, 정부 또는 무역 기구 또는 기관에 의해 규제되는 임의의 매개변수일 수 있다.
일부 구현예에서 기준 표준은 안정성 표준을 포함한다. 일부 구현예에서, 안정성 표준은 일정 시기에 걸쳐 및 선택된 조건 하에 임계량 미만만큼 변하는 아미노산 엔티티, 예를 들어, NAC 또는 아세틸 수신체(예를 들어, CAR)(또는 다수의 아미노산 엔티티, 예를 들어, 활성 모이어티)의 수준을 포함한다. 일부 구현예에서, 안정성 표준은 주어진 시기에 걸쳐 및 선택된 조건 하에 그 원래 값(예를 들어, 시간 0에서의) 90% 내지 110%에서 유지되는 아미노산 엔티티, 예를 들어, NAC 또는 아세틸 수신체(예를 들어, CAR)(또는 다수의 아미노산 엔티티, 예를 들어, 활성 모이어티)의 수준을 포함한다. 일부 구현예에서, 안정성 표준은 NAC 및 아세틸 수신체(예를 들어, CAR)를 포함하는 건조 블렌딩 제조물을 제공하는 단계; 선택된 조건 하에 일정 시기 동안 건조 블렌딩 제조물을 인큐베이션하는 단계; 및 인큐베이션 후 NAC 및 아세틸 수신체(예를 들어, CAR) 수준의 비율을 인큐베이션 전 NAC 및 아세틸 수신체(예를 들어, CAR) 수준의 비율과 비교하는 단계에 의해 평가된다. 일부 구현예에서, 시기는 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월, 13개월, 14개월, 15개월, 16개월, 17개월, 18개월, 19개월, 20개월, 21개월, 22개월, 23개월, 또는 24개월이다. 일부 구현예에서, 선택된 조건은 25℃ 및 60% 상대 습도, 40℃ 및 75% 상대 습도, 또는 60℃ 및 75% 상대 습도를 포함한다. 일부 구현예에서, 선택된 조건은 25℃ 및 60% 상대 습도 또는 40℃ 및 75% 상대 습도를 포함한다. 아미노산 엔티티의 수준 결정은 본 명세서에서 기재된 임의의 기법, 예를 들어, NIR, LC/MS, 및/또는 HPLC를 포함할 수 있다.
조성 균일성
일부 구현예에서, 기준 표준은 조성 균일성이다. 일반적으로 조성 균일성은 균질성의 표준이다. 조성 균일성은 두 가지의 상이하지만 관련된 균일성 유형, 즉 블렌드 균일성 및 분량 균일성(분량 균일성은 본 명세서에서 함량 균일성 및 투여량 균일성과 상호교환적으로 사용됨)으로 분류될 수 있다. 조성 균일성은 사용 및 상황에 따라 하나 또는 두 가지 유형 모두를 포함할 수 있다. 조성 균일성은 하나 또는 다수의 성분에 대한 조합(예를 들어, 건조 블렌딩 제조물, 예를 들어, PGDBP)의 균질성의 표준을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 조성 균일성의 표준을 충족하는 조합은 1개, 2개, 3개, 4개 이상의(예를 들어, 모든) 성분(예를 들어, 약제 등급 아미노산 엔티티)과 관련된 것이다.
블렌드 균일성
블렌드 균일성은 조합, 예를 들어 건조 블렌딩 제조물, 예를 들어 PGDBP 내의 성분 분포의 균질성 수준을 나타낸다. 일부 구현예에서, 조합(예를 들어, 건조 블렌딩 제조물, 예를 들어, PGDBP)에서 제1 샘플링 지점에서의 성분(예를 들어, 약제 등급 아미노산 엔티티)의 양이 기준 값과 소정의 양 이하만큼 상이한 경우, 조성 균일성, 예를 들어 블렌드 균일성의 표준이 충족된다. 양은 절대량, 예를 들어, 그램 또는 상대량, 예를 들어, 중량/중량(예를 들어, 샘플링 지점의 Y g 중 X g의 성분)일 수 있다. 흡광도 값을 흡광도 값과 비교하는 경우, 또는 예를 들어 스펙트럼의 곡선의 통계적 비교에서와 같이, 양은 임의의 값일 수 있다. 일부 구현예에서, 블렌드 균일성에 대한 값을 획득하는 것은, 조합에서 제1 샘플링 지점에서의 성분의 양에 대한 값을 획득하고, 이를 기준 값과 비교함으로써 조성 균일성, 예를 들어 블렌드 균일성의 표준을 평가하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, NIR은 조합(예를 들어, 건조 블렌딩 제조물, 예를 들어 PGDBP)에서 제1 샘플링 지점에서의 성분(예를 들어, 약제 등급 아미노산 엔티티)의 양이 제2 또는 추가의 샘플링과 소정의 양 이하만큼 상이한지를 결정하기 위해 사용된다. NIR을 사용하여 샘플링 지점의 근적외선 스펙트럼을 획득하고, 제2 또는 추가 샘플링 지점(예를 들어, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9 및/또는 제10 샘플링 지점)의 근적외선 스펙트럼 또는 기준 표준, 예를 들어, 조성 균일성, 예를 들어, 블렌드 균일성의 표준을 충족하는 것으로 알려진 샘플의 근적외선 스펙트럼과 비교할 수 있다. 비교에 의해 스펙트럼이 서로 충분히 유사한 것으로 나타난 경우, 블렌드 균일성의 표준이 충족된다. NIR 스펙트럼의 유사성은 샘플링 지점의 조형 지수를 비교하여 평가할 수 있다. 조형 지수는 획득된 NIR 스펙트럼에 의해 생성된 값이며, 기재된 조형 지수의 예는 가능한 모든 조형 지수의 망라적 목록이 아니다. 조형 지수는 특정 파장 또는 근적외선 범위의 파장에서의 흡광도일 수 있다. 조형 지수는 특정 파장 또는 다수의 샘플링 지점에서 근적외선 범위의 파장에서 평균 흡광도의 표준 편차일 수 있다. 어떤 값을 선택하든 조형 지수의 주요 특징은 블렌딩/혼합 시간이 증가함에 따라 접근된 샘플링 지점의 조형 지수가 수렴하거나(특정 파장에서의 흡광도의 경우), 감소한다(표준 편차의 경우)는 것이다. 예를 들어, 조형 지수는 근적외선 범위에서 X ㎚의 파장으로 선택될 수 있다. X ㎚에서의 흡광도는 블렌딩 동안의 시점에 다수의 샘플링 지점에서 측정될 것이다. 블렌딩이 계속되면 각 샘플링 지점에서 X ㎚의 흡광도가 서로 더 유사하게 증가한다.
일부 실시예에서, 기준 값은 조합(예를 들어, 건조 블렌딩 제조물, 예를 들어, PGDBP) 내 제2 또는 추가 샘플링 지점(예를 들어, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9 및/또는 제10 샘플링 지점) 샘플링 지점에서 성분의 양이다. 제2 샘플링 또는 추가 샘플링 지점(예를 들어, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9 및/또는 제10 샘플링 지점) 지점은 조합에서의 다른 공간 위치일 수 있다.
예를 들어, 일련의 소정의 분산된 공간 위치, 예를 들어 샘플링될 소정의 부위를 갖는 계층화된 샘플링 일정으로부터 샘플이 수집되어, 예를 들어, 블렌더 또는 믹서에서의 다수의 위치를 나타내는 샘플을 획득할 수 있다.
일부 구현예에서, 제2 샘플링 지점은 제1 샘플링 지점으로부터 1분, 2분, 3분, 4분, 5분, 6분, 7분, 8분, 9분, 10분 이상 후이다. 일부 구현예에서, 건조 블렌딩 제조물(예를 들어, PGDBP)을 제조하는 공정 전체에 걸쳐, 시간상 분리된 다수의 샘플링 지점을 취한다. 일부 구현예에서, 시간상 분리된 샘플링 지점은 건조 블렌딩 제조물(예를 들어, PGDBP)을 제조하는 공정 전체에 걸쳐 일정한 간격을 두고 있으며, 예를 들어 1분, 2분, 3분, 4분, 5분, 6분, 7분, 8분, 9분, 또는 10분 간격이다. 일부 구현예에서, 다수의 샘플링 지점을 서로 비교한다(예를 들어, 가장 최근의 샘플링 지점을 서로 비교한다).
일부 구현예에서, 제1 샘플링 지점에서 성분의 양이 기준 값, 예를 들어 제2 또는 추가 샘플링 지점(예를 들어, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9 및/또는 제10 샘플링 지점)에서 성분의 양과 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10% 이하, 예를 들어, 10%만큼 상이한 경우, 조성 균일성, 예를 들어 블렌드 균일성의 표준이 충족된다. 일부 구현예에서, 조성 균일성의 표준은 제1 샘플링에서의 성분의 양이 제2 또는 추가 샘플링 지점(예를 들어, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9 및/또는 제10 샘플링 지점)에서의 성분의 양과 10% 이하만큼 상이할 때 충족된다. 일부 구현예에서, 조성 균일성의 표준은 제1 샘플링에서 성분의 양이 조합(예를 들어, 건조 블렌딩 제조물, 예를 들어, PGDBP)에 존재하는 성분의 양과 10% 이하만큼 상이할 때 충족된다. 일부 구현예에서, 가장 최근의 샘플링 지점에서 성분의 양이 다음으로 가장 최근의 샘플링 지점에 존재하는 성분의 양과 10% 이하만큼 상이한 경우, 조성 균일성의 표준이 충족된다. 샘플링 지점에 존재하는 성분의 양에 대한 값은 NIR 스펙트럼을 포함할 수 있다. 제1, 제2 또는 추가 샘플링 지점에 존재하는 성분의 양에 대한 값들의 비교는 NIR 스펙트럼의 비교, 예를 들어 제1, 제2 또는 추가 샘플링 지점의 조형 지수를 비교하거나 NIR 스펙트럼을 중첩시키는 단계를 포함할 수 있다. 블렌드 균일성은 NIR 스펙트럼, 예를 들어, 조형 지수가 유사성 또는 오버랩 임계값에 도달할 때 충족될 수 있다.
분량 균일성
분량 균일성은 성분(예를 들어, 약제 등급 아미노산 엔티티)의 양과 관련하여 건조 블렌딩 제조물, 예를 들어 PGDBP의 분량의 균질성을 나타낸다. 일부 구현예에서, 본 명세서에서 기재된 방법은 건조 블렌딩 제조물(예를 들어, PGDBP)을 다수의 분량으로 분할하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성 균일성, 예를 들어 분량 균일성의 표준은 제1 분량 내의 성분(예를 들어, 약제 등급 아미노산 엔티티)의 양이 기준 값과 소정의 양 이하만큼 상이할 때 충족된다. 양은 절대량, 예를 들어, 그램 또는 상대량, 예를 들어, 중량/중량(예를 들어, 샘플링 지점의 Y g 중 X g의 성분)일 수 있다. 일부 구현예에서, 제1, 제2, 또는 추가 분량(예를 들어, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9 또는 제10 분량) 내의 성분(예를 들어, 약제 등급 아미노산 엔티티)의 양은 HPLC를 사용하여 결정된다.
일부 구현예에서, 기준 값은 제2 분량 내의 성분의 양이다. 일부 구현예에서, 기준 값은 다수의 분량, 예를 들어 다수의 시험 분량 내의 성분의 양(들)이다(예를 들어, 제1 분량이 다수의 시험 분량과 비교됨). 구현예에서, 기준 값은 다수의 시험 분량 내의 성분의 평균 또는 중앙값 양이다.
일부 구현예에서, 조성 균일성, 예를 들어 분량 균일성의 표준은 다수의 시험 분량 내의 성분(예를 들어, 약제 등급 아미노산 엔티티)의 양이 기준 값과 소정의 양 이하만큼 상이할 때 충족된다. 양은 절대량, 예를 들어, 그램 또는 상대량, 예를 들어, 중량/중량(예를 들어, 샘플링 지점의 Y g 중 X g의 성분)일 수 있다. 일부 구현예에서, 기준 값은 다수의 시험 분량 내의 성분의 평균 또는 중앙값 양이다.
