NO335896B1 - Kombinasjoner av kaliumkanalåpneren flupirtin, og natriumkanalinhibitorer eller aktive substanser som påvirker natriumkanaler for behandling av smertetilstander - Google Patents

Kombinasjoner av kaliumkanalåpneren flupirtin, og natriumkanalinhibitorer eller aktive substanser som påvirker natriumkanaler for behandling av smertetilstander

Info

Publication number
NO335896B1
NO335896B1 NO20062336A NO20062336A NO335896B1 NO 335896 B1 NO335896 B1 NO 335896B1 NO 20062336 A NO20062336 A NO 20062336A NO 20062336 A NO20062336 A NO 20062336A NO 335896 B1 NO335896 B1 NO 335896B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
flupirtine
tolperisone
combination
eperisone
analogues
Prior art date
Application number
NO20062336A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20062336L (no
Inventor
Istvan Szelenyi
Kay Brune
Mathias Locher
Robert Hermann
Original Assignee
Meda Pharma Gmbh & Co Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Meda Pharma Gmbh & Co Kg filed Critical Meda Pharma Gmbh & Co Kg
Publication of NO20062336L publication Critical patent/NO20062336L/no
Publication of NO335896B1 publication Critical patent/NO335896B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Oppfinnelsen vedrører anvendelse av farmasøytiske kombinasjoner av kaliumkanalåpneren flupirtin, og natriumkanalinibitorer valgt fra gruppen bestående av tolperison og dets analoger eperison og sliperison, eller deres farmasøytisk anvendbare salter, for fremstilling av et medikament for behandling av smertetilstander som er forbundet med forhøyet muskeltonus.
Et antall av forskjellige smertefulle lidelser er forbundet med forhøyet skjelettmuskeltonus. Ved noen tilfeller initieres utviklingen av smerte av inflammasjoner i et ledd, dermed oppstår en smertefull stilling og den er ofte forbundet med smertefulle muskelspasmer. Terapien ved slike lidelser inkluderer for eksempel benzodiazepiner, men de medfører et merkbart potensiale for avhengighet og benyttes således begrenset. Behandling av underliggende lidelser, for eksempel av reumatoid inflammasjon, resulterer ofte ikke i en passende tilfredsstillende terapeutisk suksess. Ytterligere administrering av smertestillende midler og/eller skjelettmuskelavslappende midler foreskrives derfor ofte.
Sentralt virkende muskelavslappende midler benyttes ved klinisk praksis for å lindre abnorm forhøyet muskeltonus hos pasienter som lider av smertefulle muskelspasmer og/eller stivhet forbundet med reumatoide lidelser eller spasmer forbundet med neurologiske forstyrrelser. Et antall av tilsvarende aktive substanser er kommersielt tilgjengelige, men deres kliniske virkeevne er ofte tvilsom eller begrenset ved uønskede bivirkninger.
En klasse av slike aktive substanser er Na<+->kanalhemmende substanser. Det finnes indikasjoner på at de er i stand til å løsne en forhøyet muskeltonus. Det har vært mulig å vise at propofol har en distinkt inhiberende effekt på kalsiumkanalene i sarcolemma ved klinisk relevante konsentrasjoner. Denne mekanisme kan bidra til å redusere muskeltonus (Haeseler et al., Anesth Analg 2001; 92:1192-8). Det har på lignende måte vært mulig å vise at hemming av Na<+->kanalene forårsaker hemming av neurotransmitter-frigivelse fra presynaptiske ender (Obrenovitch, Int Rev Neurobiol 1997; 40:109-35). Den neuroprotektive aktive ingrediensen riluzol er en natriumkanalinhibitor og en anti-eksitotoksisk substans benyttes for behandling av amyotropisk lateral sklerose. Kennel et al. (J Neurol Sei 2000; 180:55-61) har nylig vært i stand til å vise at riluzol merkbart forsinker starten av paralyse og progresjonen av funksjonelle parametere i forbindelse med muskelstyrke ved musemodellen for motorisk nervefibersykdom. Metileksin, en antiarytmisk og antimyotonisk substans, blokkerer natriumkanalene i skjelettmuskelen (Duranti et al., Eur J Med Chem 2000; 35:147-56) og løser skjelettmuskelhypereksitabilitet i musemodellen for arvelig myotoni (De Luca et al, J Pharmacol Exp Ther 1997; 282:93-100). Den viktige funksjonen til skjelettmuskelnatriumkanaler for å opprettholde normal tonus, skyldes at det har vært vist en sammenheng mellom mutasjoner i genet for a-enheten av den spenningsinduserte Na<+->kanalen (SCN4A) med arvelig ikke-dystrofisk myotoni. Det er av interesse at myotoni ble oppløst dramatisk ved administrering av den Na<+>kanalinhiberende substansen flecainid (Rosenfeld et al., Ann Neurol 1997; 42:811-4).
Tolperison er et sentralt virkende muskelavslappende middel med en relativt god klinisk tolererbarhet. Relativt få publikasjoner har frem til i dag vedrørt virkningsmekanismen for tolperisonlignende forbindelser. Tolperison senker produksjonen av ryggmargssegmentrefieksen og reduserer effektivt ledningen, indusert av C-fibere, i afferente nerver både in vivo og in vitro (Farkas et al., Neurobiology 1997; 5:57-58). Sammenlignet med lidokain, et lokalt bedøvelsesmiddel, har substansen en mindre blokkerende effekt på ledning av A fibere. Dens mest karakteristiske effekt er sterk hemming av mono- og polysynaptiske ryggmargsreflekser (Farkas et al, Neurobiology 1997; 5:57-58, Kocsis et al., Acta Pharm Hung 2002; 72(1):49-61, Okada et al, Jpn J Pharmacol 2001; 86:134-136). Ono et al. (J Pharmacobio Dynam 1984; 7:171-178) var i stand til å vise at tolperison viser en effekt som er lignende med lokalbedøvelsesmiddel ("membran-stabiliserende") både i motoriske nervefibere og i primære afferente in vivo, og på de perifere nervene hos rotter in vitro. Effekten av tolperison ser ut til å være lignende med dem for lidokain, som er kjent for å virke som en inhibitor på spenningsstyrte natriumkanaler (Strathmann 2002, www.ifap-index.de/bda/hausarzt/19-2002/64-83.pdf). Det har vært mulig å vise at tolperison, på lignende måte som lidokain, blokkerer tetrodotoksin (TTX)-følsomme og TTX-resistente strømmer og det antas således en inhiberende effekt på begge typene av spenningsstyrte kalsiumkanaler (Bastigkeit, MMW-Forschr Med 2000; 142:50-51, Farkas et al, 2000, http://ww.asso.univ-paris5.fr/ewcbr/Francais/EWCBR2000/Abstracts/ABST126.htm; Kocsis et al., Acta Pharm Hung 2002; 72(1):49-61). Det er muligens i denne sammenheng at virkningsmekanismen til tolperison er noe forskjellig fra den for lidokain. Det finnes videre indikasjoner på at tolperison reduserer natriumpermeabilitet. Denne effekten kan være ansvarlig for den eksitabilitetreduserende effekten av tolperison og således for den antispastiske effekten som det har vært mulig å dokumentere med kliniske observasjoner (Hinck and Koppenhofer, Gen Physiol Biophys 2001; 20:413-29). I tillegg har det vært mulig å vise med spenningsklemmeinstrumenter på snileneuroner at tolperison og dets analoger hemmer spenningsstyrte kalsiumstrømmer (Novalies-Li et al., Eur J Pharmacol 1989; 168:299-305). Tolperisonanaloger slik som eperison og silperison viste en lignende adferd ved elektrofysiologiske eksperimenter. Således var det mulig å vise for eksempel at silperison reduserer natriumpermeabilitet (During and Koppenhofer, Gen Physiol Biophys 2001; 20:157-73). Det kan fra dette konkluderes med at disse substansene kan redusere spastisk skjelettmuskeltonus.
Det var videre mulig å vise ved kliniske studier at disse substansene kan lindre smertefulle spasmer forbundet med neurologiske og reumatoide lidelser. Det har blitt rapportert at tolperison er blitt effektivt benyttet ved behandling av muskelspasmer (Pratzel et al, Pain 1996; 67:417-25). Noen derivater av tolperison, for eksempel eperison, viste på samme måte virkeevne ved behandlingen av smertefulle muskelspasmer (Bose, Methods Find Exp Clin Pharmacol 1999; 21:209-13). Under visse patologiske betingelser er neuroner en tilstand av kontinuerlig depolarisering slik at deres kalsiumkanaler responderer mer sensitivt på den hemmende effekten av visse substanser. Dette gjør det mulig å lindre muskelspasmer og smerte med en fordelaktig bivirkningsprofil. Nylige data indikerer at tolperison og dets analoger har selektive hemmende effekter på spenningsstyrte natriumkanaler. Denne mekanismen kan være ansvarlig for deres ryggmargsrefleks under trykkende og muskelavslappende effekt. I tillegg kan denne egenskapen medføre den smertestillende effekten som, på basis av de små forskjellene som blir observert, være fri for bivirkninger i motsetning til lidokain.