일부 구현예에서, 기준 값은 조합(예를 들어, 건조 블렌딩 제조물, 예를 들어 PGDBP) 내의 성분의 양이다. 예를 들어, 기준 값은 전체 조합에 존재하는 성분의 전체 중량/중량일 수 있다. 일부 구현예에서, 조성 균일성의 표준이 충족되는지를 평가하는 것은 제1 샘플링 지점에서 성분의 상대적인 양(예를 들어, 샘플링 지점의 Y g 중 X g의 성분)을 조합 내의 성분의 상대적인 양(예를 들어, 조합 전체의 Z g 중 W g의 성분)과 비교하는 단계를 포함하며; 즉, 조성 균일성의 표준을 평가하는 것은 X/Y를 W/Z와 비교하는 단계를 포함할 수 있다.
구현예에서, 건조 블렌딩 제조물(예를 들어, PGDBP)의 다수의 분량 중 해당 분량의 적어도 X%가 시험 분량이고, X는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 또는 50이다. 일부 구현예에서, 건조 블렌딩 제조물(예를 들어, PGDBP)의 다수의 분량 중 해당 분량의 X% 이하가 시험 분량이고, X는 50, 45, 40, 35, 30, 25, 20, 15, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 또는 1이다. 구현예에서, 시험 분량은 기준 표준(예를 들어, 조성 균일성, 예를 들어, 분량 균일성)이 충족되었는지를 결정하기 위해 기준 값, 예를 들어 서로 또는 건조 블렌딩 제조물(예를 들어, PGDBP)에 존재하는 성분의 양과 비교되는 분량이다. 일부 구현예에서, 조성 균일성, 예를 들어 분량 균일성의 표준은 시험 분량의 적어도 X%에 존재하는 성분의 양이 기준 값과 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10% 이하만큼 상이할 때 충족되고, X는 50, 60, 70, 80, 85, 90, 95, 99 또는 100%이고, 기준 값은 시험 분량에 존재하는 성분의 평균 양, 시험 분량에 존재하는 성분의 중앙값 양, 또는 건조 블렌딩 제조물(예를 들어, PGDBP)에 존재하는 성분의 양으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 건조 블렌딩 제조물(예를 들어, PGDBP)의 분량은 스틱 팩 또는 다른 단위 투여 형태일 수 있다.
현탁 균일성
일부 구현예에서, 건조 블렌딩 제조물(예를 들어, PGDBP) 또는 건조 블렌딩 제조물을 포함하는 수성 현탁액은 기준 표준을 충족한다. 일부 구현예에서, 기준 표준은 현탁 균일성이다. 현탁 균일성은, 일반적으로, 수성 현탁액의 균질성 표준(예를 들어, 수성 현탁액 내 건조 블렌딩 제조물의 균질성 표준)이다. 현탁 균일성은 하나의 또는 다수의 성분에 관해, 예를 들어, 건조 블렌딩 제조물 및 물을 포함하는 수성 현탁액의 균질성 표준을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 현탁 균일성에 대한 표준을 충족하는 수성 현탁액은, 예를 들어, 건조 블렌딩 제조물의, 1개, 2개, 3개, 4개 이상의(예를 들어, 모든) 성분(예를 들어, 약제 등급 아미노산 엔티티)에 관해 그러하다.
이론에 구애받고자 하지 않고, 건조 블렌딩 제조물의 특정 성분은 물과 조합 시 완전 용해되거나 분산되지 않을 수 있고, 수성 현탁액으로 구성되는 건조 블렌딩 제조물 성분의 보다 효율적인 및/또는 완전한 분산은 이것이 수성 현탁액의 특징(예를 들어, 맛, 구감, 및/또는 용량 전달)을 개선하므로 요망될 수 있다. 현탁 균일성에 대한 표준을 충족하는 건조 블렌딩 제조물(예를 들어, PGDBP) 또는 이를 포함하는 수성 현탁액은 건조 블렌딩 제조물 성분의 개선된 분산을 나타낼 수 있고, 이에 따라 개선된 맛, 구감, 및/또는 용량 전달을 가질 수 있다.
현탁 균일성은, 부분적으로, 수성 현탁액, 예를 들어, 건조 블렌딩 제조물, 예를 들어, PGDBP, 및 물을 포함하는 수성 현탁액 중 하나 이상의 성분의 분산의 균질성 수준을 나타낸다. 일부 구현예에서, 현탁 균일성에 대한 표준은 수성 현탁액에서의 제1 샘플링 지점에서 성분(예를 들어, 약제 등급 아미노산 엔티티)의 양이 기준 값과 소정의 양 이하만큼 상이할 때 충족된다. 양은 절대값, 예를 들어, g, 또는 상대값, 예를 들어 중량/중량(예를 들어, Y g의 샘플링 지점에서 X g의 성분)일 수 있다. 흡광도 값을 흡광도 값과 비교하는 경우 또는 곡선, 예를 들어, 스펙트럼의 통계적 비교에서와 같이, 양은 임의의 값일 수 있다. 일부 구현예에서, 현탁 균일성에 대한 값의 획득은 조합에서 제1 샘플링 지점에서의 성분의 양에 대한 값을 획득하고 이를 기준 값과 비교함으로써 현탁 균일성에 대한 표준을 평가하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, HPLC-UV, UPLC-UV, OPA 태그화된 HPLC-UV, Accqtag HPLC-UV, 및/또는 LC/MS는 수성 현탁액에서 제1 샘플링 지점에서의 성분(예를 들어, 약제 등급 아미노산 엔티티)의 양이 제2 또는 추가 샘플링으로부터 소정의 양 이하만큼 상이한지를 결정하기 위해 사용될 수 있다. 상기 기법 중 하나를 사용하여, 샘플링 지점에 존재하는 하나 이상의 성분의 정체 및/또는 수준이 제2 또는 추가 샘플링 지점(예를 들어, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9, 및/또는 제10 샘플링 지점)에서의 하나 이상의 성분의 정체 및/또는 수준과 또는 기준 표준, 예를 들어, 현탁 균일성에 대한 표준을 충족하는 것으로 알려진 샘플에서의 하나 이상의 성분의 정체 및/또는 수준과 비교될 수 있다. 비교가 하나 이상의 성분의 정체 및/또는 수준이 서로 충분히 유사함을 나타내는 경우, 현탁 균일성에 대한 표준이 충족된다. 대안적으로, 비교가 하나 이상의 성분의 정체 및/또는 수준이 기준 값(예를 들어, 수성 현탁액에서 예상되는 성분(예를 들어, 액체의 부피 및 그 성분의 총량) 수준)과 충분히 유사함을 나타내는 경우, 현탁 균일성의 표준을 충족한다). 일부 구현예에서, 성분의 수준이 제2 또는 추가 샘플링 지점에서의 성분의 수준의 또는 기준 값(예를 들어, 수성 현탁액에 존재할 것으로 예상되는 그 성분의 평균 양)으로부터 90% 내지 110% 이내인 경우, 수성 현탁액은 현탁 균일성에 대한 표준을(예를 들어, 그 성분에 관해) 충족한다.
일부 구현예에서, 기준 값은 수성 현탁액에서 제2 또는 추가 샘플링 지점(예를 들어, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9, 및/또는 제10 샘플링 지점) 샘플링 지점에서의 성분의 양이다. 제2 샘플링 또는 추가 샘플링 지점(예를 들어, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9, 및/또는 제10 샘플링 지점) 지점은 수성 현탁액에서 상이한 공간 위치일 수 있고, 예를 들어, 샘플은 일련의 소정의 분산된 공간 위치, 예를 들어, 샘플링될 소정의 부위를 갖는 계층화된 샘플링 일정으로부터 수득되어, 예를 들어, 용기, 블렌더, 또는 믹서에서 다양한 위치를 나타내는 샘플을 수득될 수 있다.
일부 구현예에서, 제2 샘플링 지점은 제1 샘플링 지점의 1분, 2분, 3분, 4분, 5분, 6분, 7분, 8분, 9분, 10분 이상 후이다. 일부 구현예에서, 건조 블렌딩 제조물(예를 들어, PGDBP)을 수성 현탁액으로 구성하는 공정 전체에 걸쳐 시간상 분리된 다수의 샘플링 지점을 취한다. 일부 구현예에서, 시간상 분리된 샘플링 지점은 건조 블렌딩 제조물(예를 들어, PGDBP)을 수성 현탁액으로 구성하는 공정 전체에 걸쳐 일정한 간격을 두고 있으며, 예를 들어, 1분, 2분, 3분, 4분, 5분, 6분, 7분, 8분, 9분, 10분, 15분, 20분, 25분, 30분, 35분, 40분, 45분, 50분, 55분, 또는 60분 간격이다. 일부 구현예에서, 다수의 샘플링 지점을 서로 비교한다(예를 들어, 가장 최근의 샘플링 지점을 서로 비교함).
일부 구현예에서, 현탁 균일성에 대한 표준은 제1 샘플링 지점에서 성분의 양이 기준 값, 예를 들어 제2 또는 추가 샘플링 지점(예를 들어, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9, 및/또는 제10 샘플링 지점)에서의 성분의 양과 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 또는 10% 이하, 예를 들어, 10%만큼 상이할 때 충족된다. 일부 구현예에서, 현탁 균일성에 대한 표준은 제1 샘플링에서의 성분의 양이 제2 또는 추가 샘플링 지점(예를 들어, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9, 및/또는 제10 샘플링 지점)에서의 성분의 양과 10% 이하만큼 상이할 때 충족된다. 일부 구현예에서, 현탁 균일성에 대한 표준은 제1 샘플링에서의 성분의 양이 수성 현탁액에 존재하는(예를 들어, 수성 현탁액에 포함되는, 건조 블렌딩 제조물, 예를 들어, PGDBP에 존재하는) 성분의 양과 10% 이하만큼 상이할 때 충족된다. 일부 구현예에서, 현탁 균일성에 대한 표준은 가장 최근의 샘플링 지점에서 성분의 양이 두 번째 최근 샘플링 지점에 존재하는 성분의 양과 10% 이하만큼 상이할 때 충족된다. 샘플링 지점에 존재하는 성분의 양에 대한 값은 이로부터 수득되는 LC/MS 및/또는 HPLC 데이터 또는 수준 또는 정체를 포함할 수 있다. 제1, 제2, 또는 추가 샘플링 지점에 존재하는 성분의 양에 대한 값의 비교는 LC/MS 및/또는 HPLC 데이터의 비교를 포함할 수 있다. 현탁 균일성은 LC/MS 및/또는 HPLC 데이터가 농도 값에서 유사성(예를 들어, 투여량 단위의 균일성)을 나타내는 경우 충족될 수 있다. 추가적으로 또는 대안적으로, 현탁 균일성은 특정된 파장(예를 들어 600 ㎚)에서의 산란 세기가 경시적으로 변화하지 않는 경우 광 산란 세기-기반 기법을 사용하여 충족될 수 있다.