En ytterligere klasse av muskelavslappende substanser er kalsiumkanalåpnerne. Disse inkluderer for eksempel flupirtin fra en klasse av triaminopyridiner, som er benyttet som ikke-opioidsmertestillende midler med muskelavslappende egenskaper. Det har vært mulig å vise at flupirtin reduserer skjelettmuskeltonus når de benyttes i doser som kan sammenlignes med de for den antinociseptive effekten (Nickel et al., Arzn Forsch/Drug Res 1990a; 40:909-11).
Siden diazepam og andre benzodiazepiner er hyppig benyttet som muskelavslappende midler, var det åpenbart å sammenligne de farmakodynamiske egenskapene til flupirtin med de for benzodiazepinene. I reseptorbindingsstudier ble ingen affinitet detektert for spesifikke [<3>H] fiunitrazepam opp til en konsentrasjon på 10 umol/1 (Nickel et al, Arzn Forsch/Drug Res 1990b; 40:905-908). I forbindelse med forandringene i EEG, var distinkte forskjeller detekterbare i profilene indusert ved flupirtin og benzodiazepiner (Nickel, Postgrad Med J 1987; 63:19-28). Elektrofysikalske undersøkelser viste at flupirtin påvirker GABAergisk ledning ved å potensiere effekten av GABA (Weiser et al., Arch Pharmacol 1992; 346(Suppl.):R22). Data fra in vitro og in vivo analyser foreslår at flupirtin oppfører seg som en funksjonell N-metyl-D-aspartat (NMDA) antagonist. Fra dette kan det konkluderes med at denne mekanismen kan være involvert i den muskelavslappende effekten til flupirtin (Schwarz et al., Neuroreport 1994; 5:1981-4). Nylige undersøkelser indikerer at flupirtin aktiverer spenningsuavhengige kaliumkanaler (Kornhuber et al, J Neural Transm 1999; 106:857-67). Denne kaliumkanal-åpningseffekten til flupirtin kan være ansvarlig for dets smertestillende og skjelettmuskelavslappende effekt.
Den beskrevne tidligere kjente teknikk viser klart at selv om det finnes et antall substanser som er benyttet for å behandle smertefulle tilstander ved forhøyet muskeltonus, er det hyppige begrensninger med disse på grunn av uønskede bivirkninger. Således viser for eksempel flupirtin ved høyere dosering neurotoksiske effekter slik som søvnighet, koordinasjonssvekkelse. Tolperison viser ingen alvorlige, uønskede bivirkninger, men dens virkeevne og virkningsvarighet ved muskelavslapning er utilfredsstillende, muligens på grunn av den relativt lave biotilgjengeligheten og den korte halveringstiden i mennesker (Ito et al., Arch Int Pharmacodyn Ther 1985; 275:105-22, Matsunaga et al, Jpn J Pharmacol 1997; 73:215-20).
Det er derfor et formål ved denne oppfinnelsen å tilveiebringe et medikament for behandling av smertetilstander forbundet med forhøyet muskeltonus, som gir færre bivirkninger med en sammenlignbar effekt eller som har en økt virkningsevne ved den samme dosen.
Det har vært mulig å tilveiebringe dette i henhold til oppfinnelsen ved den nye kombinasjonen av kaliumkanalåpneren flupirtin og av en natriumkanalinhibitor fra gruppen tolperison eller dets analoger eperison eller sliperison, eller deres farmasøytisk anvendbare salter. Det har vært mulig å vise at den muskelavslappende effekten økes ved kombinasjonen av natriumkanalhemmende eller påvirkende aktive substanser og kaliumkanalåpnere.
Som Na<+>kanalhemmende eller påvirkende substanser benyttes tolperison og dets analoger eperison og silperison, og deres farmasøytisk anvendbare salter.
Som kaliumkanalåpner benyttes flupirtin.
Kombinasjonen ifølge oppfinnelsen gjør behandlingen av smertetilstander forbundet med forhøyet muskeltonus mer effektiv og trygg. Kombinasjonen av natriumkanalhemmende eller påvirkende substanser og flupirtin fører til en økt terapeutisk effekt eller forbedret tolererbarhet. Det har vært mulig å vise for eksempel at den muskelavslappende effekten til flupirtin kan forbedres ved Na-kanalhemmende eller påvirkende aktive substanser slik som tolperison, og vice versa. Særdeles overraskende og uventet for en fagmann på området er imidlertid den effekten at den skjelettmuskelavslappende effekten til flupirtin forbedres overadditivt av tolperison, og vice versa. I motsetning til dette forbedres neurotoksisiteten til flupiritin ikke ved tolperison.