현탁 균일성은, 부분적으로, 경시적으로 수성 현탁액 중 하나 이상의 성분의 분포, 예를 들어, 부유 또는 침강의 균질성 수준을 또한 나타낼 수 있다. 이론에 구애받고자 하지 않고, 건조 블렌딩 제조물의 수성 현탁액으로의 구성 또는 재구성 후, 수성 현탁액의 성분(예를 들어, 소수성 아미노산 엔티티)은 경시적으로 표면으로 부유하거나 강력한 진탕 후에도 표면에서 유지될 수 있다. 수성 현탁액 또는 수성 현탁액에서 사용하기 위한 건조 블렌딩 제조물에서 수화제의 혼입은 수성 현탁액에서 성분을 안정화할 수 있고, 예를 들어 성분이 현탁액 표면으로 부유하는 속도를 감소시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 현탁 균일성에 대한 표준은 수성 현탁액에서 제1 샘플링 시점에서의 성분(예를 들어, 약제 등급 아미노산 엔티티)의 양이 제2의 이후 샘플링 시점에서의 성분의 양과 소정의 양 이하만큼 상이할 때 충족되며, 예를 들어, 소정의 양은 시간적으로 제1 샘플링 지점에 존재하는 성분 수준의 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 또는 10이다. 일부 구현예에서, 제1 샘플링 시점 및 제2 샘플링 시점은 적어도 1초, 2초, 3초, 4초, 5초, 6초, 7초, 8초, 9초, 10초, 15초, 20초, 25초, 30초, 45초, 또는 60초, 또는 1분, 2분, 3분, 4분, 5분, 6분, 7분, 8분, 9분, 10분, 15분, 20분, 30분, 40분, 50분, 또는 60분 떨어져 있다. 일부 구현예에서, 본 명세서에서 기재된 방법에서 사용하기 위한, 이에 의해 생성되는, 또는 이에 의해 변형되는 수성 현탁액 또는 건조 블렌딩 제조물은 제1 샘플링 시점 및 제2 샘플링 시점이 적어도 1초, 2초, 3초, 4초, 5초, 6초, 7초, 8초, 9초, 10초, 15초, 20초, 25초, 30초, 45초, 또는 60초, 또는 1분, 2분, 3분, 4분, 5분, 6분, 7분, 8분, 9분, 10분, 15분, 20분, 30분, 40분, 50분, 또는 60분 떨어져 있는 경우 침강에 관해 현탁 균일성의 표준을 충족한다.
오염 수준
일부 구현예에서, 기준 표준은 오염 수준이다. 원재료, 예를 들어 약제 등급 아미노산 엔티티 및/또는 부형제를 조합, 예를 들어, 건조 블렌딩 제조물, 예를 들어, PGDBP로 조합할 때, 조합에 오염물이 존재할 수 있다. 조합, 예를 들어, 건조 블렌딩 제조물, 예를 들어, PGDBP는 조합이 오염물을 실질적으로 포함하지 않을 때(예를 들어, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1, 0.15, 0.1, 0.05, 0.01, 또는 0.001%(w/w) 미만의 오염물을 포함할 때), 오염 수준의 표준을 충족한다. 일부 구현예에서, 조합, 예를 들어 건조 블렌딩 제조물, 예를 들어 PGDBP는 0.15%(w/w) 미만의 오염물을 포함한다. 일부 구현예에서, 조합, 예를 들어 건조 블렌딩 제조물, 예를 들어 PGDBP는 식품에서 허용되는 수준(예를 들어, 당업계에 알려진 적절한 규제 기관에 의해 규정된 바와 같음)보다 더 낮은 수준의 오염물을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 명세서의 방법에 기재된 조합, 예를 들어 건조 블렌딩 제조물, 예를 들어 PGDBP는 오염물을 포함하지 않는다. 오염물은 조합, 예를 들어, 건조 블렌딩 제조물, 예를 들어, PGDBP에 의도적으로 존재하지 않는 임의의 물질(예를 들어, 약제 등급 아미노산 엔티티 및 부형제, 예를 들어 경구 투여 성분이 의도적으로 존재함) 또는 PGDBP 또는 PGDBP의 다수의 분량의 산물 특질 매개변수에 대해 의도하지 않은 부정적인 영향(예를 들어, 대상체의 부작용, 효능 감소, 안정성/보관 수명 감소, 변색, 냄새, 나쁜 맛, 나쁜 질감/식감 또는 PGDBP의 성분의 편석 증가)을 주는 임의의 물질을 포함한다. 일부 구현예에서, 오염물은 미생물, 내독소, 금속(예를 들어, 중금속), 잔류 용매, 원재료 불순물, 추출물 및/또는 침출물을 포함한다. 일부 구현예에서, 조합, 예를 들어 건조 블렌딩 제조물, 예를 들어 PGDBP는 기준 표준, 예를 들어 당업자에 공지되거나 본 명세서에서 기재된 기구에 의해 공표된 표준을 준수하는 오염물 수준을 포함한다(예를 들어, 오염물을 실질적으로 포함하지 않는다). 일부 구현예에서, 조합, 예를 들어 건조 블렌딩 제조물, 예를 들어 PGDBP는 신규 약물 물질 표준의 ICH, 예를 들어 ICH Q3A 불순물의 표준을 준수하는 오염물 수준을 포함한다(예를 들어, 오염물을 실질적으로 포함하지 않는다).
일부 구현예에서, 본 명세서에서 기재된 방법은 조합 또는 PGDBP 중 하나 또는 둘 모두 내의 샘플링 지점에서 오염물 수준에 대한 값을 획득하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 본 명세서에서 기재된 방법은 조합 또는 PGDBP 중 하나 또는 둘 모두 또는(예를 들어, 조합 또는 PGDBP의) 시험 분량 내의 다수의 지점 각각에서의 오염물 수준에 대한 값을 획득하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 본 명세서에서 기재된 방법은 다수의 분량 중 일 분량, 예를 들어 시험 분량 내의 오염물 수준에 대한 값을 획득하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 예를 들어, 오염물 수준에 대한 값, 및 오염 수준의 표준이 충족된다는 결정에 반응하여, 본 명세서에서 기재된 방법은 다운스트림 처리 단계, 예를 들어, PGDBP를 분량으로 분할하는 단계(예를 들어, 분량화) 및 완제(예를 들어, (예를 들어, 부형제와의) 제형화, 패키징, 및 표지화) 및 유통을 선택하고 실행하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 예를 들어, 오염물 수준에 대한 값, 및 오염 수준의 표준이 충족되지 않는다는 결정에 반응하여, 본 명세서에서 기재된 방법은 상이한 다운스트림 처리 단계, 예를 들어, 오염물의 정제 및/또는 제거 또는 분량, 다수의 분량, 또는 PGDBP의 폐기를 선택하고 실행하는 단계를 추가로 포함한다.
식이 조성물
아미노산 엔티티를 포함하는 조성물(예를 들어, 활성 모이어티)은 예를 들어, 의료용 식품, 기능성 식품 또는 보충제로부터 선택되는 식이 조성물로 제형화 및 사용될 수 있다. 이러한 구현예에서, 원재료 및 최종 산물은 식품 산물의 기준을 충족해야 한다. 일부 구현예에서, 식이 조성물은 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 방법에서 사용하기 위한 것이다.
일부 구현예에서, 식이 조성물은 의료용 식품, 기능성 식품, 또는 보충제로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 조성물은 본 명세서에 기재된 조성물을 포함하는 영양 보충제, 식이 제형, 기능성 식품, 의료용 식품, 식품 또는 음료의 형태이다.
일부 구현예에서, 본 명세서에서 기재된 활성 모이어티를 포함하는 조성물은, 예컨대 건강한 대상체에서 영양을 제공하거나, 건강을 유지하거나, 미용 외모를 개선하기 위한 비 치료적 방식으로 사용된다. 예에는 식이 보충제 또는 식품으로서 본 명세서에서 기재된 조성물의 사용이 포함되지만 이에 제한되지 않는다.
실시예
하기 실시예는 본 발명의 이해를 보조하기 위해 나타내지만, 어떠한 방식으로든 그 범위를 제한하려는 것이 아니며, 그렇게 간주되어서는 안 된다.
실시예 1. 예시적 건조 블렌딩 제조물(1)의 수성 현탁액에서의 수화제 시험
본 실시예는 다양한 수화제를 사용하고, 수화제가 소수성 아미노산의 분산, 예를 들어, 현탁 균일성 및/또는 발포를 개선하는지를 결정하는 예시적 건조 블렌딩 제조물(1)(활성 모이어티를 포함함)을 포함하는 수성 현탁액 중 아미노산 엔티티의 분산 평가를 기재한다. 먼저, 표 18(열 1 내지 3)에 기재된 아미노산 엔티티 및 추가 성분을 단회 용량의 예시적 건조 블렌딩 제조물(1)로 혼합하였다. 대조군 용량을 30 ㎖(1 온스) 물로 구성하여 수화제가 없는 수성 현탁액을 생성한 반면, 시험 용량의 건조 블렌딩 제조물은 건조 블렌딩 제조물에 포함된 레시틴(알콜렉 40P) 또는 수성 현탁액을 구성하기 위해 사용된 수중 포함된 폴록사머 331을 가졌다. 수성 현탁액은 적어도 30초 동안 꾸준히 진탕하였다. 도 1a 내지 도 1c에서 알 수 있듯이, 30초 진탕 직후, 진탕 후 5분 유지, 진탕 후 5분 유지에서 수행된 재현탁 후, 재현탁 후 5분 유지, 진탕-후 1시간 유지, 및/또는 진탕-후 1시간 유지에서 수행된 재현탁 후, 비교를 위해 사진을 촬영하여, 수성 현탁액이 현탁 균일성에 대한 표준을 달성했는지 및/또는 발포(발포층)가 해소된 정도를 눈으로 시각적으로 결정하였다.
도 1a에 나타낸 바와 같이, 추가 수화제를 함유하지 않은 대조군 수성 현탁액은 균일한 혼합을 나타내지 않았고 또한 소수성 아미노산을 포획하고 이들이 액체 내로 균일하게 분산하는 것을 방지하는 발포의 형성을 야기하였다. 수화제인 레시틴(알콜렉 40P)(도 1b) 또는 폴록사머 331(도 1c)의 혼입은, 예를 들어, 더 작은 발포층 및 발포층의 보다 신속한 감소 그리고 발포층에서 부유하는 소수성 아미노산의 거의 내지 완전한 부재에 의해 나타난 바와 같이, 대조군(수화제 비함유)에 비해 아미노산 엔티티 분산을 크게 향상시켰다.
표 18(열 4)에 요약된 바와 같이, 0, 10 ㎎, 20 ㎎, 40 ㎎, 및 60 ㎎ 범위의 증가하는 양의 수화제 레시틴(리포이드 20S)을 함유하는 단일 용량의 예시적 건조 블렌딩 제조물(1)을 제조하고, 1 온스의 물에 첨가하였다. 최초 30초 진탕 후, 최초 진탕-후 5분 유지, 재현탁 직후, 및 재현탁 후 5분 유지 시(도 1d). 도 1d에 나타낸 바와 같이, 레시틴(리포이드 20S)은 연구된 다양한 농도에서 아미노산 엔티티 분산을 증가시켜, 진탕 후 5분 유지 후 비교적 균일한 현탁액을 생성할 수 있었다. 수화제의 농도 증가는 분산을 개선하고 발포층 크기 및 발포층의 크기를 감소시키는데 걸리는 시간을 감소시켰고 표면에서 발포층에 포획되는 소수성 아미노산을 크게 감소시켰다.
상이한 부피의 수성 현탁액에서 단회 용량의 예시적 건조 블렌딩 제조물(1)의 아미노산 엔티티의 분산을 향상시키는 레시틴(알콜렉 40P)의 능력을 연구하였다(도 1e). 단회 용량의 예시적 건조 블렌딩 제조물(1)을 60 ㎎의 레시틴(알콜렉 40P)과 혼합한 후 2 온스, 1 온스, 0.5 온스 또는 0.33 온스의 물에 첨가하였다. 30초 진탕 직후, 진탕 후 6분 유지 후, 및 재현탁 후 5분 유지 시 분산을 눈으로 평가하였다. 도 1e에 나타낸 바와 같이, 1 온스 미만 부피로 수화제를 포함하는 예시적 건조 블렌딩 제조물(1)의 구성이 또한 수화제-비함유 현탁액에 비해 개선된 분산(예를 들어, 감소된 발포 및 발포에 포획된 감소된 양의 소수성 아미노산)을 야기하였다. 투약을 복제하기 위해, 예시적 건조 블렌딩 제조물(1) 및 60 ㎎의 레시틴(알콜렉 40P)을 포함하는 1 온스 수성 현탁액 또는 수화제가 없는 예시적 건조 블렌딩 제조물(1)의 1 온스 및 2 온스 수성 현탁액을 경사분리하고, 튜브 내에 남아있는 분산되지 않은 물질의 양을 분산 효율 및 아미노산 엔티티(예를 들어, 활성 모이어티) 전달의 척도로 사용하였다. 튜브의 측면 상에 남아있는 더 적은 분산되지 않은 물질, 더 우수한 분산, 및 이에 따라 더 큰 용량의 건조 블렌딩 제조물이 가상 대상체로 전달되었다. 도 1f에 나타낸 바와 같이, 수화제로서 레시틴(알콜렉 40P)을 포함하는 수성 현탁액은 수화제를 포함하지 않는 대조군에 비해 분산을 크게 개선하였다. 이는 경사분리 후 튜브의 측면 상에 분산되지 않은 물질이 거의 부재하는 것에 의해 입증된다.