Kombinasjonen av de to substansene kan benyttes ved behandling av smertefulle tilstander forbundet med forstyrrelser i skjelettmuskler som er forbundet med hypermyotoni og begrenset bevegelighet, spesielt de som er forårsaket av skader i ryggmargen, osteoporose, artritt og stivning/spastiske tilstander. Den er i tillegg effektiv for smertefulle tilstander forårsaket av det følgende: lumbar neurolatyrisme, artritt, forstyrrelser i det perifere kretsløpsystemet, menopause muskulære og vaskulære symptomer, trismus, myogen hodepine, reumatiske lidelser forbundet med muskelhypertoni, spasmer, smerte, inflammatoriske symptomer og begrenset bevegelighet, multippel sklerose, og ved den postoperative behandlingen av traumepasienter, og for behandling av nedre spastisk paraparesesyndrom, nedre paraspasme, transvers myelitt, multippel sklerose, arvelig nedre spastisk paraplegi (Stuempels paraplegi), svekkelser i ryggmargsblodsirkulasjon, cerebral paralyse med nedre spastisk parese, tetraparese forbundet med cervisk myelopati, ryggvirveldysplasi, spenningshodepine og cervisk brachialgi.
Farmakologiske eksempler
1: Muskelavslappende effekt på reserpin- indusert muskelstivhet hos rotter Resultater
Både flupirtin og tolperison reduserer doseavhengig den reserpininduserte skjelettmuskelstivheten hos bevisste rotter. Den intraperitoneale (i.p.) ED50for flupirtin var 6,45 mg/kg. ED50for tolperison var 32,4 mg/kg i.p.
Resultatene i tabell 1 og 2 viser klart at det er en overraskende overadditivøkning i den skjelettmuskelavslappende effekten av flupirtin med tolperison og vice versa.
Beskrivelse av eksperimentet
Spargue-Dawley hannrotter som veier 200 - 220 g ble holdt i to grupper under standard betingelser (temperatur 22°C, fuktighet 40 - 60%) uten mat- og vannrestriksjoner. Det var lyst fra 6:00 - 18:001. Eksperimentene ble godkjent av den lokale dyrehelsekomiteen som er ansvarlig for beskyttelse og riktig bruk av forsøksdyr.
Forsøksdesignet er allerede blitt beskrevet i detalj (Nickel et al., Arzn Forsch/Drug Res 1997; 47:1081-6). Kort beskrevet ble muskelstivheten målt på skjelettmuskler ved suksessiv måling av resistensen i flexor- og extensor musklene som har motsatte effekter i leddet under strekking og bøying av foten. Forskjellene i trykk generert ved fotbevegelsen ble kontinuerlig registrert. Signalene ble analysert ved hjelp av et PC-program som beregnet verdiene for motstanden i flexor og extensor i foten i løpet av 10 minutters perioder.
De aktive substansene ble nylagd hver dag og administrert i.p. i forskjellige doser samtidig 16 timer etter reserpininjeksjonen (2 mg/kg, intraperitonealt).
Statistisk analyse av forskjellene mellom de beregnede og målte verdiene ble utført ved enveis ANOVA. (<*>) identifiserer signifikansnivået p<0,01. ;2. Undersøkelser av skjelettmuskeltonus hos mus ved den såkalte skrå sikttesten Resultater ;Det var mulig å overbevisende verifisere de overraskende resultatene fra eksempel 1 i et forsøk på mus. ;Både flupirtin og tolperison reduserer skjelettmuskeltonus doseavhengig i bevisste mus og gir således informasjon om deres muskelavslappende effekt. Intraperitonealt (i.p.) ED50for flupirtin er 10,8 mg/kg. ED50for tolperison er 51,0 mg/kg i.p. Resultatene i tabell 3 og 4 viser klart at ved samtidig i.p. administrering av forskjellige doser av flupirtin og tolperison øker den skjelettmuskelavslappende effekten av flupirtin overadditivt med tolperison og omvendt. ; Beskrivelse av forsøket ;NMRI mus som veide 22 - 24 g ble holdt i fire grupper under standard betingelser (temperatur 22°C, fuktighet 40 - 60%) uten mat- og vannrestriksjoner. Det var lys fra 6:00 til 18:001. Alle forsøkene ble godkjent av den lokale dyrehelsekomiteen som er ansvarlig for beskyttelse og riktig bruk av forsøksdyr. ;Den farmakologiske modellen som ble benyttet for å gjøre det mulig å forutsi muskelavslapningsegenskapene, var den såkalte 30°skråsikttesten (Simiand et al., Arch Int Pharmacodyn Ther 1989; 297:272-85). Skråsikten består av en treramme