이들 데이터는 수화제, 예를 들어, 레시틴(알콜렉 40P), 폴록사머 331, 및 레시틴(리포이드 20S)이 예시적 건조 블렌딩 제조물(1)의 수성 현탁액 중 아미노산 엔티티의 분산을 개선함을 시사하며, 이는 이러한 수성 현탁액에 포함되는 경우 소수성 아미노산 엔티티의 개선된 분산 및 결과적으로 대상체에 대한 개선된 용량 전달을 허용할 수 있다.
[표 18]
분산 개선을 위해 연구된 상이한 수화제(레시틴(알콜렉 40P), 폴록사머 331, 및 레시틴(리포이드 20S))를 포함하는 예시적 건조 블렌딩 제조물(1)의 성분
Figure pct00018
실시예 2. 예시적 건조 블렌딩 제조물(2)의 수성 현탁액에서의 수화제 시험
본 실시예는 다양한 수화제를 사용하고, 수화제가 소수성 아미노산의 분산, 예를 들어, 현탁 균일성 및/또는 발포를 개선하는지를 결정하는 예시적 건조 블렌딩 제조물(2)(활성 모이어티를 포함함)을 포함하는 수성 현탁액 중 아미노산 엔티티의 분산 평가를 기재한다. 먼저, 표 19(열 1 및 2)에 기재된 아미노산 엔티티 및 추가 성분을 (대조군) 수화제인 레시틴(알콜렉 40P)을 포함하거나 포함하지 않는, 단회 용량의 예시적 건조 블렌딩 제조물(2)로 혼합하였다. 이어서 단회 용량을 증가하는 부피의 물에 첨가하여 수성 현탁액을 형성하였다. 연구된 부피는 0.5 온스, 1 온스, 2 온스, 및 4 온스였다. 수성 현탁액을 적어도 30초 동안 꾸준히 진탕하였다. 도 2a 및 도 2b에서 알 수 있듯이, 30초 진탕 직후 및 진탕-후 6분 유지(대조군, 수화제 없음) 또는 재현탁 후 5분 유지(수화제를 포함하는 실험 조건) 시 비교를 위해 현탁액의 사진을 촬영하여, 상이한 부피의 수성 현탁액이 현탁 균일성에 대한 표준을 달성했는지 및/또는 발포(발포층)가 해소된 정도를 눈으로 시각적으로 결정하였다. 연구된 모든 부피에서, 추가 수화제를 함유하지 않은, 도 2a에 나타낸 바와 같은 대조군 수성 현탁액은 균일한 혼합을 나타내지 않았고 또한 용량 수성 현탁액 당 1 온스 및 0.5 온스에 대해 상당량의 소수성 아미노산이 발포층에 포획된 발포 형성을 야기하였다. 그러나, 60 ㎎의 수화제 레시틴(알콜렉 40P)의 첨가는, 예를 들어, 더 작은 발포층 및 보다 신속한 발포층 감소에 의해 나타난 바와 같이, 0.5 온스/용량만큼 작은 부피로도, 시험된 모든 부피에서 아미노산 엔티티 분산을 크게 향상시켰다(도 2b).
예시적 건조 블렌딩 제조물(2)을 포함하는 현탁액 중 아미노산 엔티티의 분산을 증가시키는 증가하는 농도의 수화제 레시틴(알콜렉 40P)의 능력을 또한 연구하였다. 시험된 농도는 20 ㎎ 내지 100 mg 범위로 20 ㎎ 간격이었다(아래의 표 19, 세 번째 열에 기재됨). 수성 현탁액을 적어도 30초 동안 진탕하여 혼합하였다. 도 2c에 도시된 바와 같이, 최초 30초 진탕 직후(상부 왼쪽), 최초 진탕 5분 후(하부 왼쪽), 재현탁 직후(상부 오른쪽), 및 재현탁 후 5분 유지(하부 오른쪽) 시 각각의 수성 현탁액의 사진을 촬영하였다. 20 ㎎ 초과의 수화제 레시틴(알콜렉 40P)의 첨가 시, 예를 들어, 더 작은 발포층 및 보다 신속한 발포층 감소에 의해 나타난 바와 같이, 아미노산 엔티티 분산에서 주지 가능한 개선이 존재하였다(도 2c).
이들 데이터는 20 ㎎ 초과의 다양한 농도의 수화제, 예를 들어, 레시틴(알콜렉 40P)이 0.5 온스/용량만큼 작은 부피로 예시적 건조 블렌딩 제조물(2)의 수성 현탁액 중 아미노산 엔티티의 분산을 개선하였으며 이러한 수성 현탁액에 포함되는 경우 소수성 아미노산 엔티티의 개선된 분산을 허용할 수 있음을 시사한다.
[표 19]
분산 개선을 위해 연구된 수화제 레시틴(알콜렉 40P)을 포함하거나 포함하지 않는 예시적 건조 블렌딩 제조물(2)의 성분
Figure pct00019
실시예 3. 예시적 건조 블렌딩 제조물(3)의 수성 현탁액에서 수화제의 시험
본 실시예는 다양한 수화제를 사용하고, 수화제가 소수성 아미노산의 분산, 예를 들어, 현탁 균일성 및/또는 발포를 개선하는지를 결정하는 예시적 건조 블렌딩 제조물(3)(활성 모이어티를 포함함)을 포함하는 수성 현탁액 중 아미노산 엔티티의 분산 평가를 기재한다. 먼저, 표 20(열 1 및 2)에 기재된 아미노산 엔티티 및 추가 성분을 단회 용량의 건조 블렌딩 제조물(3)을 위해 혼합하였다. 대조군 용량을 수화제를 함유하지 않는 물로 구성하여 수성 현탁액을 생성한 반면, 시험 용량의 건조 블렌딩 제조물은 건조 블렌딩 제조물에 포함된 레시틴(알콜렉 40P) 또는 수성 현탁액을 구성하기 위해 사용된 수중 포함된 폴록사머 331를 가졌다. 수성 현탁액을 30초 동안 꾸준히 진탕하였다. 도 3a에 나타낸 바와 같이, 수성 현탁액이 현탁 균일성에 대한 표준을 달성했는지 및/또는 발포(발포층)가 해소된 정도를 눈으로 시각적으로 결정하기 위해 구성 직후, 구성 후 5분 유지, 재현탁 후 5분 유지, 및 구성 후 1시간 유지 시 현탁액의 사진을 촬영하였다. 수화제 폴록사머 331 또는 레시틴(알콜렉 40P)은, 예를 들어, 이전 실험에 비해 더 작은 발포층 및 보다 신속한 발포층 감소에 의해 나타난 바와 같이, 아미노산 엔티티 분산을 크게 향상시켰다(도 3a).
예시적 건조 블렌딩 제조물(3)과 조합된 수화제로서 60 ㎎의 레시틴 40(알콜렉 40P)의 사용을 건조 블렌딩 제조물의 용량 당 0.5 온스, 2/3 온스, 1 온스, 및 2 온스의 물의 범위의 다양한 현탁액 부피에서 연구하였다. 현탁액의 부피가 증가함에 따라, 수화제인 레시틴을 포함하는 수성 현탁액의 아미노산 엔티티의 분산이 증가하였고, 이는 더 작은 발포층 및 보다 신속한 발포층 감소에 의해 나타난 바와 같이, 구성 직후 그리고 또한 재현탁 후 5분 유지 후 관찰되었다(도 3b).
다음 표 20(열 3 및 4)에 요약된 바와 같이, 적정 실험을 또한 수행하여 예시적 건조 블렌딩 제조물(3)을 포함하는 수성 현탁액에서의 아미노산 분산(예를 들어, 현탁 균일성 및/또는 발포)을 개선하는, 레시틴(알콜렉 40P)(LEC) 또는 폴록사머 331(P331)로부터 선택된 수화제의 최적량을 결정하였다. 현탁의 균일성 및 용해도를 30초 동안 진탕 직후, 5분 동안 유지 후, 재현탁 후 및 재현탁 후 5분 유지 후 조사하였다. 레시틴(알콜렉 40P)(도 3c) 또는 폴록사머 331(P331)(도 3d) 둘 모두 시험된 모든 농도에서, 더 작은 발포층 및 보다 신속한 발포층 감소에 의해 입증된 바와 같이, 수성 현탁액 중 아미노산 엔티티의 분산에 대해 극적인 효과를 가져, 저용량의 각각의 화합물이 충분할 수 있음을 시사하였다.
[표 20]
분산을 개선하기 위해 다양한 농도에서 연구된 상이한 수화제 레시틴(알콜렉 40P)(LEC) 또는 폴록사머 331(P331)를 포함하는 예시적 건조 블렌딩 제조물(3)의 성분
Figure pct00020
본 실시예에서는, 예시적 건조 블렌딩 제조물(3)을 증가하는 농도의, 리포이드 S20으로도 알려진, 수화제인 레시틴(리포이드 20S)과 함께 연구하였다. 아미노산 엔티티 및 수화제를 표 21에 기재된 바와 같이 조합하여 단회 용량의 조성물을 형성한 후, 1 온스의 물에 첨가하여 수성 현탁액을 생성하였다. 수성 현탁액을 적어도 30초 동안 꾸준히 진탕하였다. 수성 현탁액이 현탁 균일성에 대한 표준을 달성했는지 및/또는 발포(발포층)이 해소 정도를 눈으로 시각적으로 결정하기 위해, 30초 동안 진탕 후(상부 왼쪽), 최초 진탕 후 5분 유지(하부 왼쪽), 재현탁 직후(상부 오른쪽) 및 재현탁 후 5분 유지(하부 오른쪽) 시 수성 현탁액의 사진을 촬영하였다. 도 3e에 도시된 바와 같이, 60 ㎎의 레시틴(리포이드 20S)은, 예를 들어, 더 작은 발포층 및 보다 신속한 발포층 감소에 의해 나타난 바와 같이, 예시적 건조 블렌딩 제조물(3)의 아미노산의 분산을 개선하기 위해 충분하였다.
이들 데이터는 다양한 농도의 수화제, 예를 들어, 레시틴(알콜렉 40P), 폴록사머 331(P331), 또는 레시틴(리포이드 20S)이 예시적 건조 블렌딩 제조물(3)의 수성 현탁액 중 아미노산 엔티티의 분산을 개선하며, 이는 이러한 수성 현탁액에 포함되는 경우 소수성 아미노산 엔티티의 개선된 분산을 허용할 수 있음을 시사한다.