med en trådmaskesikt som kan skråstilles i en hvilken som helst vinkel (i dette tilfellet 80°). Den nedre delen av sikten er 15 cm over bordet. Dyrene plasseres på skråsikten, og deres evne til å holde seg på skråsikten og observeres i løpet av en periode på 30 s. Antallet dyr som faller av sikten telles og forholdet av dem mot det totale antallet i hver gruppe beregnes. ;De aktive substansene ble nylagd hver dag og administrert samtidig i.p. i forskjellige doser 1 time før start av forsøkene for å analysere skjelettmuskeltonus. ;Statistisk analyse av forskjellene mellom de beregnede og målte verdiene ble utført ved enveis ANOVA. (*) indikerer signifikansnivå p<0,01.
3. Mulige neurotoksiske effekter av substansene, målt ved roterende stangtest på rotter
Resultater
Sentralvirkende substanser kan ha neurotoksiske bivirkninger som kan begrense deres terapeutiske bruk. Resultatene i tabellene 5 og 6 viser klart at kombinasjonen av flupirtin og tolperison har en additiv effekt på bevegelseskoordinasjon. Ingen overadditiv effekt kan observeres, dvs. flupirtin + tolperisonkombinasjonen fører ikke til en økning i uønskede sentralnerveeffekter.
Beskrivelse av forsøket.
Spargue-Dawley hannrotter som veide 200 - 220 g ble holdt i to grupper under standard betingelser (temperatur 22°C, fuktighet 40 - 60%) uten mat- og vannrestriksjon. Det var lys fra 6:00 til 18:00. Forsøkene ble godkjent av den lokale dyrehelsekomiteen som er ansvarlig for beskyttelse og riktig bruk av forsøksdyr.
Bevegelseskoordinasjon og balanse hos dyrene ble analysert ved den såkalte roterende stangtesten test (Jones and Roberts, J Pharm Pharmacol 1968; 20:302-304). Dyrene plasseres på en roterende stang (diameter 10 cm; lengde 60 cm; 5 omdreininger pr. min.) og antallet dyr som var igjen på stangen etter en periode på 2 minutter, ble talt opp. De aktive substansene ble nylagd hver dag og administrert samtidig i forskjellige doser intraperitonealt 30 minutter før start av forsøkene.
De beskrevne forsøkene viser klart effektene av flupirtin-/tolperison-kombinasjonen. Det er mulig å slutte fra de sammenlignbare virkningsmekanismene for kaliumkanalåpnerne og de natriumkanalinhiberende eller påvirkende substansene at andre substanskombinasjoner av disse substansklassene vil ha den samme positive effekten.
Kombinasjonene av Na<+->kanalhemmende eller -påvirkende aktive substanser fra gruppen tolperison eller dets analoger eperison eller sliperison, eller deres farmasøytisk anvendbare salter, og flupirtin og deres farmasøytisk anvendbare salter kan administreres i alle orale, enterale, rektale, linguale, intravenøse, intramuskulære, intraperitoneale, transdermale, subkutane eller intrakutane doseringsformer. Foretrukne orale doseringsformer er for eksempel tabletter, filmbelagte tabletter, sukkerbelagte tabletter, harde kapsler, myke kapsler, tyggetabletter, sugetabletter, sirup, preparater med kontrollert frigivelse (for eksempel todelt formulering, vedvarende frigivelsesformulering), pellets, tyggetabletter eller løselige granuler. Eksempler på ytterligere egnede doseringsformer er: løsninger for injeksjon, suspensjoner, stikkpiller, kremer, salver, geler, transdermale administreringsformer, sub- eller intrakutane implantater.
Substansene kan administreres samtidig, suksessivt eller som en fastsatt kombinasjon. De kan administreres sammen i en doseringsform eller i to doseringsformer som kan være identiske eller forskjellige. De kan administreres samtidig eller suksessivt, enten i rask rekkefølge eller med lengre tidsintervaller, for eksempel flupirtin på kvelden og tolperison om morningen.
De aktive substansene kan administreres mellom 1 og 8 ganger pr. dag i tilstrekkelig mengde for å oppnå den ønskede effekten. De aktive substansene administreres fortrinnsvis en til fire ganger pr. dag.
Den daglige dosen bør være i samsvar med den godkjente mengden for de respektive substansene som benyttes i kombinasjonen. Dette er for den foretrukne kombinasjonen for eksempel mellom 150 og 450 mg/dag tolperison for voksne, flupirtin 100 - 800 mg/dag, fortrinnsvis mellom 200 og 400 mg/dag.

Claims (8)

1. Anvendelse av flupirtin i kombinasjon med tolperison eller dets analoger eperison eller sliperison, eller deres farmasøytisk anvendbare salter, for fremstilling av et medikament for behandling av smerter som er forbundet med en økning i muskeltonus.
2. Anvendelse av flupirtin i kombinasjon med tolperison eller dets analoger eperison eller sliperison, eller deres farmasøytisk anvendbare salter, ifølge krav 1, der smertene er neuralgier.
3. Anvendelse av flupirtin i kombinasjon med tolperison eller dets analoger eperison eller sliperison, eller deres farmasøytisk anvendbare salter, ifølge krav 1, der smertene er artritt og artroser.
4. Anvendelse av flupirtin i kombinasjon med tolperison eller dets analoger eperison eller sliperison, eller deres farmasøytisk anvendbare salter, ifølge krav 1, der smertene er kronisk eller forbigående spenningshodepine.
5. Anvendelse av flupirtin i kombinasjon med tolperison eller dets analoger eperison eller sliperison, eller deres farmasøytisk anvendbare salter, ifølge krav 1, der smertene er nedre spastisk paraparesesyndrom (for eksempel nedre paraspasme, transvers myelitt, multippel sklerose, arvelig nedre spastisk paraplegi (Stuempels paraplegi), svekkelse i ryggmargsblodsirkulasjonen, cerebral paralyse med nedre spastisk parese).
6. Anvendelse av flupirtin i kombinasjon med tolperison eller dets analoger eperison eller sliperison, eller deres farmasøytisk anvendbare salter, ifølge krav 1, der smertene er tetraparese forbundet med cervisk myelopati, cervisk brankialgi eller ryggvirveldysplasi.
7. Anvendelse av flupirtin i kombinasjon med tolperison eller dets analoger eperison eller sliperison, eller deres farmasøytisk anvendbare salter, ifølge krav 1, der smertene er Parkinsons sykdom.
8. Anvendelse av flupirtin i kombinasjon med tolperison eller dets analoger eperison eller sliperison, eller deres farmasøytisk anvendbare salter, ifølge krav 1, der medikamentet er egnet for oral, rektal, intravenøs, transdermal, subkutan eller intrakutan administrering.
NO20062336A 2003-10-23 2006-05-23 Kombinasjoner av kaliumkanalåpneren flupirtin, og natriumkanalinhibitorer eller aktive substanser som påvirker natriumkanaler for behandling av smertetilstander NO335896B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10349729 2003-10-23
DE10359335A DE10359335A1 (de) 2003-10-23 2003-12-16 Kombinationen aus Kaliumkanalöffnern und Natriumkanalinhibitoren oder Natriumkanal beeinflussenden Wirkstoffen zur Behandlung von Schmerzzuständen
PCT/EP2004/011718 WO2005039576A1 (de) 2003-10-23 2004-10-18 Kombinationen aus kaliumkanalöffnern und natriumkanalinhibitoren oder natriumkanal beeinflussenden wirkstoffen zur behandlung von schmerzzuständen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20062336L NO20062336L (no) 2006-07-11
NO335896B1 true NO335896B1 (no) 2015-03-16