[표 21]
분산을 개선하기 위해 연구된 증가하는 양의 수화제 레시틴(리포이드 20S)을 포함하는 예시적 건조 블렌딩 제조물(3)의 성분
Figure pct00021
실시예 4. 활성 모이어티 및 수화제를 포함하는 예시적 건조 블렌딩 제조물을 포함하는 수성 현탁액 중 아미노산의 분산 측정
본 실시예는 수화제의 첨가가 수화제를 포함하지 않는 대조군 현탁액에 비해 소수성 아미노산 엔티티의 향상된 분산을 야기하는지를 결정하기 위해 수화제를 포함하거나 포함하지 않는 수성 현탁액에서 다양한 예시적 건조 블렌딩 제조물의 아미노산 분산을 측정하는 방법을 기재한다. 이는 아미노산 엔티티 및 임의의 다른 추가 성분(대조군 용량에서는 수화제 없음)을 포함하고, 시험 건조 블렌딩 제조물에서 레시틴(예를 들어, 알콜렉 40P 또는 리포이드 20S)을 포함하거나, 예를 들어, 건조 블렌딩 제조물을 구성하기 위해 사용되는 수중 폴록사머(예를 들어, 폴록사머 331)를 포함하는 건조 블렌딩 제조물을 제공하고, 수성 현탁액을 형성하기 위해 수중 건조 블렌딩 제조물을 구성하여 수행된다. 혼합 전에, 작은 샘플을 현탁액으로부터 단리한다. 하나 이상의(예를 들어, 적어도 6개 이상의) 샘플(예를 들어, 현탁액 내의 하나 이상의 상이한 영역으로부터 취해짐)을 현탁액을 혼합하기 위해 수행된 용액의 30초 진탕 후 시간 간격마다 취한다. 이들 시간 간격은 하기 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 최초 진탕 후, 진탕 후 5분 유지, 재현탁 후 5분 유지, 및 진탕 및 재현탁 후 1시간 유지. 샘플을 OPA를 포함하거나 포함하지 않고 LCMS 또는 HPLC에 의해 시험하여 이들 시점에서 및/또는 현탁액 영역에서 현탁액 중 아미노산의 농도를 결정한다. 예시적 제조물의 아미노산 엔티티가 수성 현탁액에서 성공적으로 및 균일하게 분산되었는지 그리고 이것이 수화제를 포함하지 않는 대조군 현탁액에 비해 수화제를 포함하는 현탁액에서 향상되는지를 결정하기 위해, 값을 하기 중 하나 또는 둘 모두와 비교한다: i) 현탁액의 혼합 전 취해진 샘플로부터의 값 또는 ii) 현탁액의 상이한 영역으로부터 취해진 샘플로부터의 값.
실시예 5. N-아세틸시스테인(NAC) 및 실리콘 디옥사이드(SiO 2 )의 블렌딩
본 실시예는 N-아세틸시스테인(NAC) 입자를 실리콘 디옥사이드(SiO2)와 접촉시켜 NAC 및 SiO2를 포함하는 혼합물(예를 들어, 사전-처리된 NAC)을 형성하는 것을 기재한다. 총 질량의 93.5%의 NAC(Spectrum, AC126) 및 총 질량의 6.5%의 SiO2(에어로실 300 Pharma, Evonik)를 유리 단지에서 조합하였다. 도 4a에 나타낸 바와 같이, 혼합 전에 혼합물의 사진을 촬영하였다. 이어서 30초, 5분, 및 10분 동안 진탕 후 사진을 촬영하며, 내용물로 블렌딩 조건, 예를 들어, 진탕을 거쳐 단지를 혼합하였다(도 4a). 10분 진탕 후 혼합물의 시각적 현미경측정으로 SiO2가 NAC 입자를 코팅하는 것으로 나타남을 확인하였다(도 4b).
실시예 6. 아미노산(예를 들어, SiO 2 를 포함하거나 포함하지 않는 활성 모이어티)을 포함하는 예시적 조성물의 안정성
본 실시예는 SiO2로 NAC의 사전-처리를 포함하거나 포함하지 않는(실시예 5에서와 같이), NAC 및 아세틸 수신체를 포함하는 아미노산 엔티티(예를 들어, 활성 모이어티)를 포함하는 예시적 조성물의 경시적인 물리적 및 화학적 안정성을 기재한다. 예시적 아미노산 제조물은 하기를 포함하였다: 아르기닌 아미노산 엔티티(L-아르기닌 HCL(ARG-HCl)), 시트룰린 아미노산 엔티티(L-시트룰린(CIT)), 글루타민 아미노산 엔티티(L-글루타민(GLN)), 히스티딘 아미노산 엔티티(L-히스티딘(HIS)), 류신 아미노산 엔티티(L-류신(Leu)), 리신 아미노산 엔티티(L-리신 HCl(LYS-HCl)), 세린 아미노산 엔티티(L-세린(SER)), 발린 아미노산 엔티티(L-발린(Val)), NAC 아미노산 엔티티(NAC), 및 카르니틴 아미노산 엔티티(레보카르니틴(CAR)). 모든 성분을 V-블렌더에서 함께 블렌딩한 후 손으로 패키징하고 포일 팩 내로 밀봉하였다. SiO2가 조성물에 포함된 경우, 분말의 NAC 성분을 먼저 SiO2와 혼합한 후 예시적 조성물의 추가 아미노산을 첨가하였다. 이어서 패키지를 아래의 표 22 및 표 23에 요약된 바와 같이, 1개월 동안 상이한 온도 및 상대 습도에서 보관하였다. LCMS, 및 o-프탈알데하이드(HPLC-OPA)를 포함하는 및 포함하지 않는 HPLC를 사용하여, 예시적 아미노산 제조물의 아미노산 수준을 시간 0 및 보관 1개월 후에 결정하였다. 시간 및 온도에 걸친 안정성의 척도로서, 각각의 아미노산 엔티티의 최초 양의 퍼센트를 계산하였다. 보관 후 90% 내지 110%의 백분율이 허용 기준으로 고려되었다. LCMS를 또한 사용하여 경시적인 아세틸-L-카르니틴(ALCAR) 및 시스테인 생성을 측정하였다. 이들 검정 결과를 아세틸-L-카르니틴의 경우 L-Car의 %중량(w)/중량(w) 및 시스테인의 경우 NAC의 %w/w로 보고한다. 이들 값을 표 23 및 표 24에서 SiO2를 포함하는 예시적 아미노산 제조물 및 표 23 및 표 25에서 SiO2를 함유하지 않는 것들에 대해 요약한다. SiO2 처리된 NAC를 포함하는 제조물 중 NAC의 수준은 보관 1개월 후 처리되지 않은 NAC를 포함하는 제조물에서의 수준보다 높다. 결과는 SiO2가 NAC를 안정화하고, 예를 들어 NAC의 탈아세틸화 감소에 의해, 분해를 감소시킴을 제시하였다. 추가적으로, SiO2의 첨가로부터 제조물에 포함된 다른 아미노산 성분의 안정성에 대한 부정적 영향은 검출되지 않았다.
[표 22]
SiO 2 를 갖고 아미노산(예를 들어, 활성 모이어티)을 포함하는 예시적 제조물의 안정성
Figure pct00022
[표 23]
SiO 2 없이 아미노산(예를 들어, 활성 모이어티)을 포함하는 예시적 제조물의 안정성
Figure pct00023
[표 24]
1개월 보관 후 다양한 보관 조건에서 NAC 및 CAR HPLC 및 LCMS 값에 의해 측정되는, SiO 2 를 갖고 아미노산(예를 들어, 활성 모이어티)을 포함하는 예시적 제조물의 안정성
Figure pct00024
[표 25]
1개월 보관 후 다양한 보관 조건에서 NAC 및 CAR HPLC 및 LCMS 값에 의해 측정되는, SiO 2 없이 아미노산(예를 들어, 활성 모이어티)을 포함하는 예시적 제조물의 안정성
Figure pct00025
본 발명은 특히 바람직한 구현예 및 다양한 대안적인 구현예를 참조하여 도시되고 기재되었지만, 당업자는 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 형태 및 세부사항의 다양한 변경이 이루어질 수 있음을 이해할 것이다.
본 명세서의 본문 내에 인용된 모든 참고문헌, 발행된 특허 및 특허 출원은 모든 목적을 위해 그 전문이 본 명세서에 참조로 포함된다.

Claims (60)

  1. 하기 단계를 포함하는, 수성 현탁액을 제작, 제조, 또는 제형화하는 방법:
    적어도 하나의 소수성 아미노산 엔티티, 및 수화제를 포함하는 건조 블렌딩 제조물을 제공하는 단계; 및
    건조 블렌딩 제조물, 수화제, 및 물을 조합하여 현탁 균일성에 대한 표준을 달성하는 수성 현탁액을 형성하는 단계로서,
    수성 현탁액은 8 온스, 7 온스, 6 온스, 5 온스, 4 온스, 3 온스, 2 온스, 1 온스, 또는 0.5 온스 이하의 부피, 및 하기:
    i) 적어도 0.7 g/온스, 0.8 g/온스, 0.9 g/온스, 1 g/온스, 1.1 g/온스, 1.2 g/온스, 1.3 g/온스, 1.4 g/온스, 1.5 g/온스, 1.6 g/온스, 1.7 g/온스, 1.8 g/온스, 1.9 g/온스, 2 g/온스, 2.1 g/온스, 2.2 g/온스, 2.3 g/온스, 2.4 g/온스, 2.5 g/온스, 2.6 g/온스, 2.7 g/온스, 2.8 g/온스, 2.9 g/온스, 3 g/온스, 3.5 g/온스, 4 g/온스, 4.5 g/온스, 5 g/온스, 5.5 g/온스, 6 g/온스, 6.5 g/온스, 7 g/온스, 7.5 g/온스, 8 g/온스, 8.5 g/온스, 9 g/온스, 9.5 g/온스, 10 g/온스, 10.5 g/온스, 11 g/온스, 11.5 g/온스, 12 g/온스, 12.5 g/온스, 13 g/온스, 13.5 g/온스, 14 g/온스, 14.5 g/온스, 또는 15 g/온스의 전체 아미노산 농도; 또는
    ii) 적어도 0.05 g/온스, 0.06 g/온스, 0.07 g/온스, 0.08 g/온스, 0.09 g/온스, 0.1 g/온스, 0.2 g/온스, 0.3 g/온스, 0.4 g/온스, 0.5 g/온스, 0.6 g/온스, 0.7 g/온스, 0.8 g/온스, 0.9 g/온스, 1 g/온스, 1.1 g/온스, 1.2 g/온스, 1.3 g/온스, 1.4 g/온스, 1.5 g/온스, 1.6 g/온스, 1.7 g/온스, 1.8 g/온스, 1.9 g/온스, 2 g/온스, 2.2 g/온스, 2.4 g/온스, 2.6 g/온스, 2.8 g/온스, 3 g/온스, 3.2 g/온스, 3.4 g/온스, 3.6 g/온스, 3.8 g/온스, 4 g/온스, 4.2 g/온스, 4.4 g/온스, 4.6 g/온스, 4.8 g/온스, 또는 5 g/온스의 소수성 아미노산 농도
    중 하나 또는 둘 모두를 가지며, 그리고/또는
    수화제는 8 내지 9 또는 2 내지 3의 HLB 값을 가짐으로써, 수성 현탁액을 제작하거나, 제조하거나, 제형화하는, 단계.
  2. 수성 현탁액으로서,
    적어도 하나의 소수성 아미노산 엔티티를 포함하는, 다수의 아미노산 엔티티;
    수화제; 및
    물
    을 포함하며, 하기 중 하나 또는 둘 모두의, 현탁 균일성에 대한 표준을 달성하는, 수성 현탁액:
    a) 수성 현탁액은 8 온스, 7 온스, 6 온스, 5 온스, 4 온스, 3 온스, 2 온스, 1 온스, 또는 0.5 온스 이하의 부피, 및 하기:
    i) 적어도 0.7 g/온스, 0.8 g/온스, 0.9 g/온스, 1 g/온스, 1.1 g/온스, 1.2 g/온스, 1.3 g/온스, 1.4 g/온스, 1.5 g/온스, 1.6 g/온스, 1.7 g/온스, 1.8 g/온스, 1.9 g/온스, 2 g/온스, 2.1 g/온스, 2.2 g/온스, 2.3 g/온스, 2.4 g/온스, 2.5 g/온스, 2.6 g/온스, 2.7 g/온스, 2.8 g/온스, 2.9 g/온스, 3 g/온스, 3.5 g/온스, 4 g/온스, 4.5 g/온스, 5 g/온스, 5.5 g/온스, 6 g/온스, 6.5 g/온스, 7 g/온스, 7.5 g/온스, 8 g/온스, 8.5 g/온스, 9 g/온스, 9.5 g/온스, 10 g/온스, 10.5 g/온스, 11 g/온스, 11.5 g/온스, 12 g/온스, 12.5 g/온스, 13 g/온스, 13.5 g/온스, 14 g/온스, 14.5 g/온스, 또는 15 g/온스의 전체 아미노산 농도; 또는
    ii) 적어도 0.05 g/온스, 0.06 g/온스, 0.07 g/온스, 0.08 g/온스, 0.09 g/온스, 0.1 g/온스, 0.2 g/온스, 0.3 g/온스, 0.4 g/온스, 0.5 g/온스, 0.6 g/온스, 0.7 g/온스, 0.8 g/온스, 0.9 g/온스, 1 g/온스, 1.1 g/온스, 1.2 g/온스, 1.3 g/온스, 1.4 g/온스, 1.5 g/온스, 1.6 g/온스, 1.7 g/온스, 1.8 g/온스, 1.9 g/온스, 2 g/온스, 2.2 g/온스, 2.4 g/온스, 2.6 g/온스, 2.8 g/온스, 3 g/온스, 3.2 g/온스, 3.4 g/온스, 3.6 g/온스, 3.8 g/온스, 4 g/온스, 4.2 g/온스, 4.4 g/온스, 4.6 g/온스, 4.8 g/온스, 또는 5 g/온스의 소수성 아미노산 농도
    중 하나 또는 둘 모두를 갖거나,
    b) 수화제는 8 내지 9 또는 2 내지 3의 HLB 값을 가짐.