Family

ID=34524051

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20062336A NO335896B1 (no) 2003-10-23 2006-05-23 Kombinasjoner av kaliumkanalåpneren flupirtin, og natriumkanalinhibitorer eller aktive substanser som påvirker natriumkanaler for behandling av smertetilstander

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP1677787B1 (no)
JP (1) JP4855941B2 (no)
CN (1) CN1871000B (no)
AU (1) AU2004283472B2 (no)
CA (1) CA2542434C (no)
CY (1) CY1113789T1 (no)
DE (1) DE10359335A1 (no)
DK (1) DK1677787T3 (no)
ES (1) ES2401146T3 (no)
HK (1) HK1096308A1 (no)
HR (1) HRP20130176T1 (no)
NO (1) NO335896B1 (no)
NZ (1) NZ546522A (no)
PL (1) PL1677787T3 (no)
PT (1) PT1677787E (no)
RU (1) RU2355395C2 (no)
SI (1) SI1677787T1 (no)
WO (1) WO2005039576A1 (no)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7799832B2 (en) 2003-10-23 2010-09-21 Valeant Pharmaceuticals North America Combinations of retigabine and sodium channel inhibitors or sodium channel-influencing active compounds for treating pains
AT500999A1 (de) * 2004-11-11 2006-05-15 Sanochemia Pharmazeutika Ag Tolperison enthaltendes veterinärmedizinisches präparat zur oralen verabreichung bei der behandlung von säugetieren, wie hunden mit degenerativen, spinalen symptomen
US7960436B2 (en) 2006-06-05 2011-06-14 Valeant Pharmaceuticals International Substituted arylamino-1,2,3,4-tetrahydro naphthalenes and-2,3-dihydro-1H-indenes as potassium channel modulators
US8993593B2 (en) 2006-08-23 2015-03-31 Valeant Pharmaceuticals International N-(4-(6-fluoro-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)-2,6-dimethylphenyl)-3,3-dimethylbutanamide as potassium channel modulators
JP5419691B2 (ja) 2006-08-23 2014-02-19 バレアント ファーマシューティカルズ インターナショナル カリウムチャネルモジュレーターとしての４−（ｎ−アザシクロアルキル）アニリドの誘導体
US8722929B2 (en) 2006-10-10 2014-05-13 Valeant Pharmaceuticals International N-[2-amino-4-(phenylmethoxy)phenyl] amides and related compounds as potassium channel modulators
CA2670966A1 (en) 2006-11-28 2008-06-05 Valeant Pharmaceuticals International 1,4 diamino bicyclic retigabine analogues as potassium channel modulators
US8367684B2 (en) 2007-06-13 2013-02-05 Valeant Pharmaceuticals International Derivatives of 4-(N-azacycloalkyl) anilides as potassium channel modulators
US8563566B2 (en) 2007-08-01 2013-10-22 Valeant Pharmaceuticals International Naphthyridine derivatives as potassium channel modulators
US7786146B2 (en) 2007-08-13 2010-08-31 Valeant Pharmaceuticals International Derivatives of 5-amino-4,6-disubstituted indole and 5-amino-4,6-disubstituted indoline as potassium channel modulators
CN104784409A (zh) * 2015-03-30 2015-07-22 曹仁俊 一种治疗截瘫神经痛的中药组合物
AU2020380961A1 (en) 2019-11-08 2022-05-26 Xenon Pharmaceuticals Inc. Methods of treating depressive disorders
AU2022220675A1 (en) 2021-02-09 2023-09-21 Xenon Pharmaceuticals Inc. Voltage-gated potassium channel opener for use in treating anhedonia

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0189788B1 (de) * 1985-01-23 1989-09-13 ASTA Pharma Aktiengesellschaft Synergistische Kombination von Flupirtin und nicht-steroidalen Antiphlogistika
DE3604575A1 (de) * 1985-02-23 1986-08-28 Degussa Ag, 6000 Frankfurt Kombination von flupirtin und anticholinergisch wirkenden spasmolytika
JP2000143510A (ja) * 1998-11-16 2000-05-23 Taisho Pharmaceut Co Ltd 外用組成物
AT409083B (de) * 1999-04-01 2002-05-27 Sanochemia Pharmazeutika Ag Pharmazeutische, tolperison enthaltende zubereitung zur oralen verabreichung
US6610324B2 (en) * 1999-04-07 2003-08-26 The Mclean Hospital Corporation Flupirtine in the treatment of fibromyalgia and related conditions
DK1169060T3 (da) * 1999-04-09 2006-01-16 Euro Celtique Sa Natriumkanalblokkerpræparater og anvendelse deraf
US20030045449A1 (en) * 2001-08-15 2003-03-06 Pfizer, Inc. Pharmaceutical combinations for the treatment of neurodegenerative diseases