  3. 하기 단계를 포함하는, 개선된 소수성 아미노산 분산을 갖는 건조 블렌딩 제조물을 제조하는 방법:
    적어도 하나의 소수성 아미노산 엔티티 및 수화제를 포함하는 건조 블렌딩 제조물을 제공하는 단계로서,
    건조 블렌딩 제조물이 물과 조합되어 수성 현탁액을 형성하는 경우, 수성 현탁액은 현탁 균일성에 대한 표준을 달성하며,
    a) 수성 현탁액은 8 온스, 7 온스, 6 온스, 5 온스, 4 온스, 3 온스, 2 온스, 1 온스, 또는 0.5 온스 이하의 부피, 및 하기:
    i) 적어도 0.7 g/온스, 0.8 g/온스, 0.9 g/온스, 1 g/온스, 1.1 g/온스, 1.2 g/온스, 1.3 g/온스, 1.4 g/온스, 1.5 g/온스, 1.6 g/온스, 1.7 g/온스, 1.8 g/온스, 1.9 g/온스, 2 g/온스, 2.1 g/온스, 2.2 g/온스, 2.3 g/온스, 2.4 g/온스, 2.5 g/온스, 2.6 g/온스, 2.7 g/온스, 2.8 g/온스, 2.9 g/온스, 3 g/온스, 3.5 g/온스, 4 g/온스, 4.5 g/온스, 5 g/온스, 5.5 g/온스, 6 g/온스, 6.5 g/온스, 7 g/온스, 7.5 g/온스, 8 g/온스, 8.5 g/온스, 9 g/온스, 9.5 g/온스, 10 g/온스, 10.5 g/온스, 11 g/온스, 11.5 g/온스, 12 g/온스, 12.5 g/온스, 13 g/온스, 13.5 g/온스, 14 g/온스, 14.5 g/온스, 또는 15 g/온스의 전체 아미노산 농도; 또는
    ii) 적어도 0.05 g/온스, 0.06 g/온스, 0.07 g/온스, 0.08 g/온스, 0.09 g/온스, 0.1 g/온스, 0.2 g/온스, 0.3 g/온스, 0.4 g/온스, 0.5 g/온스, 0.6 g/온스, 0.7 g/온스, 0.8 g/온스, 0.9 g/온스, 1 g/온스, 1.1 g/온스, 1.2 g/온스, 1.3 g/온스, 1.4 g/온스, 1.5 g/온스, 1.6 g/온스, 1.7 g/온스, 1.8 g/온스, 1.9 g/온스, 2 g/온스, 2.2 g/온스, 2.4 g/온스, 2.6 g/온스, 2.8 g/온스, 3 g/온스, 3.2 g/온스, 3.4 g/온스, 3.6 g/온스, 3.8 g/온스, 4 g/온스, 4.2 g/온스, 4.4 g/온스, 4.6 g/온스, 4.8 g/온스, 또는 5 g/온스의 소수성 아미노산 농도
    중 하나 또는 둘 모두를 갖거나,
    b) 수화제는 8 내지 9 또는 2 내지 3의 HLB 값을 가지거나 또는, a), b) 둘 다에 의해, 개선된 소수성 아미노산 분산을 갖는 건조 블렌딩 제조물을 제조하는, 단계.
  4. 건조 블렌딩 제조물로서,
    적어도 하나의 소수성 아미노산 엔티티를 포함하는, 다수의 아미노산 엔티티; 및
    8 내지 9 또는 2 내지 3의 HLB 값을 갖는 수화제
    를 포함하며, 건조 블렌딩 제조물이 물과 조합되어 8 온스, 7 온스, 6 온스, 5 온스, 4 온스, 3 온스, 2 온스, 1 온스, 또는 0.5 온스 이하의 부피를 갖는 수성 현탁액을 형성하고, 하기:
    i) 적어도 0.7 g/온스, 0.8 g/온스, 0.9 g/온스, 1 g/온스, 1.1 g/온스, 1.2 g/온스, 1.3 g/온스, 1.4 g/온스, 1.5 g/온스, 1.6 g/온스, 1.7 g/온스, 1.8 g/온스, 1.9 g/온스, 2 g/온스, 2.1 g/온스, 2.2 g/온스, 2.3 g/온스, 2.4 g/온스, 2.5 g/온스, 2.6 g/온스, 2.7 g/온스, 2.8 g/온스, 2.9 g/온스, 3 g/온스, 3.5 g/온스, 4 g/온스, 4.5 g/온스, 5 g/온스, 5.5 g/온스, 6 g/온스, 6.5 g/온스, 7 g/온스, 7.5 g/온스, 8 g/온스, 8.5 g/온스, 9 g/온스, 9.5 g/온스, 10 g/온스, 10.5 g/온스, 11 g/온스, 11.5 g/온스, 12 g/온스, 12.5 g/온스, 13 g/온스, 13.5 g/온스, 14 g/온스, 14.5 g/온스, 또는 15 g/온스의 전체 아미노산 농도; 또는
    ii) 적어도 0.05 g/온스, 0.06 g/온스, 0.07 g/온스, 0.08 g/온스, 0.09 g/온스, 0.1 g/온스, 0.2 g/온스, 0.3 g/온스, 0.4 g/온스, 0.5 g/온스, 0.6 g/온스, 0.7 g/온스, 0.8 g/온스, 0.9 g/온스, 1 g/온스, 1.1 g/온스, 1.2 g/온스, 1.3 g/온스, 1.4 g/온스, 1.5 g/온스, 1.6 g/온스, 1.7 g/온스, 1.8 g/온스, 1.9 g/온스, 2 g/온스, 2.2 g/온스, 2.4 g/온스, 2.6 g/온스, 2.8 g/온스, 3 g/온스, 3.2 g/온스, 3.4 g/온스, 3.6 g/온스, 3.8 g/온스, 4 g/온스, 4.2 g/온스, 4.4 g/온스, 4.6 g/온스, 4.8 g/온스, 또는 5 g/온스의 소수성 아미노산 농도,
    중 하나 또는 둘 모두이며, 수성 현탁액은 현탁 균일성에 대한 표준을 달성하는, 건조 블렌딩 제조물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 수화제가 8, 9, 2, 또는 3의 HLB 값을 갖는, 방법, 수성 현탁액, 또는 건조 블렌딩 제조물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 수화제가 레시틴 또는 폴록사머로부터 선택되는, 방법, 수성 현탁액, 또는 건조 블렌딩 제조물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 수화제가 하기로부터 선택되는, 방법, 수성 현탁액, 또는 건조 블렌딩 제조물:
    i) 레시틴 40P 또는 실질적으로 동등한 레시틴,
    ii) 리포이드 20S 또는 실질적으로 동등한 레시틴, 또는
    iii) 폴록사머 P331 또는 실질적으로 동등한 폴록사머.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 수화제가 하기 중 1개, 2개 또는 모두를 포함하는 레시틴인, 방법, 아미노산 혼합물, 또는 건조 블렌딩 제조물:
    a) 적어도 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 또는 45%의 포스파티딜콜린(PC)(및 선택적으로 50%, 45%, 또는 40% 미만의 포스파티딜콜린(PC));
    b) 적어도 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 또는 45%의 포스파티딜이노시톨(및 선택적으로 50%, 40%, 30%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 또는 15% 미만의 포스파티딜이노시톨); 및
    c) 적어도 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 또는 45%의 포스파티딜에탄올아민(및 선택적으로 50%, 45%, 또는 40% 미만의 포스파티딜에탄올아민).
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 수화제가 적어도 약 20% 내지 40%의 양친매성 인지질(예를 들어, 포스파티딜콜린(PC))을 포함하는 레시틴인, 방법, 아미노산 혼합물, 또는 건조 블렌딩 제조물.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 수화제가 하기를 갖는 폴록사머인, 방법, 아미노산 혼합물, 또는 건조 블렌딩 제조물:
    a) 적어도 2500 g/mol, 2600 g/mol, 2700 g/mol, 2800 g/mol, 2900 g/mol, 3000 g/mol, 3100 g/mol, 3200 g/mol, 또는 3300 g/mol(및 선택적으로 4000 g/mol, 3900 g/mol, 3800 g/mol, 3700 g/mol, 3600 g/mol, 3500 g/mol, 3400 g/mol, 또는 3300 g/mol 이하)의 폴리옥시프로필렌 코어 분자 질량, 및/또는
    b) 적어도 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 또는 10%(및 선택적으로, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 또는 10% 이하)의 백분율의 폴리옥시에틸렌 함량.
  11. 제1항 내지 제7항 또는 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 수화제가 폴록사머이며 약 3300 g/mol(예를 들어, 3300 g/mol)의 폴리옥시프로필렌 코어 분자 질량 및 약 10%(예를 들어, 10%)의 백분율의 폴리옥시에틸렌 함량을 갖는, 방법, 아미노산 혼합물, 또는 건조 블렌딩 제조물.
  12. 제1항 내지 제7항, 제10항, 또는 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 수화제가 P331 폴록사머 또는 이와 실질적으로 동등한 폴록사머인, 방법, 아미노산 혼합물, 또는 건조 블렌딩 제조물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 건조 블렌딩 제조물이 수화제를 포함하는, 방법, 수성 현탁액, 또는 건조 블렌딩 제조물.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 건조 블렌딩 제조물이 (예를 들어, 조합 단계 동안 또는 이후까지) 수화제를 포함하지 않는, 방법, 수성 현탁액, 또는 건조 블렌딩 제조물.
  15. 제1항 내지 제12항 또는 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 수화제가 수성 현탁액을 형성하기 위해 사용되는 수중에 제공되는, 방법, 수성 현탁액, 또는 건조 블렌딩 제조물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 수성 현탁액 및/또는 건조 블렌딩 제조물이 수화제에 부가하여 하나 이상의 부형제를 포함하는, 방법, 수성 현탁액, 또는 건조 블렌딩 제조물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 수성 현탁액 및/또는 건조 블렌딩 제조물이 임의의 추가적인 수화제를 포함하지 않는, 방법, 수성 현탁액, 또는 건조 블렌딩 제조물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 수성 현탁액이 용량 당 또는 투약 기간 당 약 6 온스, 4 온스, 2 온스, 1 온스, 0.5 온스, 0.33 온스, 0.33 온스 내지 0.5 온스, 0.5 온스 내지 1 온스, 1 온스 내지 2 온스, 2 온스 내지 4 온스, 또는 4 온스 내지 6 온스의 부피를 갖는, 방법, 수성 현탁액, 또는 건조 블렌딩 제조물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 수화제, 예를 들어, 레시틴 또는 폴록사머가 건조 혼합물의 0.5%(w/w) 내지 4%(w/w) 또는 수성 현탁액의 0.1%(w/w) 내지 1.5%(w/w)인, 방법, 수성 현탁액, 또는 건조 블렌딩 제조물.
  20. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 수화제, 예를 들어, 레시틴이 다수의 아미노산 엔티티, 수화제, 및 임의의 다른 부형제의 조합의 건조 중량의 5%(w/w), 4%(w/w), 3%(w/w), 2%(w/w), 1.9%(w/w), 1.8%(w/w), 1.7%(w/w), 1.6%(w/w), 1.5%(w/w), 1.4%(w/w), 1.3%(w/w), 1.2%(w/w), 또는 1.1%(w/w) 이하(및 선택적으로 적어도 0.5%, 0.55%, 0.6%, 0.65%, 0.7%, 0.75%, 0.8%, 0.85%, 0.9%, 0.95%, 1%, 또는 1.05%)인, 방법, 수성 현탁액, 또는 건조 블렌딩 제조물.
  21. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 수화제, 예를 들어, 레시틴이 다수의 아미노산 엔티티, 수화제, 및 임의의 다른 부형제의 조합의 건조 중량의 약 0.5%(w/w) 내지 1.5%(w/w)인, 방법, 수성 현탁액, 또는 건조 블렌딩 제조물.
  22. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 수화제, 예를 들어, 폴록사머가 다수의 아미노산 엔티티, 수화제, 및 임의의 다른 부형제의 조합의 건조 중량의 적어도 0.5%(w/w), 0.55%(w/w), 0.6%(w/w), 0.65%(w/w), 0.7%(w/w), 0.75%(w/w), 0.8%(w/w), 0.85%(w/w), 0.9%(w/w), 0.95%(w/w), 1%(w/w), 1.05%(w/w), 1.1%(w/w), 1.15%(w/w), 1.2%(w/w), 1.25%(w/w), 1.3%(w/w), 1.35%(w/w), 1.4%(w/w), 1.45%(w/w), 1.5%(w/w), 1.55%(w/w), 1.6%(w/w), 1.65%(w/w), 1.7%(w/w), 1.75%(w/w), 1.8%(w/w), 1.85%(w/w), 1.9%(w/w), 1.95%(w/w), 2%(w/w), 2.05%(w/w), 2.1%(w/w), 2.15%(w/w), 2.2%(w/w), 2.25%(w/w), 2.3%(w/w), 2.35%(w/w), 2.4%(w/w), 또는 2.5%(w/w)(및 선택적으로 5%(w/w), 4%(w/w), 3%(w/w), 2%(w/w), 1.9%(w/w), 1.8%(w/w), 1.7%(w/w), 1.6%(w/w), 1.5%(w/w), 1.4%(w/w), 1.3%(w/w), 1.2%(w/w), 1.1%(w/w), 1%(w/w), 0.9%(w/w), 0.8%(w/w), 0.7%(w/w), 0.6%(w/w), 또는 0.5%(w/w) 이하)인, 방법, 수성 현탁액, 또는 건조 블렌딩 제조물.
  23. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 수화제, 예를 들어, 폴록사머가 다수의 아미노산 엔티티, 수화제, 및 임의의 다른 부형제의 조합의 건조 중량의 5%(w/w), 4%(w/w), 3%(w/w), 2%(w/w), 1.9%(w/w), 1.8%(w/w), 1.7%(w/w), 1.6%(w/w), 1.5%(w/w), 1.4%(w/w), 1.3%(w/w), 1.2%(w/w), 1.1%(w/w), 1%(w/w), 0.9%(w/w), 0.8%(w/w), 0.7%(w/w), 0.6%(w/w), 또는 0.5%(w/w) 이하(및 선택적으로 적어도 0.5%(w/w), 0.55%(w/w), 0.6%(w/w), 0.65%(w/w), 0.7%(w/w), 0.75%(w/w), 0.8%(w/w), 0.85%(w/w), 0.9%(w/w), 0.95%(w/w), 1%(w/w), 1.05%(w/w), 1.1%(w/w), 1.15%(w/w), 1.2%(w/w), 1.25%(w/w), 1.3%(w/w), 1.35%(w/w), 1.4%(w/w), 1.45%(w/w), 1.5%(w/w), 1.55%(w/w), 1.6%(w/w), 1.65%(w/w), 1.7%(w/w), 1.75%(w/w), 1.8%(w/w), 1.85%(w/w), 1.9%(w/w), 1.95%(w/w), 2%(w/w), 2.05%(w/w), 2.1%(w/w), 2.15%(w/w), 2.2%(w/w), 2.25%(w/w), 2.3%(w/w), 2.35%(w/w), 2.4%(w/w), 또는 2.5%(w/w))인, 방법, 수성 현탁액, 또는 건조 블렌딩 제조물.
  24. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 수화제, 예를 들어, 폴록사머가 다수의 아미노산 엔티티, 수화제, 및 임의의 다른 부형제의 조합의 건조 중량의 약 0.5%(w/w) 내지 2.25%(w/w)인, 방법, 수성 현탁액, 또는 건조 블렌딩 제조물.
  25. 제1항 또는 제3항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 조합하는 단계는 건조 블렌딩 제조물, 수화제, 및 물을 (예를 들어, 용기, 예를 들어, 단지에서) 진탕 또는 도립하는 것을 포함하는, 방법.
  26. 제25항에 있어서, 건조 블렌딩 제조물, 수화제, 및 물의 진탕 또는 도립이 적어도 10초, 20초, 30초, 40초, 50초, 또는 60초, 또는 1분, 2분, 3분, 4분, 5분, 6분, 7분, 8분, 9분, 10분, 15분, 20분, 25분, 30분, 35분, 40분, 45분, 50분, 55분, 또는 60분(및 선택적으로, 120분, 100분, 80분, 60분, 40분, 30분, 또는 15분, 또는 60초, 50초, 40초, 또는 30초 이하)의 지속시간 동안 이루어지는, 방법.
  27. 제25항에 있어서, 건조 블렌딩 제조물, 수화제, 및 물의 진탕 또는 도립이, 예를 들어, 시각적 조사에 의해, 수성 현탁액이 균일하게 나타날 때까지 계속되는, 방법.
  28. 제25항에 있어서, 건조 블렌딩 제조물, 수화제, 및 물의 진탕 또는 도립은 수성 현탁액이 현탁 균일성에 대한 표준을 달성할 때까지 계속되는, 방법.
  29. 제1항 또는 제3항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 조합하는 단계는 수성 현탁액의 상부에 발포층을 생성하는, 방법.
  30. 제29항에 있어서, 조합하는 단계는, 예를 들어, 진탕 또는 도립 또는 수성 현탁액으로 블렌딩 조건을 거친 후, (예를 들어, 발포층 크기를 감소시키기 위해) 수성 현탁액을 유지하는 것을 포함하는, 방법.
  31. 제30항에 있어서, 수성 현탁액의 유지는 발포층이 수성 현탁액의 최종 사용자에 의한 하류 가공 또는 사용(예를 들어, 흡입)을 방해하지 않도록 발포층의 크기를 감소시키는, 방법.
  32. 제30항에 있어서, 수성 현탁액의 유지가 20분, 19분, 18분, 17분, 16분, 15분, 14분, 13분, 12분, 11분, 10분, 9분, 8분, 7분, 6분, 5분, 4분, 또는 3분 미만, 예를 들어, 10분 또는 5분 미만(및 선택적으로 적어도 10초, 20초, 30초, 40초, 50초, 또는 60초, 또는 적어도 1분, 2분, 3분, 4분, 또는 5분)의 지속시간 동안 이루어지는, 방법.
  33. 제30항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 유지는 수성 현탁액이 현탁 균일성에 대한 표준을 달성할 때까지 계속되는, 방법.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 현탁 균일성에 대한 표준이 샘플링 지점에서 수성 현탁액에 존재하는 아미노산 엔티티(예를 들어, 소수성 아미노산 엔티티)의 양과 소정의 양 미만, 예를 들어, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 또는 1% 미만만큼 상이한 아미노산 엔티티(예를 들어, 소수성 아미노산 엔티티)의 양(예를 들어 총 아미노산 엔티티의 중량% 또는 총 혼합물의 중량%)을 포함하는, 방법, 수성 현탁액, 또는 건조 블렌딩 제조물.
  35. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 현탁 균일성에 대한 표준이 샘플링 지점에서 제2 샘플링 지점에 존재하는 아미노산 엔티티(예를 들어, 소수성 아미노산 엔티티)의 양과 소정의 양 미만, 예를 들어, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 또는 1% 미만만큼 상이한 아미노산 엔티티(예를 들어, 소수성 아미노산 엔티티)의 양(예를 들어 총 아미노산 엔티티의 중량% 또는 총 혼합물의 중량%)을 포함하는, 방법, 수성 현탁액, 또는 건조 블렌딩 제조물.
  36. 제1항, 제3항 또는 제5항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 샘플링 지점에서 아미노산 엔티티(예를 들어, 소수성 아미노산 엔티티)의 양에 대한 값(예를 들어 총 아미노산 엔티티의 중량% 또는 총 혼합물의 중량%)을 획득하는 단계를 포함하는 방법.
  37. 제36항에 있어서, 값을 기준 값, 예를 들어 수성 현탁액에 존재하는 아미노산 엔티티(예를 들어, 소수성 아미노산 엔티티)의 양과 비교하는 단계를 포함하는 방법.
  38. 제36항 또는 제37항에 있어서, 값을 획득하는 단계는, HPLC-UV, UPLC-UV, OPA 태그화된 HPLC-UV, Accqtag HPLC-UV, 및/또는 LC/MS를 사용하는 것을 포함하는 방법.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 수성 현탁액의 아미노산(예를 들어, 소수성 아미노산)의 용해 속도가 수화제를 포함하지 않는 유사한 현탁액에 비해 증가되는, 방법, 건조 블렌딩 제조물, 또는 수성 현탁액.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 소수성 아미노산 엔티티가 분기쇄 아미노산(BCAA)인, 방법, 수성 현탁액, 또는 건조 블렌딩 제조물.
  41. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 소수성 아미노산 엔티티가 하기로부터 선택되는, 방법, 수성 현탁액, 또는 건조 블렌딩 제조물:
    류신 아미노산 엔티티;
    발린 아미노산 엔티티;
    이소류신 아미노산 엔티티; 또는
    트립토판 아미노산 엔티티.
  42. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 다수의 아미노산 엔티티가 하기 중 1개, 2개, 3개, 또는 모두를 포함하는, 방법, 수성 현탁액, 또는 건조 블렌딩 제조물:
    류신 아미노산 엔티티;
    발린 아미노산 엔티티;
    이소류신 아미노산 엔티티; 또는
    트립토판 아미노산 엔티티.
  43. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 건조 블렌딩 제조물이 하기:
    a) 류신 아미노산 엔티티,
    b) 아르기닌 아미노산 엔티티,
    c) 글루타민 아미노산 엔티티,
    d) 시트룰린 아미노산 엔티티,
    e) 세린 아미노산 엔티티,
    f) 발린 아미노산 엔티티,
    g) 히스티딘 아미노산 엔티티,
    h) 리신 아미노산 엔티티,
    i) N-아세틸시스테인(NAC) 아미노산 엔티티, 및
    j) 카르니틴 아미노산 엔티티
    를 포함하며, 수화제는 레시틴, 예를 들어, 8 내지 9의 HLB 값을 갖는 레시틴 및/또는 20% 내지 40%의 양친매성 인지질(예를 들어, 포스파티딜콜린), 예를 들어, 알콜렉 40P 또는 실질적으로 동등한 레시틴인, 방법, 수성 현탁액, 또는 건조 블렌딩 제조물.
  44. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 건조 블렌딩 제조물이 하기:
    a) 류신 아미노산 엔티티,
    b) 이소류신 아미노산 엔티티,
    c) 발린 아미노산 엔티티,
    d) 아르기닌 아미노산 엔티티;
    e) 글루타민 아미노산 엔티티; 및
    f) N-아세틸시스테인(NAC) 엔티티
    를 포함하며, 수화제는 레시틴, 예를 들어, 8 내지 9의 HLB 값을 갖는 레시틴 및/또는 20% 내지 40%의 양친매성 인지질(예를 들어, 포스파티딜콜린), 예를 들어, 알콜렉 40P 또는 실질적으로 동등한 레시틴인, 방법, 수성 현탁액, 또는 건조 블렌딩 제조물.