Also Published As

Publication number Publication date
WO2005039576A1 (de) 2005-05-06
NO20062336L (no) 2006-07-11
RU2006117525A (ru) 2007-12-10
HK1096308A1 (en) 2007-06-01
JP4855941B2 (ja) 2012-01-18
AU2004283472B2 (en) 2010-02-11
DK1677787T3 (da) 2013-03-18
DE10359335A1 (de) 2005-05-25
ES2401146T3 (es) 2013-04-17
CA2542434A1 (en) 2005-05-06
HRP20130176T1 (hr) 2013-03-31
EP1677787B1 (de) 2012-12-12
CN1871000A (zh) 2006-11-29
PL1677787T3 (pl) 2013-05-31
RU2355395C2 (ru) 2009-05-20
JP2007509100A (ja) 2007-04-12
PT1677787E (pt) 2013-03-07
AU2004283472A1 (en) 2005-05-06
EP1677787A1 (de) 2006-07-12
CY1113789T1 (el) 2016-07-27
SI1677787T1 (sl) 2013-04-30
CA2542434C (en) 2013-06-25
NZ546522A (en) 2009-09-25
CN1871000B (zh) 2010-06-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO335896B1 (no) Kombinasjoner av kaliumkanalåpneren flupirtin, og natriumkanalinhibitorer eller aktive substanser som påvirker natriumkanaler for behandling av smertetilstander
US8557851B2 (en) Combinations of flupirtine and sodium channel inhibiting substances for treating pains
Max et al. Amitriptyline relieves diabetic neuropathy pain in patients with normal or depressed mood
Bonaventure et al. Selective blockade of 5-hydroxytryptamine (5-HT) 7 receptors enhances 5-HT transmission, antidepressant-like behavior, and rapid eye movement sleep suppression induced by citalopram in rodents
Bromm et al. Imipramine reduces experimental pain
Quasthoff et al. Tolperisone: a typical representative of a class of centrally acting muscle relaxants with less sedative side effects
Stillman Clinical approach to patients with neuropathic pain
KR100341952B1 (ko) 신경퇴행성질환에서플로피르틴의일차적및이차적신경보호효과
KR20090015089A (ko) 트랜스 4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민 및 그의 포름아미드에 의한 통증장애 치료방법
Vinik et al. Diabetic neuropathy
WO2009149920A1 (en) 1-amino-alkylcyclohexane derivatives for the treatment of sleep disorders
MXPA06004480A (en) Combinations of potassium channel openers and sodium channel inhibitors or active substances influencing sodium channels in order to treat painful conditions
US10806739B2 (en) Use of n-desmethylclobazam in the treatment of chronic pain disorders and related methods
Wong et al. Pentamorphone for management of postoperative pain
Wu et al. Lack of stereoselectivity for the antiallodynic effect of mexiletine in spinally injured rats
Shanthanna Intravenous therapies in the management of neuropathic pain: a review on the use of ketamine and lidocaine in chronic pain management
Galvez et al. Evidence-based treatment of postherpetic neuralgia
Alfaro-Rodríguez et al. Neuro-protective effects of carbamazepine on sleep patterns and head and body shakes in kainic acid-treated rats
Shenoy et al. Peripheral neuropathies
EA048116B1 (ru) Способы и композиции для лечения синдрома обструктивного апноэ, возникающего во сне
Lopes et al. L0015 REM sleep analyses during puberty
Rodnitzky MECHANISMS OF INTERFERENCE WITH SLEEP
EA035166B1 (ru) Фармацевтическая композиция, обладающая анксиолитическим и снотворным действием
Alfaro-Rodríguez et al. Monoamines and Sleep: Effects of Oxcarbazepine

Legal Events

Date Code Title Description
CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: MEDA PHARMA GMBH & CO KG, DE

MM1K Lapsed by not paying the annual fees