  45. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 건조 블렌딩 제조물이 하기:
    a) 류신 아미노산 엔티티,
    b) 이소류신 아미노산 엔티티,
    c) 발린 아미노산 엔티티,
    d) 히스티딘 아미노산 엔티티,
    e) 리신 아미노산 엔티티,
    f) 트레오닌 아미노산 엔티티,
    g) 오르니틴 아미노산 엔티티, 및
    아스파테이트 아미노산 엔티티
    를 포함하며, 수화제는 레시틴, 예를 들어, 8 내지 9의 HLB 값을 갖는 레시틴 및/또는 20% 내지 40%의 양친매성 인지질(예를 들어, 포스파티딜콜린), 예를 들어, 알콜렉 40P 또는 실질적으로 동등한 레시틴인, 방법, 수성 현탁액, 또는 건조 블렌딩 제조물.
  46. 제43항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 건조 블렌드된 조성물이 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 추가로 포함하는, 방법, 수성 현탁액, 또는 건조 블렌딩 제조물.
  47. 제43항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 건조 블렌드된 조성물이 흡착제를 추가로 포함하는, 방법, 수성 현탁액, 또는 건조 블렌딩 제조물.
  48. 예를 들어, 카르니틴(CAR)의 존재 하에, N-아세틸시스테인(NAC)을 안정화하는 방법으로서,
    건조 블렌딩 제조물 중 NAC의 탈아세틸화가 기준 혼합물에서의 탈아세틸화에 비해 감소되도록 하는 조건 하에, NAC 및 CAR을 포함하는 건조 블렌딩 제조물을 형성하는 단계로서,
    건조 블렌딩 제조물은 5%(w/w), 4%(w/w), 3%(w/w), 2%(w/w), 1.9%(w/w), 1.8%(w/w), 1.7%(w/w), 1.6%(w/w), 1.5%(w/w), 1.4%(w/w), 1.3%(w/w), 1.2%(w/w), 1.1%(w/w), 1.0%(w/w), 0.9%(w/w), 0.8%(w/w), 0.7%(w/w), 0.6%(w/w), 0.5%(w/w), 0.4%(w/w), 0.3%(w/w), 0.2%(w/w), 또는 0.1%(w/w) 미만의 물을 포함함으로써 NAC를 안정화하는, 단계를 포함하는, 방법.
  49. N-아세틸시스테인(NAC) 및 카르니틴(CAR)을 포함하는 건조 블렌딩 제조물을 제조하는 방법으로서,
    건조 블렌딩 제조물 중 NAC의 탈아세틸화가 기준 혼합물에서의 탈아세틸화에 비해 감소되도록 하는 조건 하에, NAC 및 CAR을 포함하는 건조 블렌딩 제조물을 형성하는 단계로서,
    건조 블렌딩 제조물은 5%(w/w), 4%(w/w), 3%(w/w), 2%(w/w), 1.9%(w/w), 1.8%(w/w), 1.7%(w/w), 1.6%(w/w), 1.5%(w/w), 1.4%(w/w), 1.3%(w/w), 1.2%(w/w), 1.1%(w/w), 1.0%(w/w), 0.9%(w/w), 0.8%(w/w), 0.7%(w/w), 0.6%(w/w), 0.5%(w/w), 0.4%(w/w), 0.3%(w/w), 0.2%(w/w), 또는 0.1%(w/w) 미만의 물을 포함함으로써, NAC 및 CAR을 포함하는 건조 블렌딩 제조물을 제조하는, 단계를 포함하는, 방법.
  50. 제48항 또는 제49항에 있어서, 조건이 하기 중 하나 이상(예를 들어 모두)을 포함하는, 방법:
    i) 건조 블렌딩 제조물이 흡착제를 포함하며 건조 블렌딩 제조물 중 NAC의 탈아세틸화가 흡착제의 부재 하에 NAC 및 CAR을 포함하는 기준 혼합물에서의 탈아세틸화에 비해 감소되거나;
    ii) 건조 블렌딩 제조물 중 물(예를 들어, 흡착되지 않은 유리수(예를 들어, NAC와 반응할 수 있거나 그 반응을 촉진할 수 있음)) 농도를 2%(w/w), 1.9%(w/w), 1.8%(w/w), 1.7%(w/w), 1.6%(w/w), 1.5%(w/w), 1.4%(w/w), 1.3%(w/w), 1.2%(w/w), 1.1%(w/w), 1%(w/w), 0.9%(w/w), 0.8%(w/w), 0.7%(w/w), 0.6%(w/w), 0.5%(w/w), 0.4%(w/w), 0.3%(w/w), 0.2%(w/w), 또는 0.1%(w/w) 미만으로 유지하거나;
    iii) CAR이 CAR의 유리-염기 형태에 비해 감소된 흡습성을 갖는 형태(예를 들어, 결정 다형체 또는 대안적 염 형태)로 제공되며, 예를 들어, 레보카르니틴, 카르니틴 HCl, 또는 카르니틴 타르트레이트 형태로 제공되거나;
    iv) 건조 블렌딩 제조물이, 예를 들어, 아미노산 엔티티의 유리-염기 형태에 비해, 감소된 흡습성을 갖는 형태(예를 들어, 다형체)의 하나 이상의 다른 성분(예를 들어, 아미노산 엔티티)을 포함함.
  51. 제48항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 건조 블렌딩 제조물이 흡착제를 포함하는, 방법.
  52. 건조 블렌딩 제조물로서,
    N-아세틸시스테인(NAC), 카르니틴(CAR) 및 흡착제(예를 들어, SiO2)를 포함하며,
    건조 블렌딩 제조물은 5%(w/w), 4%(w/w), 3%(w/w), 2%(w/w), 1.9%(w/w), 1.8%(w/w), 1.7%(w/w), 1.6%(w/w), 1.5%(w/w), 1.4%(w/w), 1.3%(w/w), 1.2%(w/w), 1.1%(w/w), 1.0%(w/w), 0.9%(w/w), 0.8%(w/w), 0.7%(w/w), 0.6%(w/w), 0.5%(w/w), 0.4%(w/w), 0.3%(w/w), 0.2%(w/w), 또는 0.1%(w/w) 미만의 물을 포함하고,
    흡착제(예를 들어, SiO2)는 0.05%, 0.075%, 0.1%, 0.125%, 0.15%, 0.175%, 0.2%, 0.225%, 0.25%, 0.275%, 0.3%, 0.325%, 0.35%, 0.4%, 0.425%, 0.45%, 0.475%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1%, 1.5%, 2%, 2.5%, 3%, 3.5%, 4%, 4.5%, 또는 5%, 예를 들어, 적어도 0.3%(및 선택적으로 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1.5%, 1%, 0.9%, 0.8%, 0.7%, 0.6%, 0.575%, 0.55%, 0.525%, 0.5%, 0.475%, 0.45%, 0.425%, 0.4%, 0.375%, 0.35%, 또는 0.325% 미만)의 중량 백분율(w/w)로 존재하는, 건조 블렌딩 제조물.
  53. 건조 블렌딩 제조물로서,
    N-아세틸시스테인(NAC) 및 흡착제(예를 들어, SiO2)를 포함하며,
    건조 블렌딩 제조물은 5%(w/w), 4%(w/w), 3%(w/w), 2%(w/w), 1.9%(w/w), 1.8%(w/w), 1.7%(w/w), 1.6%(w/w), 1.5%(w/w), 1.4%(w/w), 1.3%(w/w), 1.2%(w/w), 1.1%(w/w), 1.0%(w/w), 0.9%(w/w), 0.8%(w/w), 0.7%(w/w), 0.6%(w/w), 0.5%(w/w), 0.4%(w/w), 0.3%(w/w), 0.2%(w/w), 또는 0.1%(w/w) 미만의 물을 포함하고,
    흡착제(예를 들어, SiO2)는 적어도 1%, 1.5%, 2%, 2.5%, 3%, 3.5%, 4%, 4.5%, 5%, 5.5%, 6%, 6.1%, 6.2%, 6.3%, 6.4%, 6.5%, 6.6%, 6.7%, 6.8%, 6.9%, 7%, 7.5%, 8%, 8.5%, 9%, 9.5%, 10%, 12%, 14%, 16%, 18%, 20%, 22%, 24%, 26%, 28%, 30%, 32%, 34%, 36%, 38%, 또는 40%(및 선택적으로 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 또는 6.5% 미만)의 중량 백분율(w/w)로 존재하는, 건조 블렌딩 제조물.
  54. 제48항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 흡착제가 SiO2, 마그네슘 실리케이트, 칼슘 실리케이트, 활석, 칼슘 카보네이트, 마그네슘 카보네이트, MgO, 칼슘 설페이트, CaCl2, 알루미늄 금속 실리케이트, 무수 Si 산, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 미세결정성 셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 칼슘 카복시메틸셀룰로스 또는 임의의 다른 적절한 흡착제로부터 선택되는, 방법 또는 건조 블렌딩 제조물.
  55. 제48항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 흡착제, 예를 들어, SiO2가 제1 혼합물, NAC 및 흡착제(예를 들어, SiO2)의 혼합물, 또는 CAR 및 흡착제(예를 들어, SiO2)의 혼합물에, 적어도 1%, 1.5%, 2%, 2.5%, 3%, 3.5%, 4%, 4.5%, 5%, 5.5%, 6%, 6.1%, 6.2%, 6.3%, 6.4%, 6.5%, 6.6%, 6.7%, 6.8%, 6.9%, 7%, 7.5%, 8%, 8.5%, 9%, 9.5%, 또는 10%, 12%, 14%, 16%, 18%, 20%, 22%, 24%, 26%, 28%, 30%, 32%, 34%, 36%, 38%, 또는 40%(및 선택적으로 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 또는 6.5% 미만)의 중량 백분율(w/w)로 존재하는, 방법 또는 건조 블렌딩 제조물.
  56. 제48항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 흡착제(예를 들어, SiO2)가 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1.5%, 1%, 0.9%, 0.8%, 0.7%, 0.6%, 0.575%, 0.55%, 0.525%, 0.5%, 0.475%, 0.45%, 0.425%, 0.4%, 0.375%, 0.35%, 또는 0.325% 이하(및 선택적으로 적어도 0.05%, 0.075%, 0.1%, 0.125%, 0.15%, 0.175%, 0.2%, 0.225%, 0.25%, 0.275%, 0.3%, 0.325%, 0.35%, 0.4%, 0.425%, 0.45%, 0.475%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1%, 1.5%, 2%, 2.5%, 3%, 3.5%, 4%, 4.5%, 또는 5%)의 중량 백분율(w/w)로 건조 블렌딩 제조물에 존재하는, 방법 또는 건조 블렌딩 제조물.
  57. 제48항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 건조 블렌딩 제조물이 하기를 추가로 포함하는, 방법 또는 건조 블렌딩 제조물:
    a) 류신(L)-아미노산 엔티티;
    b) 아르기닌(R)-아미노산 엔티티; 및/또는
    c) 글루타민(Q)-아미노산 엔티티.
  58. 제48항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 건조 블렌딩 제조물이 하기를 추가로 포함하는, 방법 또는 건조 블렌딩 제조물:
    a) 류신(L)-아미노산 엔티티;
    b) 아르기닌(R)-아미노산 엔티티; 및
    c) 글루타민(Q)-아미노산 엔티티.
  59. 제48항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 건조 블렌딩 제조물이 하기를 추가로 포함하는, 방법 또는 건조 블렌딩 제조물:
    a) 류신(L)-아미노산 엔티티;
    b) 아르기닌(R)-아미노산 엔티티;
    c) 글루타민(Q)-아미노산 엔티티;
    d) 시트룰린 아미노산 엔티티;
    e) 세린(S)-아미노산 엔티티;
    f) 발린(V)-아미노산 엔티티;
    g) 히스티딘(H)-아미노산 엔티티; 및
    h) 리신(K)-아미노산 엔티티.
  60. 제48항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 건조 블렌딩 제조물이 하기를 추가로 포함하는, 방법 또는 건조 블렌딩 제조물:
    a) 류신(L)-아미노산 엔티티;
    b) 아르기닌(R)-아미노산 엔티티;
    c) 글루타민(Q)-아미노산 엔티티;
    d) 이소류신(I)-아미노산 엔티티; 및
    e) 세린(S)-아미노산 엔티티.
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